CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO. Każda tabletka powlekana zawiera 0,03 miligrama etynyloestradiolu i 0,15 miligrama lewonorgestrelu.

Transkrypt

1 CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Erlibelle, 0,03 mg + 0,15 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 0,03 miligrama etynyloestradiolu i 0,15 miligrama lewonorgestrelu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: każda tabletka powlekana zawiera 54,84 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki powlekane. Brązowawe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane. 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazania do stosowania Antykoncepcja doustna. 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Podanie doustne Dawkowanie Tabletki powlekane powinny być przyjmowane w kolejności wskazanej na blistrze. Należy przyjmować jedną tabletkę powlekaną raz na dobę, o tej samej porze i jeśli to konieczne popić niewielką ilością płynu. Przez 21 kolejnych dni należy przyjmować po jednej tabletce powlekanej na dobę. Przyjmowanie tabletek z kolejnego opakowania należy rozpocząć po 7-dniowej przerwie, podczas której nie przyjmuje się tabletek i wtedy zwykle występuje krwawienie z odstawienia. Krwawienie rozpoczyna się zwykle w 2. do 3. dnia po przyjęciu ostatniej tabletki powlekanej i może się nie zakończyć przed rozpoczęciem przyjmowania tabletek z kolejnego opakowania. Jak rozpocząć przyjmowanie produktu leczniczego Erlibelle Antykoncepcja doustna nie była stosowana (w poprzednim miesiącu): Przyjmowanie tabletek należy rozpocząć w 1. dniu naturalnego cyklu miesiączkowego (tzn. w pierwszym dniu krwawienia miesiączkowego). Stosowanie Erlibelle można rozpocząć później (tj. w okresie od 2. do 5. dnia cyklu), ale w tym przypadku zalecane jest stosowanie dodatkowej metody mechanicznej w ciągu pierwszych 7 dni pierwszego cyklu. Zmiana z innego złożonego hormonalnego środka antykoncepcyjnego (złożony doustny środek antykoncepcyjny, system terapeutyczny dopochwowy lub system transdermalny): 1

2 Przyjmowanie produktu leczniczego Erlibelle należy najlepiej rozpocząć w pierwszym dniu po przyjęciu ostatniej tabletki zawierającej substancje czynne poprzedniego złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego, ale nie później niż w pierwszym dniu po zwykłej przerwie w stosowaniu tabletek zawierających substancje czynne lub następnego dnia po przyjęciu tabletek placebo w ramach stosowania poprzedniego produktu leczniczego. W przypadku zmiany ze stosowania systemu terapeutycznego dopochwowego lub systemu transdermalnego, zaleca się rozpocząć przyjmowanie produktu leczniczego w dniu usunięcia systemu, ale nie później niż w dniu, w którym należałoby zastosować kolejny system. Zmiana z produktu leczniczego zawierającego wyłącznie progestagen (minitabletka, wstrzyknięcie, implant) lub systemu terapeutycznego domacicznego uwalniającego progestagen (IUS): Można dokonać zmiany z minitabletki w dowolnym dniu cyklu, z implantu lub systemu terapeutycznego domacicznego uwalniającego progestagen (IUS) w dniu ich usunięcia i ze wstrzyknięcia w dniu planowanego kolejnego wstrzyknięcia. We wszystkich tych przypadkach, przez pierwsze 7 dni przyjmowania tabletek, należy stosować inne niehormonalne metody antykoncepcji (metoda barierowa). Po poronieniu w pierwszym trymestrze ciąży Przyjmowanie tabletek powlekanych można rozpocząć natychmiast. W takim przypadku nie jest konieczne stosowanie dodatkowych metod antykoncepcji. Po porodzie lub po poronieniu w drugim trymestrze ciąży Przyjmowanie tabletek należy rozpocząć w 21. do 28. dnia po porodzie lub poronieniu w drugim trymestrze ciąży. Jeśli pacjentka rozpocznie stosowanie tabletek później, powinna zostać poinformowana o konieczności stosowania dodatkowej antykoncepcji niehormonalnej (metoda barierowa) przez pierwsze 7 dni przyjmowania tabletek. Jeśli jednak doszło do współżycia płciowego, przed przyjęciem tabletek, należy upewnić się, że pacjentka nie jest w ciąży lub odczekać do wystąpienia pierwszego krwawienia miesiączkowego. Stosowanie podczas karmienia piersią, patrz punkt 4.6. Postępowanie w przypadku pominięcia tabletek: Jeśli pacjentka zorientuje się w ciągu 12 godzin od planowego czasu przyjęcia tabletki, że jej nie przyjęła, powinna ją niezwłocznie zażyć. Skuteczność ochrony antykoncepcyjnej w takim przypadku nie ulega zmniejszeniu. Wszystkie kolejne tabletki powlekane należy przyjmować o zwykłej porze. Jeżeli od czasu planowego przyjęcia tabletki upłynęło więcej niż 12 godzin, skuteczność ochrony antykoncepcyjnej nie może być w pełni zagwarantowana. W przypadku pominięcia przyjęcia tabletek należy postępować zgodnie z następującymi dwiema podstawowymi zasadami: 1. Nigdy nie należy przerywać stosowania tabletek na dłużej niż 7 dni. 2. Tabletki należy przyjmować regularnie, przez co najmniej 7 dni, aby uzyskać skuteczne hamowanie osi podwzgórzowo-przysadkowo-jajnikowej. W związku z powyższym należy stosować następujące postępowanie: Pominięcie przyjęcia tabletek Pomiędzy dniem (tydzień pierwszy): Pominiętą tabletkę należy przyjąć tak szybko jak to możliwe, nawet jeżeli oznacza to jednoczesne przyjęcie dwóch tabletek tego samego dnia. Następnie należy kontynuować przyjmowanie kolejnych tabletek o zwykłej porze. Ponadto przez kolejne 7 dni należy dodatkowo stosować antykoncepcję niehormonalną (np. prezerwatywy). Jeżeli jednak ostatnio doszło do współżycia płciowego, należy 2

