CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

Transkrypt

1 CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

2 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Valsartan Orion, 40 mg, tabletki powlekane Valsartan Orion, 80 mg, tabletki powlekane Valsartan Orion, 160 mg, tabletki powlekane Valsartan Orion, 320 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna tabletka powlekana Valsartan Orion 40 mg zawiera: Walsartan 40 mg Substancja pomocnicza: Laktoza jednowodna 14,25 mg co odpowiada 13,54 mg laktozy. Jedna tabletka powlekana Valsartan Orion 80 mg zawiera: Walsartan 80 mg Substancja pomocnicza: Laktoza jednowodna 28,5 mg co odpowiada 27,08 mg laktozy. Jedna tabletka powlekana Valsartan Orion 160 mg zawiera: Walsartan 160 mg Substancja pomocnicza: Laktoza jednowodna 57 mg co odpowiada 54,15 mg laktozy. Jedna tabletka powlekana Valsartan Orion 320 mg zawiera: Walsartan 320 mg Substancja pomocnicza: Laktoza jednowodna 114 mg co odpowiada 108,30 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. 40 mg Żółta, owalna, powlekana tabletka o ukośnie ściętych krawędziach, z wytłoczoną literą V po jednej stronie tabletki oraz wytłoczonymi cyframi 4 i 0 po obu stronach linii podziału po drugiej stronie. Tabletkę można podzielić na dwie równe części. 80 mg Różowa, okrągła, powlekana tabletka o ukośnie ściętych krawędziach, z wytłoczonym napisem V80 po jednej stronie i linią podziału po drugiej stronie. Linia podziału jest zaznaczona wyłącznie w celu ułatwienia połknięcia, a nie podziału tabletek na dwie równe części. 160 mg

3 Szaro-pomarańczowa, owalna, powlekana tabletka o ukośnie ściętych krawędziach, z wytłoczonym napisem V160 po jednej stronie i linią podziału po drugiej stronie. Linia podziału jest zaznaczona wyłącznie w celu ułatwienia połknięcia, a nie podziału tabletek na dwie równe części. 320 mg Jasnobrązowa, owalna, powlekana tabletka o ukośnie ściętych krawędziach, z wytłoczonym napisem V320 po jednej stronie i linią podziału po drugiej stronie. Linia podziału jest zaznaczona wyłącznie w celu ułatwienia połknięcia, a nie podziału tabletek na dwie równe części. 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazania do stosowania Nadciśnienie tętnicze (tylko 40 mg) Leczenie nadciśnienia tętniczego u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 18 lat. Nadciśnienie tętnicze (tylko 80 mg, 160 mg i 320 mg) Leczenie pierwotnego nadciśnienia tętniczego u dorosłych oraz nadciśnienia u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 18 lat. Niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego Leczenie pacjentów z objawową niewydolnością serca lub bezobjawową dysfunkcją skurczową lewej komory po niedawno przebytym (12 godzin 10 dni) zawale mięśnia sercowego, których stan jest stabilny klinicznie (patrz: punkty 4.4 i 5.1). Niewydolność serca Leczenie objawowej niewydolności serca w przypadku, gdy stosowanie inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) jest przeciwwskazane lub jako terapia dodana do leczenia inhibitorami ACE w przypadku, gdy nie można zastosować beta-blokerów (patrz: punkty 4.4 i 5.1). 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Stosowanie u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym (tylko 80 mg, 160 mg i 320 mg) Zalecana dawka produktu Valsartan Orion w tabletkach wynosi 80 mg raz na dobę. Działanie przeciwnadciśnieniowe jest wyraźnie zauważalne po 2 tygodniach, a najlepsze działanie uzyskuje się w ciągu 4 tygodni. U niektórych pacjentów z niedostatecznie kontrolowanym ciśnieniem tętniczym krwi można zwiększyć dawkę do 160 mg lub maksymalnie do 320 mg. Produkt Valsartan Orion w tabletkach może być również podawany w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi. Dodatkowe zastosowanie leku moczopędnego, takiego jak hydrochlorotiazyd, spowoduje większe obniżenie ciśnienia tętniczego krwi w tej populacji pacjentów.

4 Stosowanie u pacjentów po niedawno przebytym zawale mięśnia sercowego (tylko 40 mg, 80 mg i 160 mg) U pacjentów, których stan jest stabilny klinicznie, terapię można rozpocząć już 12 godzin po zawale mięśnia sercowego. Po podaniu początkowej dawki wynoszącej 20 mg dwa razy na dobę, dawkę produktu Valsartan Orion należy zwiększać stopniowo do 40 mg, 80 mg i 160 mg dwa razy na dobę w ciągu następnych kilku tygodni. Dawkę początkową można uzyskać, przełamując podzielną tabletkę 40 mg. Docelowa maksymalna dawka produktu wynosi 160 mg dwa razy na dobę. Ogółem, zaleca się osiągnięcie dawki wynoszącej 80 mg dwa razy na dobę w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia, natomiast docelowej maksymalnej dawki wynoszącej 160 mg dwa razy na dobę przed upływem 3 miesięcy leczenia, w zależności od tolerancji leku przez pacjenta. W przypadku wystąpienia objawowego niedociśnienia tętniczego lub zaburzenia czynności nerek, należy rozważyć zmniejszenie dawki. Produkt Valsartan Orion może być stosowany u pacjentów leczonych za pomocą innych terapii pozawałowych, np. leków trombolitycznych, kwasu acetylosalicylowego, beta-blokerów, statyn i leków moczopędnych. Nie zaleca się stosowania produktu w skojarzeniu z inhibitorami ACE (patrz: punkty 4.4 i 5.1). Ocena stanu zdrowia pacjentów po przebytym zawale mięśnia sercowego powinna zawsze obejmować ocenę czynności nerek. Stosowanie u pacjentów z niewydolnością serca (tylko 40 mg, 80 mg i 160 mg) Zalecana początkowa dawka produktu Valsartan Orion w tabletkach wynosi 40 mg dwa razy na dobę. Dawkę należy zwiększać do poziomu 80 mg i 160 mg dwa razy na dobę w odstępach czasu wynoszących co najmniej dwa tygodnie do momentu uzyskania najwyższej dawki, w zależności od tolerancji leku przez pacjenta. Należy wziąć pod uwagę zmniejszenie dawki jednocześnie stosowanych leków moczopędnych. Maksymalna dawka dobowa podawana w badaniach klinicznych wynosi 320 mg w dzielonych dawkach. Produkt Valsartan Orion można podawać w skojarzeniu z innymi produktami stosowanymi w leczeniu niewydolności serca. Jednakże nie zaleca się stosowania leczenia potrójnie skojarzonego za pomocą inhibitora ACE, beta-blokera i produktu Valsartan Orion (patrz: punkty 4.4 i 5.1). Ocena stanu zdrowia pacjentów z niewydolnością serca powinna zawsze obejmować ocenę czynności nerek. Dodatkowe informacje dotyczące szczególnych populacji Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki w przypadku pacjentów w podeszłym wieku. Pacjenci z upośledzeniem czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki w przypadku pacjentów z klirensem kreatyniny > 10 ml/min (patrz: punkty 4.4 i 5.2).

