Polifarmakologiczna analiza leków aktywnych względem wirusa HIV

Wielkość: px
Rozpocząć pokaz od strony:

Download "Polifarmakologiczna analiza leków aktywnych względem wirusa HIV"

Transkrypt

1 Wszczęcie przewodu doktorskiego Proponowany temat pracy Polifarmakologiczna analiza leków aktywnych względem wirusa HIV mgr Agata Kurczyk Promotor pracy Prof. dr hab. inż. Jarosław Polański Uniwersytet Śląski Instytut Chemii Katowice 2011

2 Spis treści 1 WSTĘP IDEA I CEL PROJEKTU BADAWCZEGO DZIEDZINA, ZAKRES I METODYKA BADAŃ WIELOKIERUNKOWA EKSPLORACJA PRZESTRZENI CHEMICZNEJ LEKOTYPIA POLIFARMAKOLOGIA NOWA KONCEPCJA WSPÓŁCZESNEJ FARMAKOLOGII EKSPLORACJA BAZ DANYCH MOLEKULARNO-STRUKTURALNYCH DATABASE DRUGBANK DATABASE DIVISION OF AIDS ANTI-HIV/OI/TB THERAPEUTICS DATABASE PUBCHEM DATABASE CROSSFIRE BEILSTEIN STUDIUM LEKOTYPII FRAGMENTU MONO- I DIAZANAFTALENOWEGO STATYSTYKA ROZPOWSZECHNIENIA FRAGMENTÓW AZANAFTALENOWYCH WSKAŹNIKI LEKOTYPII I DOSTĘPNOŚCI SYNTETYCZNEJ KNOWLEDGE DISCOVERY ODKRYWANIE WIEDZY UKRYTEJ W CHEMICZNYCH BAZACH DANYCH ANALIZA LEKOTYPII STRUKTURY RALTEGRAVIRU ANTYRETROWIRUSOWE ŚRODKI TERAPEUTYCZNE STOSOWANE W LECZENIU INFEKCJI HIV/AIDS LEKI ZAREJESTROWANE W TERAPII HIV/AIDS FRAGMENTACJA TOPOLOGIA LEKOTYPII FRAGMENTÓW RALTEGRAVIRU PODSUMOWANIE DALSZE ZADANIA BADAWCZE LITERATURA

3 1 Wstęp Chemia to nauka, której celem jest badanie, modyfikowanie oraz konstruowanie materiałów i związków o praktycznym zastosowaniu. Związki o pożądanych właściwościach, takie jak leki, środki konserwujące bądź modyfikujące smak, zapach itp. otrzymuje się przez odpowiednie połączenie atomów. Zarówno etap projektowania jak i syntezy pozostaje w centrum zainteresowania chemii. Zakres prowadzonych przeze mnie badań obejmuje projektowanie leków, a przygotowywana rozprawa doktorska dotyczy problemów poszukiwania związków biologicznie aktywnych (farmaceutyków) z wykorzystaniem metod obliczeniowych i technologii informatycznych ze szczególnym uwzględnieniem eksploracji baz danych molekularno-strukturalnych. 2 Idea i cel projektu badawczego Konstruowanie cząsteczek nowych leków o określonym profilu właściwości chemicznych lub aktywności biologicznej nazywane jest projektowaniem molekularnym (ang. molecular design). Złożoność tego typu badań związana jest z koniecznością uwzględniania wielu czynników zależnych od specyfiki rozpatrywanego układu lek-receptor, gdzie receptor jest miejscem działania leku wyzwalającym efekt farmakologiczny. Nie istnieje przy tym jeden uniwersalny schemat postępowania w procesie projektowania molekularnego. Możliwe strategie i koncepcje oraz teoretyczne podstawy mechanizmów i praw rządzących tworzeniem się kompleksu cząsteczki leku z makromolekułą są szeroko opisywane w literaturze [1 4]. Poszukiwanie nowych leków związane jest z wysokimi kosztami, a także sporym ryzykiem ostatecznego niepowodzenia ze względu na ograniczone możliwości syntetyczne laboratoriów. Zastosowanie metod informatycznych in silico we wczesnych etapach badań jest obiecującą alternatywą, cieszącą się dużym zainteresowaniem w biznesowym środowisku korporacji farmaceutycznych. Prowadzone badania będą służyły określeniu uprzywilejowanej architektury związków mono- i poliazanaftalenowych. Tworzone będą biblioteki struktur z zachowaniem 3

4 podobieństwa topologicznego do znanych leków oraz z uwzględnieniem narzuconych wymogów fizykochemicznych. W pierwszym etapie badań bazy danych przeszukiwane będą pod względem odpowiednich kryteriów podobieństwa i zapytań o podstruktury, a następnie uzyskane wyniki będą filtrowane zgodnie z założonymi wartościami deskryptorów, aby uzyskać struktury o korzystnym profilu ADMET (ang. absorption, distribution, metabolism, excretion, toxicity) i wysokich wskaźnikach lekotypii. Celem badań jest opracowanie nowych metod eksploracji baz danych m. in. w celu poszukiwania wiedzy koniecznej dla znajdowania fragmentów molekularnych przydatnych do projektowania leków. 3 Dziedzina, zakres i metodyka badań 3.1 Wielokierunkowa eksploracja przestrzeni chemicznej Eksploracja chemicznych baz danych (ang. database mining) w oparciu o podstruktury często jest pierwszym etapem procedury wirtualnego przeszukiwania (ang. virtual screening, VS). Celem takich przeszukiwań jest znalezienie molekuł strukturalnie powiązanych i wykazujących podobną aktywność. Eksploracja baz danych molekularnostrukturalnych dostarczyć może wielu informacji na temat badanej podprzestrzeni chemicznej. Bazy danych przechowujące informacje strukturalne oraz właściwości fizykochemiczne małych cząsteczek chemicznych, tzw. ligandów i makrocząsteczek, stanowiących cele działania leku (receptory, enzymy, DNA) umożliwiają zebranie i odpowiednie hierarchizowanie danych dotyczących rozpatrywanej grupy związków. Dzięki temu są dobrym źródłem informacji niezbędnej do przeprowadzenia analizy zależności między strukturą a aktywnością farmakologiczną. Większość bioinformatycznych baz dostępna jest on-line. Korzystanie z wielu zasobów wymaga jednak specjalnych licencji i zainstalowania oprogramowania do nawiązania połączenia z serwerem bazy. Nawet najlepsza baza danych molekularnych jest bezwartościowym repozytorium bez możliwości jej efektywnego i szybkiego skriningu. Jest to szczególny problem w przypadku danych molekularnych. Cząsteczka chemiczna jest bowiem układem dynamicznym o zmiennej konformacji, konfiguracji czy nawet konstytucji (efekt tautomerii). 4

5 Tabela 1 przedstawia wybrane przykłady baz danych, które z powodzeniem mogą być wykorzystywane jako źródło informacji chemicznej i biologicznej niezbędnej do przeprowadzenia planowanego studium przydatności fragmentów molekularnych w projektowaniu leków. Tabela 1 Wybrane bazy danych przechowujące dane chemiczne Liczba Rodzaj bazy Przykład bazy danych zdeponowanych danych związków Baza leków DrugBank; >6,800/DP ZINC [7]; >13,000,000/DP ChemDB; 4,100,000/DP Bazy ligandów PubChem Compound; >27,000,000/DP ChemBank; 1,200,000/DP ChEMBL; 735,393/DP LigandInfo-Anti HIV 42,689/DP D dostęp on-line; P opcja przeszukiwania w oparciu o podstruktury 3.2 Lekotypia Przeszukiwania in silico baz ligandów (ang. virtual ligand screening, VLS) dostarczają miliony danych opisujących właściwości oraz struktury chemiczne. Jak spośród nich wybrać struktury o najbardziej korzystnych parametrach farmakologicznych? Koncepcja lekotypii (ang. druglikeness) [3, 8, 9], która podaje szereg cech jakie powinien posiadać związek o potencjalnym zastosowaniu jako lek, zakłada występowanie kluczowych parametrów limitujących działanie farmakologiczne związku. Zasadniczo leki użyteczne klinicznie nie są opracowywane (ang. discovered) w jednym etapie. Bardziej prawdopodobne jest odkrycie struktury wiodącej (ang. lead compound), czyli prototypowego związku, który wykazuje oczekiwane właściwości farmakologiczne, ale równocześnie może też posiadać wiele cech niepożądanych. Modyfikacje struktury wiodącej mają na celu zwiększenie aktywności i zmniejszenie lub wręcz wyeliminowanie działań niepożądanych. Kolejnym etapem jest analiza relacji struktura-aktywność (ang. structure-activity relationship, SAR) oraz modelowanie ilościowych zależności SAR (ang. quantitative structure-activity relationship, QSAR). Podstawowe parametry istotne w badaniach zależności struktura-właściwość (ang. structure-property relationship, SPR) to: elementy podstruktury, 5

6 lipofilowość/hydrofobowość, efekty elektronowe, zdolność tworzenia wiązań wodorowych, rozmiar i labilność cząsteczki oraz cechy farmakoforyczne. W praktyce często precyzyjny opis QSAR pozwalający na prognozowanie aktywności nowych związków nie jest możliwy. Korzysta się więc z reguł pozwalających a priori ograniczyć liczbę cząsteczek branych pod uwagę jako potencjalne leki. Najbardziej znana koncepcja definiująca cechy molekularne, które czynią cząsteczkę bardziej lub mniej lekopodobną, to reguła pięciu (ang. rule of five, Ro5) Lipińskiego [10 12]. W przemyśle farmaceutycznym pomaga ona uniknąć kosztownych niepowodzeń w późniejszych stadiach badań przedklinicznych i klinicznych. Zgodnie z zasadą podobieństwa (ang. similarity principle) [13] molekuły wykazujące podobną aktywność farmakologiczną często wykazują również podobieństwo strukturalne. Ponadto w zbiorze ligandów oddziałujących z daną rodziną receptorów można wyodrębnić pewne wspólne elementy strukturalne motywy uprzywilejowane (ang. privileged motifs), które umożliwiają tworzenie kompleksu ligand-receptor [14, 15]. Podstruktury znalezione w wyniku przeszukiwania baz znanych leków, mogą służyć jako podstawa do generowania bibliotek fragmentów uprzywilejowanych [16]. Biblioteki takie z kolei są używane w badaniach przesiewowych metodą fragmentów molekularnych (ang. fragment-based screening, FBS). Metoda ta wykorzystuje techniki rentgenografii strukturalnej lub magnetycznego rezonansu jądrowego do badania kompleksów ligand-receptor dla małych ligandów o niskim powinowactwie do receptora. Kluczowym problemem w efektywności tego typu badań jest stworzenie odpowiedniej wyjściowej biblioteki struktur z wyłączeniem związków o niekorzystnych parametrach ADMET i niskich wskaźnikach lekotypii. W tym celu opracowano wiele algorytmów. W większości są one oparte na identyfikacji powtarzających się fragmentów strukturalnych w grupie znanych leków. Na przykład Bemis i Murcko wprowadzili formalną koncepcję podziału molekuły na stałe segmenty: układy pierścieni i łączniki, tworzące trzon molekularny (ang. scaffold) oraz łańcuchy boczne [17, 18]. Zautomatyzowana analiza trzonów molekularnych pozwala w szybki sposób oszacować różnorodność molekularną (ang. molecular diversity) badanego zbioru związków. Opracowano strategię fragmentacji struktur zbioru leków (ang. retrosynthetic combinatorial analysis procedure, RECAP) zgodnie z uprzednio zdefiniowanymi regułami rozłamu wiązań, uzyskując w ten sposób zestaw swoistych bloków strukturalnych, które mogą być użyte do wygenerowania kombinatorycznych bibliotek związków [19]. Powstały także algorytmy, według których biblioteki 6