3 uwzględnić możliwość zajścia w ciążę. Im więcej tabletek pominięto oraz im bliżej do przerwy w stosowaniu tabletek, tym większe jest ryzyko zajścia w ciążę. Pomiędzy dniem (tydzień drugi): Ostatnią pominiętą tabletkę należy przyjąć tak szybko jak to możliwe, nawet jeżeli oznacza to jednoczesne przyjęcie dwóch tabletek tego samego dnia. Następnie należy kontynuować przyjmowanie kolejnych tabletek o zwykłej porze. Jeżeli w ciągu 7 dni przed pominięciem tabletki stosowano właściwe dawkowanie, nie ma konieczności stosowania dodatkowych metod antykoncepcyjnych. Jeśli pominięto więcej niż jedną tabletkę, należy przez 7 dni stosować niehormonalną metodę antykoncepcji (np. prezerwatywy). Pomiędzy dniem (tydzień trzeci): Istnieje zwiększone ryzyko zmniejszenia skuteczności antykoncepcji ze względu na krótki okres przed rozpoczęciem 7-dniowej przerwy w przyjmowaniu tabletek. Można zapobiegać zmniejszonej skuteczności ochrony antykoncepcyjnej poprzez odpowiednie przyjmowanie tabletek zgodnie z zaleceniami. Nie ma konieczności używania dodatkowych metod antykoncepcji, pod warunkiem, że tabletki są przyjmowane regularnie przez kolejne 7 dni po pierwszej zapomnianej tabletce i jeżeli jedno z dwóch następujących zaleceń jest ściśle przestrzegane. W przeciwnym razie należy poinformować pacjentkę, że powinna zastosować się do pierwszego z wymienionych poniżej dwóch zaleceń oraz że przez 7 kolejnych dni powinna stosować niehormonalną metodę antykoncepcji (np. prezerwatywy). 1. Ostatnią pominiętą tabletkę należy przyjąć tak szybko jak to możliwe, nawet jeżeli oznacza to jednoczesne przyjęcie dwóch tabletek tego samego dnia. Następnie należy kontynuować przyjmowanie tabletek o zwykłej porze. Przyjmowanie tabletek z następnego opakowania musi rozpocząć się niezwłocznie po przyjęciu ostatniej tabletki z bieżącego opakowania (bez przerwy w przyjmowaniu tabletek). Do czasu wykorzystania wszystkich tabletek z drugiego opakowania nie powinno raczej wystąpić krwawienie z odstawienia, niemniej jednak może wystąpić krwawienie śródcykliczne lub plamienie o większym nasileniu. 2. Alternatywnie można również zalecić zaprzestanie przyjmowania tabletek z bieżącego opakowania i zrobienie przerwy w przyjmowaniu tabletek. Po przerwie do 7 dni w przyjmowaniu tabletek, wliczając dni, w których pominięto przyjmowanie tabletek, należy rozpocząć przyjmowanie tabletek z kolejnego opakowania. W przypadku braku krwawienia z odstawienia podczas pierwszej normalnej przerwy w stosowaniu tabletek po pominięciu dawek należy uwzględnić możliwość zajścia w ciążę. Zalecenia w przypadku wystąpienia zaburzeń żołądka i jelit W przypadku wystąpienia ciężkich zaburzeń żołądka i jelit (np. wymioty lub biegunka), wchłanianie produktu leczniczego może nie być całkowite i w takim przypadku należy stosować niehormonalne metody antykoncepcyjne. Jeżeli w ciągu 3 do 4 godzin po przyjęciu tabletki wystąpią wymioty należy przyjąć dodatkową tabletkę tak szybko jak to możliwe, najlepiej w ciągu 12 godzin od normalnej pory przyjęcia produktu leczniczego. Jeżeli upłynie więcej niż 12 godzin od przyjęcia tabletki należy zastosować zalecenia dotyczące pominięcia dawek przedstawione w punkcie 4.2. Jeżeli pacjentka nie chce zmieniać dotychczasowego schematu stosowania tabletek, powinna przyjąć dodatkową(-e) tabletkę(-i) z kolejnego opakowania. Jak zmienić lub opóźnić dzień wystąpienia krwawienia z odstawienia Aby opóźnić dzień wystąpienia krwawienia z odstawienia, po skończeniu aktualnego opakowania produktu leczniczego, należy pominąć przerwę i od razu rozpocząć przyjmowanie tabletek z kolejnego opakowania. Można przyjmować tabletki nawet do wyczerpania drugiego opakowania. W czasie stosowania tabletek z następnego opakowania, może pojawić się niewielkie krwawienie śródcykliczne lub plamienie. Powrót do normalnego przyjmowania może nastąpić po 7-dniowej przerwie. Aby przełożyć wystąpienie krwawienia z odstawienia na inny dzień tygodnia niż w stosowanym obecnie schemacie, można skrócić przerwę w przyjmowaniu tabletek o liczbę dni według potrzeby. Im krótsza będzie przerwa, tym większe jest prawdopodobieństwo, że krwawienie z odstawienia nie wystąpi, a w 3

