IMMUNOSPURESJA U CHORYCH NA KŁĘBUSZKOWE ZAPALENIA NEREK W STARSZYM WIEKU KORZYŚCI I ZAGROŻENIA. Tomasz Stompór

Transkrypt

1 IMMUNOSPURESJA U CHORYCH NA KŁĘBUSZKOWE ZAPALENIA NEREK W STARSZYM WIEKU KORZYŚCI I ZAGROŻENIA Tomasz Stompór Klinika Nefrologii, Hipertensjologii i Chorób Wewnętrznych UWM Wojewódzki Szpital Specjalistyczny OLSZTYN

2 Esposito C, et al., J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2012

3 Triveneto Register of Renal Biopsies N= 4378, wiek 50.4 ± 17.7 lat Zaza G, et al., Nephrol Dial Transplant. 2013

4 80+ Moutzouris BA, et al., Clin J Am Soc Nephrol. 2009

5 Moutzouris BA, et al., Clin J Am Soc Nephrol. 2009

6 Zhou F, et al. Nephrol Dial Transplant. 2011

7 Yokoyama H, et al. Clin Exp Nephrol. 2012

10 Wiek nie ma znaczenia rokowniczego w pierwotnych GN? ESRD Brak wpływu wieku Zgon < Złożony punkt końcowy < NS IgAN, N= 1364 pacjentów 55.7% zgonów przed rozwojem ESRD [w tym 31% - nowotwory, 13% - CVS, 16% - zakażenia] Brak analiz pomiędzy przyczyną zgonu i ekspozycją na IS Lee H, et al., PLOS One 2012

11 Wiek nie ma znaczenia rokowniczego w pierwotnych GN? ANCA+ GN, N= 121 pacjentów Brak wpływu wieku na przeżycie pacjentów i przeżycie nerkowe Chang D, et al., Nephrol Dial Transplant. 2012

12 Ryzyko zgonu Ryzyko ESRD Ryzyko progresji CKD 424 pacjentów ze zweryfikowanymi biopsyjnie pierwotnymi i wtórnymi GN (Austria) Heider D, et al., BMC Nephrol Dial Transplant. 2012

13 wiek nie jest czynnikiem rokowniczym wpływającym na szansę uzyskania remisji w IDIOPATYCZNEJ nefropatii błoniastej Sprangers B,, Appel G. Am J Nephrol. 2012

14 Nefropatia błoniasta: postacie wtórne Choroby immunologiczne Często SLE Rzadko rzs, zzsk, choroba Hashimoto, choroba Gravesa-Basedova, MCTD, z. Sjögrena, pierwotna marskość żółciowa wątroby, z. Guillain-Barre Infekcje HBV HCV, kiła, filarioza, schistosomiaza, malaria, trąd Leki i substancje toksyczne sole złota d-penicyllamina NSAID rtęć, kaptopril, węglowodory, formaldehyd Różne guzy nowotworowe (BBB) de novo w nerce przeszczepionej sarkoidoza, niedokrwistość sierpowatokrwinkowa, allogeniczne przeszczepianie komórek macierzystych

15 Glassock RJ. Clin J Am Soc Nephrol. 2012

16 Jeszcze niedawno sensacja naukowa Patent na wykrywanie anty-pla 2 R Abs: 21 lipca 2011 dziś element diagnostyki klinicznej

17 10% pacjentów z MN ma chorobę nowotworową Ryzyko obecności nowotworu u osoby z MN z populacją ogólną x wyższe u mężczyzn x wyższe u kobiet Lien YHH & Lai LW. Nature Rev Nephrol Lefaucheur C, et al., Kidney Int. 2006

18 płuco okrężnica sutek Przynajmniej na poziomie case report opisano prawdopodobnie WSZYSTKIE istniejące nowotwory jako współistniejące z zespołem nerczycowym prostata żołądek

19 Choroby rozrostowe szpiku Choroby rozrostowe układu limfatycznego Lien YHH & Lai LW. Nature Rev Nephrol. 2011

20 Patogeneza glomerulopatii związanych z nowotworami w większości przypadków nowotwór obecny przed rozwojem białkomoczu lub rozpoznawany synchronicznie z białkomoczem remisja białkomoczu wraz ze skutecznym leczeniem przeciwnowotworowym niekiedy nowotwór rozwija się kilka miesięcy, a nawet lat po rozpoznaniu ZN

21 Bjørneklett R, et al., Am J Kidney Dis Koincydencja? Wspólne podłoże patogenetyczne? Nowotwór jako skutek leczenia GN?