7 uprzywilejowanych struktur tworzone są z zachowaniem podobieństwa topologicznego ze znanymi lekami oraz z uwzględnieniem narzuconych wymogów fizykochemicznych [20]. W pierwszym etapie takich badań, bazy danych przeszukiwane są pod względem odpowiednich kryteriów podobieństwa i zapytań o podstruktury, a następnie uzyskane wyniki są filtrowane zgodnie z założonymi wartościami deskryptorów. 3.3 Polifarmakologia nowa koncepcja współczesnej farmakologii Od leku oczekuje się, że będzie selektywnie oddziaływał z wybranym receptorem, wywołując pożądany efekt farmakologiczny. Selektywność receptorowa jest jednak trudna do osiągnięcia. Wiele spośród aktualnych leków aktywuje kilka receptorów (co potwierdza przykład trzech związków Montelukast, Quinine oraz Saquinavir przedstawionych na Rys. 1). Innym przykładem są neuroleptyki [21], których efekt kliniczny wynika z antagonizmu w stosunku do receptorów dopaminowych. Jednak ta grupa leków blokuje także receptory cholinergiczne i α-adrenergiczne, co wywołuje objawy uboczne w postaci obniżenia ciśnienia krwi i nadmiernego uspokojenia. O N O N HO O HN NH O NH Cl N Montelukast (2) S OH OH O HO N N Saquinavir (7) O NH 2 N N NH 2 N N F F F N HO F H N F F Quinine (4) Imiquimod (1) Mefloquine (1) Rysunek 1 Chinolina jako fragment uprzywilejowany przykłady związków zawierających podstrukturę chinoliny i należących do grupy leków zatwierdzonych przez FDA, U. S. Food and Drug Administration. W nawiasach podano liczbę receptorów, z którymi leki te oddziałują. Dane uzyskano metodą eksploracji bazy DrugBank. 7

8 Polifarmakologia to nowa koncepcja, która w procesie badania mechanizmu oddziaływania lek-receptor skupia się nie tylko na pojedynczym układzie, ale rozpatruje sieć wszystkich połączeń i interakcji wybranego leku z wieloma celami molekularnymi [22, 23]. Analiza taka umożliwia szerokie i kompleksowe zbadanie aktywności farmakologicznej związku w kontekście układu biologicznego jako całości (Rys. 2). Strategia ta może też prowadzić do odkrycia nowych miejsc działania znanych leków [24]. Podczas analizy problemów polifarmakologicznych pomocne mogą się okazać bazy danych molekularnostrukturalnych, umożliwiające wielokierunkową eksplorację przestrzeni farmakologicznej. a) b) Rysunek 2 Polifarmakologiczna sieć oddziaływań lek-receptor (a). Schemat interakcji wybranej grupy leków (b), gdzie każdy lek (żółte koło) połączony jest szarą linią ze znanymi (fioletowe koła) i nowymi (niebieskie koła) celami molekularnymi; czerwone strzałki wskazują odkryte połączenia lek-receptor [24]. 4 Eksploracja baz danych molekularno-strukturalnych W celu przeprowadzenia planowanego studium przydatności fragmentów molekularnych w projektowaniu leków, jako źródło informacji chemicznej, biologicznej i farmakologicznej wykorzystano szereg baz danych molekularno-strukturalnych. W kolejnych rozdziałach sporządzono krótką deskrypcję wybranych repozytoriów. 8

9 4.1 Database Baza danych Database dostępna pod adresem zawiera informacje na temat zatwierdzonych przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków FDA, U. S. Food and Drug Administration leków i innych środków farmakologicznych o przeznaczeniu terapeutycznym i dopuszczonych do sprzedaży w Stanach Zjednoczonych. Baza ewidencjonuje leki wprowadzone na rynek amerykański począwszy od roku 1939 do chwili obecnej i jest na bieżąco aktualizowana w trybie codziennym zgodnie z informacjami publikowanymi w dokumentacji medyczno-farmaceutycznej zwyczajowo nazywanej Orange Book. Pełna nazwa publikacji brzmi Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations i jest dostępna odpłatnie w formie papierowej za pośrednictwem U. S. Government Printing Office: lub w wersji elektronicznej poprzez serwis Electronic Orange Book: 4.2 DrugBank Database DrugBank to bio- i chemoinformatyczna baza w unikalny sposób łącząca szczegółową charakterystykę profilu chemicznego, farmaceutycznego i farmakologicznego leków z danymi receptorowymi jak sekwencja, struktura czy szlaki biochemiczne. Zawiera około 6800 leków, w tym ponad 1400 zatwierdzonych przez FDA, U. S. Food and Drug Administration. Projekt DrugBank jest prowadzony i rozwijany przez: David Wishart, Departments of Computing Science & Biological Sciences, University of Alberta. Na stronie domowej bazy DrugBank za pośrednictwem rozbudowanego interfejsu graficznego, istnieje możliwość wielokontekstowego przeszukiwania przechowywanych w serwisie danych. Formułowanie zapytań do bazy może być kierowane w typowym trybie tekstowym lub w formie danych strukturalnych. Zaimplementowana aplikacja ChemQuery oferuje przeszukiwanie w oparciu o podstruktury lub zdefiniowane podobieństwo z molekularnym fragmentem referencyjnym. 4.3 Division of AIDS Anti-HIV/OI/TB Therapeutics Database ChemDB HIV, Opportunistic Infection and Tuberculosis Therapeutics Database to przedsięwzięcie rozwijane przez NIAID, The National Institute of Allergy and Infectious 9

10 Diseases w celu rejestrowania aktualnego stanu wiedzy na temat związków o potencjalnym zastosowaniu w terapii HIV/AIDS oraz towarzyszącym tej chorobie infekcjom. Baza jest na bieżąco aktualizowana o informacje strukturalne i aktywności związków testowanych w kierunku przydatności jako potencjalne środki anty-hiv. Struktura bazy oparta jest na hierarchizacji danych w taki sposób, by możliwe było kontekstowe przeszukiwanie odpowiednio pod względem właściwości chemicznych lub aktywności farmakologicznej. Ponadto aktywność biologiczna w organizacji bazy rozdzielona została na trzy odrębne klasy w zależności od specyfiki i mechanizmu stymulacji farmakologicznej. W ten sposób odseparowano dane na temat aktywności anty-hiv stwierdzonej w układzie komórkowym od aktywności stwierdzonej w testach przeprowadzonych wobec enzymów wirusa HIV poza układem komórki. Trzecią kategorię stanowią informacje o stymulacji względem oportunistycznych czynników chorobotwórczych towarzyszącym infekcjom HIV/AIDS, a więc baza zawiera również dane dotyczące takich patogenów jak: Mycobacterium spp., Pneumocystis spp., Cryptococcus spp., Candida spp., Aspergillus spp., Microsporidia, Toxoplasma gondii, Cryptosporidium parvum, Hepatitis A, Hepatitis B, Hepatitis C, a także Cytomegalovirus. 4.4 PubChem Database PubChem stanowi część składową projektu NIH's Molecular Libraries Roadmap Initiative, której celem jest gromadzenie informacji na temat aktywności biologicznej małych struktur chemicznych. Wewnętrzna konstrukcja bazy PubChem zorganizowana jest w obrębie trzech kategorii tematycznych: informacji na temat substancji, danych strukturalnych związków oraz ich aktywności biologicznej. Wymienione kategorie stanowią odrębne sekcje bazy macierzystej, kolejno nazywane jako Pcsubstance (około 69,000,000 rekordów), Pccompound (ponad 27,000,000 unikatowych struktur) oraz PcBioAssay (więcej niż 434,000 rodzajów oznaczeń biologicznych). W zależności od rodzaju poszukiwanych informacji struktura bazy PubChem umożliwia na płynne przechodzenie pomiędzy poszczególnymi sekcjami. Niewątpliwą zaletą serwisu jest rozbudowany interfejs graficzny umożliwiający dogodne formułowanie szczegółowych zapytań zarówno tekstowych, jak i strukturalnych. Ponadto projekt PubChem wspierany jest przez liczne mniejsze serwisy i jednostki partnerskie, co zapewnia dynamiczny rozwój bazy i systematyczną aktualizację danych. 10

11 4.5 CrossFire Beilstein Baza CrossFire Beilstein plus Reactions to jedno z największych i najbardziej popularnych źródeł informacji o reakcjach i właściwościach fizykochemicznych związków organicznych wraz z odnośnikami bibliograficznymi. Dane te w zakresie od 1779 do 1959 roku pochodzą z wydawnictwa Beilstein Handbook, a od 1960 roku z innych czasopism chemii organicznej. Baza Beilstein posiada dwa dodatkowe moduły: sekcja Abstracts zawiera abstrakty publikacji indeksowanych w Beilsteinie wydanych po 1979 roku oraz moduł Ecopharm zawierający informacje o aktywności biologicznej, profilu farmakologicznym i wiele innych parametrów związanych z farmakokinetyką bądź toksycznością związku. Dane zgromadzone w bazie pozwalają także na wielokierunkowe statystyczne analizy architektury chemii oraz badanie trendów i preferencji syntetycznych [25 26]. 5 Studium lekotypii fragmentu mono- i diazanaftalenowego Pierścień naftalenowy jest częstym fragmentem wielu ważnych związków chemicznych. Podobnie układ azanaftalenowy, np. chinolina, która występuje w cząsteczkach wielu leków (Rys. 1). Antybiotyki których struktura zawiera fragment chinolinowy, są dobrym przykładem skuteczności tego układu w chemii medycznej [27]. Innym przykładem ewolucyjnej preferencji układu chinolinowego może być chinina, która jest aktywna w kilku układach receptorów. Podstruktura chinoliny pojawia się także w wielu innych klasach związków biologicznie aktywnych o właściwościach przeciwpierwotniakowych, grzybobójczych i przeciwbakteryjnych. Niektóre analogi chinolinowe wykazują również aktywność przeciwnowotworową [28]. 5.1 Statystyka rozpowszechnienia fragmentów azanaftalenowych Wstępne badanie lekotypii wybranych fragmentów molekularnych przeprowadzane było dla związków posiadających ugrupowanie mono- i diazanaftalenowe jako podstrukturę (Rys. 3). 11

12 Rysunek 3 Fragment mono- (ID1 i ID2) i diazanaftalenowy (ID3 - ID12). Tabela 2 zawiera wyniki przeszukiwania bazy CrossFire Beilstein (B) i DrugBank (D) w oparciu o podstrukturę chinoliny (ch) oraz jej izomeru izochinoliny (ich). Porównanie uzyskanych liczb związków wyraźnie wskazuje, że nie tylko syntetyczna dostępność chinoliny jest jedynym powodem czyniącym ten układ bardziej popularnym od ugrupowania izochinolinowego. Parametry ch/ich oraz D/B obliczone na podstawie liczby znalezionych rekordów w bazach B i D wskazują, że fragment chinolinowy jest częściej występującą podstrukturą w populacji leków niż fragment izochinolinowy. Tabela 2 Wyniki przeszukiwań bazy CrossFire Beilstein i DrugBank Beilstein (B) DrugBank (D) (D/B)*10 4 chinolina (ch) ,73 izochinolina (ich) ,65 parametr ch/ich 5, Także wśród związków zawierających jako podstrukturę fragment diazanaftalenowy można zaobserwować wyraźne zróżnicowanie zarówno pod względem dostępności syntetycznej jak i rozpowszechnienia w populacji leków w zależności od rozmieszczenia dwóch atomów azotu w układzie skondensowanych aromatycznych pierścieni naftalenowych. Rys. 4 ilustruje statystykę występowania poszczególnych fragmentów mono- i diazanaftalenowych jako podstruktur. 12

13 a) b) Rysunek 4 Statystyka rozpowszechnienia fragmentów mono- i diazanaftalenowych jako podstruktur zsyntezowanych związków organicznych (a) oraz leków (b). Histogramy sporządzone na podstawie danych uzyskanych metodą eksploracji bazy CrossFire Beilstein oraz DrugBank (dane z dnia: kwiecień 2010). Słupki wykresu (a) reprezentują liczbę skatalogowanych struktur w bazie Beilstein zawierających kolejno fragment ID1 ID12 jako podstrukturę. Słupki wykresu (b) reprezentują liczbę leków zewidencjonowanych w bazie DrugBank i zatwierdzonych przez FDA, U. S. Food and Drug Administration (ang. FDA Aproved Drug Products). 5.2 Wskaźniki lekotypii i dostępności syntetycznej Zaobserwowane zróżnicowanie liczebności zbiorów związków zawierających jako podstrukturę wybrany fragment molekularny skłania do przeprowadzenia analiz mających na celu oszacowanie wpływu dostępności syntetycznej danego ugrupowania strukturalnego na stopień jego rozpowszechnienia w całkowitej puli związków/leków. Zestawienie preferencji syntetycznych ze wskaźnikami lekotypii jest jedynym sposobem oszacowania przydatności fragmentu do projektowania związków o potencjalnym zastosowaniu terapeutycznym. W tym celu przeprowadzono eksplorację bazy Pccompound wyszukując związki zawierające jako podstrukturę odpowiedni fragment molekularny o topologii określonej indeksami porządkowymi kolejno od ID1 do ID12. W ten sposób wydzielono dwanaście zbiorów zdeponowanych w bazie struktur chemicznych. Następnie w obrębie każdego z dwunastu zestawów cząsteczek obliczono wskaźnik lekotypii parametr B (równanie 1), którego wartość zestawiono z całkowitą liczebnością zbioru, danymi na temat aktywności i testowań wyodrębnionej populacji (Rys. 5). 13