4 trakcie przyjmowania tabletek z drugiego opakowania będą występowały niewielkie krwawienia śródcykliczne i plamienia, (podobnie jak w przypadku opóźnienia dnia wystąpienia krwawienia z odstawienia). 4.3 Przeciwwskazania Nie wolno stosować złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych w przypadku występowania jakiejkolwiek z niżej wymienionych chorób. Jeżeli którakolwiek z poniższych chorób wystąpi podczas stosowania złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego, należy natychmiast przerwać jego przyjmowanie. Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Występowanie obecnie lub w przeszłości zakrzepicy żylnej (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna). Występowanie obecnie lub w przeszłości zakrzepicy tętniczej (np. zawał mięśnia sercowego) lub stanów prodromalnych (np. przemijający napad niedokrwienny i dławica piersiowa). Występowanie obecnie lub w przeszłości udaru naczyniowego mózgu. Obecność ciężkich lub wielu czynników ryzyka zakrzepicy tętniczej: cukrzyca ze zmianami naczyniowymi ciężkie nadciśnienie tętnicze ciężka dyslipoproteinemia Wrodzone lub nabyte predyspozycje do zakrzepicy żylnej lub tętniczej, takie jak oporność na aktywowane białko C (APC), niedobór antytrombiny III, niedobór białka C, niedobór białka S, hiperhomocysteinemia i obecność przeciwciał antyfosfolipidowych (przeciwciał antykardiolipinowych, antykoagulantu toczniowego). Występowanie obecnie lub w przeszłości zapalenia trzustki, jeśli przebiegało z ciężką hipertrójglicerydemią. Występowanie obecnie lub w przeszłości ciężkiej choroby wątroby, tak długo jak parametry czynności wątroby nie powrócą do wartości prawidłowych. Występowanie obecnie lub w przeszłości nowotworów wątroby. Rozpoznanie lub podejrzenie wystąpienia nowotworu złośliwego zależnego od hormonów płciowych (np. narządów płciowych lub piersi). Niezdiagnozowane krwawienie z pochwy. Migrena z ogniskowymi objawami neurologicznymi w wywiadzie. 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Jeżeli występuje którykolwiek z poniższych stanów lub czynników ryzyka, przed rozpoczęciem stosowania złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego należy ocenić i omówić z kobietą indywidualny bilans korzyści i ryzyka związany ze stosowaniem tego produktu leczniczego. W przypadku pogorszenia, zaostrzenia lub wystąpienia po raz pierwszy któregokolwiek z wymienionych stanów lub czynników ryzyka kobieta powinna zgłosić się do lekarza prowadzącego. Lekarz zdecyduje, czy przyjmowanie złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego będzie kontynuowane. Zaburzenia krążenia Stosowanie złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego niesie zwiększone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w porównaniu z pacjentkami, które nie stosują takich metod antykoncepcji. Zwiększone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej jest największe w pierwszym roku stosowania złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego. Wyniki badań epidemiologicznych wykazały, że żylna choroba zakrzepowo-zatorowa u pacjentek stosujących doustne środki antykoncepcyjne z małą zawartością estrogenów (<50 mikrogramów etynyloestradiolu) występuje w zakresie od 20 przypadków na kobieto-lat (dla złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych zawierających lewonorgestrel) do 40 przypadków na

5 kobieto-lat (dla złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych zawierających dezogestrel/gestogen). W porównaniu z 5 do 10 przypadków na kobieto-lat u pacjentek, które nie stosują doustnych środków antykoncepcyjnych oraz 60 przypadków na ciąż. Choroba zakrzepowo-zatorowa jest śmiertelna w 1 do 2% przypadków. Badania epidemiologiczne wskazują również na związek stosowania złożonej doustnej antykoncepcji ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zakrzepicy tętniczej (zawału mięśnia sercowego, przemijającego napadu niedokrwiennego, czy udaru mózgu). U kobiet stosujących złożone doustne środki antykoncepcyjne bardzo rzadko opisywano występowanie zakrzepicy w innych naczyniach krwionośnych (np.: żył lub tętnic wątrobowych, krezkowych, nerkowych, mózgu, siatkówki). Nie ustalono jednoznacznie związku pomiędzy występowaniem wymienionych powyżej zdarzeń, a stosowaniem złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych. Objawy zakrzepicy żylnej lub tętniczej, incydentów zakrzepowo-zatorowych lub udaru naczyniowego mózgu mogą obejmować: nietypowy, jednostronny ból nogi i (lub) obrzęk nagły silny ból w klatce piersiowej, który może promieniować do lewego ramienia nagłą duszność nagłe napady kaszlu nietypowy, ciężki, długotrwały ból głowy nagłą częściową lub całkowitą utratę widzenia podwójne widzenie niewyraźną mowę lub afazję układowe zawroty głowy utratę przytomności z lub bez ogniskowego napadu padaczkowego osłabienie lub silne drętwienie, pojawiające się nagle, dotyczące jednej połowy lub jednej części ciała zaburzenia ruchowe ostry brzuch. Czynniki zwiększające ryzyko wystąpienia żylnych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych u pacjentek stosujących złożone doustne środki antykoncepcyjne: wiek niektóre wrodzone, nabyte postacie zakrzepicy żylnej (tj. żylnych zaburzeń zakrzepowozatorowych u rodzeństwa lub rodziców w stosunkowo młodym wieku). Jeżeli podejrzewa się predyspozycje genetyczne, przed podjęciem decyzji o zastosowaniu produktu leczniczego Erlibelle, pacjentka powinna poradzić się lekarza. jeżeli to możliwe należy przerwać stosowanie doustnego produktu antykoncepcyjnego, co najmniej 4 tygodnie przed planowanym zabiegiem chirurgicznym lub w przypadku długotrwałego unieruchomienia, a leczenia nie należy wznawiać przed upływem co najmniej dwóch tygodni po odzyskaniu sprawności ruchowej. W przypadku, jeśli produkt leczniczy nie zostanie odstawiony w odpowiednim czasie, należy rozważyć wdrożenie profilaktyki przeciwzakrzepowej. otyłość (BMI - wskaźnik masy ciała powyżej 30 kg/m 2 ) brak jest zgody odnośnie roli żylaków i powierzchniowego zakrzepowego zapalenia żył w wystąpieniu po raz pierwszy lub nasileniu zakrzepicy żylnej. Czynniki zwiększające ryzyko wystąpienia tętniczych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych u pacjentek stosujących złożone doustne środki antykoncepcyjne: wiek palenie tytoniu (pacjentkom w wieku powyżej 35 lat należy zalecić zaprzestanie palenia, jeżeli chcą stosować złożony doustny środek antykoncepcyjny) zaburzenia metabolizmu tłuszczów nadciśnienie tętnicze 5