5 Pacjenci z upośledzeniem czynności wątroby U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym upośledzeniem czynności wątroby bez cholestazy dawka produktu Valsartan Orion nie powinna przekraczać 80 mg. Stosowanie produktu Valsartan Orion w tabletkach jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby oraz u pacjentów z cholestazą (patrz: punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Dzieci i młodzież w wieku od 6 do 18 lat Dawka początkowa u dzieci o wadze poniżej 35 kg wynosi 40 mg raz dziennie, natomiast u dzieci o wadze powyżej 35 kg dawka początkowa wynosi 80 mg raz dziennie. Dawka powinna być dostosowana w oparciu o reakcję organizmu na zmiany ciśnienia. W celu uzyskania informacji dotyczących maksymalnych dawek badanych w testach klinicznych patrz tabela poniżej. Dawki wyższe od podanych nie zostały poddane badaniom i dlatego nie zaleca się ich stosowania. Waga 18 kg do < 35 kg 35 kg do < 80 kg 80 kg do 160 kg Maksymalne dawki badane w testach klinicznych 80 mg 160 mg 320 mg Dzieci poniżej 6 lat Dostępne dane zostały opisane w punkcie 4.8, 5.1 oraz 5.2. Niemniej jednak bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu Valsartan Orion u dzieci w wieku od 1 do 6 lat nie zostało ustalone. Stosowanie u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 18 lat z niewydolnością nerek Stosowanie u pacjentów pediatrycznych z klirensem kreatyniny < 30 ml/min oraz u pacjentów pediatrycznych poddawanych dializoterapii nie zostało zbadane. Dlatego też w tej grupie chorych nie zaleca się podawania walsartanu. U pacjentów pediatrycznych z klirensem kreatyniny > 30 ml/min nie ma konieczności zmiany dawkowania. Należy starannie kontrolować czynność nerek i stężenie potasu w surowicy (patrz punkty 4.4 i 5.2). Stosowanie u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 18 lat z niewydolnością wątroby Jak w przypadku dorosłych, Valsartan Orion jest przeciwwskazany u dzieci i młodzieży z ostrą niewydolnością wątroby, marskością żółciową oraz u pacjentów z cholestazą (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Istnieją ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania produktu Valsartan Orion u dzieci i młodzieży z łagodną i umiarkowaną niewydolnością wątroby. Dawka walsartanu u tych pacjentów nie powinna przekraczać 80 mg. Niewydolność serca i stan po świeżo przebytym zawale mięśnia sercowego u dzieci i młodzieży Stosowanie produktu Valsartan Orion nie jest zalecane w leczeniu niewydolności serca lub świeżo przebytego zawału mięśnia sercowego u dzieci i młodzieży poniżej 18 roku życia, ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności. Sposób podawania Produkt Valsartan Orion w tabletkach można przyjmować niezależnie od posiłków. Produkt powinien być podawany z wodą.

6 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą. Ciężka niewydolność wątroby, marskość żółciowa wątroby i cholestaza. Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz: punkty 4.4 i 4.6). 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Hiperkaliemia Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu z suplementami potasu, lekami moczopędnymi oszczędzającymi potas, substytutami soli zawierającymi potas oraz innymi lekami, które mogą zwiększać stężenie potasu (heparyna itp.). Należy odpowiednio monitorować stężenie potasu. Pacjenci z niedoborem sodu i/lub odwodnieni U pacjentów z ciężkim niedoborem sodu i/lub płynów wewnątrznaczyniowych, np. u pacjentów otrzymujących wysokie dawki leków moczopędnych, w rzadkich przypadkach może wystąpić objawowe niedociśnienie tętnicze po włączeniu terapii produktem Valsartan Orion w tabletkach. Niedobór sodu i/lub płynów wewnątrznaczyniowych należy wyrównać przed rozpoczęciem leczenia produktem Valsartan Orion w tabletkach, np. poprzez zredukowanie dawki leków moczopędnych. Zwężenie tętnicy nerkowej U pacjentów z obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub zwężeniem tętnicy jedynej czynnej nerki nie ustalono bezpieczeństwa stosowania produktu Valsartan Orion w tabletkach. Krótkoterminowe podawanie produktu Valsartan Orion w tabletkach dwunastu pacjentom z wtórnym nadciśnieniem naczyniowo-nerkowym spowodowanym jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej nie wywołało żadnych znaczących zmian w zakresie hemodynamiki nerek, stężenia kreatyniny w surowicy, ani azotu mocznikowego we krwi (BUN). Jednakże inne leki wpływające na układ renina-angiotensyna mogą zwiększać stężenie mocznika we krwi oraz poziom kreatyniny w surowicy u pacjentów z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej, dlatego też podczas leczenia produktem Valsartan Orion zaleca się monitorowanie czynności nerek pacjentów. Przeszczep nerki Obecnie brak jest doświadczeń dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu Valsartan Orion w tabletkach u pacjentów po niedawno przebytym przeszczepie nerki. Pierwotny hiperaldosteronizm Pacjenci z pierwotnym hiperaldosteronizmem nie powinni być leczeni produktem Valsartan Orion w tabletkach, gdyż układ renina-angiotensyna u tych pacjentów nie jest aktywowany. Zwężenie zastawki aortalnej i dwudzielnej, zaporowa kardiomiopatia przerostowa