14 liczba zw. aktywnych parametr B = 100% (1) liczba zw. testowanych Ciągły wzrost zewidencjonowanych w bazie PubChem informacji odnośnie testowań i zbadanych aktywności w sposób oczywisty przekłada się na obliczaną wartość parametru B. W związku z tym analizę przeprowadzano cyklicznie w okresie sześciu miesięcy (Rys. 5b). Dzięki temu możliwe było uniknięcie wpływu wyjątkowo dynamicznej zmienności bazy PubChem i nieprzerwanej aktualizacji zdeponowanych w niej danych. a) b) Rysunek 5 Lekotypia fragmentu mono- i diazanaftalenowego. Parametr B opisany równaniem (1) reprezentuje procentową wartość aktywnych związków wśród wszystkich przetestowanych związków. Średnica kół odzwierciedla zróżnicowanie całkowitej liczebności poszczególnych dwunastu badanych populacji struktur chemicznych zawierających odpowiednio fragment molekularny o topologii określonej indeksem porządkowym od ID1 do ID12. Dodatkowo przedstawiono zmianę wartości parametru B w czasie (b). Diagramy sporządzone na podstawie danych uzyskanych metodą eksploracji bazy Pccompound z dnia: 12 listopada 2010 (a) oraz z dnia 27 maja 2010 i 12 listopada 2010 (b). Okazuje się, że liczebność zbioru (niewątpliwie związana z dostępnością syntetyczną struktur chemicznych) nie koreluje w jednoznaczny sposób z obliczonym wskaźnikiem lekotypii badanej puli związków. Podstruktura o ID1 jest dominującą pod względem stopnia rozpowszechnienia, a mimo to nie posiada najwyższego wskaźnika lekotypii w zestawieniu z pozostałymi, zdecydowanie mniej liczebnymi, jedenastoma zbiorami. Najwyższą wartość parametru B uzyskuje natomiast populacja związków zawierających podstrukturę o 14

15 topologii ID7, która pod względem całkowitej liczebności plasuje się jako dziewiąta wśród dwunastu zbiorów (Rys. 6). Rysunek 6 Hierarchia dwunastu zbiorów związków zawierających odpowiednio podstrukturę o topologii fragmentu określonej indeksem porządkowym od ID1 do ID12. Parametr B opisany równaniem (1) reprezentuje wskaźnik lekotypii danej puli struktur chemicznych. Zmieniająca się wielkość kwadratu ilustruje kierunek wzrostu wartości rozważanych parametrów. Studium lekotypii przeprowadzono nie tylko dla samych fragmentów mono- i diazanaftalenowych, ale także analizowano uprzywilejowaną architekturę podstawienia tych struktur jednym (Rys. 7a) bądź dwoma (Rys. 7b) heteroatomami. a) b) Rysunek 7 Lekotypia fragmentu mono- i diazanaftalenowego podstawionego jednym (a) i dwoma (b) heteroatomami. Parametr B opisany równaniem (1) reprezentuje procentową wartość aktywnych związków wśród wszystkich przetestowanych związków. Średnica kół odzwierciedla zróżnicowanie całkowitej liczebności poszczególnych populacji struktur chemicznych zawierających jako podstrukturę odpowiednio fragment molekularny określony indeksem porządkowym od ID1 do ID12 wraz ze zdefiniowaną wybraną topologią podstawienia. Diagramy sporządzone na podstawie danych uzyskanych metodą eksploracji bazy Pccompound (dane z dnia: 05 listopada 2010). 15

16 Wykresy przedstawione na Rys. 7 opisują wszystkie uzyskane dane. Jednak jak widać topologia niektórych podstawień jest mało rozpowszechniona w całkowitej populacji badanych związków co ilustrują koła o małej średnicy. Z reguły zbiory o niskiej liczebności rozkładają się na obrzeżach wykresu, przyjmując wartości graniczne parametru B równe 0 i 100. Kolejnym problemem jest oszacowanie na ile obserwowane trendy przypisać można uprzywilejowanej strukturze związku. Być może to dostępność syntetyczna decyduje o jego popularności. Parametrem, który określa dostępność syntetyczną związku może być np. D (równanie 2). liczba reakcji P D = (2) liczba struktur S Gdzie D to parametr dostępności syntetycznej, P liczba opisanych w literaturze reakcji, w których struktura S występuje jako produkt. Dla wybranego związku parametr D będzie równy wprost wartości czynnika P, gdyż S przyjmie wówczas wartość 1. Jednak w przypadku przeszukiwań chemicznych baz danych w oparciu o podstruktury, w większości S przyjmie wartość wyższą niż 1. Ideę takiego szacowania preferencji syntetycznych przedstawia Rys. 8, gdzie obliczono wartości parametru D możliwych podstawień fragmentów o topologii określonej indeksem porządkowym ID1, ID7 i ID12. 16

17 Rysunek 8 Dostępność syntetyczna D. Podstawiając fragmenty molekularne o topologii określonej indeksem porządkowym ID1, ID7, ID12, kolejno grupą karboksylową przeprowadzono każdorazowo przeszukiwanie w oparciu o podstruktury, gromadząc dane na temat liczby związków zdeponowanych w bazie czynnik S oraz liczby opisanych reakcji syntezy tych związków czynnik P. Następnie zgodnie z równaniem (2) obliczono parametr D dla każdego badanego miejsca podstawienia. Dane uzyskano metodą eksploracji bazy CrossFire Beilstein (dane z dnia: kwiecień 2010). Parametr D bardzo obrazowo ilustruje tendencje obecne w syntezie organicznej. I tak dla chinoliny (Rys. 8; fragment ID1) każdy z siedmiu możliwych punktów podstawienia posiada zbliżone wartości wskaźnika D, co świadczy o wielokierunkowej i równomiernej penetracji syntetycznej tego ugrupowania molekularnego. Odwrotnie jest w przypadku dwóch pozostałych fragmentów (Rys. 8; fragment ID7 i ID12), gdzie istnieje znaczne zróżnicowanie wartości parametru D w zależności od rozpatrywanej topologii podstawienia. Rys. 9 przedstawia zestawienie dostępności syntetycznej D z wskaźnikiem lekotypii B. Okazuje się, że wśród zbiorów azanaftalenów nie istnieje korelacja pomiędzy wartościami 17

18 obydwu parametrów. Najwyższą wartość wskaźnika lekotypii B uzyskuje populacja związków zawierających podstrukturę o topologii ID7, która pod względem dostępności syntetycznej D plasuje się jako szósta wśród dwunastu zbiorów. Z kolei najwyższą wartość parametru dostępności syntetycznej D posiada podstruktura o ID12, co równocześnie nie czyni jej najbardziej korzystnym układem pod względem szacowanej lekotypii (Rys. 9). Rysunek 9 Zestawienie wartości parametru dostępności syntetycznej D z obliczonymi wskaźnikami lekotypii (parametr B) wśród poszczególnych dwunastu badanych populacji struktur chemicznych zawierających odpowiednio fragment molekularny o topologii określonej indeksem porządkowym od ID1 do ID12. Dane uzyskano metodą eksploracji bazy CrossFire Beilstein (dane z dnia: kwiecień 2010) oraz bazy Pccompound (dane z dnia: 12 listopada 2010). 18

19 5.3 Knowledge discovery odkrywanie wiedzy ukrytej w chemicznych bazach danych Wysoka wartość parametru D wskazuje dominujący kierunek syntetyczny. W jakim stopniu dominacja ta związana jest z indywidualnymi zainteresowaniami chemików, a na ile jest odzwierciedleniem uprzywilejowania konkretnego fragmentu molekularnego? Analiza baz danych pod względem liczby rekordów opisujących rekcje syntezy mono- i diazanaftalenów prowadzi do ciekawych obserwacji. Eksploracja danych bibliograficznych zgromadzonych w bazie CrossFire Beilstein ujawniła następujące po sobie okresy wzmożonego i zmniejszonego zainteresowania syntetycznego wśród każdej z dwunastu badanych populacji struktur chemicznych zawierających odpowiednio fragment molekularny o topologii określonej numerem porządkowym od ID1 do ID12. Zjawisko to widoczne jest w postaci swoistego falowania słupków na diagramach zestawiających długoterminowe analizy opisujące liczbę pozycji literaturowych, jaka ukazała się każdego roku. Rys. 10 przedstawia odkryty efekt falowania na przykładzie trzech zbiorów związków zawierających odpowiednio fragment ID1, ID5 oraz ID2. Spośród przebadanych dwunastu grup, powyższe trzy charakteryzowała najwyższa liczba rekordów. a) 19

20 b) c) Rysunek 10 Tendencje i trendy syntezy organicznej na przestrzeni ostatnich osiemdziesięciu lat. Fluktuacje w liczbie pozycji literaturowych widoczne na diagramach w postaci swoistego falowania słupków przedstawiono dla trzech wybranych populacji struktur chemicznych zawierających odpowiednio fragment molekularny o topologii określonej indeksem porządkowym ID1 (a), ID5 (b) oraz ID2 (c). Dane uzyskano metodą eksploracji bazy CrossFire Beilstein (dane z dnia: 14 maja 2010), wyszukując odnośniki literaturowe referujące do opisanych reakcji syntez związków zawierających jako podstrukturę rozważane fragmenty molekularne. Liczba publikacji opisujących drogi syntezy pochodnych chinoliny osiągnęła wartość maksymalną w roku 2008 (Rys. 10a). Pozostaje kwestią do rozstrzygnięcia które czynniki i w 20

21 jakim stopniu wpływają na okresowy wzrost zainteresowań wybraną grupą związków. Jednak analizy tego typu niewątpliwie nie tylko pozwalają na odkrywanie wiedzy ukrytej w milionach informacji gromadzonych i przechowywanych w bazach danych, ale ujawniają kierunki, w których ewoluuje chemia organiczna. 6 Analiza lekotypii struktury Raltegraviru 6.1 Antyretrowirusowe środki terapeutyczne stosowane w leczeniu infekcji HIV/AIDS W leczeniu infekcji HIV/AIDS stosowane są obecnie środki, które ze względu na odmienny mechanizm stymulacji farmakologicznej można podzielić na dwie podstawowe grupy. Do pierwszej zaliczane są inhibitory enzymów cyklu życiowego wirusa. Drugą stanowią związki, których efekt terapeutyczny polega na zakłócaniu interakcji wirusa HIV z otoczeniem. Systematykę środków terapeutycznych ze względu na cel molekularny z jakim oddziałują przedstawia Rys. 11. cel molekularny inhibitory enzymów cyklu życiowego wirusa inhibitory protein odpowiedzialnych za interakcje wirusa z otoczeniem Odwrotna Transkryptaza Proteaza Integraza Rysunek 11 Klasyfikacji środków terapeutycznych stosowanych w leczeniu infekcji HIV/AIDS ze względu na mechanizm stymulacji farmakologicznej. W obrębie wyróżnionych powyżej dwóch podstawowych rodzin wyróżnia się pięć głównych klas antyretrowirusowych środków terapeutycznych obecnie stosowanych w leczeniu infekcji HIV/AIDS: 21

22 Inhibitory odwrotnej transkryptazy (ang. Reverse Transcriptase Inhibitors, RT) o Nukleozydowe/nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (Nucleoside/nucleotide Reverse Transcriptase Inhibitors, NRT), o Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (ang. Non-nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors,NNRT); Inhibitory proteazy (ang. Protease Inhibitors, P); Inhibitory fuzji (ang. Fusion/Entry Inhibitors); Inhibitory integrazy (ang. Integrase Inhibitors); Leki zunifikowane, powstałe z połączenia środków należących do różnych klas (ang. Multidrug Combination Products). Inhibitory odwrotnej transkryptazy zakłócają kluczowy etap cyklu życiowego wirusa HIV, w trakcie którego enzym RT przeprowadza odwrotną transkrypcję pojedynczej nici RNA na podwójną nić wirusowego DNA. Nukleozydowe/nukleotydowe inhibitory enzymu RT stanowią jednostki budulcowe DNA, które po połączeniu z wirusowym DNA uniemożliwiają replikację wirusa w komórce. Natomiast nienukleozydowe inhibitory wiążąc się z enzymem RT uniemożliwiają transkrypcję wirusowego RNA do DNA. Proteaza to enzym, który inicjuje proces rozcinania zainfekowanego łańcucha peptydowego na potomne, w pełni sprawne fragmenty wirusowe. Inhibitory enzymu P zatrzymują więc proces dojrzewania funkcjonalnych białek namnażającego się wirusa HIV. Inhibitory fuzji blokują wnikanie wirusa HIV przez błony do wnętrza komórki gospodarza, natomiast mechanizm inhibitorów integrazy polega na hamowaniu enzymu odpowiedzialnego za połączenie materiału genetycznego wirusa z komórkowym DNA. Leki zunifikowane, które łączą w jednym produkcie substancje czynne różnych klas środków terapeutycznych mają na celu zapobieganie powstawania lekooporności. Wysokoaktywna terapia antyretrowirusowa (ang. highly active antiretroviral therapy, HAART) polegająca na 22