6 migrena otyłość (BMI - wskaźnik masy ciała powyżej 30 kg/m 2 ) niektóre wrodzone, nabyte postacie żylnej trombofilii (tj. żylnych zaburzeń zakrzepowozatorowych u rodzeństwa lub rodziców w stosunkowo młodym wieku). Jeżeli podejrzewa się predyspozycje genetyczne, przed podjęciem decyzji o zastosowaniu produktu leczniczego Erlibelle, pacjentka powinna poradzić się lekarza. wada zastawkowa serca migotanie przedsionków, komorowe zaburzenia rytmu. Obecność jednego poważnego czynnika ryzyka lub wielu czynników ryzyka wystąpienia choroby żylnej lub tętniczej może również stanowić przeciwwskazanie. Należy także wziąć pod uwagę możliwość leczenia przeciwzakrzepowego. Pacjentki stosujące złożony doustny środek antykoncepcyjny należy odpowiednio pouczyć, aby w przypadku wystąpienia objawów wskazujących na zakrzepicę skontaktowały się z lekarzem. W przypadku podejrzenia lub rozpoznania zakrzepicy, należy przerwać stosowanie złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego. Ze względu na teratogenne działanie terapii przeciwzakrzepowej (kumaryny) należy zastosować odpowiednie alternatywne metody antykoncepcji. Należy uwzględnić zwiększone ryzyko wystąpienia choroby zakrzepowo-zatorowej w okresie połogu (w celu uzyskania dalszych informacji patrz punkt 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację ) Do innych chorób sprzyjających wystąpieniu zdarzeń niepożądanych ze strony układu krążenia zalicza się cukrzycę, toczeń rumieniowaty układowy, zespół hemolityczno-mocznicowy, przewlekłe nieswoiste zapalenia jelit (chorobę Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego) oraz niedokrwistość sierpowatokrwinkową. Zwiększenie częstości występowania i nasilenia migrenowych bólów głowy (co może stanowić objaw zwiastujący zaburzenia naczyniowe mózgu) w trakcie przyjmowania złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych może wymagać natychmiastowego zaprzestania stosowania złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego. Nowotwory Niektóre badania epidemiologiczne wskazały, że długotrwałe stosowanie złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych (> 5 lat) u kobiet może zwiększać ryzyko wystąpienia raka szyjki macicy. Jednakże nie wyjaśniono w jakim stopniu wpływają na to ryzyko zachowania seksualne oraz inne czynniki, takie jak wirus brodawczaka ludzkiego (Human Papilloma Virus, HPV). W metaanalizie 54 badań epidemiologicznych wykazano, że istnieje nieznacznie zwiększone ryzyko względne (ang. Relative Risk, RR=1,24) wystąpienia raka piersi u kobiet aktualnie stosujących złożone doustne środki antykoncepcyjne. Zwiększone ryzyko stopniowo zanika w ciągu 10 lat od zakończenia przyjmowania złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego. Rak piersi rzadko występuje u kobiet przed 40 rokiem życia, tak więc zwiększona liczba rozpoznań tego nowotworu u kobiet aktualnie lub niedawno stosujących złożony doustny środek antykoncepcyjny jest niewielka w stosunku do całkowitego ryzyka wystąpienia raka piersi. Nie mniej jednak we wspomnianych badaniach nie dostarczono dowodów na istnienie związku przyczynowo-skutkowego. Obserwowane zwiększone ryzyko może wynikać z wcześniejszego rozpoznawania raka piersi u kobiet stosujących złożone doustne środki antykoncepcyjne, skutków biologicznych stosowania złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych lub obu tych czynników łącznie. U kobiet, które stosowały złożone doustne środki antykoncepcyjne, rozpoznawany rak piersi jest zwykle mniej zaawansowany klinicznie niż u kobiet, które nigdy nie stosowały tych produktów leczniczych. W rzadkich przypadkach, u kobiet stosujących złożone doustne środki antykoncepcyjne opisywano występowanie łagodnych gruczolaków wątroby. W pojedynczych przypadkach guzy te ulegały pęknięciu i prowadziło to do wystąpienia zagrażających życiu krwotoków do jamy brzusznej. U kobiet przyjmujących złożone doustne środki antykoncepcyjne w czasie diagnostyki różnicowej silnego bólu w nadbrzuszu, powiększenia wątroby lub objawów krwotoku do jamy brzusznej należy uwzględnić 6

