Ocena częstości występowania celiakii wśród pacjentów Poradni Gastroenterologicznej Instytutu Matki i Dziecka

Transkrypt

1 862 Probl Hig Epidemiol 2012, 93(4): Ocena częstości występowania celiakii wśród pacjentów Poradni Gastroenterologicznej Instytutu Matki i Dziecka Evaluation of the frequency of celiac disease in patients of Gastroenterology Outpatient Clinic in the Institute of Mother and Child Grażyna Rowicka, Hanna Dyląg Zakład Żywienia, Instytut Matki i Dziecka w Warszawie Wprowadzenie. Celiakia to trwała nietolerancja glutenu, która ostatnio jest coraz częściej rozpoznawana u młodzieży i osób dorosłych. Cel pracy. Ocena częstości występowania celiakii wśród pacjentów kierowanych do Poradni Gastroenterologicznej Instytutu Matki i Dziecka w Warszawie. Materiał i metody. Badaniami objęto 378 pacjentów w wieku od 9 miesiąca do 19 roku życia. Byli to pacjenci: z bólami brzucha, przewlekłą biegunką, niedoborem masy lub wysokości ciała, zmianami skórnymi, przewlekłą niedokrwistością, z chorobami, z którymi celiakia może współwystępować (cukrzycą, zespołem Downa, autyzmem), wywiadem rodzinnym obciążonym celiakią. U wszystkich przeprowadzono badania serologiczne w kierunku celiakii, biopsję jelita wykonano u pacjentów z dodatnimi markerami serologicznymi choroby. Wyniki. U 47/378 (12,4) pacjentów stwierdzono obecność markerów serologicznych celiakii. Wśród pacjentów, u których wykryto przeciwciała specyficzne dla celiakii u 17 (36,2) wskazaniem do badań były bóle brzucha, u 8 (17) niedobór masy ciała, u 5 (10,6) biegunka przewlekła, u 4 (8,5) niedobór wysokości, podobnie u 4 (8,5) przewlekła niedokrwistość, u 3 (6,4) pacjentów cukrzyca i u takiej samej liczby pacjentów zmiany skórne, wywiad rodzinny obciążony celiakią u 2 (4,3), oraz u 1 (2,1) pacjenta brak łaknienia. U wszystkich pacjentów z dodatnimi markerami serologicznymi celiakii, choroba została potwierdzona badaniem histopatologicznym błony śluzowej jelita cienkiego. Wnioski. W badanej grupie częstość występowania celiakii w odniesieniu do częstości jej występowania w populacji ogólnej była wysoka i wynosiła 12,4. Wysoki odsetek pacjentów z celiakią, u których przewlekłe bóle brzucha oraz niedobór masy ciała były dominującymi objawami przemawia za tym, że objawy te stanowią aktualnie istotne wskazanie do badań w kierunku celiakii. Introduction. Celiac disease is a permanent intolerance of gluten. In recent years it has been diagnosed increasingly often in adolescents and adults. Aim. To evaluate the frequency of celiac disease in patients attending the Gastroenterology Outpatient Clinic of the Institute of Mother and Child in Warsaw. Material & methods. The study involved 378 patients at the age from 9 months to19 years. The reasons for referring patients to the outpatient specialty clinic were: abdominal pain, chronic diarrhea, decreased body mass/body height, skin rashes, chronic anemia, diseases associated with celiac disease (type I diabetes, Down s syndrome, autism). Serological tests for celiac disease were performed in all patients. The patients with positive serological markers underwent a small-intestine biopsy. Results. In 47/378 (12.4 ) patients the serological celiac markers were detected. In this group the indications for testing included: abdominal pain in 17 (36.2), decreased body mass