23 podawaniu jednocześnie kilku rodzajów farmaceutyków uważana jest obecnie za najbardziej skuteczną metodę leczenia infekcji HIV/AIDS. W fazie badań znajduje się szósta klasa środków (ang. maturation inhibitors), których aktywność farmakologiczna polegałaby na zatrzymywaniu procesu tzw. pączkowania, w trakcie którego niedojrzałe wirusy wydostają się na zewnątrz zainfekowanej komórki zabierając część membrany w celu utworzenia ochronnej otoczki. 6.2 Leki zarejestrowane w terapii HIV/AIDS Obecnie pula zatwierdzonych przez FDA, U. S. Food and Drug Administration leków przeznaczonych do terapii infekcji HIV/AIDS stanowi nieco ponad trzydzieści różnych produktów. Rys. 12 przedstawia ich nazwy handlowe oraz dodatkowo ilustruje przynależność specyfiku do wybranej klasy farmaceutyków zgodnie z mechanizmem stymulacji farmakologicznej substancji czynnej leku. Rysunek 12 Leki zatwierdzone przez FDA, U. S. Food and Drug Administration w terapii HIV/AIDS. Kolory kwadratów indykują przynależność produktu handlowego do danej klasy farmaceutyków zgodnie z mechanizmem stymulacji farmakologicznej substancji czynnej leku. NRTIs nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (ang. Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors); PIs inhibitory proteazy (ang. Protease Inhibitors); NNRTIs nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (ang. Nonnucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors); McCP leki zunifikowane (ang. Multi-class Combination Products); FI inhibitory fuzji, (ang. Fusion Inhibitors); EI inhibitory wnikania wirusa do komórki gospodarza, blokery koreceptorów CCR5 (ang. Entry Inhibitors CCR5 co-receptor antagonist); HIV ISTI inhibitor integrazy (ang. HIV Integrase Strand Transfer Inhibitors). 23

24 Struktury chemiczne substancji czynnych obecnych w wymienionych powyżej produktach handlowych przedstawiono na Rys Rysunek 13 Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, NNRTI. Rysunek 14 Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, NRTI. 24

25 Rysunek 15 Inhibitory proteazy, PI. Rysunek 16 Inhibitor integrazy. 20 grudnia 2007r. Komisja Europejska udzieliła pozwolenia firmie Merck Sharp & Dohme Limited na sprzedaż preparatu Isentress w krajach Unii Europejskiej. Jest to jedyny lek anty- HIV zatwierdzony przez FDA, U. S. Food and Drug Administration zawierający jako substancję czynną związek stanowiący inhibitor integrazy raltegravir. Integraza jest enzymem specyficznym wirusa HIV, niespotykanym wśród struktur biologicznych gospodarza. Fakt ten pozwala wiązać znaczne nadzieje z możliwością jej selektywnego blokowania, dlatego inhibitory enzymu integrazy pozostają w obszarze znacznego zainteresowania środowisk naukowych. W dalszych badaniach nad polifarmakologią leków 25

26 przeprowadzono analizę topologii struktury raltegraviru, w celu odszukania uprzywilejowanych fragmentów molekularnych czyniących ten układ przydatnym w zastosowaniach terapeutycznym. 6.3 Fragmentacja Dekrementacja (łac. decrementum, ubywanie, ubytek) z definicji oznacza instrukcję zmniejszająca wartość zmiennej podanej jako argument o jednostkę i jest działaniem odwrotnym do inkrementacji. Podział dekrementacyjny raltegraviru polegał na wydzielaniu fragmentów molekularnych poprzez stopniowe zmniejszanie wyjściowej struktury chemicznej o jeden atom. Jedynie układy cykliczne odłączane były w całości, bez rozrywania tworzących je wiązań. W ten sposób wykonano wiele fragmentacji struktury raltegraviru, uzyskując swoiste ścieżki rozłączeń w zależności od kierunku przeprowadzania instrukcji redukującej. Po każdym odcięciu jednostki strukturalnej, przeprowadzano przeszukiwanie zminimalizowanego fragmentu molekularnego w bazie ChemDB HIV, Opportunistic Infection and Tuberculosis Therapeutics Database. W ten sposób stosując odpowiednie filtry badano statystykę rozpowszechnienia danego fragmentu wśród związków o potencjalnym zastosowaniu w terapii anty-hiv. Przykłady wykonanych kompletnych dróg fragmentacji dekrementacyjnej dla struktury raltegraviru przedstawiono na Rys Liczby podają ilość rekordów odnotowaną w bazie, czyli pulę związków zawierających dany fragment molekularny jako podstrukturę. 26

27 Rysunek 17 Ścieżka fragmentacji I. Rysunek 18 Ścieżka fragmentacji II. 27

28 Rysunek 19 Ścieżka fragmentacji III. 28

29 Rysunek 20 Ścieżka fragmentacji IV. 29

30 Rysunek 21 Ścieżka fragmentacji V. 30

31 Rysunek 22 Ścieżka fragmentacji Q-III. Q oznacza dowolny heteroatom obecny w strukturze. 31

32 Rysunek 23 Ścieżka fragmentacji Q-IV. Q oznacza dowolny heteroatom obecny w strukturze. 6.4 Topologia lekotypii fragmentów raltegraviru Analiza wyników uzyskanych na drodze przeprowadzonych podziałów dekrementacyjnych struktury raltegraviru dostarcza wiele ciekawych obserwacji. Statystyka rozpowszechnienia wydzielonych fragmentów molekularnych wyraźnie wskazuje ugrupowania, które są swoiste dla raltegraviru i nie występują jako podstruktury wśród innych związków 32

33 zdeponowanych w bazie ChemDB HIV, Opportunistic Infection and Tuberculosis Therapeutics Databas (Rys. 24). Rysunek 24 Zestawienie wyników uzyskanych na drodze przeprowadzonej fragmentacji. Pozostaje kwestią do rozstrzygnięcia czy odkryte specyficzne fragmenty stanowią uprzywilejowaną topologię czyniącą układ strukturalny raltegraviru przydatnym w zastosowaniu terapeutycznym? A może fragmenty o znacznym rozpowszechnieniu w całkowitej populacji związków o potencjalnym zastosowaniu w leczeniu infekcji HIV/AIDS są kluczowymi i mogą stanowić punkt wyjściowy w projektowaniu związków biologicznie aktywnych o korzystnym profilu właściwości ADMET? W celu znalezienia odpowiedzi na postawione pytania niezbędne jest przeprowadzenie analiz dla większej liczby leków przeciw HIV. 7 Podsumowanie Prowadzone badania służą określaniu uprzywilejowanej topologii związków o zastosowaniu farmakologicznym. Przeprowadzono m. in. studium lekotypii molekularnych fragmentów mono- i diazanaftalenowych oraz analizowano architekturę podstawienia tych struktur. 33

34 Zaproponowano nowe metody eksploracji bio- i chemoinformatycznych baz danych w celu szacowania wskaźników lekotypii i dostępności syntetycznej struktur chemicznych. Wykorzystując metody eksploracji wiedzy sporządzono analizę trendów obecnych w syntezie organicznej na przestrzeni ostatnich osiemdziesięciu lat, w konsekwencji odkryto istnienie cyklicznych fluktuacji w stopniu zainteresowania wybranym kierunkiem syntetycznym. W kolejnym etapie badań rozpoczęto analizę lekotypii fragmentów raltegraviru, który stanowi substancję czynną jedynego obecnie leku zatwierdzonego przez FDA, U. S. Food and Drug Administration do stosowanego w terapii HIV/AIDS, którego stymulacja farmakologiczna polega na hamowaniu enzymu integrazy HIV. Planowane jest przeprowadzenie dalszych analiz polifarmakologicznych mających na celu opracowanie nowych metod eksploracji chemicznych baz danych m. in. w celu poszukiwania wiedzy koniecznej dla znajdowania fragmentów molekularnych przydatnych do projektowania leków. 8 Dalsze zadania badawcze Przedstawione powyżej wstępne rezultaty i obserwacje skłaniają do przeprowadzenia kompleksowych analiz mających na celu zbadanie możliwości zastosowania wybranych fragmentów molekularnych do konstrukcji i poszukiwania nowych związków o potencjalnej aktywności farmakologicznej. Planowane badania będą wymagały tworzenia wirtualnych, kombinatorycznych bibliotek związków poprzez podstawienie uprzywilejowanych trzonów molekularnych wybranymi podstawnikami. Przeprowadzane będą analizy parametrów ADMET, wskaźników lekotypii i wartości innych deskryptorów molekularnych w powstałych zbiorach molekuł. W efekcie określanie uprzywilejowanej architektury badanej grupy związków, gwarantującej aktywność biologiczną. Przeprowadzone zostaną wielowymiarowe analizy zależności struktura-aktywność (ang. multidimensional quantitative structure-activity relationship, m-qsar) m. in. z wykorzystaniem nowej technologii topomerów (aplikacja Topomer CoMFA firmy Tripos Int.) służącej do efektywnej 34

35 optymalizacji struktur wiodących. Wykonane zostaną także badania wpływu wybranych czynników na aktywność farmakologiczną związków, w tym możliwość tworzenia się wewnątrzcząsteczkowych wiązań wodorowych, np. wpływ takich wiązań na aktywność inhibitorów integrazy HIV lub chelatorów żelaza o aktywności przeciwnowotworowej [29 30]. Ponadto poszukiwane będą potencjalne miejsca działania znanych już farmaceutyków zgodnie z koncepcją polifarmakologii. Wszystkie przeprowadzane badania będą skupione wokół możliwości wykorzystania baz danych strukturalno-molekularnych jako źródła informacji chemicznej i biologicznej. Rezultatem projektu badawczego będzie opracowanie nowych metod eksploracji baz danych m. in. w celu poszukiwania wiedzy koniecznej dla znajdowania fragmentów molekularnych przydatnych do projektowania leków. 9 Literatura [1] Schneider G., Baringhaus K.H., Molecular design. Concepts and Applications with a foreword by Hugo Kubinyi, Wiley-VCH 2008, Weinheim. [2] Silverman R.B., Chemia organiczna w projektowaniu leków., WNT 2004, Warszawa. [3] Polański J., Bąk A., Podstawy chemoinformatyki leków., Oficyna Wydawnicza Wacław Walasek 2010, Katowice. [4] Patrick G. L., Chemia medyczna. Podstawowe zagadnienia., WNT 2003, Warszawa. [5] Bak A., Polanski J., Stockner T., Kurczyk A., MoStBioDat Molecular and Structural Bioinformatics Database., Comb. Chem. High Throughput Screen. 2010, 13, [6] Bak A., Polanski J., Kurczyk A., The use of MoStBioDat for rapid screening of molecular diversity., Molecules 2009, 14, [7] Irwin J.J., Shoichet B.K., ZINC-a free database of commercially available compounds for virtual screening., J. Chem. Inf. Model. 2005, 45, [8] Veber D.F., Johnson S.R., Cheng H.-Y, Smith B.R., Ward K.W., Kopple K.D., Molecular properties that influence the oral bioavailability of drug candidates., J. Med. Chem. 2002, 45, [9] Oprea T.I., Davis A.M., Teague S.J., Leeson P.D., Is there a difference between leads and drugs? A historical perspective., J. Chem. Inf. Comp. Sci. 2001, 41,