7 możliwość obecności nowotworu wątroby. Przy zastosowaniu wysokich dawek złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych (50 mikrogramów etynyloestradiolu) ryzyko wystąpienia raka endometrium lub raka jajnika zmniejsza się. Nie potwierdzono jeszcze czy dotyczy to również niskich dawek złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych. Inne stany U kobiet z hipertrójglicerydemią lub dodatnim wywiadem rodzinnym w kierunku hipertrójglicerydemii może istnieć zwiększone ryzyko zapalenia trzustki podczas stosowania złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych. Chociaż u wielu kobiet przyjmujących złożone doustne środki antykoncepcyjne obserwowano niewielkie zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi, jednak rzadko rozpoznawano istotne klinicznie zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi. Jednak w tych rzadkich przypadkach stosowanie złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego powinno być niezwłocznie przerwane. U pacjentek stosujących produkt leczniczy Erlibelle z istniejącym uprzednio nadciśnieniem tętniczym krwi, w przypadku utrwalonego nadciśnienia tętniczego lub znacznego zwiększenia ciśnienia tętniczego krwi, które nie reaguje na leczenie odpowiednimi przeciwnadciśnieniowymi produktami leczniczymi, leczenie złożonym doustnym środkiem antykoncepcyjnym musi być przerwane. Ponowne stosowanie złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych można rozważyć po uzyskaniu prawidłowych wartości ciśnienia tętniczego na skutek leczenia przeciwnadciśnieniowego. Opisywano występowanie następujących stanów lub pogorszenie ich przebiegu zarówno w czasie ciąży, jak i podczas stosowania złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego, jednak nie dowiedziono w pełni istnienia związku pomiędzy tymi stanami, a stosowaniem złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego: żółtaczka i (lub) świąd związane z zastojem żółci, kamica żółciowa, porfiria, toczeń rumieniowaty układowy, zespół hemolityczno-mocznicowy, pląsawica Sydenhama, opryszczka ciężarnych, utrata słuchu związana z otosklerozą. U kobiet z dziedzicznym obrzękiem naczynioruchowym, egzogenne estrogeny mogą wywoływać lub nasilać objawy tej choroby. Ostre lub przewlekłe zaburzenia czynności wątroby mogą wymagać przerwania stosowania złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego do czasu powrotu parametrów czynności wątroby do wartości prawidłowych. Nawrót żółtaczki cholestatycznej i (lub) świądu związanego z zastojem żółci, która po raz pierwszy wystąpiła w ciąży lub podczas poprzedniego stosowania innego doustnego środka antykoncepcyjnego, wymaga zaprzestania przyjmowania złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych. Chociaż złożone doustne produkty antykoncepcyjne mogą mieć wpływ na insulinooporność i tolerancję glukozy, to nie ma dowodów potwierdzających konieczność zmiany ustalonej terapii przeciwcukrzycowej u kobiet przyjmujących złożone doustne środki antykoncepcyjne zawierające małą dawkę estrogenów (<0,05 mg etynyloestradiolu). Niemniej jednak podczas stosowania złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych należy dokładnie monitorować stan kobiet chorujących na cukrzycę. Podczas stosowania złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych obserwowano pogorszenie endogennej depresji, padaczki, choroby Leśniowskiego-Crohna oraz wrzodziejącego zapalenia okrężnicy. Może pojawić się ostuda, zwłaszcza u kobiet, u których w przeszłości wystąpiła ostuda ciążowa. Kobiety predysponowane do występowania ostudy powinny unikać ekspozycji na słońce lub promieniowanie ultrafioletowe podczas stosowania złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych. Badania i konsultacje lekarskie 7

8 Przed rozpoczęciem lub powrotem do stosowania złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych należy zebrać pełny wywiad chorobowy (w tym wywiad rodzinny) oraz przeprowadzić dokładne badanie lekarskie i wykluczyć ciążę. Należy dokonać pomiaru ciśnienia tętniczego krwi oraz przeprowadzić badanie lekarskie, mając na uwadze przeciwwskazania (patrz punkt 4.3 Przeciwwskazania ) oraz ostrzeżenia (patrz punkt 4.4). Należy poinformować również pacjentkę o konieczności dokładnego zapoznania się z treścią ulotki i zastosowania się do zawartych w niej zaleceń. Częstość i rodzaj badań powinny być oparte na przyjętych praktycznych wytycznych oraz dostosowane indywidualnie. Należy poinformować pacjentkę, że doustne środki antykoncepcyjne nie chronią przed zakażeniem wirusem HIV (AIDS) oraz innymi chorobami przenoszonymi drogą płciową. Zmniejszenie skuteczności Skuteczność produktu leczniczego Erlibelle może być zmniejszona w przypadku np. pominięcia tabletki (patrz punkt 4.2), wystąpienia wymiotów lub biegunki (patrz punkt 4.2) lub równoczesnego stosowania niektórych produktów leczniczych (patrz punkt 4.5). Nieregularne krwawienia Podczas stosowania wszystkich złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych może wystąpić krwawienie śródcykliczne lub plamienie, zwłaszcza w pierwszych miesiącach stosowania tabletek. Dlatego ocena jakiegokolwiek krwawienia śródcyklicznego jest odpowiednia po około 3 miesiącach przyjmowania tabletek. Jeśli nieregularne krwawienie utrzymuje się lub powtarza się po wcześniejszych regularnych cyklach, należy rozważyć przyczyny niehormonalne, podobnie jak w przypadku każdego nietypowego krwawienia z pochwy, należy przeprowadzić odpowiednie badania diagnostyczne (w tym wyłyżeczkowanie jamy macicy), aby wykluczyć chorobę nowotworową lub ciążę. U niektórych kobiet może nie wystąpić krwawienie z odstawienia w okresie przerwy w przyjmowaniu tabletek. Jeśli produkt leczniczy Erlibelle nie był stosowany zgodnie z zaleceniami w punkcie 4.2, przed pierwszym brakiem krwawienia z odstawienia lub gdy krwawienie z odstawienia nie wystąpiło dwukrotnie, należy wykluczyć ciążę przed kontynuowaniem stosowania złożonego doustnego środku antykoncepcyjnego. Środki ostrożności dotyczące przyjmowania Produkt leczniczy Erlibelle zawiera laktozę jednowodną i nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy (patrz punkt 2). 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Uwaga: należy zapoznać się Charakterystykami Produktów Leczniczych jednocześnie przyjmowanych produktów leczniczych w celu zapoznania się z możliwymi interakcjami. Wpływ innych produktów leczniczych na produkt leczniczy Erlibelle Interakcje między doustnymi środkami antykoncepcyjnymi i innymi produktami leczniczymi mogą powodować wystąpienie krwawień śródcyklicznych i (lub) nieskuteczność antykoncepcji. Następujące interakcje opisano w piśmiennictwie naukowym: Metabolizm wątrobowy 8