22 Patogeneza hipotetyczne (niezidentyfikowane) antygeny nowotworowe z powstającymi przeciwko nim przeciwciałami, tworzące depozyty w kłębuszkach ułatwiający wpływ uszkadzający na kłębuszki przez cytokiny prozapalne uwalniane z guza brak modelu zwierzęcego malignancy-associated GN

23 ~25% pacjentów z M-MN ma epizod zatorowo zakrzepowy Lefaucheur C, et al., Kidney Int. 2006

24 Lefaucheur C, et al., Kidney Int. 2006

25 PROBLEMY DIAGNOSTYCZNE kiedy szukać nowotworu? jakiego nowotworu? Glassock RJ. Clin J Am Soc Nephrol. 2012

26 Brak lub skąpe depozyty IgG4 i bardziej obfite złogi IgG2 u pacjentów z M-MN vs I-MN Qu Z, et al., Nephrol Dial Transplant. 2012

27 Podejście rozsądne przy braku objawów naprowadzających poszukać raka: płuca (rtg klatki piersiowej) prostaty (urolog) sutka (badanie kliniczne, mammografia) żołądka i okrężnicy (gastro- i kolonoskopia) Glassock RJ. Clin J Am Soc Nephrol. 2012

28 rutynowy, dostosowany do wieku screening nowotworowy kolonoskopia po 50 roku życia mammografia po 40 roku życia ocena prostaty po 50 roku życia rtg klatki piersiowej u palaczy poszukiwanie choroby Hodgkina przy rozpoznaniu MCD Lien YHH & Lai LW. Nature Rev Nephrol. 2011

29 Nerkowe postacie gammapatii monoklonalnych nefropatia wałeczkowa ( nerka szpiczakowa ): 55% amyloidoza AL: 30% glomerulopatie (MIDD: LCDD [19%], HCDD; cryoglobulinemic GN, nefropatia włókienkowa i immunotaktoidalna) ostre i przewlekłe śródmiąższowe zapalenie nerek: 10% postacie mieszane (najczęściej nefropatia wałeczkowa + ATN oraz nefropatia wałeczkowa + LCDD)

30 Keeling J, Herrera GA. Kidney Int. 2009

31 Chemoterapia jako czynnik uszkadzający kłębuszki nerkowe NAJCZĘSTSZA POSTAĆ USZKODZENIA: TMA [mitomycyna, gemcytabina, terapie anty- VEGF]

32 Lien YHH & Lai LW. Nature Rev Nephrol. 2011

33 Poinfekcyjne KZN KZN związane z zakażenie (IRGN) związek z zakażeniem ( poinfekcyjne związane z infekcją ) spadek stężenia dopełniacza wewnętrzwłośniczkowe, rozplemowo - wysiękowe KZN dominujące lub ko- dominujące złogi składowej C3 w IF garby podnabłonkowe w IF CO NAJMNIEJ 3 Z 5 KRYTERIÓW NIEZBĘDNE DO ROZPOZNANIA

34 Poinfekcyjne KZN KZN związane z zakażenie (IRGN) wewnętrzwłośniczkowe, rozplemowo - wysiękowe KZN z neutrofilami w świetle kapilar rozplem mezangium (~10%) półksiężyce obecne ogniskowo w ~25% przypadków; półksiężyce w >50% kłębuszków rzadko (za wyjątkiem zapalenia wsierdzia, w którym crescentic necrotizing GN jest wiodącą postacią morfologiczną) MPGN bardzo rzadko

35 Poinfekcyjne KZN KZN związane z zakażenie (IRGN) C3 (ok. 30% - izolowane) IgG IgM IgA (+ postać IgA dominant IRGN) C1q

36 Poinfekcyjne KZN KZN związane z zakażenie (IRGN) garby podnabłonkowe niewielkie depozyty mogą być także zlokalizowane podśródbłonkowo, wewnątrzbłonowo oraz w mezangium

37 Nasr SH, et al. Kidney Int. 2013

38 Nasr SH, et al. Kidney Int. 2013

39 IRGN Kraje rozwijające się Kraje rozwinięte Dzieci 2/ / Dorośli 24/ / Szacuje się, że subkliniczne postacie IRGN są 4 razy częstsze niż jawne klinicznie W biopsji nerki IRGN stwierdza się (często jako rozpoznanie współistniejące) w 0.6 do 10.5% biopsji W 1974 roku pacjenci po 65 roku życia stanowili ~6% chorych z IRGN; w roku % Nasr SH, et al., Kidney Int. 2013

40 Czynniki ryzyka IRGN DM (w niektórych zestawieniach blisko 50% pacjentów z IRGN ma cukrzycę) alkoholizm nowotwory niedożywienie sztuczna zastawka serca AIDS gruźlica

41 109 pacjentów 65 roku życia Nasr SH, et al., J Am Soc Nephrol. 2011

42 U 25% pacjentów stwierdza się więcej niż jedno ognisko i więcej niż jeden patogen Nasr SH, et al., J Am Soc Nephrol. 2011

43 Wybrane cechy kliniczne IRGN u osób w starszym wieku brak objawów zakażenia (m. in. gorączki) w ok 45% przypadków najpierw pojawiają się objawy GN, a wtórnie wykrywa się zakażenie (u dzieci zazwyczaj objawy zakażenia wyprzedzają objawy GN o 1 6 tygodni) częściej ostry zespół nefrytyczny, obniżenie GFR i nadciśnienie najczęstszym objawem pozanerkowym jest plamica (~20%) w przeciwieństwie do dzieci, bardzo rzadko występują objawy neurologiczne

44 Wybrane cechy kliniczne IRGN u osób w starszym wieku hipokomplementynemia obecna w 35 80% (>90% u dzieci) spadek C3>>>spadek C4 ( C3 w 71%, C4 w 15% przypadków IRGN w starszym wieku Moroni G, et al., Nephrol Dial Transplant. 2002) ANCA obecne w ok. 8%; w 25% przypadków związanych z IRGN wtórnym do infekcyjnego zapalenia wsierdzia

45 C3 C4 IRGN niskie prawidłowe C3GN niskie prawidłowe LN niskie niskie Cryoglobulinemic GN prawidłowe niskie Szczególne wyzwania dla diagnostyki różnicowej: ANCA+ GN vs endocarditis-associated GN C3GN: - izolowana obecność C3 w IF nie jest czynnikiem różnicującym - w C3GN częściej (nie zawsze!) MPGN - częściej depozyty obecne także w mesangium i wewnątrzbłonowo

46 Ogólna zasada w terapii GN wywołanych zakażeniem w starszym wieku LECZENIE PRZYCZYNOWE (eradykacja zakażenia) od 22 do 48% pacjentów z IRGN otrzymuje steroidy skuteczności i bezpieczeństwa takiego postępowania dotąd nie zweryfikowano rozważyć należy podanie steroidów z CYC w crescentic necrotizing IRGN, pod warunkiem, że nie ma cech zakażenia Nasr SH, et al., Kidney Int. 2013

47 W przeciwieństwie do dzieci, IRGN w starszym wieku rokuje źle wyleczenie: 22% PChN: 44% progresja do ESRD: 33% Nasr SH, et al., J Am Soc Nephrol. 2011

48 Konsekwencje i powikłania GN oraz leczenia GN ESRD [duża konkurencja z ryzykiem zgonu, niejasne tempo progresji ] dyslipidemia i akceleracja aterogenezy wystąpienie lub pogorszenie kontroli już istniejącej DM nadciśnienie tętnicze i jego konsekwencje podatność na zakażenia niedożywienie białkowe upośledzenie wzrostu [D] osteoporoza zaburzenia hormonalne i związane z deficytem witamin [D] powikłania zakrzepowo zatorowe nowotwory [chyba jednak D]

49 O czym mówił Stompór i dlaczego nie na temat?

50 IMMUNOSPURESJA U CHORYCH NA KŁĘBUSZKOWE ZAPALENIA NEREK W STARSZYM WIEKU KORZYŚCI I ZAGROŻENIA

51 brak prospektywnych randomizowanych lub obserwacyjnych badań dotyczących przebiegu GN oraz skuteczności i bezpieczeństwa terapii u pacjentów 65+ większość literatury to opisy przypadków i retrospektywne analizy serii przypadków wyciągane z archiwów biopsyjnych [Samih H. Nasr, Columbia University]

52 Kidney International 2012 old, older, elderly Chapter 2 [General Principles]: uncertainty about generalizability whether the safety observed with a course of immunosupression in the young applies equally to the elderly Chapter 7 [Membranous Nephropathy]: those at risk for osteoporosis (e.g. elderly or postmenopausal females) should also receive bisphosphonates unless these are not contraindicated Chapter 9 [Infection-related GN]: short-term prognosis of the acute phase of post-streptococcal GN is excellent in children; however, in elderly patients, mortality in some series is as high as 20% Chapter 13 [Pauci-immune GN]: the risk of low-dose maintenance immunosupression in a frail elderly patient has to be weighted against the very high risk for such a patient of severe relapse

53 Piękne sformułowanie, które niestety jest prawdziwe clinical practice guidelines traditionally taken an AGE-NEUTRAL approach Kurella Tamura M, et al., Kidney Int. 2012

54 Immunosupresja w kzn w starszym wieku UNIWERSALN ZASADY LECZENIA NIEZALEŻNIE OD WIEKU podobne korzyści, jak u ludzi w każdym wieku, jeżeli istnieje dobre uzasadnienie ANCA+ GN jednym z wiodących rozpoznań! znacznie wyższe ryzyko, że choroba może mieć podłoże wtórne nowotworowe infekcyjne

55 Immunosupresja w kzn w starszym wieku niezbędne planowanie leczenia w oparciu o wynik biopsji i kompleksową, wielospecjalistyczną diagnostykę wyższe ryzyko niektórych objawów ubocznych, które musi być równoważone spodziewanymi korzyściami