36 [10] Lipinski C.A., Lombardo F., Dominy B.W., Feeney P.J., Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings., Adv. Drug Delivery Rev. 1997, 23, [11] Lipinski C.A., Drug-like properties and the causes of poor solubility and poor permeability., J. Pharmacol. Toxicol. 2001, 44, [12] Lipinski C.A., Lombardo F., Dominy B.W., Feeney P.J., Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings., Adv. Drug Delivivery Rev. 2001, 46, [13] Johnson M.A., Maggiora G.M., Concepts and applications of molecular similarity., Wiley 1990, New York. [14] Aronov A.M., McClain B., Stuver Moody C., Murcko M.A., Kinase-likeness and Kinase-Privileged Fragments: Toward Virtual Polypharmacology., J. Med. Chem. 2008, 51, [15] Schnur D.M., Hermsmeier M.A., Tebben A.J., Are target-family privileged substructures truly privileged?, J. Med. Chem. 2006, 49, [16] Welsch M.E., Snyder S.A., Privileged scaffolds for library design and drug discovery., Curr Opin Chem Biol. 2010, 14, [17] Bemis G.W., Murcko M.A., The Properties of Known Drugs. 1. Molecular Frameworks., J. Med. Chem. 1996, 39, [18] Bemis G.W., Murcko M.A., Properties of Known Drugs. 2. Side Chains., J. Med. Chem. 1999, 42, [19] Lewell X.Q., Judd D.B., Watson S.P., Hann M.M., RECAP Retrosynthetic combinatorial analysis procedure: a powerful new technique for identifying privileged molecular fragments with useful applications to combinatorial chemistry., J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1998, 38, [20] Gianti E., Sartori L., Identification and selection of privileged fragments suitable for primary screening., J. Chem. Inf. Model. 2008, 48, [21] Costall B., Naylo R.J., The hypotheses of different dopamine receptor mechanisms., Life Sci. 1981, 28, [22] Vogt I., Mestres J., Drug-Target Networks., Mol. Inf. 2010, 29, [23] Chen B., Wild D., Guha R., PubChem as a source of polypharmacology., J. Chem. Inf. Model. 2009, 49,

37 [24] Keiser M.J., Setola V., Irwin J.J., Laggner C., Abbas A.I., Hufeisen S.J., Jensen N.H., Kuijer M.B., Matos R.C., Tran T.B., Whaley R., Glennon R.A., Hert J., Thomas K.L.H., Edwards D.D., Shoichet B.K., Roth B.L., Predicting new molecular targets for known drugs, Nature 2009, 462, [25] Fialkowski M., Bishop K.J., Chubukov V.A., Campbell C.J., Grzybowski B.A., Architecture and evolution of organic chemistry., Angew Chem Int Ed Engl. 2005, 44, [26] Grzybowski B.A., Bishop K.J., Kowalczyk B., Wilmer C.E., The 'wired' universe of organic chemistry., Nature Chemistry 2009, 1, [27] Petersen U., Quinolone Antibiotics: The Development of Moxifloxacin in: Analogue Based Drug Discovery., Fischer J., Ganellin C.R., Ed., Wiley-VCH 2006, [28] Musiol R., Serda M., Hensel-Bielowka S., Polanski J., Quinoline-based antifungals., Curr. Med. Chem. 2010, 17, [29] Bak A., Magdziarz T., Kurczyk A., Polanski J., Mapping Drug Architecture by MoStBioDat: Rapid Screening of Intramolecular Hydrogen Bonded Motifs in Catechols., Drug Dev. Res., w druku. [30] Tchertanov L., Mouscadet J.F., Target Recognition by Catechols and β-ketoenols: Potential Contribution of Hydrogen Bonding and Mn/Mg Chelation to HIV-1 Integrase Inhibition., J. Med. Chem. 2007, 50,

Komputerowe wspomaganie projektowanie leków

Komputerowe wspomaganie projektowanie leków Komputerowe wspomaganie projektowanie leków wykład VI Prof. dr hab. Sławomir Filipek Grupa BIOmodelowania Uniwersytet Warszawski, Wydział Chemii oraz Centrum Nauk Biologiczno-Chemicznych Cent-III www.biomodellab.eu

Bardziej szczegółowo

Komputerowe wspomaganie projektowanie leków

Komputerowe wspomaganie projektowanie leków Komputerowe wspomaganie projektowanie leków wykład V Prof. dr hab. Sławomir Filipek Grupa BIOmodelowania Uniwersytet Warszawski, Wydział Chemii oraz Centrum Nauk Biologiczno-Chemicznych Cent-III www.biomodellab.eu

Bardziej szczegółowo

METODY CHEMOMETRYCZNE W IDENTYFIKACJI ŹRÓDEŁ POCHODZENIA

METODY CHEMOMETRYCZNE W IDENTYFIKACJI ŹRÓDEŁ POCHODZENIA METODY CHEMOMETRYCZNE W IDENTYFIKACJI ŹRÓDEŁ POCHODZENIA AMFETAMINY Waldemar S. Krawczyk Centralne Laboratorium Kryminalistyczne Komendy Głównej Policji, Warszawa (praca obroniona na Wydziale Chemii Uniwersytetu

Bardziej szczegółowo

Leczenie i rokowanie w zakażeniach HIV. Brygida Knysz Polskie Towarzystwo Naukowe AIDS

Leczenie i rokowanie w zakażeniach HIV. Brygida Knysz Polskie Towarzystwo Naukowe AIDS Leczenie i rokowanie w zakażeniach HIV Brygida Knysz Polskie Towarzystwo Naukowe AIDS Cel terapii przeciwwirusowej Jak najdłużej maksymalna supresja replikacji HIV i utrzymanie odpowiedniej liczby limfocytów

Bardziej szczegółowo

Podstawy projektowania leków wykład 1

Podstawy projektowania leków wykład 1 Podstawy projektowania leków wykład 1 Łukasz Berlicki Sprawy techniczne E-mail: lukasz.berlicki@pwr.edu.pl Konsultacje: p.322a/a2, wtorek, piątek, godz. 10-12 Egzamin, 27 stycznia, godz. 15.15 Poprawa

Bardziej szczegółowo

Justyna Krystyna Ciepły Nr albumu 41624. Charakterystyka lekoopornych szczepów wirusa HIV 1 izolowanych w Polsce w 2008 roku

Justyna Krystyna Ciepły Nr albumu 41624. Charakterystyka lekoopornych szczepów wirusa HIV 1 izolowanych w Polsce w 2008 roku Warszawski Uniwersytet Medyczny Wydział Farmaceutyczny Oddział Analityki Medycznej Justyna Krystyna Ciepły Nr albumu 41624 Charakterystyka lekoopornych szczepów wirusa HIV 1 izolowanych w Polsce w 2008

Bardziej szczegółowo

Polifarmakologiczna analiza leków aktywnych względem wirusa HIV

Polifarmakologiczna analiza leków aktywnych względem wirusa HIV Uniwersytet Śląski Instytut Chemii Zakład Chemii Organicznej Agata Kurczyk Polifarmakologiczna analiza leków aktywnych względem wirusa HIV Rozprawa doktorska Promotor: prof, dr hab. inż. Jarosław Polański

Bardziej szczegółowo

Autoreferat. do wniosku o nadanie stopnia naukowego doktora habilitowanego. Andrzej Bąk

Autoreferat. do wniosku o nadanie stopnia naukowego doktora habilitowanego. Andrzej Bąk Autoreferat do wniosku o nadanie stopnia naukowego doktora habilitowanego Andrzej Bąk Środowisko analiz masowych danych molekularnych Molekularna i Strukturalna Bioinformatyczna Baza Danych (MoStBioDat)

Bardziej szczegółowo

Usługi analityczne budowa kostki analitycznej Część pierwsza.

Usługi analityczne budowa kostki analitycznej Część pierwsza. Usługi analityczne budowa kostki analitycznej Część pierwsza. Wprowadzenie W wielu dziedzinach działalności człowieka analiza zebranych danych jest jednym z najważniejszych mechanizmów podejmowania decyzji.

Bardziej szczegółowo

SCENARIUSZ LEKCJI. TEMAT LEKCJI: Zastosowanie średnich w statystyce i matematyce. Podstawowe pojęcia statystyczne. Streszczenie.

SCENARIUSZ LEKCJI. TEMAT LEKCJI: Zastosowanie średnich w statystyce i matematyce. Podstawowe pojęcia statystyczne. Streszczenie. SCENARIUSZ LEKCJI OPRACOWANY W RAMACH PROJEKTU: INFORMATYKA MÓJ SPOSÓB NA POZNANIE I OPISANIE ŚWIATA. PROGRAM NAUCZANIA INFORMATYKI Z ELEMENTAMI PRZEDMIOTÓW MATEMATYCZNO-PRZYRODNICZYCH Autorzy scenariusza:

Bardziej szczegółowo

Podstawy projektowania leków wykład 4

Podstawy projektowania leków wykład 4 Podstawy projektowania leków wykład 4 Łukasz Berlicki Cel molekularny Cel molekularny (TARGET) makrocząsteczka w Ŝywym organizmie, która oddziałuje z lekiem i wynikiem tej interakcji jest poŝądany efekt

Bardziej szczegółowo

Hurtownie danych. Wstęp. Architektura hurtowni danych. http://zajecia.jakubw.pl/hur CO TO JEST HURTOWNIA DANYCH

Hurtownie danych. Wstęp. Architektura hurtowni danych. http://zajecia.jakubw.pl/hur CO TO JEST HURTOWNIA DANYCH Wstęp. Architektura hurtowni. Jakub Wróblewski jakubw@pjwstk.edu.pl http://zajecia.jakubw.pl/hur CO TO JEST HURTOWNIA DANYCH B. Inmon, 1996: Hurtownia to zbiór zintegrowanych, nieulotnych, ukierunkowanych

Bardziej szczegółowo

Analiza korespondencji

Analiza korespondencji Analiza korespondencji Kiedy stosujemy? 2 W wielu badaniach mamy do czynienia ze zmiennymi jakościowymi (nominalne i porządkowe) typu np.: płeć, wykształcenie, status palenia. Punktem wyjścia do analizy

Bardziej szczegółowo

Baza danych. Baza danych to:

Baza danych. Baza danych to: Baza danych Baza danych to: zbiór danych o określonej strukturze, zapisany na zewnętrznym nośniku (najczęściej dysku twardym komputera), mogący zaspokoić potrzeby wielu użytkowników korzystających z niego

Bardziej szczegółowo

Algorytm indukcji klasyfikatora za pomocą EA z automatycznym przełączaniem ukierunkowań

Algorytm indukcji klasyfikatora za pomocą EA z automatycznym przełączaniem ukierunkowań Algorytm indukcji klasyfikatora za pomocą EA z automatycznym przełączaniem ukierunkowań Anna Manerowska, Michal Kozakiewicz 2.12.2009 1 Wstęp Jako projekt na przedmiot MEUM (Metody Ewolucyjne Uczenia Maszyn)

Bardziej szczegółowo

Projektowanie oprogramowania cd. Projektowanie oprogramowania cd. 1/34

Projektowanie oprogramowania cd. Projektowanie oprogramowania cd. 1/34 Projektowanie oprogramowania cd. Projektowanie oprogramowania cd. 1/34 Projektowanie oprogramowania cd. 2/34 Modelowanie CRC Modelowanie CRC (class-responsibility-collaborator) Metoda identyfikowania poszczególnych

Bardziej szczegółowo

Przedmiot statystyki. Graficzne przedstawienie danych. Wykład-26.02.07. Przedmiot statystyki

Przedmiot statystyki. Graficzne przedstawienie danych. Wykład-26.02.07. Przedmiot statystyki Przedmiot statystyki. Graficzne przedstawienie danych. Wykład-26.02.07 Statystyka dzieli się na trzy części: Przedmiot statystyki -zbieranie danych; -opracowanie i kondensacja danych (analiza danych);

Bardziej szczegółowo

PODSTAWY BAZ DANYCH. 19. Perspektywy baz danych. 2009/2010 Notatki do wykładu "Podstawy baz danych"

PODSTAWY BAZ DANYCH. 19. Perspektywy baz danych. 2009/2010 Notatki do wykładu Podstawy baz danych PODSTAWY BAZ DANYCH 19. Perspektywy baz danych 1 Perspektywy baz danych Temporalna baza danych Temporalna baza danych - baza danych posiadająca informację o czasie wprowadzenia lub czasie ważności zawartych

Bardziej szczegółowo

cz. VI leki przeciwwirusowe i przeciwnowotworowe

cz. VI leki przeciwwirusowe i przeciwnowotworowe Oddziaływanie leków z celami molekularnymi cz. VI leki przeciwwirusowe i przeciwnowotworowe Prof. dr hab. Sławomir Filipek Wydział Chemii oraz Centrum Nauk Biologiczno-Chemicznych Uniwersytet Warszawski

Bardziej szczegółowo

System monitorowania realizacji strategii rozwoju. Andrzej Sobczyk

System monitorowania realizacji strategii rozwoju. Andrzej Sobczyk System monitorowania realizacji strategii rozwoju Andrzej Sobczyk System monitorowania realizacji strategii rozwoju Proces systematycznego zbierania, analizowania publikowania wiarygodnych informacji,

Bardziej szczegółowo

Spis treści. Przedmowa... XI. Wprowadzenie i biologiczne bazy danych. 1 Wprowadzenie... 3. 2 Wprowadzenie do biologicznych baz danych...