in 8 (17), chronic diarrhea in 5 (10.6), both decreased body height and chronic anemia in 4 (8.5 ), diabetes as well as skin rashes in 3 (6.4 ), family history of celiac disease in 2 (4.3) and decreased appetite in 1(2.1) patient. In all these patients the histological examination confirmed the diagnosis of celiac disease. Conclusions. In the studied group the frequency of celiac disease was 12.4, which is higher than reported in the general population. A high percentage of patients with celiac disease and chronic abdominal pain or decreased body mass as dominant symptoms, shows that these symptoms are currently the important indications for celiac disease screening. Key words: celiac disease, children, adolescents, epidemiology Słowa kluczowe: celiakia, dzieci, młodzież, epidemiologia Probl Hig Epidemiol 2012, 93(4): Nadesłano: Zakwalifikowano do druku: Adres do korespondencji / Address for correspondence Grażyna Rowicka, Hanna Dyląg Zakład Żywienia, Instytut Matki i Dziecka, Warszawa ul. Kasprzaka 17A; Warszawa tel. (48 22) , growicka@gmail.com Wykaz skrótów IgA Immunoglobulina A IgG Immunoglobulina G IgAEMA przeciwciała przeciwko endomysium mięśni gładkich w klasie IgA IgAtTGAb przeciwciała przeciwko transglutaminazie tkankowej w klasie IgA IgGEMA przeciwciała przeciwko endomysium mięśni gładkich w klasie IgG IgGtTGAb przeciwciała przeciwko transglutaminazie tkankowej w klasie IgG

2 Rowicka G i wsp. Ocena częstości występowania celiakii wśród pacjentów Poradni Gastroenterologicznej Instytutu Matki Wstęp Celiakia, zwana także choroba trzewną, to enteropatia jelita cienkiego o podłożu immunologicznym, spowodowana trwałą nietolerancją glutenu, występująca u osób z predyspozycją genetyczną. Z badań wynika, że dotyczy ona ok. 1 populacji, z wysokim odsetkiem przypadków nierozpoznanych do rozpoznawanych, będącym podstawą koncepcji góry lodowej tej choroby [1]. W ostatnich dwudziestu latach rzadziej rozpoznawana jest postać klasyczna celiakii, a częściej jej postacie atypowe [2-4]. Postacie atypowe choroby przebiegać mogą z objawami ze strony przewodu pokarmowego o niewielkim nasileniu takimi, jak np. bóle brzucha, wzdęcia brzucha, ale też jedyną ich manifestacją kliniczną mogą być objawy pozajelitowe, np. niskorosłość, niedokrwistość z niedoboru żelaza, zaburzenia mineralizacji kośćca, opryszczkowe zapalenie skóry (dermatitis herpetiformis, choroba Durhinga), opóźnienie dojrzewania, zaburzenia neurologiczne (padaczka), czy też psychiatryczne (depresja). Możliwy jest również bezobjawowy przebieg celiakii [5 7]. Cel pracy Ocena częstości występowania celiakii wśród pacjentów kierowanych do Poradni Gastroenterologicznej Instytutu Matki i Dziecka w Warszawie. Materiał i metody Badaniami przeprowadzonymi w latach objęto 378 pacjentów (niemowlęta, dzieci i młodzież) w wieku od 9 miesiąca życia do 19 roku życia. Byli to pacjenci z bólami brzucha, przewlekłą biegunką, niedoborem masy, niedoborem wysokości ciała, zmianami skórnymi, przewlekłą niedokrwistością, chorobami, z którymi celiakia może współwystępować (cukrzyca, zespół Downa, autyzm), wywiadem rodzinnym obciążonym celiakią. U wszystkich pacjentów w ramach diagnostyki różnicowej przeprowadzono badania serologiczne w kierunku celiakii. Oznaczono przeciwciała przeciwko endomysium mięśni gładkich (test immunofluorescencji