7 Tak jak w przypadku wszystkich innych leków rozszerzających naczynia krwionośne, należy zachować szczególną ostrożność w przypadku pacjentów ze zwężeniem zastawki aortalnej lub dwudzielnej bądź z zaporową kardiomiopatią przerostową (HOCM). Upośledzenie czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki w przypadku pacjentów z klirensem kreatyniny > 10 ml/min. Obecnie brak jest doświadczeń dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu u pacjentów z klirensem kreatyniny < 10 ml/min oraz u pacjentów poddawanych dializie, dlatego też należy zachować ostrożność stosując walsartan w tej populacji pacjentów (patrz: punkty 4.2 i 5.2). Upośledzenie czynności wątroby Należy zachować ostrożność, stosując produkt Valsartan Orion w tabletkach u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym upośledzeniem czynności wątroby, bez cholestazy (patrz: punkty 4.2 i 5.2). Ciąża Nie należy włączać leków z grupy antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRA) w trakcie ciąży. Pacjentki planujące zajście w ciążę należy przestawić na alternatywną metodę leczenia przeciwnadciśnieniowego o potwierdzonym profilu bezpieczeństwa w przypadku ciąży, chyba że kontynuowanie terapii za pomocą leków z grupy AIIRA zostało uznane za konieczne. W przypadku stwierdzenia ciąży, należy bezzwłocznie odstawić leki z grupy AIIRA, a w stosownych przypadkach rozpocząć leczenie innymi możliwymi produktami (patrz: punkty 4.3 i 4.6). Niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego (tylko 40 mg, 80 mg i 160 mg) Nie wykazano żadnych dodatkowych korzyści klinicznych z leczenia skojarzonego za pomocą kaptoprylu i walsartanu, natomiast stwierdzono wzrost ryzyka zdarzeń niepożądanych w porównaniu z leczeniem poszczególnymi produktami w monoterapii (patrz: punkty 4.2 i 5.1). Dlatego też, nie zaleca się stosowania walsartanu w skojarzeniu z inhibitorem ACE. Należy zachować ostrożność, rozpoczynając leczenie u pacjentów po przebytym zawale mięśnia sercowego. Ocena stanu zdrowia pacjentów po przebytym zawale mięśnia sercowego powinna zawsze obejmować ocenę czynności nerek (patrz: punkt 4.2). Stosowanie produktu Valsartan Orion w tabletkach u pacjentów po przebytym zawale mięśnia sercowego prowadzi zazwyczaj do obniżenia ciśnienia tętniczego krwi, ale przerwanie terapii z powodu utrzymującego się objawowego niedociśnienia tętniczego nie jest zazwyczaj wymagane, o ile przestrzegane są instrukcje dotyczące dawkowania (patrz: punkt 4.2). Niewydolność serca (tylko 40 mg, 80 mg i 160 mg) U pacjentów z niewydolnością serca leczenie potrójnie skojarzone za pomocą inhibitora ACE, betablokera i produktu Valsartan Orion w tabletkach nie wykazało żadnych korzyści klinicznych (patrz: punkt 5.1). Takie leczenie skojarzone najwyraźniej zwiększa ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych i w konsekwencji nie jest zalecane.

8 Należy zachować ostrożność, rozpoczynając leczenie u pacjentów z niewydolnością serca. Ocena stanu zdrowia pacjentów z niewydolnością serca powinna zawsze obejmować ocenę czynności nerek (patrz: punkt 4.2). Stosowanie produktu Valsartan Orion w tabletkach u pacjentów z niewydolnością serca prowadzi zazwyczaj do obniżenia ciśnienia tętniczego krwi, ale przerwanie terapii z powodu utrzymującego się objawowego niedociśnienia tętniczego nie jest zazwyczaj wymagane, o ile przestrzegane są instrukcje dotyczące dawkowania (patrz: punkt 4.2). U pacjentów, u których czynność nerek może być zależna od aktywności układu renina-angiotensyna (np. u pacjentów z ciężką zastoinową niewydolnością serca), leczenie inhibitorami enzymu konwertującego angiotensynę związane było z oligurią i/lub postępującą azotemią oraz, w rzadkich przypadkach, z ostrą niewydolnością nerek i/lub zgonem. Ponieważ walsartan jest antagonistą receptora angiotensyny II, nie można wykluczyć, że stosowanie produktu Valsartan Orion w tabletkach może być związane z upośledzeniem czynności nerek. 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie zaleca się jednoczesnego stosowania Lit Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE zgłaszano występowanie odwracalnego wzrostu stężenia litu w surowicy i jego toksyczności. Z powodu braku doświadczeń dotyczących jednoczesnego podawania walsartanu z litem nie zaleca się stosowania tego połączenia. Jeżeli stosowanie tego leczenia skojarzonego okaże się konieczne, zaleca się uważne monitorowanie stężenia litu w surowicy. Leki moczopędne oszczędzające potas, suplementy potasu, substytuty soli zawierające potas i inne substancje, które mogą zwiększać stężenie potasu W przypadku gdy konieczne jest stosowanie walsartanu w skojarzeniu z produktem leczniczym, wpływającym na stężenie potasu, zaleca się monitorowanie stężenia potasu w osoczu. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym selektywne inhibitory COX-2, kwas acetylosalicylowy (> 3 g/dobę) i nieselektywne NLPZ W przypadku jednoczesnego podawania antagonistów receptora angiotensyny II z lekami z grupy NLPZ może nastąpić osłabienie działania przeciwnadciśnieniowego. Ponadto jednoczesne stosowanie antagonistów receptora angiotensyny II i leków z grupy NLPZ może zwiększyć ryzyko pogorszenia czynności nerek, jak również spowodować wzrost stężenia potasu w surowicy. Dlatego też zaleca się monitorowanie czynności nerek w początkowym okresie leczenia oraz odpowiednie nawodnienie pacjenta. Inne W badaniach oceniających interakcje pomiędzy walsartanem a innymi lekami nie stwierdzono żadnych znaczących klinicznie interakcji pomiędzy walsartanem a którąkolwiek z następujących substancji:

9 cymetydyną, warfaryną, furosemidem, digoksyną, atenololem, indometacyną, hydrochlorotiazydem, amlodypiną, glibenklamidem. Dzieci i młodzież W przypadku nadciśnienia u dzieci i młodzieży, gdy pierwotne zaburzenia nerek są powszechne, zalecana jest ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu walsartanu z innymi substancjami, które hamują działanie układu renina-angiotensyna-aldosteron, co może powodować wzrost stężenia potasu w surowicy. Należy starannie kontrolować czynność nerek i stężenie potasu w surowicy. 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie zaleca się stosowania antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRA) podczas pierwszego trymestru ciąży (patrz: punkt 4.4). Stosowanie leków z grupy AIIRA jest przeciwwskazane w trakcie drugiego i trzeciego trymestru ciąży (patrz: punkty 4.3 i 4.4). Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka teratogenności w następstwie ekspozycji na działanie inhibitorów ACE podczas pierwszego trymestru ciąży nie są rozstrzygające, jednakże nie można wykluczyć niewielkiego wzrostu tego ryzyka. Pomimo braku danych pochodzących z kontrolowanych badań epidemiologicznych dotyczących ryzyka związanego ze stosowaniem leków z grupy AIIRA, podobne ryzyko może występować w przypadku tej grupy leków. Pacjentki planujące zajście w ciążę należy przestawić na alternatywną metodę leczenia przeciwnadciśnieniowego o potwierdzonym profilu bezpieczeństwa w przypadku ciąży, chyba że kontynuowanie terapii za pomocą leków z grupy AIIRA zostało uznane za konieczne. W przypadku stwierdzenia ciąży, należy bezzwłocznie odstawić leki z grupy AIIRA, a w stosownych przypadkach rozpocząć leczenie innymi możliwymi produktami. Potwierdzono, że ekspozycja na leki z grupy AIIRA w drugim i trzecim trymestrze ciąży powoduje toksyczne działanie na ludzki płód (osłabienie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) i noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia); patrz również: punkt 5.3, zatytułowany Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie. Jeżeli ekspozycja na leki z grupy AIIRA nastąpiła od drugiego trymestru ciąży, zaleca się wykonanie kontrolnego badania ultrasonograficznego czynności nerek i czaszki. Niemowlęta, których matki przyjmowały leki z grupy AIIRA, należy uważnie monitorować pod kątem wystąpienia niedociśnienia tętniczego (patrz również: punkty 4.3 i 4.4). Laktacja Z powodu braku informacji dotyczących stosowania walsartanu podczas karmienia piersią nie zaleca się przyjmowania produktu Valsartan Orion w tabletkach w tym okresie. W okresie laktacji, a w szczególności w przypadku karmienia piersią noworodka lub dziecka urodzonego przedwcześnie, preferowane jest stosowanie innych możliwych metod leczenia z dokładniej potwierdzonym profilem bezpieczeństwa. Płodność