Spis treści. Przedmowa... XI. Wprowadzenie i biologiczne bazy danych. 1 Wprowadzenie... 3. 2 Wprowadzenie do biologicznych baz danych... Przedmowa... XI Część pierwsza Wprowadzenie i biologiczne bazy danych 1 Wprowadzenie... 3 Czym jest bioinformatyka?... 5 Cele... 5 Zakres zainteresowań... 6 Zastosowania... 7 Ograniczenia... 8 Przyszłe

Bardziej szczegółowo

Kiedy lekarz powinien decydować o wyborze terapii oraz klinicznej ocenie korzyści do ryzyka stosowania leków biologicznych lub biopodobnych?

Kiedy lekarz powinien decydować o wyborze terapii oraz klinicznej ocenie korzyści do ryzyka stosowania leków biologicznych lub biopodobnych? Kiedy lekarz powinien decydować o wyborze terapii oraz klinicznej ocenie korzyści do ryzyka stosowania leków biologicznych lub biopodobnych? prof. dr hab. med.. Piotr Fiedor Warszawski Uniwersytet Medyczny

Bardziej szczegółowo

Projekt dotyczy stworzenia zintegrowanego, modularnego systemu informatycznego wspomagającego zarządzanie pracownikami i projektami w firmie

Projekt dotyczy stworzenia zintegrowanego, modularnego systemu informatycznego wspomagającego zarządzanie pracownikami i projektami w firmie Projekt dotyczy stworzenia zintegrowanego, modularnego systemu informatycznego wspomagającego zarządzanie pracownikami i projektami w firmie informatycznej. Zadaniem systemu jest rejestracja i przechowywanie

Bardziej szczegółowo

INDUKOWANE REGUŁY DECYZYJNE ALORYTM APRIORI JAROSŁAW FIBICH

INDUKOWANE REGUŁY DECYZYJNE ALORYTM APRIORI JAROSŁAW FIBICH INDUKOWANE REGUŁY DECYZYJNE ALORYTM APRIORI JAROSŁAW FIBICH 1. Czym jest eksploracja danych Eksploracja danych definiowana jest jako zbiór technik odkrywania nietrywialnych zależności i schematów w dużych

Bardziej szczegółowo

Wykład I. Wprowadzenie do baz danych

Wykład I. Wprowadzenie do baz danych Wykład I Wprowadzenie do baz danych Trochę historii Pierwsze znane użycie terminu baza danych miało miejsce w listopadzie w 1963 roku. W latach sześcdziesątych XX wieku został opracowany przez Charles

Bardziej szczegółowo

Wprowadzenie do bioinformatyki

Wprowadzenie do bioinformatyki Metody bioinformatyki Wprowadzenie do bioinformatyki prof. dr hab. Jan Mulawka Czym jest bioinformatyka Bioinformatyka to dyscyplina zajmująca się stosowaniem narzędzi matematycznych i informatycznych

Bardziej szczegółowo

Przedmiot statystyki. Graficzne przedstawienie danych.

Przedmiot statystyki. Graficzne przedstawienie danych. Przedmiot statystyki. Graficzne przedstawienie danych. dr Mariusz Grządziel 23 lutego 2009 Przedmiot statystyki Statystyka dzieli się na trzy części: -zbieranie danych; -opracowanie i kondensacja danych

Bardziej szczegółowo

Programowanie obiektowe

Programowanie obiektowe Laboratorium z przedmiotu Programowanie obiektowe - zestaw 02 Cel zajęć. Celem zajęć jest zapoznanie z praktycznymi aspektami projektowania oraz implementacji klas i obiektów z wykorzystaniem dziedziczenia.

Bardziej szczegółowo

Przewidywanie struktur białek

Przewidywanie struktur białek Łukasz Ołdziejewski Wydział Chemii UW Przewidywanie struktur białek czyli droga do projektowania indywidualnych leków Sprawozdanie studenckie 2007/2008 1 Indywidualność jednostki KaŜdy człowiek jest indywidualnym

Bardziej szczegółowo

Hurtownie danych i business intelligence. Plan na dziś : Wprowadzenie do przedmiotu

Hurtownie danych i business intelligence. Plan na dziś : Wprowadzenie do przedmiotu i business intelligence Paweł Skrobanek, C-3 pok. 321 pawel.skrobanek@pwr.wroc.pl Wrocław 2005-2012 Plan na dziś : 1. Wprowadzenie do przedmiotu (co będzie omawiane oraz jak będę weryfikował zdobytą wiedzę

Bardziej szczegółowo

KARTA PRZEDMIOTU. 1) Nazwa przedmiotu: INŻYNIERIA SYSTEMÓW I ANALIZA SYSTEMOWA. 2) Kod przedmiotu: ROZ-L3-20

KARTA PRZEDMIOTU. 1) Nazwa przedmiotu: INŻYNIERIA SYSTEMÓW I ANALIZA SYSTEMOWA. 2) Kod przedmiotu: ROZ-L3-20 Z1-PU7 WYDANIE N2 Strona: 1 z 5 (pieczęć wydziału) KARTA PRZEDMIOTU 1) Nazwa przedmiotu: INŻYNIERIA SYSTEMÓW I ANALIZA SYSTEMOWA 3) Karta przedmiotu ważna od roku akademickiego: 2014/2015 2) Kod przedmiotu:

Bardziej szczegółowo

Diagramy związków encji. Laboratorium. Akademia Morska w Gdyni

Diagramy związków encji. Laboratorium. Akademia Morska w Gdyni Akademia Morska w Gdyni Gdynia 2004 1. Podstawowe definicje Baza danych to uporządkowany zbiór danych umożliwiający łatwe przeszukiwanie i aktualizację. System zarządzania bazą danych (DBMS) to oprogramowanie

Bardziej szczegółowo

Wykorzystanie standardów serii ISO 19100 oraz OGC dla potrzeb budowy infrastruktury danych przestrzennych

Wykorzystanie standardów serii ISO 19100 oraz OGC dla potrzeb budowy infrastruktury danych przestrzennych Wykorzystanie standardów serii ISO 19100 oraz OGC dla potrzeb budowy infrastruktury danych przestrzennych dr inż. Adam Iwaniak Infrastruktura Danych Przestrzennych w Polsce i Europie Seminarium, AR Wrocław

Bardziej szczegółowo

INADEQUATE-ID I DYNAMICZNY NMR MEZOJONOWYCH. 3-FENYLO-l-TIO-2,3,4-TRIAZOLO-5-METYUDÓW. Wojciech Bocian, Lech Stefaniak

INADEQUATE-ID I DYNAMICZNY NMR MEZOJONOWYCH. 3-FENYLO-l-TIO-2,3,4-TRIAZOLO-5-METYUDÓW. Wojciech Bocian, Lech Stefaniak INADEQUATEID I DYNAMICZNY NMR MEZOJONOWYCH 3FENYLOlTIO2,3,4TRIAZOLO5METYUDÓW Wojciech Bocian, Lech Stefaniak Instytut Chemii Organicznej PAN ul. Kasprzaka 44/52, 01224 Warszawa PL9800994 WSTĘP Struktury

Bardziej szczegółowo

Systemy baz danych w zarządzaniu przedsiębiorstwem. W poszukiwaniu rozwiązania problemu, najbardziej pomocna jest znajomość odpowiedzi

Systemy baz danych w zarządzaniu przedsiębiorstwem. W poszukiwaniu rozwiązania problemu, najbardziej pomocna jest znajomość odpowiedzi Systemy baz danych w zarządzaniu przedsiębiorstwem W poszukiwaniu rozwiązania problemu, najbardziej pomocna jest znajomość odpowiedzi Proces zarządzania danymi Zarządzanie danymi obejmuje czynności: gromadzenie

Bardziej szczegółowo

Wykład z dnia 8 lub 15 października 2014 roku

Wykład z dnia 8 lub 15 października 2014 roku Wykład z dnia 8 lub 15 października 2014 roku Istota i przedmiot statystyki oraz demografii. Prezentacja danych statystycznych Znaczenia słowa statystyka Znaczenie I - nazwa zbioru danych liczbowych prezentujących

Bardziej szczegółowo

Diagramy ERD. Model struktury danych jest najczęściej tworzony z wykorzystaniem diagramów pojęciowych (konceptualnych). Najpopularniejszym

Diagramy ERD. Model struktury danych jest najczęściej tworzony z wykorzystaniem diagramów pojęciowych (konceptualnych). Najpopularniejszym Diagramy ERD. Model struktury danych jest najczęściej tworzony z wykorzystaniem diagramów pojęciowych (konceptualnych). Najpopularniejszym konceptualnym modelem danych jest tzw. model związków encji (ERM

Bardziej szczegółowo

ZMODYFIKOWANY Szczegółowy opis przedmiotu zamówienia

ZMODYFIKOWANY Szczegółowy opis przedmiotu zamówienia ZP/ITS/11/2012 Załącznik nr 1a do SIWZ ZMODYFIKOWANY Szczegółowy opis przedmiotu zamówienia Przedmiotem zamówienia jest: Przygotowanie zajęć dydaktycznych w postaci kursów e-learningowych przeznaczonych

Bardziej szczegółowo

Metodyka zarządzania ryzykiem w obszarze bezpieczeństwa informacji

Metodyka zarządzania ryzykiem w obszarze bezpieczeństwa informacji 2012 Metodyka zarządzania ryzykiem w obszarze bezpieczeństwa informacji Niniejszy przewodnik dostarcza praktycznych informacji związanych z wdrożeniem metodyki zarządzania ryzykiem w obszarze bezpieczeństwa

Bardziej szczegółowo

CELE I TREŚCI NAUCZANIA POSZCZEGÓLNYCH PRZEDMIOTÓW I. PRZEDMIOTY PODSTAWOWE, WSPÓLNE DLA OBYDWU ŚCIEŻEK:

CELE I TREŚCI NAUCZANIA POSZCZEGÓLNYCH PRZEDMIOTÓW I. PRZEDMIOTY PODSTAWOWE, WSPÓLNE DLA OBYDWU ŚCIEŻEK: CELE I TREŚCI NAUCZANIA POSZCZEGÓLNYCH PRZEDMIOTÓW PODYPLOMOWYCH STUDIÓW INFOBROKERSTWA I ZARZĄDZANIA INFORMACJĄ I. PRZEDMIOTY PODSTAWOWE, WSPÓLNE DLA OBYDWU ŚCIEŻEK: 1. Informacja w nauce, społeczeństwie

Bardziej szczegółowo

Monitoring procesów z wykorzystaniem systemu ADONIS

Monitoring procesów z wykorzystaniem systemu ADONIS Monitoring procesów z wykorzystaniem systemu ADONIS BOC Information Technologies Consulting Sp. z o.o. e-mail: boc@boc-pl.com Tel.: (+48 22) 628 00 15, 696 69 26 Fax: (+48 22) 621 66 88 BOC Management

Bardziej szczegółowo

Analiza danych. http://zajecia.jakubw.pl/ TEMATYKA PRZEDMIOTU

Analiza danych. http://zajecia.jakubw.pl/ TEMATYKA PRZEDMIOTU Analiza danych Wstęp Jakub Wróblewski jakubw@pjwstk.edu.pl http://zajecia.jakubw.pl/ TEMATYKA PRZEDMIOTU Różne aspekty analizy danych Reprezentacja graficzna danych Metody statystyczne: estymacja parametrów

Bardziej szczegółowo

Komputerowo wspomagane projektowanie leków przykłady sukcesów i porażek. Marcin Najgebauer

Komputerowo wspomagane projektowanie leków przykłady sukcesów i porażek. Marcin Najgebauer Komputerowo wspomagane projektowanie leków przykłady sukcesów i porażek Marcin Najgebauer Historia Cóż jest trucizną? Wszystko jest trucizną i nic nie jest trucizną. Tylko dawka czyni, że dana substancja

Bardziej szczegółowo

Sposoby prezentacji problemów w statystyce

Sposoby prezentacji problemów w statystyce S t r o n a 1 Dr Anna Rybak Instytut Informatyki Uniwersytet w Białymstoku Sposoby prezentacji problemów w statystyce Wprowadzenie W artykule zostaną zaprezentowane podstawowe zagadnienia z zakresu statystyki

Bardziej szczegółowo

Zintegrowany system wizualizacji parametrów nawigacyjnych w PNDS

Zintegrowany system wizualizacji parametrów nawigacyjnych w PNDS dr inż. kpt. ż.w. Andrzej Bąk Zintegrowany system wizualizacji parametrów nawigacyjnych w PNDS słowa kluczowe: PNDS, ENC, ECS, wizualizacja, sensory laserowe Artykuł opisuje sposób realizacji procesu wizualizacji