pośredniej, IF) lub przeciwciała przeciwko transglutaminazie tkankowej (met. Elisa, zestaw Euroimmun). Oznaczeń dokonywano w klasie IgA (IgAEMA, IgAtTGAb) a przy obniżonym stężeniu w surowicy tej immunoglobuliny, były one przeprowadzane w klasie IgG (IgGEMA, IgGtTGAb). U pacjentów, u których stwierdzono obecność markerów serologicznych celiakii przeprowadzono biopsję jelita cienkiego. Wyniki Wśród objętych badaniami pacjentów (378), powodem skierowania do poradni były: bóle brzucha (121 pacjentów), przewlekła biegunka (61 pacjentów), niedobór masy ciała (182 pacjentów), niedobór wysokości ciała (73 pacjentów), przewlekła niedokrwistość (9 pacjentów), zmiany skórne (3 pacjentów), choroby z którymi celiakia może współwystępować cukrzyca, zespół Downa, autyzm (odpowiednio 8, 5, 6 pacjentów) oraz obciążony celiakią wywiad rodzinny (5 pacjentów). U części pacjentów obserwowano współwystępowanie dwóch lub większej liczby objawów. Powody, dla których pacjenci byli kierowani do Poradni Gastroenterologicznej przedstawiono na rycinie ,4 niedobór masy ciała 32 bóle brzucha 19 16,1 niedobór wysokości przewlekła biegunka 2,4 2,1 1,8 1,5 1,5 0,8 0,6 0,6 0,3 przewlekła niedokrwistość cukrzyca Ryc. 1. Powody dla których pacjenci byli kierowani do Poradni Gastroenterologicznej Fig. 1. Reasons for patients referral to Outpatient Gastroenterology Clinic U n=9/378 (2,4) badanych pacjentów stwierdzono niedobór IgA, co było powodem przeprowadzenia oznaczeń serologicznych w klasie IgG. Wśród pacjentów z bólami brzucha celiakię rozpoznano u 14 (n=17/121) pacjentów, z biegunką przewlekłą u 8,2 (n=5/61), z niedoborem masy ciała 4,4 (n=8/182), z niedoborem wysokości 5,5 (n=4/73). Odsetek pacjentów z rozpoznaną celiakią wśród których powodem skierowania do poradni były zmiany skórne wynosił 100 (n=3/3), brak łaknienia 50 (n=1/2), niedokrwistość przewlekła 44,4 (n=4/9), występowanie celiakii w najbliższej rodzinie 40 (n=2/5) oraz cukrzyca 37,5 (n=3/8) pacjentów. U n=47/378 (12,4) pacjentów, 29 dziewcząt oraz 18 chłopców stwierdzono obecność markerów serologicznych celiakii. Średnia wieku tych pacjentów wynosiła 9,1±5,6 lat. Wśród pacjentów, u których wykryto przeciwciała specyficzne dla celiakii u 17 (36,2) wskazaniem do badań były bóle brzucha, u 8 (17) niedobór masy ciała, u 5 (10,6) biegunka przewlekła, u 4 (8,5) niedobór wysokości, podobnie u 4 (8,5) przewlekła niedokrwistość, u 3 (6,4) pacjentów cukrzyca i u takiej samej liczby autyzm zespół Downa celiakia w rodzinie zmiany skórne brak łaknienia nadpobudliwość wymioty

3 864 Probl Hig Epidemiol 2012, 93(4): pacjentów zmiany skórne, wywiad rodzinny obciążony celiakią u 2 (4,3) oraz u 1 (2,1) pacjenta brak łaknienia. Analizę wskazań do badań w kierunku celiakii w grupie pacjentów, u których wykryto markery serologiczne tej choroby przedstawiono na rycinie Ryc. 2. Wskazania do badań w kierunku celiakii w grupie pacjentów z dodatnimi markerami serologicznymi specyficznymi dla choroby Fig. 2. Indications for celiac disease scrining in the group of patients with positive serological markers specific for the disease Tabela I. Wiek pacjentów z celiakią potwierdzoną markerami serologicznymi oraz badaniem histopatologicznym Table I. Age of patients with celiac disease confirmed by serological markers and histological examination