9 Interakcje mogą wystąpić pomiędzy produktem leczniczym Erlibelle, a produktami, które indukują enzymy wątrobowe powodując wzrost klirensu hormonów płciowych (np. fenytoina, barbiturany, prymidon, karbamazepina, ryfampicyna, bosentan i produkty lecznicze stosowane w leczeniu zakażenia HIV (np. rytonawir, newirapina) oraz być może także oksykarbamazepina, topiramat, felbutamat i gryzeofulwina i produkty zawierające ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum)). Maksymalne działanie indukowanego enzymu jest ogólnie obserwowane w ciągu około 10 dni i może utrzymywać się do 4 tygodni po zakończeniu leczenia. Zalecenie dotyczące leczenia: Kobiety przyjmujące krótkotrwałe leczenie jakimkolwiek powyższym lub podobnym produktem leczniczym (produkty lecznicze indukujące enzymy wątrobowe) (z wyjątkiem ryfampicyny) powinny, oprócz stosowania złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego, stosować dodatkowo niehormonalne metody antykoncepcji w trakcie i przez 7 dni po zakończeniu leczenia. Podczas przyjmowania ryfampicyny oraz 28 dni po zakończeniu leczenia ryfampicyną, oprócz złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego, należy stosować dodatkowe barierowe metody antykoncepcyjne (np. prezerwatywy). Kobietom przyjmującym długoterminowe leczenie produktami leczniczymi indukującymi enzymy wątrobowe zaleca się stosowanie innych niehormonalnych metod antykoncepcji. Jeśli jednoczesne leczenie przebiega dalej, po zakończeniu opakowania produktu leczniczego Erlibelle, tabletki z kolejnego opakowania należy przyjmować natychmiast po zakończeniu poprzedniego opakowania, bez zwykłej przerwy w przyjmowaniu tabletek. Wpływ produktu leczniczego Erlibelle na inne produkty lecznicze Doustne środki antykoncepcyjne mogą wpływać na metabolizm niektórych innych substancji czynnych. W związku z tym stężenia w osoczu lub tkance mogą się albo zwiększyć (np. cyklosporyna) lub zmniejszyć (np. lamotrygina). Wyniki badań laboratoryjnych Zastosowanie hormonalnych produktów antykoncepcyjnych może wpływać na wyniki niektórych badań laboratoryjnych, w tym wskaźników określających parametry czynności wątroby, tarczycy, nadnerczy i nerek, stężenia białek osocza (np. globuliny wiążące hormony płciowe, lipoproteiny) i parametrów metabolizmu węglowodanów i parametrów krzepnięcia oraz fibrynolizy. Zmienione wyniki badań laboratoryjnych zazwyczaj pozostają w granicach wartości prawidłowych. 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Produkt leczniczy Erlibelle jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży. Jeżeli kobieta zajdzie w ciążę podczas stosowania produktu leczniczego Erlibelle, należy przerwać jego stosowanie. Należy jednak zaznaczyć, że w szeroko zakrojonych badaniach epidemiologicznych nie wykazano zwiększenia ryzyka wad wrodzonych u dzieci matek, które przed ciążą stosowały złożone doustne środki antykoncepcyjne, ani działania teratogennego, jeżeli złożone doustne środki antykoncepcyjne nieumyślnie przyjmowano we wczesnym okresie ciąży. Podejmując decyzję o ponownym rozpoczęciu stosowania Erlibelle należy wziąć pod uwagę, zwiększone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u kobiet w okresie poporodowym (patrz punkty 4.2 i 4.4). Karmienie piersią Złożone doustne środki antykoncepcyjne mogą wpływać na karmienie piersią poprzez zmniejszenie ilości i zmianę składu pokarmu; dlatego zasadniczo nie należy zalecać ich stosowania do czasu 9

10 zakończenia karmienia piersią. Niewielkie ilości steroidowych środków antykoncepcyjnych i (lub) ich metabolitów mogą przenikać do mleka matki, ale nie wykazano ich niekorzystnego wpływu na zdrowie dziecka. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie prowadzono badań dotyczących wpływu produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Nie obserwowano wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn podczas przyjmowania złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych. 4.8 Działania niepożądane Ciężkie działania niepożądane, patrz punkt 4.4. Następujące działania niepożądane obserwowano podczas stosowania produktów leczniczych zawierających etynyloestradiol i lewonorgestrel. Działania niepożądane sklasyfikowano zgodnie z częstością występowania, przy użyciu następującej konwencji: Bardzo często ( 1/10) Często ( 1/100 do <1/10) Niezbyt często ( 1/1 000 do <1/100) Rzadko ( 1/ do <1/1 000) Bardzo rzadko (<1/10 000) Częstość nieznana (częstość nie możne być określona na podstawie dostępnych danych). Podczas stosowania tabletek zawierających substancje czynne etynyloestradiol i lewonorgestrel bardzo często (>10%) występującymi działaniami niepożądanymi były: ból głowy (z migreną włącznie), plamienie lub krwawienie śródcykliczne. Następujące działania niepożądane zgłoszono podczas stosowania złożonych doustnych produktów antykoncepcyjnych z substancjami czynnymi etynyloestradiol + lewonorgestrel: Klasyfikacja układów i narządów Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zaburzenia układu immunologi cz-nego Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zaburzenia psychiczne Częstość występowania działań niepożądanych Często Niezbyt często Rzadko Bardzo rzadko Zapalenie pochwy, w tym kandydoza Zaburzenia nastroju, w tym nastrój depresyjny, zmiany popędu płciowego Zmiany apetytu (zwiększenie lub zmniejszenie) Reakcje alergiczne Nietolerancja glukozy Pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, reakcje anafilaktyczne Częstość nieznana Zaostrzenie tocznia rumieniowatego układowego, opryszczka ciężarnych 10