10 Walsartan w dawkach doustnych sięgających 200 mg/kg/dobę nie wpływał niekorzystnie na rozród u samic i samców szczurów. Taka dawka stanowi sześciokrotną maksymalną zalecaną dawkę u ludzi, w przeliczeniu na mg/m 2 (w obliczeniach przyjmuje się dawkę doustną 320 mg/dobę u pacjenta o wadze ciała 60 kg). 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów. Podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn należy pamiętać, że mogą wystąpić sporadycznie zawroty głowy lub uczucie zmęczenia. 4.8 Działania niepożądane Nadciśnienie tętnicze W kontrolowanych badaniach klinicznych prowadzonych z udziałem pacjentów z nadciśnieniem tętniczym stwierdzono, że ogólna częstość występowania działań niepożądanych na lek (ADR) była porównywalna z placebo i zgodna z parametrami farmakologicznymi walsartanu. Częstość występowania działań niepożądanych na lek wydawała się być niezależna od wielkości dawki lub czasu trwania leczenia i nie wykazywała związku z płcią, wiekiem i rasą pacjenta. Poniżej wymieniono działania niepożądane na lek zgłaszane w wyniku badań klinicznych, doświadczeń porejestracyjnych i badań laboratoryjnych, według klasyfikacji układów i narządów. Działania niepożądane sklasyfikowano w zależności od częstości ich występowania, począwszy od najczęściej występujących, według następującego podziału: bardzo często ( 1/10), często (od 1/100 do < 1/10), niezbyt często ( 1/1000 do < 1/100), rzadko ( 1/ do < 1/1000) i bardzo rzadko (< 1/10 000), w tym pojedyncze przypadki. W poszczególnych grupach częstości występowania, działania niepożądane uporządkowano według malejącego stopnia ciężkości. W przypadku wszystkich działań niepożądanych zgłaszanych na podstawie doświadczeń porejestracyjnych i badań laboratoryjnych nie można zastosować żadnej z wymienionych częstości występowania ADR, dlatego też wymieniono je w tabeli z określeniem nieznana częstość występowania. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zaburzenia układu immunologicznego Zaburzenia metabolizmu Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Nieznana częstość występowania Spadek stężenia hemoglobiny, spadek stężenia hematokrytu, neutropenia, trombocytopenia Nadwrażliwość, w tym choroba posurowicza Wzrost stężenia potasu w

11 i odżywiania Zaburzenia ucha i błędnika Zaburzenia naczyń Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia żołądkowojelitowe Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej Zaburzenia nerek i układu moczowego Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Często Niezbyt często Zawroty głowy Kaszel Bóle w jamie brzusznej Zmęczenie Rzadko Bardzo rzadko Nieznana częstość występowania surowicy Zapalenie naczyń Podwyższone wyniki badania czynności wątroby, w tym wzrost stężenia bilirubiny w surowicy Obrzęk naczynioruchowy, wysypka, świąd Bóle mięśni Niewydolność nerek i upośledzenie czynności nerek, wzrost stężenia kreatyniny w surowicy Dzieci i młodzież Nadciśnienie Działanie przeciwnadciśnieniowe walsartanu zostało zbadane w dwóch randomizowanych badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą, przeprowadzonych na 561 pacjentach pediatrycznych w wieku od 6 do 18 roku życia. Z wyjątkiem odosobnionych zaburzeń żołądkowo-jelitowych (takich jak ból brzucha, nudności i wymioty) oraz zawrotów głowy, nie stwierdzono żadnych istotnych różnic w typie, częstotliwości i ciężkości działań niepożądanych między profilem bezpieczeństwa u pacjentów

12 pediatrycznych w wieku od 6 do 18 roku życia a tym, którego występowanie u dorosłych pacjentów zostało wcześniej zgłoszone. Neurokognitywna i rozwojowa ocena pacjentów pediatrycznych w wieku od 6 do 16 roku życia nie wykazała żadnego klinicznie istotnego niepożądanego działania na skutek stosowania produktu Valsartan Orion przez okres do jednego roku. W randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą przeprowadzonym na 90 dzieciach w wieku od 1 do 6 roku życia, po którym nastąpił roczny okres przedłużenia otwartych badań klinicznych, odnotowano dwa zgony oraz odosobnione przypadki znacznego wzrostu poziomu transaminaz wątrobowych. Przypadki te wystąpiły w populacji, w której występowały poważne schorzenia współistniejące. Związek przyczynowy z produktem Valsartan Orion nie został jednak ustalony. W drugim badaniu, w którym randomizowano 75 dzieci w wieku od 1 do 6 roku życia, podczas leczenia walsartanem nie stwierdzono żadnego istotnego zwiększenia poziomu transaminazy wątrobowej i nie odnotowano zgonów. Występowanie hiperkaliemii odnotowano znacznie częściej u dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 18 roku życia z pierwotną chroniczną chorobą nerek. Profil bezpieczeństwa zaobserwowany w kontrolowanych badaniach klinicznych na pacjentach dorosłych po zawale mięśnia sercowego i/lub z niewydolnością serca różni się od ogólnego profilu bezpieczeństwa zaobserwowanego u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Może być to związane z pierwotną chorobą występującą u tych pacjentów. Niepożądane działania leku, które wystąpiły u dorosłych pacjentów po przebytym zawale mięśnia sercowego i/lub z niewydolnością serca zostały podane poniżej. Pacjenci po przebytym zawale mięśnia sercowego i/lub z niewydolnością serca (badane wyłącznie u dorosłych pacjentów) Profil bezpieczeństwa odnotowany w kontrolowanych badaniach klinicznych u pacjentów po przebytym zawale mięśnia sercowego i/lub z niewydolnością serca różni się od ogólnego profilu bezpieczeństwa obserwowanego u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Może to być związane z chorobą zasadniczą u pacjentów. Poniżej wymieniono działania niepożądane, które wystąpiły u pacjentów po przebytym zawale mięśnia sercowego i/lub z niewydolnością serca. Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zaburzenia układu immunologicznego Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Zawroty głowy, zawroty głowy przy Hiperkaliemia Omdlenia, bóle głowy Nieznana częstość występowania Trombocytopen ia Nadwrażliwość, w tym choroba posurowicza Wzrost stężenia potasu w surowicy

13 Zaburzenia ucha i błędnika Zaburzenia serca Zaburzenia naczyń Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia żołądkowojelitowe Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej Zaburzenia nerek i układu moczowego Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko zmianie położenia ciała Niedociśnieni e tętnicze, niedociśnienie ortostatyczne Niewydolność nerek i upośledzenie czynności nerek Zawroty głowy Niewydolność serca Kaszel Nudności, biegunka Obrzęk naczynioruchow y Ostra niewydolność nerek, wzrost stężenia kreatyniny w surowicy Osłabienie, uczucie zmęczenia Nieznana częstość występowania Zapalenie naczyń Podwyższone wyniki badania czynności wątroby Wysypka, świąd Bóle mięśni Wzrost stężenia azotu mocznikowego we krwi (BUN) 4.9 Przedawkowanie Objawy Przedawkowanie produktu Valsartan Orion w tabletkach może spowodować znaczne niedociśnienie tętnicze, które może prowadzić do obniżenia poziomu świadomości, zapaści naczyniowej i/lub wstrząsu.

14 Leczenie Metody terapeutyczne zależą od czasu zażycia leku oraz rodzaju i stopnia ciężkości objawów, przy czym podstawowe znaczenie ma stabilizacja krążenia. W przypadku wystąpienia niedociśnienia tętniczego pacjenta należy ułożyć w pozycji na plecach, a następnie podać płyny uzupełniające objętość krwi krążącej. Prawdopodobieństwo eliminacji produktu Valsartan Orion w wyniku hemodializy jest niewielkie. 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: antagoniści receptora angiotensyny II, kod ATC: C09CA03. Produkt Valsartan Orion jest silnym i specyficznym antagonistą receptora angiotensyny II (Ang II), który jest aktywny po podaniu doustnym. Działa wybiórczo na podtyp receptora AT 1, który jest odpowiedzialny za znane działania angiotensyny II. Wzrost stężenia Ang II w osoczu w wyniku zablokowania receptora AT 1 przez walsartan może pobudzić niezablokowany receptor AT 2, co wydaje się równoważyć efekty działania receptora AT 1. Produkt Valsartan Orion nie wykazuje cząstkowej aktywności agonistycznej w stosunku do receptora AT 1 i charakteryzuje się znacznie (około razy) większym powinowactwem do receptora AT 1 niż do receptora AT 2. Nie stwierdzono, aby produkt Valsartan Orion tworzył wiązania z innymi receptorami hormonalnymi lub kanałami jonowymi, które odgrywają ważną rolę w regulacji czynności układu sercowo-naczyniowego lub aby je blokował. Produkt Valsartan Orion nie hamuje aktywności ACE (znanej również jako kininaza II), który przekształca Ang I w Ang II i powoduje rozpad bradykininy. Z powodu braku działania na ACE oraz na stężenie bradykininy i substancji P istnieje małe prawdopodobieństwo, aby stosowanie antagonistów receptora angiotensyny II było związane z kaszlem. W badaniach klinicznych porównujących walsartan z inhibitorem ACE, częstość występowania suchego kaszlu była znamiennie (P < 0,05) mniejsza u pacjentów leczonych walsartanem niż u osób stosujących inhibitor ACE (odpowiednio: 2,6% wobec 7,9%). W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów, u których w wywiadzie stwierdzono suchy kaszel podczas leczenia inhibitorem ACE, występowanie kaszlu odnotowano u 19,5% uczestników badania otrzymujących walsartan oraz u 19,0% pacjentów stosujących tiazydowy lek moczopędny w porównaniu z 68,5% osób leczonych inhibitorem ACE (P < 0,05). Nadciśnienie tętnicze (tylko 80 mg, 160 mg i 320 mg) Podawanie produktu Valsartan Orion w tabletkach pacjentom z nadciśnieniem tętniczym prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego krwi, nie powodując zmiany częstości tętna. U większości pacjentów w ciągu 2 godzin po doustnym podaniu pojedynczej dawki produktu odnotowuje się początek działania przeciwnadciśnieniowego, natomiast maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego krwi następuje po 4-6 godzinach. Działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymuje się przez 24 godziny po podaniu dawki leku. W przypadku wielokrotnego podawania produktu działanie przeciwnadciśnieniowe jest wyraźnie zauważalne po 2 tygodniach, natomiast najlepsze rezultaty osiągane są w ciągu 4 tygodni i utrzymują się podczas długotrwałej terapii. Zastosowanie produktu w skojarzeniu z hydrochlorotiazydem powoduje znaczące dodatkowe obniżenie ciśnienia tętniczego krwi.

15 Nagłe odstawienie produktu Valsartan Orion w tabletkach nie wiąże się z tzw. nadciśnieniem z odbicia ani innymi niepożądanymi zdarzeniami klinicznymi. U pacjentów z cukrzycą typu 2 i mikroalbuminurią, u których występowało nadciśnienie tętnicze, wykazano, że walsartan zmniejszał wydalanie albumin z moczem. W badaniu MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan badanie oceniające redukcję mikroalbuminurii w wyniku stosowania walsartanu) oceniano zmniejszenie wydalania albumin z moczem (UAE) w wyniku zastosowania walsartanu ( mg/raz na dobę) w porównaniu z amlodypiną (5-10 mg/raz na dobę), u 332 pacjentów z cukrzycą typu 2 (średnia wieku: 58 lat; 265 mężczyzn) z mikroalbuminurią (walsartan: 58 µg/min; amlodypina: 55,4 µg/min), z prawidłowym lub wysokim ciśnieniem tętniczym krwi oraz zachowaną czynnością nerek (stężenie kreatyniny we krwi < 120 µmol/l). Po 24 tygodniach stopień wydalania albumin z moczem uległ zmniejszeniu (p < 0,001) o 42% (-24,2 µg/min; 95% CI: od -40,4 do - 19,1) w przypadku stosowania walsartanu oraz o około 3% (-1,7 µg/min; 95% CI: -5,6 do 14,9) w wyniku leczenia amlodypiną, pomimo podobnego stopnia obniżenia ciśnienia tętniczego krwi w obu grupach. Ponadto w badaniu dotyczącym walsartanu w tabletkach oceniano skuteczność tego związku w zakresie redukcji UAE u 391 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym (BP = 150/88 mmhg) z cukrzycą typu 2, z albuminurią (średnia = 102 µg/min; µg/min) oraz zachowaną czynnością nerek (średnie stężenie kreatyniny w surowicy = 80 µmol/l). Pacjentów zrandomizowano do jednej z 3 grup stosujących różne dawki walsartanu (160, 320 i 640 mg/raz na dobę) i leczono przez okres 30 tygodni. Celem badania było określenie optymalnej dawki walsartanu w celu redukcji UAE u pacjentów z cukrzycą typu 2 i nadciśnieniem tętniczym. Po 30 tygodniach procentowa zmiana stopnia wydalania albumin z moczem była znacząco mniejsza o 36% w porównaniu ze stanem wyjściowym w przypadku stosowania walsartanu w dawce 160 mg (95% CI: od 22 do 47%) oraz o 44% w przypadku stosowania walsartanu w dawce 320 mg (95% CI: od 31 do 54%). Wyciągnięto wniosek, że walsartan w dawce mg powodował znaczącą klinicznie redukcję UAE u pacjentów z cukrzycą typu 2 i nadciśnieniem tętniczym. Niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego (tylko 40 mg, 80 mg i 160 mg) Badanie VALIANT (VALsartan In Acute myocardial infarction badanie oceniające walsartan w leczeniu ostrego zawału mięśnia sercowego) było randomizowanym, kontrolowanym, międzynarodowym badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z udziałem pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego oraz objawami przedmiotowymi i podmiotowymi lub potwierdzeniem radiologicznym zastoinowej niewydolności serca i/lub potwierdzeniem dysfunkcji skurczowej lewej komory (która przejawia się frakcją wyrzutową serca wynoszącą 40% w wentrykulografii radioizotopowej lub 35% w echokardiografii lub angiografii kontrastowej). Pacjentów zrandomizowano do grupy stosującej walsartan, kaptopryl lub walsartan w skojarzeniu z kaptoprylem w okresie od 12 godzin do 10 dni po wystąpieniu objawów zawału mięśnia sercowego. Średni czas leczenia wynosił dwa lata. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas do wystąpienia zgonu z dowolnej przyczyny. Walsartan był równie skuteczny jak kaptopryl w zakresie zmniejszania umieralności z dowolnej przyczyny po zawale mięśnia sercowego. Odsetek zgonów z dowolnej przyczyny był podobny w grupie stosującej walsartan (19,9%), kaptopryl (19,5%) oraz walsartan + kaptopryl (19,3%). Połączenie walsartanu z kaptoprylem nie przyniosło dodatkowych korzyści w porównaniu ze stosowaniem kaptoprylu w monoterapii. Nie odnotowano różnic pomiędzy walsartanem a kaptoprylem pod względem umieralności z dowolnej przyczyny, w zależności od wieku, płci, rasy, leczenia podstawowego lub choroby zasadniczej. Ponadto walsartan skutecznie wydłużał czas do wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i zmniejszał odsetek tych zgonów, jak również skracał czas hospitalizacji z powodu niewydolności serca, powtórnego zawału mięśnia sercowego, przywrócenia akcji serca i udaru niezakończonego zgonem (drugorzędowy złożony punkt końcowy).

16 Profil bezpieczeństwa walsartanu był zgodny z przebiegiem klinicznym u pacjentów leczonych po przebytym zawale mięśnia sercowego. W zakresie czynności nerek odnotowano podwojenie stężenia kreatyniny w surowicy u 4,2% pacjentów leczonych walsartanem, u 4,8% pacjentów stosujących walsartan + kaptopryl oraz u 3,4% pacjentów leczonych kaptoprylem. Przerwanie terapii z powodu wystąpienia różnych zaburzeń czynności nerek odnotowano w przypadku 1,1% pacjentów leczonych walsartanem, 1,3% pacjentów stosujących walsartan + kaptopryl oraz 0,8% pacjentów leczonych kaptoprylem. Ocena stanu zdrowia pacjentów po przebytym zawale mięśnia sercowego powinna obejmować ocenę czynności nerek. Nie stwierdzono żadnych różnic w zakresie umieralności z dowolnej przyczyny ani w zakresie umieralności lub chorobowości z przyczyn sercowo-naczyniowych w przypadku podawania walsartanu + kaptoprylu, walsartanu w monoterapii lub kaptoprylu w monoterapii w skojarzeniu z beta-blokerami. Niezależnie od zastosowanego leczenia, umieralność była mniejsza w grupie pacjentów leczonych betablokerem, co sugeruje, że znane korzyści związane ze stosowaniem beta-blokerów w tej populacji pacjentów zostały potwierdzone w niniejszym badaniu. Niewydolność serca (tylko 40 mg, 80 mg i 160 mg) Badanie Val-HeFT było randomizowanym, kontrolowanym, międzynarodowym badaniem klinicznym, porównującym walsartan z placebo pod względem chorobowości i umieralności u 5010 pacjentów z niewydolnością serca klasy II (62%), klasy III (36%) i klasy IV (2%) wg NYHA, otrzymujących standardowe leczenie, u których frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 40% i średnica wewnętrzna lewej komory w czasie rozkurczu (LVIDD) > 2,9 cm/m 2. Leczenie podstawowe obejmowało stosowanie inhibitorów ACE (93%), leków moczopędnych (86%), digoksyny (67%) i beta-blokerów (36%). Średni okres obserwacji wyniósł niemal dwa lata. Średnia dobowa dawka walsartanu w tabletkach w badaniu Val-HeFT wynosiła 254 mg. W badaniu określono dwa pierwszorzędowe punkty końcowe: zgon z dowolnej przyczyny (czas do wystąpienia zgonu) i złożony punkt końcowy w postaci umieralności i chorobowości z powodu niewydolności serca (czas do wystąpienia pierwszego zdarzenia chorobowego), zdefiniowany jako zgon, nagły zgon z reanimacją, hospitalizacja z powodu niewydolności serca lub dożylne podanie leków inotropowych lub rozszerzających naczynia krwionośne przez co najmniej cztery godziny, bez hospitalizacji. Umieralność z dowolnej przyczyny była podobna (p = NS) w grupie leczonej walsartanem (19,7%) i w grupie stosującej placebo (19,4%). Główną korzyść stanowiło zmniejszenie o 27,5% (95% CI: od 17 do 37%) ryzyka w zakresie czasu do wystąpienia pierwszej hospitalizacji z powodu niewydolności serca (13,9% wobec 18,5%). Wyniki sugerujące wyższość placebo (złożone ryzyko umieralności i chorobowości wynosiło 21,9% w grupie stosującej placebo w porównaniu z 25,4% w grupie leczonej walsartanem) odnotowano w stosunku do pacjentów, którzy otrzymali leczenie potrójnie skojarzone za pomocą inhibitora ACE, beta-blokera i walsartanu. W podgrupie pacjentów niestosujących inhibitora ACE (n = 366) korzyści w zakresie chorobowości były największe. W tej podgrupie pacjentów umieralność z dowolnej przyczyny została znacząco zredukowana o 33% (95% CI: od -6% do 58%) w wyniku leczenia walsartanem w porównaniu z placebo (walsartan: 17,3% wobec placebo: 27,1%), a złożone ryzyko umieralności i chorobowości zostało znamiennie zmniejszone o 44% (walsartan: 24,9% wobec placebo: 42,5%). U pacjentów otrzymujących inhibitor ACE bez beta-blokera umieralność z dowolnej przyczyny była podobna (p = NS) w grupie leczonej walsartanem (21,8%) i w grupie stosującej placebo (22,5%). Złożone ryzyko umieralności i chorobowości zostało znamiennie zmniejszone o 18,3% (95% CI: od 8% do 28%) w wyniku leczenia walsartanem w porównaniu z placebo (31,0% wobec 36,3%).