L. pacjentów 36,2 bóle brzucha 17,0 niedobór masy ciała Wiek pacjentów niemowlęcy (0-12 m-cy) 1/47 2,1 10,6 przewlekła biegunka poniemowlęcy (1-3 8/ ,5 8,5 niedobór wysokości przewlekła niedokrwistość przedszkolny (4-6 11/47 23,4 6,4 6,4 U wszystkich pacjentów z dodatnimi markerami serologicznymi celiakii uzyskano potwierdzenie choroby badaniem histopatologicznym błony śluzowej jelita cienkiego różne stadia fazy III wg skali Marsha. Wiek pacjentów z dodatnimi markerami serologicznymi celiakii oraz potwierdzonym badaniem histopatologicznym rozpoznaniem choroby przedstawiono w tabeli I. zmiany skórne wczesnoszkolny (7-10 5/47 10,6 cukrzyca celiakia w rodzinie pokwitania ( /47 25,6 4,3 2,1 brak łaknienia młodzieńczy ( /47 21,3 Dyskusja Dane oparte na przesiewowych badaniach serologicznych wykazują, że celiakia bezobjawowa u osób rasy białej występuje obecnie z częstością 1:100 do 1:300, natomiast objawowa 1:1000 do 1: 3000 [8]. Proporcja chorujących na nią kobiet do mężczyzn wynosi 2:1. Podobnie, wyniki naszego badania wskazują na przewagę zachorowań na celiakię wśród dziewcząt. Celiakia jest obecnie rzadziej rozpoznawana we wczesnym dzieciństwie, natomiast coraz częściej u dzieci starszych, młodzieży oraz u osób dorosłych. Potwierdza to przeprowadzone przez nas badanie w którym średnia wieku dzieci z rozpoznaną celiakią wynosiła 9,1 lat. Na podstawie przeprowadzonego w Polsce badania wieloośrodkowego, obejmującego 3235 dzieci z tzw. populacji ogólnej, czyli nieselekcjonowanych ze względu na jakiekolwiek objawy ze strony przewodu pokarmowego, przeciwciała typowe dla celiakii stwierdzono u 25 dzieci (0,8). Niestety tylko u 11 dzieci z tej grupy wykonano biopsję jelitową, uzyskując na jej podstawie u 7 dzieci potwierdzenie choroby. Utrudnia to wyciągnięcie ostatecznych wniosków, co do częstości występowania celiakii w obserwowanej grupie dzieci [9]. Częstość występowania celiakii wśród pacjentów kierowanych do naszej Poradni była wysoka i wynosiła 12,4. Uwzględnić jednak należy fakt, że byli to pacjenci z objawami klinicznymi, chorobami predysponującymi do celiakii oraz z obciążonym celiakią wywiadem rodzinnym, czyli tacy, u których istniały wskazania do wykonania badań w kierunku tej choroby. Najczęstszym powodem kierowania pacjentów do poradni był niedobór masy i wysokości ciała, bóle brzucha oraz biegunka przewlekła. Wyniki badań wskazują, że aktualnie u od 36 do 42 dzieci manifestacją kliniczną celiakii są objawy ze strony przewodu pokarmowego [10]. W badaniu Thakkar i wsp. dotyczącym grupy 1191 dzieci z bólami brzucha udało się zidentyfikować ich przyczynę u 38 badanych i u 1 z nich tą przyczyną była celiakia [11]. Stwierdzona przez nas częstość występowania celiakii w grupie pacjentów z przewlekłymi bólami brzucha była o wiele wyższa (14). Natomiast wśród pacjentów, u których wykryto przeciwciała specyficzne dla celiakii oraz zmiany błony śluzowej jelita typowe dla tej choroby, aż u 36,2 wskazaniem do badań były bóle brzucha. Wyniki aktualnych obserwacji wykazują, że u ok. 16 dzieci z celiakią dominującym objawem są nawrotowe bóle brzucha [10]. Tak więc nie należy zapominać, że bóle brzucha u dzieci a szczególnie przewlekłe, powinny być wskazaniem do uwzględnienia celiakii jako potencjalnej przyczyny dolegliwości. Podawana przez różnych autorów częstość występowania celiakii wśród dzieci z niedoborem wysokości ciała wynosi od 0,63 do nawet 55,3. Tak duża rozbieżność wyników spowodowana jest między innymi różnymi przyjętymi kryteriami diagnostycznymi niedoboru wysokości [12,13]. W przeprowadzonym badaniu częstość występowania celiakii wśród pacjentów