Bardziej szczegółowo

Założenia monitoringu innowacyjności województwa mazowieckiego

Założenia monitoringu innowacyjności województwa mazowieckiego Założenia monitoringu innowacyjności województwa mazowieckiego Wojciech Dziemianowicz prezentacja składa się z materiałów przygotowanych przez firmy GEOPROFIT i ECORYS Polska sp. z o.o. na zlecenie Urzędu

Bardziej szczegółowo

Proces i narzędzia analizy potencjału wybranych obszarów rynku farmaceutycznego

Proces i narzędzia analizy potencjału wybranych obszarów rynku farmaceutycznego Proces i narzędzia analizy potencjału wybranych obszarów rynku farmaceutycznego Przyglądając się rynkowi farmaceutycznemu w Polsce możemy zauważyć, że jest to jedna z lepiej zwymiarowanych i opisanych

Bardziej szczegółowo

Analiza i projektowanie oprogramowania. Analiza i projektowanie oprogramowania 1/32

Analiza i projektowanie oprogramowania. Analiza i projektowanie oprogramowania 1/32 Analiza i projektowanie oprogramowania Analiza i projektowanie oprogramowania 1/32 Analiza i projektowanie oprogramowania 2/32 Cel analizy Celem fazy określania wymagań jest udzielenie odpowiedzi na pytanie:

Bardziej szczegółowo

Zarządzanie gromadzeniem źródeł informacji na przykładzie Biblioteki Naukowej Głównego Instytutu Górnictwa

Zarządzanie gromadzeniem źródeł informacji na przykładzie Biblioteki Naukowej Głównego Instytutu Górnictwa Zarządzanie gromadzeniem źródeł informacji na przykładzie Biblioteki Naukowej Głównego Instytutu Górnictwa Plan wystąpienia Główny Instytut Górnictwa i Biblioteka Naukowa historia i teraźniejszość Historyczny

Bardziej szczegółowo

Zasady organizacji projektów informatycznych

Zasady organizacji projektów informatycznych Zasady organizacji projektów informatycznych Systemy informatyczne w zarządzaniu dr hab. inż. Joanna Józefowska, prof. PP Plan Definicja projektu informatycznego Fazy realizacji projektów informatycznych

Bardziej szczegółowo

II Wydział Lekarski z Oddziałem Anglojęzycznym Kierunek: BIOMEDYCYNA 2015-2018 Poziom studiów: pierwszy stopień Profil: Praktyczny SEMESTR I

II Wydział Lekarski z Oddziałem Anglojęzycznym Kierunek: BIOMEDYCYNA 2015-2018 Poziom studiów: pierwszy stopień Profil: Praktyczny SEMESTR I II Wydział Lekarski z Oddziałem Anglojęzycznym Kierunek: BIOMEDYCYNA 2015-2018 Poziom studiów: pierwszy stopień Profil: Praktyczny SEMESTR I PRZEDMIOT Chemia ogólna EFEKTY KSZTAŁCENIA 1. posiada wiedzę

Bardziej szczegółowo

OBSERWATRIUM POLITYKI SPOŁECZNEJ

OBSERWATRIUM POLITYKI SPOŁECZNEJ Diagnozowanie lokalnych potrzeb i problemów bazy danych MAŁOPOLSKIEGO OBSERWATRIUM POLITYKI SPOŁECZNEJ Regionalna Platforma Współpracy Kraków, 28.06.2012 r. 3 REGIONALNE BAZY DANYCH Internetowa Biblioteka

Bardziej szczegółowo

Informacje i materiały dotyczące wykładu będą publikowane na stronie internetowej wykładowcy, m.in. prezentacje z wykładów

Informacje i materiały dotyczące wykładu będą publikowane na stronie internetowej wykładowcy, m.in. prezentacje z wykładów Eksploracja danych Piotr Lipiński Informacje ogólne Informacje i materiały dotyczące wykładu będą publikowane na stronie internetowej wykładowcy, m.in. prezentacje z wykładów UWAGA: prezentacja to nie

Bardziej szczegółowo

Projekt współfinansowany przez Unię Europejską z Europejskiego Funduszu Rozwoju Regionalnego Fundusze Europejskie dla rozwoju regionu łódzkiego

Projekt współfinansowany przez Unię Europejską z Europejskiego Funduszu Rozwoju Regionalnego Fundusze Europejskie dla rozwoju regionu łódzkiego Łódź, dn. 10.10.2014 r. OGŁOSZENIE O ZAMÓWIENIU nr 2/3.3/081 (POWYŻEJ 14 tys. EURO) 1. Zamawiający Firma i adres: PL Europa S.A. NIP: 725-195-02-28 Regon: 100381252 2. Tryb udzielenia zamówienia Zgodnie

Bardziej szczegółowo

STATYSTYKA REGIONALNA Marcin Salamaga Wydatki gospodarstw domowych według województw w 2006 r.

STATYSTYKA REGIONALNA Marcin Salamaga Wydatki gospodarstw domowych według województw w 2006 r. Spis treści nr 4/2009 Wiadomości Statystyczne STUDIA METODOLOGICZNE Jacek Białek, Henryk Gadecki Szacowanie współczynników w teście normalności Shapiro-Wilka Andrzej Młodak Hierarchiczność a porządkowanie

Bardziej szczegółowo

Farmakologia nauka o interakcjach pomiędzy substancjami chemicznymi a żywymi organizmami.

Farmakologia nauka o interakcjach pomiędzy substancjami chemicznymi a żywymi organizmami. Farmakologia nauka o interakcjach pomiędzy substancjami chemicznymi a żywymi organizmami. Każda substancja chemiczna oddziałująca na organizmy żywe może być zdefiniowana jako środek farmakologiczny (ang.

Bardziej szczegółowo

Dane mikromacierzowe. Mateusz Markowicz Marta Stańska

Dane mikromacierzowe. Mateusz Markowicz Marta Stańska Dane mikromacierzowe Mateusz Markowicz Marta Stańska Mikromacierz Mikromacierz DNA (ang. DNA microarray) to szklana lub plastikowa płytka (o maksymalnych wymiarach 2,5 cm x 7,5 cm) z naniesionymi w regularnych

Bardziej szczegółowo

Sterowanie jakością badań i analiza statystyczna w laboratorium

Sterowanie jakością badań i analiza statystyczna w laboratorium Sterowanie jakością badań i analiza statystyczna w laboratorium CS-17 SJ CS-17 SJ to program wspomagający sterowanie jakością badań i walidację metod badawczych. Może działać niezależnie od innych składników

Bardziej szczegółowo

Cytyzyna ostatnie ważne osiągnięcie nauki polskiej

Cytyzyna ostatnie ważne osiągnięcie nauki polskiej Cytyzyna ostatnie ważne osiągnięcie nauki polskiej Dorota Lewandowska dr n. med. Obecnie dostępne formy pomocy palącym Farmakologiczne NTZ guma plastry pastylki pastylki podjęzykowe Bupropion (Zyban) Wareniklina

Bardziej szczegółowo

Baza danych AGRO 16 lat działalności na rzecz nauki i edukacji

Baza danych AGRO 16 lat działalności na rzecz nauki i edukacji Baza danych AGRO 16 lat działalności na rzecz nauki i edukacji Mariusz Polarczyk, Renata Tomaszewska Biblioteka Główna i Centrum Informacji Naukowej Uniwersytet Przyrodniczy w Poznaniu pol@up.poznan.pl

Bardziej szczegółowo

Integracja systemu CAD/CAM Catia z bazą danych uchwytów obróbkowych MS Access za pomocą interfejsu API

Integracja systemu CAD/CAM Catia z bazą danych uchwytów obróbkowych MS Access za pomocą interfejsu API Dr inż. Janusz Pobożniak, pobozniak@mech.pk.edu.pl Instytut Technologii Maszyn i Automatyzacji produkcji Politechnika Krakowska, Wydział Mechaniczny Integracja systemu CAD/CAM Catia z bazą danych uchwytów

Bardziej szczegółowo

Kierunek Międzywydziałowy - Inżynieria Biomedyczna. Politechnika Gdańska, Inżynieria Biomedyczna. Specjalność:

Kierunek Międzywydziałowy - Inżynieria Biomedyczna. Politechnika Gdańska, Inżynieria Biomedyczna. Specjalność: Kierunek Międzywydziałowy - Inżynieria Biomedyczna Specjalność: CHEMIA W MEDYCYNIE CHEMIA W MEDYCYNIE Studia mają charakter interdyscyplinarny, łączą treści programowe m.in. takich obszarów, jak: Analityka

Bardziej szczegółowo

5 Organizacja rachunkowości zagadnienia wstępne 18

5 Organizacja rachunkowości zagadnienia wstępne 18 Kluge P.D., Kużdowicz D., Kużdowicz P., Materiały do zajęć z przedmiotu Rachunkowość finansowa 29 5 Organizacja rachunkowości zagadnienia wstępne 18 5.1 Istota i zakres Do zasadniczych atrybutów wyróżniających

Bardziej szczegółowo

Koszty dodatkowe w projekcie, administracja i rozliczanie.

Koszty dodatkowe w projekcie, administracja i rozliczanie. Koszty dodatkowe w projekcie, administracja i rozliczanie. Prowadzenie dużych projektów produkcyjno-montażowych w firmie nie zawsze związane jest tylko z kosztami realizacji produkcji tj. kosztami materiałów,

Bardziej szczegółowo

Algorytm. a programowanie -

Algorytm. a programowanie - Algorytm a programowanie - Program komputerowy: Program komputerowy można rozumieć jako: kod źródłowy - program komputerowy zapisany w pewnym języku programowania, zestaw poszczególnych instrukcji, plik

Bardziej szczegółowo

Jak ustawić cele kampanii?

Jak ustawić cele kampanii? Jak ustawić cele kampanii? Czym są cele? Jest to funkcjonalność pozwalająca w łatwy sposób śledzić konwersje wygenerowane na Twojej stronie www poprzez wiadomości email wysłane z systemu GetResponse. Mierzenie

Bardziej szczegółowo

EMBASE dzisiaj. Ponad 11 milionów rekordów bibliograficznych w wersji online juŝ od. Ponad 4,900 specjalistycznych czsopism pochodzących z ok.

EMBASE dzisiaj. Ponad 11 milionów rekordów bibliograficznych w wersji online juŝ od. Ponad 4,900 specjalistycznych czsopism pochodzących z ok. Embase on OvidSP EMBASE dzisiaj Ponad 11 milionów rekordów bibliograficznych w wersji online juŝ od 1974 roku Ponad 4,900 specjalistycznych czsopism pochodzących z ok. 70 krajów swiata Aktualizacja następuje

Bardziej szczegółowo

Obrona rozprawy doktorskiej Neuro-genetyczny system komputerowy do prognozowania zmiany indeksu giełdowego

Obrona rozprawy doktorskiej Neuro-genetyczny system komputerowy do prognozowania zmiany indeksu giełdowego IBS PAN, Warszawa 9 kwietnia 2008 Obrona rozprawy doktorskiej Neuro-genetyczny system komputerowy do prognozowania zmiany indeksu giełdowego mgr inż. Marcin Jaruszewicz promotor: dr hab. inż. Jacek Mańdziuk,

Bardziej szczegółowo

STUDIA NIESTACJONARNE I STOPNIA Przedmioty kierunkowe

STUDIA NIESTACJONARNE I STOPNIA Przedmioty kierunkowe STUDIA NIESTACJONARNE I STOPNIA Przedmioty kierunkowe Technologie informacyjne prof. dr hab. Zdzisław Szyjewski 1. Rola i zadania systemu operacyjnego 2. Zarządzanie pamięcią komputera 3. Zarządzanie danymi

Bardziej szczegółowo

Projektowanie leków Drug design

Projektowanie leków Drug design Bioinformatyka Wykład 12. E. Banachowicz Zakład Biofizyki Molekularnej IF UAM http://www.amu.edu.pl/~ewas Projektowanie leków Drug design Wykład 12, 2011 1 Historia projektowania leków Odkrywanie leków:

Bardziej szczegółowo

Projektowanie i implementacja infrastruktury serwerów

Projektowanie i implementacja infrastruktury serwerów Steve Suehring Egzamin 70-413 Projektowanie i implementacja infrastruktury serwerów Przekład: Leszek Biolik APN Promise, Warszawa 2013 Spis treści Wstęp....ix 1 Planowanie i instalacja infrastruktury serwera....