11 Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia oka Zaburzenia żołądka i jelit Zapalenie wątroby i dróg żółciowych Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Nerwowość, zawroty głowy Nudności, wymioty, ból brzucha Trądzik Ból w klatce piersiowej, zmiany we wrażliwości piersi, powiększenie piersi, wydzielina z Skurcze i wzdęcia brzucha Wysypka, ostuda, hirsutyzm, łysienie Nietolerancja szkieł kontaktowych Żółtaczka cholestatyczna Rumień guzowaty Rumień wielopostaciowy Zaostrzenie pląsawicy Sydenhama Zapalenie nerwu wzrokowego (może czasami powodować częściową lub całkowitą utratę widzenia) Niedokrwienne zapalenie okrężnicy, zaostrzenie przewlekłego zapalenia jelit (choroba Leśniowskiego -Crohna i wrzodziejące zapalenie jelita grubego) Zapalenie trzustki w tym ciężka hipertrójglicerydemia, choroby pęcherzyka żółciowego, w tym kamienie żółciowe (złożone doustne środki antykoncepcyjne mogą powodować występowanie kamieni żółciowych lub zaostrzenie istniejącej choroby) 11

12 Zaburzenia ogólne gruczołu piersiowego, bolesne miesiączkowanie, zmiany w krwawieniu miesiączkowym, zmiany w szyjce macicy i wydzielina z szyjki macicy, brak miesiączki Zatrzymanie płynów Pogorszenie żylaków, zespół hemolitycznomocznicowy, otoskleroza, zaostrzenie porfirii Badania diagnostycz ne Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Zmiany masy ciała (zwiększenie lub zmniejszenie) Zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi, zmiany w stężeniu lipidów we krwi, w tym hipertrójglicery demia Rak wątrobowokomórkowy, łagodne nowotwory wątroby (np. ogniskowy rozrost guzkowy, gruczolak wątroby) U kobiet stosujących złożone doustne środki antykoncepcyjne obserwowano następujące działania niepożądane (patrz punkt 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania): Żylne zaburzenia zakrzepowo-zatorowe. Tętnicze zaburzenia zakrzepowo-zatorowe. Nadciśnienie tętnicze. Nowotwory wątroby. Występowanie lub nasilenie schorzeń, dla których nie udowodniono związku z przyjmowaniem złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych: choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, padaczka, migrena, mięśniak macicy, porfiria, toczeń rumieniowaty układowy, opryszczka ciężarnych, pląsawica Sydenhama, zespół hemolitycznomocznicowy, żółtaczka cholestatyczna. Ostuda. 12

13 W ostrych i przewlekłych chorobach wątroby, złożone doustne środki antykoncepcyjne nie powinny być przyjmowane do czasu aż parametry czynności wątroby wrócą do wartości prawidłowych. U pacjentek z dziedzicznym obrzękiem naczynioruchowych, egzogenne estrogeny mogą wywoływać lub pogarszać objawy choroby. Liczba przypadków rozpoznania raka piersi u kobiet stosujących złożone doustne środki antykoncepcyjne jest nieznacznie zwiększona. W związku z tym, że rak piersi występuje rzadko u kobiet w wieku poniżej 40 lat, to liczba rozpoznań jest niewielka w stosunku do całkowitego ryzyka wystąpienia raka piersi. Związek przyczynowo-skutkowy raka piersi z doustnymi złożonymi produktami antykoncepcyjnymi nie jest znany. Dodatkowe informacje, patrz punkty 4.3 oraz 4.4. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, Warszawa, tel , fax: , ndl@urpl.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 4.9 Przedawkowanie Brak doniesień dotyczących ciężkich działań niepożądanych wynikających z przedawkowania produktu leczniczego. Objawy przedawkowania złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych mogą obejmować: nudności i wymioty oraz u młodych dziewcząt niewielkie krwawienie z pochwy. Nie istnieje antidotum. Leczenie jest objawowe. 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Hormony płciowe i modulatory układu płciowego. Hormonalne środki antykoncepcyjne do stosowania wewnętrznego. Progestageny i estrogeny, produkt złożony Kod ATC: G03AA07 Erlibelle jest złożonym doustnym środkiem antykoncepcyjnym zawierającym etynyloestradiol i lewonorgestrel. Etynyloestradiol Etynyloestradiol jest doustnym syntetycznym estrogenem. Podobnie jak naturalnie występujący estradiol, etynyloestradiol wywiera wpływ na proliferację nabłonka żeńskich narządów płciowych. Stymuluje to produkcję śluzu szyjkowego, zmniejszając jego lepkość. Etynyloestradiol stymuluje rozwój przewodów mlecznych i hamuje laktację. Etynyloestradiol pobudza zewnątrzkomórkowe zatrzymanie płynów i wpływa na parametry gospodarki lipidowej i metabolizm węglowodanów, hemostazę, układ renina-angiotensyna-aldosteron i wiązanie białek w surowicy. Lewonorgestrel Lewonorgestrel wywiera progestagenne działanie na czynność wydzielniczą endometrium. Lewonorgestrel przerywa wydzielanie gonadotropin przysadkowych. Dodatkowo lewonorgestrel wykazuje działanie antyestrogenowe i słabe działanie androgenne. 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Lewonorgestrel Wchłanianie 13

14 Po podaniu doustnym lewonorgestrel jest szybko oraz całkowicie wchłaniany i maksymalne stężenie lewonorgestrelu w surowicy wynoszące 4-6 ng/ml występuje po około 2 godzinach od przyjęcia produktu leczniczego. Biodostępność lewonorgestrelu wynosi prawie 90%. Dystrybucja Lewonorgestrel występuje w postaci związanej z albuminami surowicy oraz z globuliną wiążącą hormony płciowe (ang. Sex Hormone Binding Globulin, SHBG). Jedynie 1,1% całkowitego stężenia w surowicy stanowi postać lewonorgestrelu niezwiązana z białkami, około 65% podlega swoistemu wiązaniu z SHBG, a około 35% - nieswoistemu wiązaniu z albuminami. Etynyloestradiol zwiększa stężenie SHBG we krwi, powodując tym samym zwiększenie lewonorgestrelu związanego z SHBG i zmniejszenie frakcji związanej z albuminami. Objętość dystrybucji lewonorgestrelu wynosi około 129 l po jednorazowym podaniu doustnym. Metabolizm Lewonorgestrel jest metabolizowany głównie w wyniku redukcji grupy 4-3- okso i hydroksylacji w pozycjach 2α, 1β i 16β, po czym następuje sprzęganie. Większość metabolitów w krwioobiegu to siarczany 3α, 5β tetrahydrolewonorgestrelu i pierwotnie wydalane są glukuronidy. Część niezmienionego lewonorgestrelu krąży w postaci 17 β-siarczanu. Klirens metaboliczny może znacznie różnić się pomiędzy osobami, co mogłoby wyjaśnić niektóre duże wahania stężenia lewonorgestrelu wśród pacjentów. Eliminacja Stężenia lewonorgestrelu w surowicy zmniejszają się w dwóch fazach. Okres półtrwania w fazie końcowej eliminacji wynosi około 25 godzin. Lewonorgestrel i jego metabolity są głównie wydalane z moczem (40%-68%) i w około 16%-40% z kałem. Etynyloestradiol Wchłanianie Po podaniu doustnym etynyloestradiol jest szybko i całkowicie wchłaniany. Maksymalne stężenie w surowicy wynoszące około 33 pg/ml występuje po około 1 do 2 godzin po przyjęciu pojedynczej dawki. Bezwzględna biodostępność wynosi około 60% ze względu na zjawisko koniugacji przedukładowej oraz efekt pierwszego przejścia przez wątrobę. Jednoczesne spożywanie pokarmu zmniejsza biodostępność u 25% osób, podczas gdy u innych nie obserwuje się żadnej zmiany. Dystrybucja Stężenia etynyloestradiolu w surowicy zmniejszają się w dwóch etapach, a okres półtrwania w fazie końcowej eliminacji wynosi około 24 godzin. Etynyloestradiol podlega silnemu, ale nieswoistemu wiązaniu z albuminami surowicy (około 98,5%) i indukuje zwiększenie stężenia SHBG (ang. Sex Hormone Binding Globulin, SHBG) w surowicy i globuliny wiążącej kortykosteroidy (ang. Coticoid Binding Globulin, CBG). Opisywano objętość dystrybucji etynyloestradiolu na poziomie około 5 l/kg mc. Metabolizm Przed wniknięciem do krążenia ustrojowego etynyloestradiol ulega koniugacji w błonie śluzowej jelita cienkiego i wątrobie. Etynyloestradiol jest głównie metabolizowany przez hydroksylację pierścienia aromatycznego, podczas której powstaje wiele metabolitów hydroksylowanych i metylowanych, wykrywalnych w surowicy, występujących zarówno w postaci wolnej, jak i związanej z kwasem glukuronowym i siarkowym. Klirens metaboliczny etynyloestradiolu wynosi około 5 ml/min/kg mc. Eliminacja Etynyloestradiol nie jest wydalany w postaci niezmienionej. Metabolity etynyloestradiolu są wydalane z moczem i żółcią w stosunku 4:6. Okres półtrwania wydalania metabolitów wynosi około 1 doby. Stan stacjonarny Warunki stanu stacjonarnego są osiągane w drugiej połowie okresu cyklu leczenia i stężenie etynyloestradiolu w surowicy zwiększa się o około 2-2,3. 14

15 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne uwzględniające wyniki standardowych badań farmakologicznych dotyczących toksyczności po podaniu dawek wielokrotnych, genotoksyczności, działania rakotwórczego i toksycznego wpływu na reprodukcję nie wykazały występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Należy jednak mieć na uwadze, że steroidowe hormony płciowe mogą nasilać rozwój niektórych tkanek i nowotworów zależnych od hormonów. 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Laktoza jednowodna Skrobia kukurydziana Żelatyna Magnezu stearynian Otoczka tabletki: Hypromeloza (3 cps) Makrogol 4000 Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek żółty (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25ºC. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z folii PVC/PVDC/Aluminium z 21 tabletkami powlekanymi (opakowania kalendarzowe). Wielkości opakowań: 21 tabletek powlekanych, 3 x 21 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak specjalnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA 15

16 DOPUSZCZENIE DO OBROTU Alchemia Ltd. 5th Floor, 86 Jermyn Street London SW1Y 6AW Wielka Brytania 8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Pozwolenie nr: 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 16