4 Rowicka G i wsp. Ocena częstości występowania celiakii wśród pacjentów Poradni Gastroenterologicznej Instytutu Matki z niedoborem wysokości ciała, u których niedobór wysokości w stosunku do wieku i płci wynosił co najmniej 2 odchylenia standardowe, stanowiła 5,5. Natomiast wśród dzieci z celiakią niedobór wysokości stwierdzono u wyższego odsetka dzieci (8,5).Uzyskany wynik potwierdza konieczność wykonywania badań w kierunku celiakii u dzieci z niedoborem wysokości, szczególnie tych z rozpoznaną przez endokrynologów idiopatyczną niskorosłością. Badanie wykazało wysoką częstość występowania u dzieci z celiakią niedoboru masy ciała (17). U dzieci z celiakią ze znacznym niedoborem wysokości (powyżej 2 SD w stosunku do wieku i płci) i masy ciała, już po 6 miesiącach stosowania ścisłej diety bezglutenowej obserwuje się istotną poprawę rozwoju fizycznego. Dowiedziono, że dzieci te, zwykle w ciągu roku osiągają masę ciała należną dla wieku, natomiast uzyskanie należnej wysokości zależne jest nie tylko od restrykcji żywieniowych, ale także od wieku rozpoznania celiakii [14,15]. Do grup wysokiego ryzyka wystąpienia celiakii szczególnie w krajach rozwijających się zalicza się osoby z przewlekłą biegunką [16]. Byass i wsp. zwracają uwagę, że choć przewlekła biegunka bywa częstym objawem celiakii u dzieci, szczególnie poniżej 5 roku życia, to jednak nie zawsze jest uwzględniana w diagnostyce różnicowej. Autorzy tłumaczą to częstym występowaniem u dzieci w tym wieku zakażeń wirusowych przewodu pokarmowego, które są powodem zaniechania diagnostyki w kierunku celiakii [17]. Wysoki odsetek dzieci z celiakią (10,6), u których wskazaniem do badań serologicznych była biegunka przewlekła wskazuje, że pomimo obecnie częstszego występowania atypowych postaci celiakii nie należy zapominać o jej postaci klasycznej, której jednym z głównych objawów jest właśnie biegunka. Celiakia zdecydowanie częściej występuje u osób z innymi chorobami autoimmunizacyjnymi, szczególnie cukrzycą typu I, autoimmunologicznym zapaleniem tarczycy, autoimmunologicznym zapaleniem wątroby, chorobami układowymi tkanki łącznej, a także z niedoborem IgA [18]. Cukrzyca typu I jest bardzo istotnym czynnikiem ryzyka zachorowania na celiakię u dzieci. Zapadalność na celiakię w tej grupie wynosi około 5-8, jest więc wyższa niż w populacji ogólnej [19]. Współwystępowanie celiakii i cukrzycy może być tłumaczone podobnymi predyspozycjami genetycznymi oraz istnieniem podobnych zależności między dietą w poszczególnych okresach życia a genotypem w obu tych chorobach [18,19]. Około 16 dzieci z cukrzycą typu I posiada markery serologiczne celiakii przeciwciała przeciwko endomysium lub transglutaminazie tkankowej [20]. Wśród dzieci, u których wykryto przeciwciała specyficzne dla celiakii, cukrzyca była wskazaniem do badań u 6,4 tych dzieci. Niedokrwistość z niedoboru żelaza jest jednym z objawów celiakii mogącym na wiele lat poprzedzać rozwój pełnoobjawowego zespołu złego wchłaniania. W zależności od przyjętych kryteriów diagnostycznych