Bardziej szczegółowo

Komputerowe Systemy Przemysłowe: Modelowanie - UML. Arkadiusz Banasik arkadiusz.banasik@polsl.pl

Komputerowe Systemy Przemysłowe: Modelowanie - UML. Arkadiusz Banasik arkadiusz.banasik@polsl.pl Komputerowe Systemy Przemysłowe: Modelowanie - UML Arkadiusz Banasik arkadiusz.banasik@polsl.pl Plan prezentacji Wprowadzenie UML Diagram przypadków użycia Diagram klas Podsumowanie Wprowadzenie Języki

Bardziej szczegółowo

Rozkład materiału do nauczania informatyki w liceum ogólnokształcącym Wersja II

Rozkład materiału do nauczania informatyki w liceum ogólnokształcącym Wersja II Zespół TI Instytut Informatyki Uniwersytet Wrocławski ti@ii.uni.wroc.pl http://www.wsip.com.pl/serwisy/ti/ Rozkład materiału do nauczania informatyki w liceum ogólnokształcącym Wersja II Rozkład wymagający

Bardziej szczegółowo

RELACYJNE BAZY DANYCH

RELACYJNE BAZY DANYCH RELACYJNE BAZY DANYCH Aleksander Łuczyk Bielsko-Biała, 15 kwiecień 2015 r. Ludzie używają baz danych każdego dnia. Książka telefoniczna, zbiór wizytówek przypiętych nad biurkiem, encyklopedia czy chociażby

Bardziej szczegółowo

Rozkład materiału do nauczania informatyki w liceum ogólnokształcącym Wersja I

Rozkład materiału do nauczania informatyki w liceum ogólnokształcącym Wersja I Zespół TI Instytut Informatyki Uniwersytet Wrocławski ti@ii.uni.wroc.pl http://www.wsip.com.pl/serwisy/ti/ Rozkład materiału do nauczania informatyki w liceum ogólnokształcącym Wersja I Rozkład zgodny

Bardziej szczegółowo

Statystyka i Analiza Danych

Statystyka i Analiza Danych Warsztaty Statystyka i Analiza Danych Gdańsk, 20-22 lutego 2014 Zastosowania analizy wariancji w opracowywaniu wyników badań empirycznych Janusz Wątroba StatSoft Polska Centrum Zastosowań Matematyki -

Bardziej szczegółowo

Alicja Marszałek Różne rodzaje baz danych

Alicja Marszałek Różne rodzaje baz danych Alicja Marszałek Różne rodzaje baz danych Rodzaje baz danych Bazy danych można podzielić wg struktur organizacji danych, których używają. Można podzielić je na: Bazy proste Bazy złożone Bazy proste Bazy

Bardziej szczegółowo

Projektowanie baz danych za pomocą narzędzi CASE

Projektowanie baz danych za pomocą narzędzi CASE Projektowanie baz danych za pomocą narzędzi CASE Metody tworzenia systemów informatycznych w tym, także rozbudowanych baz danych są komputerowo wspomagane przez narzędzia CASE (ang. Computer Aided Software

Bardziej szczegółowo

9. System wykrywania i blokowania włamań ASQ (IPS)

9. System wykrywania i blokowania włamań ASQ (IPS) 9. System wykrywania i blokowania włamań ASQ (IPS) System Intrusion Prevention w urządzeniach NETASQ wykorzystuje unikalną, stworzoną w laboratoriach firmy NETASQ technologię wykrywania i blokowania ataków

Bardziej szczegółowo

Obróbka po realnej powierzchni o Bez siatki trójkątów o Lepsza jakość po obróbce wykańczającej o Tylko jedna tolerancja jakości powierzchni

Obróbka po realnej powierzchni o Bez siatki trójkątów o Lepsza jakość po obróbce wykańczającej o Tylko jedna tolerancja jakości powierzchni TEBIS Wszechstronny o Duża elastyczność programowania o Wysoka interaktywność Delikatne ścieżki o Nie potrzebny dodatkowy moduł HSC o Mniejsze zużycie narzędzi o Mniejsze zużycie obrabiarki Zarządzanie

Bardziej szczegółowo

Ocena. wykonanej pod kierunkiem prof. dr hab. med. Małgorzaty Polz-Docewicz

Ocena. wykonanej pod kierunkiem prof. dr hab. med. Małgorzaty Polz-Docewicz UNIWERSYTET MEDYCZNY IM. KAROLA MARCINKOWSKIEGO W POZNANIU KATEDRA I ZAKŁAD MIKROBIOLOGII LEKARSKIEJ Kierownik: prof. dr hab. Andrzej Szkaradkiewicz ul. Wieniawskiego 3 tel. 61 8546 138 61-712 Poznań fax

Bardziej szczegółowo

Implementacja prototypu modułu dostępu do danych SkOs przy pomocy protokołu LDAP

Implementacja prototypu modułu dostępu do danych SkOs przy pomocy protokołu LDAP Implementacja prototypu modułu dostępu do danych SkOs przy pomocy protokołu LDAP Wojciech Kowalczyk, Przemysław Curzytek 1 grudnia 2009 1 Częśćkonceptualna 1.1 Sformułowanie zadania projektowego SkOs,

Bardziej szczegółowo

Centrum Geriatrii, Medycyny Medycyny Regeneracyjnej i Profilaktycznej

Centrum Geriatrii, Medycyny Medycyny Regeneracyjnej i Profilaktycznej Nie można być mistrzem we wszystkich dyscyplinach. Czas na biogospodarkę Jerzy Samochowiec Centrum Geriatrii, Medycyny Medycyny Regeneracyjnej i Profilaktycznej Pomorski Uniwersytet Medyczny w Szczecinie

Bardziej szczegółowo

Referat pracy dyplomowej

Referat pracy dyplomowej Referat pracy dyplomowej Temat pracy: Wdrożenie intranetowej platformy zapewniającej organizację danych w dużej firmie na bazie oprogramowania Microsoft SharePoint Autor: Bartosz Lipiec Promotor: dr inż.

Bardziej szczegółowo

PROGNOZOWANIE PRZYCHODÓW ZE SPRZEDAŻY

PROGNOZOWANIE PRZYCHODÓW ZE SPRZEDAŻY Joanna Chrabołowska Joanicjusz Nazarko PROGNOZOWANIE PRZYCHODÓW ZE SPRZEDAŻY NA PRZYKŁADZIE PRZEDSIĘBIORSTWA HANDLOWEGO TYPU CASH & CARRY Wprowadzenie Wśród wielu prognoz szczególną rolę w zarządzaniu

Bardziej szczegółowo

PRZEWODNIK PO PRZEDMIOCIE

PRZEWODNIK PO PRZEDMIOCIE Nazwa przedmiotu: PROJEKTOWANIE SYSTEMÓW INFORMATYCZNYCH I KARTA PRZEDMIOTU CEL PRZEDMIOTU PRZEWODNIK PO PRZEDMIOCIE C1. Podniesienie poziomu wiedzy studentów z inżynierii oprogramowania w zakresie C.

Bardziej szczegółowo

Zwrot z inwestycji w IT: prawda czy mity

Zwrot z inwestycji w IT: prawda czy mity Zwrot z inwestycji w IT: prawda czy mity Inwestycje w technologie IT 1 muszą podlegać takim samym regułom oceny, jak wszystkie inne: muszą mieć ekonomiczne uzasadnienie. Stanowią one koszty i jako takie

Bardziej szczegółowo

Zarządzanie bezpieczeństwem informacji przegląd aktualnych standardów i metodyk

Zarządzanie bezpieczeństwem informacji przegląd aktualnych standardów i metodyk Zarządzanie bezpieczeństwem informacji przegląd aktualnych standardów i metodyk dr T Bartosz Kalinowski 17 19 września 2008, Wisła IV Sympozjum Klubu Paragraf 34 1 Informacja a system zarządzania Informacja

Bardziej szczegółowo

Architektura bezpieczeństwa informacji w ochronie zdrowia. Warszawa, 29 listopada 2011

Architektura bezpieczeństwa informacji w ochronie zdrowia. Warszawa, 29 listopada 2011 Architektura informacji w ochronie zdrowia Warszawa, 29 listopada 2011 Potrzeba Pomiędzy 17 a 19 kwietnia 2011 roku zostały wykradzione dane z 77 milionów kont Sony PlayStation Network. 2 tygodnie 25 milionów

Bardziej szczegółowo

Badania marketingowe. Źródło: www.economist.com

Badania marketingowe. Źródło: www.economist.com Źródło: www.economist.com Czy zdarzyło Ci się, że wniosek jakiegoś badania rynkowego Cię zaskoczył? Czy zastanawiasz się wówczas nad okresem, w którym badanie zostało przeprowadzone? Metodyką badania?

Bardziej szczegółowo

System informacji edukacyjnej regionu kujawsko-pomorskiego

System informacji edukacyjnej regionu kujawsko-pomorskiego X Konferencja PLOUG Kościelisko Październik 2004 System informacji edukacyjnej regionu kujawsko-pomorskiego Izabela Rojek-Mikołajczak Krzysztof Tyburek Akademia Bydgoska, Instytut Mechaniki Środowiska

Bardziej szczegółowo

Galileo - encyklopedia internetowa Plan testów

Galileo - encyklopedia internetowa Plan testów Galileo - encyklopedia internetowa Plan testów Sławomir Pawlewicz Alan Pilawa Joanna Sobczyk Matek Sobierajski 5 czerwca 2006 1 Spis treści 1 Wprowadzenie 3 1.1 Cel..........................................

Bardziej szczegółowo

Projektowanie Wirtualne bloki tematyczne PW I

Projektowanie Wirtualne bloki tematyczne PW I Podstawowe zagadnienia egzaminacyjne Projektowanie Wirtualne - część teoretyczna Projektowanie Wirtualne bloki tematyczne PW I 1. Projektowanie wirtualne specyfika procesu projektowania wirtualnego, podstawowe

Bardziej szczegółowo

Flawopiryna roślinna alternatywa dla przeciwpłytkowego zastosowania aspiryny

Flawopiryna roślinna alternatywa dla przeciwpłytkowego zastosowania aspiryny Flavopharma. Studium przypadku spółki spin-off. Flawopiryna roślinna alternatywa dla przeciwpłytkowego zastosowania aspiryny Tomasz Przygodzki Pomysł (analiza rynku) Projekt B+R Próba komercjalizacji rezultatów

Bardziej szczegółowo

Projekt zarządzania jakością wykorzystujący STATISTICA Data Miner przynosi w voestalpine roczne oszczędności w wysokości 800 000 EUR

Projekt zarządzania jakością wykorzystujący STATISTICA Data Miner przynosi w voestalpine roczne oszczędności w wysokości 800 000 EUR Projekt zarządzania jakością wykorzystujący STATISTICA Data Miner przynosi w voestalpine roczne oszczędności w wysokości 800 000 EUR Przemysł samochodowy stawia najwyższe wymagania jakościowe w stosunku

Bardziej szczegółowo

ROZPORZĄDZENIE MINISTRA ŚRODOWISKA 1) z dnia 30 marca 2010 r. w sprawie sporządzania projektu planu ochrony dla obszaru Natura 2000

ROZPORZĄDZENIE MINISTRA ŚRODOWISKA 1) z dnia 30 marca 2010 r. w sprawie sporządzania projektu planu ochrony dla obszaru Natura 2000 Dziennik Ustaw Nr 64 5546 Poz. 401 401 ROZPORZĄDZENIE MINISTRA ŚRODOWISKA 1) z dnia 30 marca 2010 r. w sprawie sporządzania projektu planu ochrony dla obszaru Natura 2000 Na podstawie art. 29 ust. 10 ustawy

Bardziej szczegółowo

Automatyczne decyzje kredytowe, siła szybkiego reagowania i optymalizacji kosztów. Roman Tyszkowski ING Bank Śląski S.A. roman.tyszkowski@ingbank.

Automatyczne decyzje kredytowe, siła szybkiego reagowania i optymalizacji kosztów. Roman Tyszkowski ING Bank Śląski S.A. roman.tyszkowski@ingbank. Automatyczne decyzje kredytowe, siła szybkiego reagowania i optymalizacji kosztów. Roman Tyszkowski ING Bank Śląski S.A. roman.tyszkowski@ingbank.pl Obsługa wniosków kredytowych Potrzeba elastyczności

Bardziej szczegółowo

Opis struktury zagadnień rozważanych w obszarach badawczych projektu Quality of Life w czasie spotkania #1 Perspektywa Dynamiki Systemów

Opis struktury zagadnień rozważanych w obszarach badawczych projektu Quality of Life w czasie spotkania #1 Perspektywa Dynamiki Systemów Opis struktury zagadnień rozważanych w obszarach badawczych projektu Quality of Life w czasie spotkania #1 Perspektywa Dynamiki Systemów Elementy określone przez liderów sekcji w obszarze Biotechnologia

Bardziej szczegółowo