17 W całkowitej populacji badania Val-HeFT u pacjentów leczonych walsartanem stwierdzono znaczącą poprawę w zakresie klasy NYHA oraz przedmiotowych i podmiotowych objawów niewydolności serca, obejmujących duszność, uczucie zmęczenia, obrzęk i szmery oddechowe w porównaniu z grupą stosującą placebo. U pacjentów leczonych walsartanem stwierdzono lepszą jakość życia, co wykazano na podstawie zmiany wyniku kwestionariusza Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life (kwestionariusz oceny jakości życia u pacjentów z niewydolnością serca, opracowany w stanie Minnesota), odnotowanej pomiędzy oceną wyjściową a punktem końcowym, w porównaniu z placebo. U pacjentów leczonych walsartanem w punkcie końcowym badania odnotowano znamienny wzrost frakcji wyrzutowej i znaczący spadek wartości LVIDD w stosunku do stanu wyjściowego w porównaniu z placebo. Dzieci i młodzież Nadciśnienie tętnicze Działanie przeciwnadciśnieniowe walsartanu zostało zbadane w czterech randomizowanych badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą przeprowadzonych na 561 pacjentach pediatrycznych w wieku od 6 do 18 roku życia oraz 165 pacjentach pediatrycznych w wieku od 1 do 6 roku życia. Zaburzenia czynności nerek i dróg moczowych oraz otyłość stanowiły najczęstszą chorobę podstawową, potencjalnie wpływającą na rozwój nadciśnienia u dzieci objętych badaniami. Doświadczenia kliniczne u dzieci w wieku 6 lat i starszych Podczas badania klinicznego z udziałem 261 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem, w wieku od 6 do 16 lat, dzieci o wadze ciała < 35 kg otrzymywały 10, 40 lub 80 mg walsartanu na dobę (tabletki; niska, średnia i wysoka dawka), a dzieci ważące 35 kg otrzymywały 20, 80 i 160 mg walsartanu na dobę (tabletki; niska, średnia i wysoka dawka). Po upływie 2 tygodni walsartan powodował redukcję ciśnienia skurczowego i rozkurczowego w sposób zależny od dawki. Wszystkie trzy dawki walsartanu (niska, średnia i wysoka) znacząco redukowały skurczowe ciśnienie krwi odpowiednio o 8, 10 i 12 mmhg w stosunku do wartości wyjściowych. Pacjentów ponownie randomizowano do grupy otrzymującej taką samą dawkę walsartanu lub do grupy otrzymującej placebo. U pacjentów otrzymujących w dalszym ciągu średnie i wysokie dawki walsartanu, najniższa wartość ciśnienia skurczowego była o 4 i 7 mmhg niższa niż u pacjentów otrzymujących placebo. U pacjentów otrzymujących niskie dawki walsartanu, najniższa wartość ciśnienia skurczowego była podobna do wartości u pacjentów otrzymujących placebo. Zależne od dawki działanie przeciwnadciśnieniowe walsartanu było spójne we wszystkich podgrupach demograficznych. Podczas innego badania klinicznego z udziałem 300 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem, w wieku od 6 do 18 lat, uczestników randomizowano do grupy otrzymującej przez 12 tygodni tabletki zawierające walsartan lub enalapryl. Dzieci o wadze ciała 18 kg i < 35 kg otrzymywały walsartan w dawce 80 mg lub enalapryl w dawce 10 mg; dzieci ważące 35 kg i < 80 kg otrzymywały walsartan w dawce 160 mg lub enalapryl w dawce 20 mg; natomiast dzieciom o wadze 80 kg podawano walsartan w dawce 320 mg lub enalapryl w dawce 40 mg. Redukcja ciśnienia skurczowego krwi była porównywalna u pacjentów otrzymujących walsartan (15 mmhg) oraz enalapryl (14 mmhg) (wartość p < 0,0001; kryterium równoważność). Analogiczne wyniki obserwowano dla rozkurczowego ciśnienia krwi, uzyskując redukcję wartości ciśnienia odpowiednio o 9,1 mmhg i 8,5 mmhg dla walsartanu i enalaprylu. Doświadczenia kliniczne u dzieci w wieku poniżej 6 lat

18 Przeprowadzono dwa badania kliniczne z udziałem dzieci w wieku od 1 do 6 lat, obejmujące odpowiednio 90 i 75 pacjentów. Do badań nie włączono dzieci poniżej 1 roku życia. Pierwsze badanie potwierdziło skuteczność walsartanu w porównaniu z placebo, jednak nie wykazano odpowiedzi w zależności od dawki. W drugim badaniu podawanie wyższych dawek walsartanu wiązało się z większą redukcją ciśnienia krwi, jednak trend pokazujący zależność odpowiedzi od dawki nie osiągnął poziomu istotności statystycznej, a różnica terapeutyczna nie była znamienna w porównaniu do placebo. W związku z tymi niezgodnościami, nie zaleca się stosowania walsartanu w tej grupie wiekowej pacjentów (patrz punkt 4.8). Europejska Agencja Leków odstąpiła od wymogu związanego z dostarczeniem wyników badań produktu Valsartan Orion we wszystkich podzbiorach populacji pediatrycznej z niewydolnością serca oraz niewydolnością serca po świeżo przebytym zawale mięśnia sercowego. Więcej informacji dotyczących stosowania u dzieci i młodzieży znajduje się w punkcie Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po doustnym podaniu walsartanu w monoterapii maksymalne stężenie w osoczu zostaje osiągnięte po 2-4 godzinach. Średnia bezwzględna biodostępność produktu wynosi 23%. Pokarm zmniejsza ekspozycję na walsartan (zmierzoną za pomocą AUC) o około 40% oraz maksymalne stężenie w osoczu (C max ) o około 50%; chociaż po około 8 godzinach od podania dawki produktu stężenie walsartanu w osoczu jest podobne w grupie pacjentów, którym podano posiłek i w grupie pacjentów pozostających na czczo. Jednakże tej redukcji AUC nie towarzyszy znaczące klinicznie osłabienie działania terapeutycznego, dlatego też walsartan może być podawany niezależnie od posiłku. Dystrybucja Objętość dystrybucji walsartanu w stanie równowagi dynamicznej po podaniu dożylnym wynosi około 17 litrów, co wskazuje, że walsartan nie jest rozprowadzany do tkanek w szerokim zakresie. Walsartan w dużym stopniu wiąże się z białkami surowicy (94-97%), głównie z albuminami. Biotransformacja Walsartan ulega biotransformacji w niewielkim stopniu, gdyż zaledwie około 20% dawki jest wydalane w postaci metabolitów. W osoczu stwierdzono występowanie metabolitu hydroksylowego w niskim stężeniu (poniżej 10% AUC walsartanu). Metabolit ten jest nieaktywny farmakologicznie. Wydalanie Walsartan charakteryzuje się wielowykładniczą kinetyką rozkładu (t ½α < 1 godz. i t ½β około 9 godz.). Walsartan jest w większości wydalany z żółcią w kale (około 83% dawki) i przez nerki z moczem (około 13% dawki), głównie w postaci niezmienionej. Po podaniu dożylnym klirens osoczowy walsartanu wynosi około 2 l/godz., a klirens nerkowy 0,62 l/godz. (około 30% klirensu całkowitego). Okres półtrwania walsartanu wynosi 6 godzin. Pacjenci z niewydolnością serca

19 Średni czas do uzyskania maksymalnego stężenia oraz czas połowiczej eliminacji walsartanu u pacjentów z niewydolnością serca były podobne do wartości odnotowanych u zdrowych ochotników. Wartości AUC i C max walsartanu są niemalże proporcjonalne do zwiększanej dawki w klinicznym zakresie dawkowania (od 40 mg do 160 mg dwa razy na dobę). Średni współczynnik kumulacji wynosi około 1,7. Pozorny klirens walsartanu po podaniu doustnym wynosi około 4,5 l/godz. Wiek nie ma wpływu na pozorny klirens u pacjentów z niewydolnością serca. Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku U niektórych pacjentów w podeszłym wieku stwierdzono nieco większą ogólnoustrojową ekspozycję na walsartan w porównaniu z młodymi pacjentami; jednakże nie wykazano, aby zjawisko to było znaczące klinicznie. Dzieci i młodzież Podczas badania 26 pediatrycznych pacjentów z nadciśnieniem, w wieku od 1 do 16 lat, otrzymujących pojedynczą dawkę zawiesiny walsartanu (średnio 0,9 do 2 mg/kg; dawka maksymalna 80 mg), klirens (litry/godz./kg) walsartanu był porównywalny w zakresie wieku od 1 do 16 lat oraz podobny do klirensu u osób dorosłych otrzymujących taką samą postać farmaceutyczną. Pacjenci z upośledzoną czynnością nerek Zgodnie z oczekiwaniami, kiedy klirens nerkowy stanowi jedynie 30% całkowitego klirensu osoczowego, nie stwierdzono żadnej korelacji pomiędzy czynnością nerek a ogólnoustrojową ekspozycją na walsartan. Dlatego też nie jest konieczne dostosowanie dawki w przypadku pacjentów z upośledzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny > 10 ml/min). Dotychczas nie przeprowadzono testów dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu u pacjentów z klirensem kreatyniny < 10 ml/min oraz u pacjentów poddawanych dializie, dlatego należy zachować ostrożność, stosując walsartan w tej populacji pacjentów (patrz: punkty 4.2 i 4.4). Walsartan wiąże się w dużym stopniu z białkami osocza, a prawdopodobieństwo jego wydalenia w wyniku dializy jest niewielkie. Pacjenci z upośledzoną czynnością wątroby W przybliżeniu 70% wchłoniętej dawki jest wydalane z żółcią, w większości w postaci niezmienionej. Walsartan nie ulega biotransformacji w znaczącym stopniu. U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym upośledzeniem czynności wątroby odnotowano dwukrotnie większą ekspozycję na produkt (AUC) w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Natomiast nie stwierdzono żadnej korelacji pomiędzy stężeniem walsartanu w osoczu a stopniem upośledzenia czynności wątroby. Stosowanie produktu Valsartan Orion w tabletkach nie było oceniane u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz: punkty 4.2, 4.3 i 4.4). 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka.

20 U szczurów podawanie dawek wykazujących działanie toksyczne u matki (600 mg/kg/dobę) w ciągu ostatnich dni ciąży i w okresie laktacji spowodowało skrócenie czasu przeżycia, zmniejszenie przyrostu masy ciała i opóźnienie rozwoju (rozwinięcie małżowin usznych i otwarcie przewodów słuchowych) u potomstwa (patrz: punkt 4.6). Powyższa dawka stosowana u szczurów (600 mg/kg/dobę) stanowi w przybliżeniu 18-krotność maksymalnej zalecanej dawki u człowieka, w przeliczeniu na mg/m 2 (obliczenia zakładają podawaną doustnie dawkę wynoszącą 320 mg/dobę u pacjenta o masie ciała wynoszącej 60 kg). W nieklinicznych badaniach dotyczących bezpieczeństwa wysokie dawki walsartanu (od 200 do 600 mg/kg masy ciała) powodowały u szczurów obniżenie parametrów czerwonokrwinkowych (erytrocyty, hemoglobina, hematokryt) i zmiany w hemodynamice nerek (niewielki wzrost stężenia mocznika w osoczu, rozrost kanalików nerkowych i bazofilię u samców). Powyższe dawki stosowane u szczurów (od 200 do 600 mg/kg/dobę) stanowią w przybliżeniu 6- i 18-krotność maksymalnej zalecanej dawki u człowieka, w przeliczeniu na mg/m 2 (obliczenia zakładają podawaną doustnie dawkę wynoszącą 320 mg/dobę u pacjenta o masie ciała wynoszącej 60 kg). U małp szerokonosych zmiany odnotowane po zastosowaniu podobnych dawek były zbliżone, ale charakteryzowały się cięższym stopniem nasilenia, szczególnie w nerkach, gdzie zmiany te przekształciły się w nefropatię, obejmującą zwiększone stężenie mocznika i kreatyniny. U obu gatunków odnotowano również przerost komórek aparatu przykłębuszkowego nerek. Wszystkie zmiany uznano za spowodowane farmakologicznym działaniem walsartanu, który powoduje długotrwale utrzymujące się niedociśnienie tętnicze, szczególnie u małp szerokonosych. Zjawisko przerostu komórek aparatu przykłębuszkowego nerek wydaje się nie dotyczyć stosowania walsartanu w dawkach terapeutycznych u ludzi. Dzieci i młodzież Codzienne podawanie nowonarodzonym/młodym szczurom (od 7 do 70 dnia po narodzeniu) małych doustnych dawek walsartanu w ilości 1 mg/kg/dzień (około 10-35% maksymalnej zalecanej dawki pediatrycznej wynoszącej 4 mg/kg/dzień w ekspozycji ogólnoustrojowej) spowodowało trwałe i nieodwracalne zniszczenie nerek. Wymienione powyżej działania przedstawiają spodziewane zwiększone działanie farmakologiczne inhibitorów konwertazy angiotensyny i antagonistów receptora angiotensyny II typu 1; działania te obserwuje się podczas leczenia szczurów w pierwszych 13 dniach życia. Okres ten pokrywa się z 36 tygodniami ciąży u ludzi, która sporadycznie może przedłużyć się do 44 tygodni po zapłodnieniu. Podczas badania młodym szczurom podawano dawki leku do 70 dnia i nie można wykluczyć wpływu na dojrzewanie nerek (46 tygodni po narodzeniu). Dojrzewanie funkcjonalne nerek jest procesem trwającym przez pierwszy rok życia człowieka. W rezultacie nie można wykluczyć znaczenia klinicznego u dzieci poniżej 1 roku życia, podczas gdy dane przedkliniczne nie wskazują na obawy związane z bezpieczeństwem stosowania tego produktu u dzieci powyżej 1 roku życia. 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Skrobia kukurydziana