dotyczy ona od pacjentów z celiakią [21]. Niedokrwistość ta jest zwykle oporna na leczenie preparatami żelaza i ustępuje dopiero po zastosowaniu diety bezglutenowej [22]. W przeprowadzonym badaniu przewlekła niedokrwistość występowała u 8,5 pacjentów z markerami serologicznymi celiakii. U trojga pacjentów w badanej grupie (n=3/378) powodem skierowania do Poradni były zmiany skórne, które według lekarza pierwszego kontaktu wymagały różnicowania z chorobą Duhringa. U wszystkich tych pacjentów rozpoznanie choroby zostało zweryfikowane obecnością specyficznych przeciwciał oraz wynikiem biopsji jelita cienkiego, co świadczy o dużej wiedzy tych lekarzy na temat choroby Duhringa nazywanej także skórną postacią celiakii. Pomimo typowego obrazu zmian skórnych w tej chorobie swędzące, wielopostaciowe zmiany (pęcherzyki, grudki, rumień), zlokalizowane najczęściej na kolanach, łokciach w okolicy kości krzyżowej, na pośladkach, niejednokrotnie mija wiele czasu zanim choroba zostanie rozpoznana. Badania Collina z roku 1997 szacują częstość występowania choroby Duhringa na 6,6 na osób [23]. Nieco częściej chorują na nią chłopcy (proporcja płci wynosi jak 3:2). Wśród obserwowanej grupy pacjentów z chorobą Durhinga było dwóch chłopców oraz jedna dziewczynka. Choroba ta ujawnia się zwykle w wieku późniejszym niż celiakia. Wiek pacjentów, u których rozpoznaliśmy tę chorobę, wynosił odpowiednio 11, 15 i 18 lat. Częstsze występowanie celiakii obserwowane jest u krewnych pierwszego stopnia (4-12), u których dominują postacie bezobjawowe lub skąpoobjawowe choroby [24]. W badaniu własnym 4,3 pacjentów, u których rozpoznano celiakię, posiadało obciążony celiakią wywiad rodzinny. U wszystkich tych dzieci przebieg choroby był bezobjawowy. Z uwagi na małą liczebność grup pacjentów z przewlekłą niedokrwistością, zmianami skórnymi, chorobami mogącymi współwystępować z celiakią oraz z obciążonym celiakią wywiadem rodzinnym, wyciąganie wniosków co do rzeczywistej częstości występowania celiakii w tych grupach na podstawie przeprowadzonego badania wydaje się niemożliwe. Badanie wykazało natomiast, że obecnie jednymi z istotnych wskazań do badań w kierunku celiakii powinny być utrzymujące się przewlekłe bóle brzucha oraz znaczny niedobór masy ciała poza tym biegunka przewlekła oraz znaczny niedobór wysokości ciała. Zasadne wydaje się stwierdzenie Barker i Liu według których lekarze podstawowej opieki zdrowotnej

5 866 Probl Hig Epidemiol 2012, 93(4): powinni identyfikować pacjentów z grup wysokiego ryzyka celiakii i przeprowadzać u nich testy serologiczne specyficzne dla tej choroby [25]. Pamiętać także należy, że spektrum objawów celiakii jest bardzo szerokie, stąd rozpoznanie jej nie zawsze jest łatwe. Szacuje się, że u ok. 85 chorych przez wiele lat pozostaje ona niewykryta [26]. Wnioski 1. W badanej grupie częstość występowania celiakii w odniesieniu do częstości jej występowania w populacji ogólnej była wysoka i wynosiła 12,4. 2. Wysoki odsetek pacjentów z celiakią, u których przewlekłe bóle brzucha oraz niedobór masy ciała były dominującymi objawami wskazuje, że objawy te stanowią aktualnie istotne wskazanie do badań w kierunku celiakii. Piśmiennictwo / References 1. Fowell AJ, Thomas PW, Surgenor SL i wsp. The epidemiology of coeliac disease in East Dorset : an assessment of the coeliac iceberg, and preliminary evidence of case clustering. QJM 2006, 99(7): Karczewska K. Choroba trzewna, współczesny obraz kliniczny i diagnostyka. Ped Współcz Gastroenterol Hepatol Żyw Dziecka 2006, 8, 4: Burda-Muszyńska B, Oralewska B, Cukrowska B i wsp. Atypowa celiakia w grupach ryzyka. Ped Współ Gastroenterol Hepatol Żyw Dziecka 2006, 8: Rowicka G, Książyk J. Celiakia kwitnąca u chłopca w wieku 1,5 roku. Opis przypadku. Ped Pol 2003, 2: Torres MI, López Casado MA, Ríos A. New aspects in celiac disease. World J Gastroenterol 2007, 28, 13(8): Savilahti E, Kolho KL, Westerholm-Ormio M i wsp. Clinics of coeliac disease in children in the 2000s. Acta Paediatr 2010, 99(7): Rowicka G. Atypowe postacie celiakii trudności diagnostyczne. Med Wiek Rozwoj 2012, 16(2): Szajewska H, Chmielewska A. Zapytaj eksperta. Medycyna Praktyczna Pediatria 2009, 5: Szafarska-Popławska A, Karczewska K, Żabka A i wsp. Występowanie celiakii w Polsce badanie wieloośrodkowe. Ped Współcz 2009, 3: Ravikumara M, Tuthill DP, Jenkins HR. The changing clinical presentation of coeliac disease. Arch Dis Child 2006, 91(12): Thakkar K, Chen L., Tatevian N i wsp. Diagnostic yield of oesophagogastroduodenoscopy in children with abdominal pain. Aliment Pharmacol Ther 2009, 15, 30(6): Meazza C, Pagani S, Laarej K i wsp. Short stature in children with coeliac disease. Pediatr Endocrinol Rev 2009, 6(4): Altuntas B, Kansu A, Ensari A i wsp. Celiac disease in Turkish short-statured children and the value of antigliadin antibody in diagnosis. Acta Paediatr Jpn 1998, 40(5): Luciano A, Bolognani M, Di Falco A i wsp. Catch-up growth and final height in celiac disease. Pediatr Med Chir 2002, 24(1): Patwari AK, Kapur G, Satyanarayana L i wsp. Catch-up growth in children with late-diagnosed coeliac disease. Br J Nutr 2005, 94(3): Malekzadeh R, Sachdev A, Fahid Ali A. Coeliac disease in developing countries: Middle East, India and North Africa. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2005, 19(3): Byass P, Kahn K, Ivarsson A. The global burden of childhood celiac disease: neglected component of diarrhoeal mortality? PloS One 2011, 6(7): e Goh C, Banerjee K. Prevalance of coeliac disease in children and adolescents with type 1 diabetes mellitus in a clinic based population. Postgrad Med J 2007, 83 (976): Ludvigsson JF, Ludvigsson J, Ekbom A i wsp. Celiac disease and risk of subsequent type 1 diabetes: a general population cohort study of children and adolescents. Diabetes Care 2006, 29(11): Simmons JH, Klingensmith GJ, McFann K i wsp. Impact of celiac autoimmunity on children with type 1 diabetes. J Pediatr 2007, 150(5): Mody RJ, Brown PI, Wechsler DS. Refractory iron deficiency anemia as the primary clinical manifestation of celiac disease. J Pediatr Hematol Oncol 2003, 25(2): Urbanowicz A. Zaburzenia hematologiczne w chorobie trzewnej. Gastroenterol Polska 2008, 15(2): Collin P, Pukkala E, Reunala T. Malignancy and survival in dermatitis herpetiformis: a comparison with coeliac disease. Gut 1996, 38(4): Rodrigo L. Celiac disease. Word J Gastroenterol 2006, 12(41): Barker JM, Liu E. Celiac disease: pathophysiology, clinical manifestations, and associated autoimmune conditions. Adv Pediatr 2008, 55: Kaufman HB, Harper DM. Magnification and chromoendoscopy with the acetic acid test. Endoscopy 2004, 36: