Ocena czynności hormonalnej przysadki po operacji somatotropinoma. Assessment of pituitary hormonal function after somatotropinoma surgery

Transkrypt

1 Folia Medica Lodziensia, 2015, 42/2: Ocena czynności hormonalnej przysadki po operacji somatotropinoma Assessment of pituitary hormonal function after somatotropinoma surgery JOANNA NOWAK, JOANNA SZCZECIŃSKA, KAROLINA BEDA MALUGA, KATARZYNA WINCZYK Zakład Neuroendokrynologii, Międzywydziałowa Katedra Diagnostyki Laboratoryjnej i Molekularnej, Uniwersytet Medyczny w Łodzi Streszczenie Wstęp: Somatotropinoma to gruczolak przysadki nadmiernie wydzielający hormon wzrostu, który u osób dorosłych prowadzi do rozwoju akromegalii. W diagnostyce laboratoryjnej kluczowe znaczenie mają wartości hormonu wzrostu (GH) w doustnym teście obciążenia glukozą (OGTT) oraz stężenie insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF 1). Zasadniczą metodą leczenia akromegalii jest chirurgiczne usunięcie guza. Zarówno rozrost gruczolaka wewnątrz siodła tureckiego, jak i sam zabieg chirurgiczny może powodować uszkodzenie przysadki oraz zaburzenia jej funkcji wydzielniczej i dlatego u każdego pacjenta po usunięciu guza wykonuje się badania laboratoryjne oceniające nie tylko skuteczność leczenia akromegalii, ale także czynność hormonalną całej przysadki. W związku z tym, celem naszej pracy była ocena funkcji wydzielniczej przysadki u pacjentów operowanych z powodu somatotropinoma. Materiały i metody: Do badania zakwalifikowano 40 osób (27 kobiet i 13 mężczyzn) poddanych operacji guza somatotropowego przysadki, w tym u czterech z nich przeprowadzono reoperację, a u dziewięciu pacjentów zastosowano uzupełniającą radioterapię. Analizie poddano wyniki oznaczeń GH w OGTT oraz IGF 1, a także stężenia pozostałych hormonów przysadkowych i odpowiednich hormonów gruczołów obwodowych. Wyniki: Skuteczne leczenie operacyjne akromegalii normalizację stężeń GH i IFG 1, odnotowano u połowy pacjentów, w większości z makrogruczolakiem (15/20). Pooperacyjną niedoczynność przysadki stwierdzono u 18 osób (głównie wielohormonalną 14/18). Dotyczyła ona każdej osoby po reoperacji Adres do korespondencji: prof. dr hab. n. med. Katarzyna Winczyk; Zakład Neuroendo krynologii; Międzywydziałowa Katedra Diagnostyki Laboratoryjnej i Molekularnej; Uniwersytet Medyczny w Łodzi; ul. Sterlinga 3; Łódź; e mail: katarzyna.winczyk@umed.lodz.pl

2 170 Czynność przysadki po operacji somatotropinoma i większości chorych po radioterapii. U prawie wszystkich (17/18) pacjentów z niedoczynnością przysadki, w badaniu obrazowym zdiagnozowano makrogruczolaka. Wnioski: Leczenie operacyjne somatotropinoma nie u wszystkich chorych doprowadza do wyleczenia akromegalii. Po usunięciu gruczolaka dość często dochodzi do niedoczynności przysadki, przeważnie o charakterze wielo hormonalnym, a ryzyko jej wystąpienia wzrasta u osób reoperowanych i/lub poddanych radioterapii. Słowa kluczowe: somatotropinoma, akromegalia, leczenie operacyjne, niedoczynność przysadki. Abstract Introduction: Somatotropinoma is a pituitary adenoma that excessively secretes the growth hormone and gives the symptoms of acromegaly in adults. The laboratory diagnosis is based on the value of the growth hormone (GH) after the oral glucose tolerance test (OGTT) and on the concentration of insulin-like growth factor 1 (IGF-1). The first line treatment is the surgical removal of the tumour. Both adenoma growth within the sella turcica and the surgery can lead to the damage of the pituitary gland and to the disorders of its secretory function. For this reason, in each patient after the tumour removal laboratory tests evaluating the effectiveness of the treatment and also the hormonal function of the pituitary gland are performed. Therefore, the objective of our study was to evaluate the secretory function of the pituitary gland in patients after somatotropinoma surgery. Material and methods: The study group consisted of 40 patients (27 women and 13 men) after somatotropinoma surgery four patients with reoperation and nine patients with radiotherapy as complementary treatment. The values of GH in OGTT test and IGF-1 level were analyzed as well as the concentrations of other pituitary and adequate peripheral glands hormones. Results: The successful surgical treatment of acromegaly the normalization of concentrations of GH and IGF 1 was noted mainly with macroadenoma (15/20). Hypopituitarism was observed in 18 patients (mainly plurihormonal 14/18) and concerned each person after the reoperation, and most patients after radiotherapy. Nearly all (17/18) patients with pituitary hormone deficiency had

3 Joanna Nowak i wsp. 171 macroadenoma diagnosed. Conclusion: The surgical treatment of somatotropinoma leads to the cure of acromegaly not in all patients. After removing of adenoma, hypopituitarism is often observed, mainly plurihormonal, and the risk of its occurrence increases in patients re-operated and / or after radiotherapy. Key words: somatotropinoma, acromegaly, surgical treatment, hypopituitarism. Wstęp Somatotropinoma to gruczolak przedniego płata przysadki, wydzielający w nadmiarze hormon wzrostu (ang. growth hormone GH) [1]. U osób dorosłych prowadzi do rozwoju akromegalii choroby charakteryzującej się powiększeniem twarzoczaszki, dłoni i stóp, rozrostem tkanek miękkich i kości oraz powiększeniem narządów wewnętrznych [2]. Rozpoznanie kliniczne choroby opiera się na wywiadzie i badaniu przedmiotowym pacjenta oraz badaniach laboratoryjnych, z których najistotniejsze jest oznaczenie hormonu wzrostu w doustnym teście obciążenia glukozą (ang. oral glucose tolerance test OGTT) oraz insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (ang. insulin like growth factor 1 IGF 1) [3, 4]. Podstawowym sposobem leczenia somatotropinoma jest operacyjne usunięcie gruczolaka. Przed zabiegiem stosuje się leczenie farmakologiczne głównie analogi somatostatyny (ang. somatostatine analogues SSA), w celu obniżenia stężeń GH i IGF 1 oraz zmniejszenia masy guza [5]. Zarówno rozrost gruczolaka wewnątrz siodła tureckiego, jak i sam zabieg chirurgiczny może powodować uszkodzenie przysadki oraz zaburzenia jej funkcji wydzielniczej i dlatego u każdego pacjenta po usunięciu guza wykonuje się badania laboratoryjne oceniające nie tylko skuteczność leczenia akromegalii, ale także czynności hormonalną całej przysadki. W związku z tym, celem naszej pracy była ocena funkcji wydzielniczej przysadki u pacjentów operowanych z powodu somatotropinoma.

4 172 Czynność przysadki po operacji somatotropinoma Materiały i metody Grupę badaną stanowiło 40 pacjentów poddanych operacji guza somatotropowego przysadki, w tym u czterech z nich przeprowadzono reoperację, a u dziewięciu pacjentów zastosowano uzupełniającą radioterapię. Chorzy hospitalizowani byli w Klinice Endokrynologii Katedry Endokrynologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi, a czynność hormonalną przysadki oceniono na podstawie oznaczeń we krwi stężeń hormonów przysadkowych i hormonów gruczołów obwodowych (tarczyca, nadnercza, gonady). Badania przeprowa dzono w Laboratorium Diagnostyki Endokrynologicznej Uniwersyteckiego Szpitala Klinicznego im. Wojskowej Akademii Medycznej Centralnego Szpitala Weteranów w Łodzi, ul. Sterlinga 3. Oznaczenia hormonu wzrostu (ang. growth hormone GH), prolaktyny (ang. prolactin PRL), adrenokorty kotropiny (ang. adrenocorticotropic hormone ACTH) oraz insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 wykonano metodą chemiluminescencji wzmocnionej enzymatycznie na analizatorze IMMULITE Tą samą metodą, ale z wykorzystaniem aparatu Vitros 3600, oznaczono hormon folikulo tropowy (ang. follicle stimulating hormone FSH), hormon luteinizujący (ang. luteinizing hormone LH), kortyzol, estradiol oraz testosteron całkowity. Stężenie tyreotropiny (ang. thyroid stimulating hormone TSH) oznaczono metodą elektrochemiluminescencji na analizatorze Elecsys 1010 oraz Cobas e411, natomiast stężenia hormonów tarczycy ft3 (ang. free triiodothyronine) i ft4 (ang. free thyroxine) oznaczono metodą immuno fluorescencyjną na aparacie AXSYM. Pomiar stężenia wolnego testosteronu wykonano na spektrofotometrze 960 firmy Metertech. Jako kryterium prawidłowej czynności hormonalnej przysadki przyjęto stężenia hormonów mieszczące się w zakresie wartości referencyjnych, natomiast jako kryterium biochemiczne wyleczenia z akromegalii stężenie GH w doustnym teście obciążenia glukozą mniejsze niż 1 ng/ml i stężenie IGF 1 w zakresie wartości referencyjnych dla wieku i płci. Na przeprowadzenie badań uzyskano zgodę Komisji Bioetyki Uniwersytetu Medycznego w Łodzi z dnia roku (RNN/871/11/KB).

5 Joanna Nowak i wsp. 173 Wyniki Zbadano 27 kobiet (w wieku od 25 do 83 lat średnia 55 ± 16,3 lat) i 13 mężczyzn (w wieku od 26 do 78 lat średnia 45 ± 16,9 lat). W rezonansie magnetycznym przysadki u większości pacjentów stwierdzono makrogruczolaka (35/40). Po leczeniu operacyjnym prawidłową czynność przysadki odnotowano u 22 osób, natomiast normalizację stężeń GH i IGF 1 stwierdzono u 20 chorych. W grupie pacjentów z prawidłową czynnością przysadki wyleczenie z akromegalii normalizację stężeń GH i IGF 1 uzyskano u 14/22 osób, w tym u 10 chorych z makrogruczolakiem. Podwyższone wartości GH i/lub IGF 1 odnotowano u ośmiu osób, w tym u dwóch kobiet po radioterapii wszyscy pacjenci ze stwierdzonym makrogruczolakiem (Tabela 1). Tabela 1. Charakterystyka kliniczna grupy badanej (n = 40). Table 1. The clinical characteristics of the study group (n = 40). wielkość guza leczenie stężenia prawidłowe GH/IGF 1 stężenia powyżej wartości referencyjnych Funkcja przysadki prawidłowa niedoczynność makro mikro jeden zabieg chirurgiczny reoperacja radioterapia GH hormon wzrostu; IGF 1 insulinopodobny czynnik wzrostu 1; makro makrogruczolak; mikro mikrogruczolak

6 174 Czynność przysadki po operacji somatotropinoma Normalizację stężeń GH i IGF 1 u pacjentów z niedoczynnością przysadki po operacji somatotropinoma, odnotowano tylko u 6/18 chorych pięć osób z makro i jedna z mikrogruczolakiem, w tym dwie po radioterapii i jedna po reoperacji i radioterapii. Stężenia GH i/lub IGF 1 we krwi powyżej wartości referencyjnych stwierdzono u 12 pacjentów (wszyscy z makrogruczolakiem) trzech chorych po reoperacji, cztery osoby po radioterapii (Tabela 1). Większość pacjentów z grupy badanej (36/40) poddana była jednemu zabiegowi operacyjnemu u 19 z nich uzyskano pooperacyjną normalizację stężeń GH i IGF 1, a w 14 przypadkach odnotowano niedoczynność przysadki. Natomiast, u wszystkich osób reoperowanych wystąpiła niedoczynność gruczołu. Radioterapii poddano dziewięciu chorych u siedmiu z nich stwierdzono niedoczynność przysadki, w tym trzy osoby spełniały biochemiczne kryteria wyleczenia akromegalii. Niedoczynność przedniego płata przysadki u czterech osób dotyczyła tylko jednego hormonu, natomiast u 14/18 pacjentów miała charakter wielohormonalny. Moczówkę prostą stwierdzono u trzech chorych, u których odnotowano także niedobór hormonów przedniego płata przysadki u jednej pacjentki z mikrogruczolakiem i z normalizacją stężeń GH i IGF 1 oraz u dwóch mężczyzn z makrogruczolakiem i podwyższonymi wartościami GH i/lub IGF 1 (Tabela 2).

7 Joanna Nowak i wsp. 175 Tabela 2. Niedobór hormonów przysadki po operacji somatotropinoma. Table 2. Pituitary hormone deficiency after somatotropinoma surgery. Typ niedoczynności L.p. TSH FSH LH ACTH PRL ADH monohormonalna wielohormonalna TSH tyreotropina; FSH hormon folikulotropowy; LH hormon luteinizujący; ACTH hormon kortykotropowy; PRL prolaktyna; ADH wazopresyna; + niedobór hormonu; prawidłowe stężenie hormonu

8 176 Czynność przysadki po operacji somatotropinoma Dyskusja Według aktualnych rekomendacji, zarówno światowych jak i polskich, podstawowym sposobem leczenia osób z guzem somatotropowym przysadki jest zabieg operacyjny, a jego celem terapeutycznym jest normalizacja wydzielania GH i IGF 1 [6, 7]. Nadal skuteczność leczenia operacyjnego, pomimo stosowania nowoczesnych technik neurochirurgicznych, nadal nie jest w pełni zadowalająca i w zależności od ośrodka wynosi od 38 do 74% [8 13]. W naszej grupie badanej wyleczono połowę pacjentów. Normalizację stężeń GH i IGF 1 uzyskuje się zdecydowanie częściej u osób z mikro niż z makrogruczolakiem, co potwierdzają także nasze wyniki [12, 14 18]. Duży wpływ na skuteczność operacji ma również doświadczenie zespołu neurochirurgów, co wykazano m.in. w badaniach Demir i wsp. [19]. Zgodnie z obowiązującymi wytycznymi, po interwencji chirurgicznej, nie tylko ocenia się parametry biochemiczne związane z akromegalią, ale również przeprowadza się pełną analizę czynności hormonalnej przysadki [20, 21]. Częstość pooperacyjnej niedoczynności gruczołu opisywana jest w dość szerokim przedziale od 4 do nawet 50%. [10, 22 24]. Ryzyko jej wystąpienia, podobnie jak skuteczność zabiegu, zależy od wielu czynników wielkości guza, liczby przeprowadzonych operacji i stosowania radioterapii uzupełniającej [25, 26]. Wykazano, że po resekcji makrogruczolaka niedoczynność gruczołu może występować nawet ośmiokrotnie częściej niż w przypadku mikrogruczolaka, a także u co najmniej połowy pacjentów poddanych napromieniowaniu bądź kolejnemu zabiegowi operacyjnemu [13, 27, 28]. W naszej grupie chorych zaburzenia czynności wydzielniczej przysadki obserwowano u prawie wszystkich pacjentów z makrogruczolakiem, u każdej osoby reoperowanej, a także u większości osób po radioterapii. Niedoczynność przysadki może dotyczyć niedoboru jednego bądź kilku hormonów. U osób z akromegalią pooperacyjna niedoczynność gruczołu przeważnie ma charakter wielohormonalny i w porównywalnym stopniu, co wynika również z naszych obserwacji, dotyczy wydzielania TSH, ACTH, FSH i LH [16, 24, 29, 30]. Jednakże, w literaturze przedmiotu znajdujemy publikacje wskazujące na częstsze niż innych hormonów, występo wanie niedoboru gonadotropin lub kortykotropiny [13, 15, 31]. Natomiast, dość rzadkim (1 5%) powikłaniem pooperacyjnym somatotropinoma, według

9 Joanna Nowak i wsp. 177 literatury jak i naszych badań, jest niedobór wazopresyny [10, 17, 23, 31, 32]. Niezwykle cenne doniesienie dotyczące niedoczynności przysadki u chorych z akromegalią po zabiegu chirurgicznym stanowi opublikowana w bieżącym roku praca Carvalho i wsp. [33]. Jest to metaanaliza przedstawiająca rezultaty ponad 90 badań z całego świata i dotycząca prawie 7000 chorych. Wynika z niej, że u pacjentów po usunięciu somatotropinoma niedoczynność części gruczołowej przysadki występuje średnio u prawie 13% i najczęściej dotyczy kilku hormonów. Nie stwierdzono statystycznie istotnych różnic pomiędzy niedoczynnością w zakresie częstości wydzielania ACTH, gonadotropin czy TSH, wskazując, iż każda z osi hormonalnych jest podczas operacji w tym samym stopniu narażona na uszkodzenie. Natomiast, niedobór wazopresyny, czyli moczówkę prostą, wykazano u 2,5% chorych. Występujące w literaturze rozbieżne dane, dotyczące uszkodzenia przysadki i zaburzeń hormonalnych po zabiegu chirurgicznym, autorzy tłumaczą zróżnicowaniem grup badanych, technik operacyjnych oraz kryteriów oceniających czynność gruczołu [33]. Podsumowując, można stwierdzić, że leczenie operacyjne somatotropinoma nie u wszystkich chorych doprowadza do wyleczenia akromegalii. Po usunięciu gruczolaka dość często występuje niedoczynność przedniego płata przysadki, przeważnie o charakterze wielohormonalnym, a ryzyko jej wystąpienia wzrasta w przypadku makrogruczolaka oraz u osób reoperowanych i/lub poddanych radioterapii. Moczówka prosta, jako powikłanie pooperacyjne somatotropinoma, występuje rzadko. Praca finansowana ze środków statutowych Zakładu Neuroendokrynologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi 503/ / Podziękowania Autorzy pracy dziękują Profesorowi Janowi Komorowskiemu Kierownikowi Kliniki Endokrynologii Katedry Endokrynologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi za udostępnienie dokumentacji medycznej niezbędnej do przeprowadzenia badań.

10 178 Czynność przysadki po operacji somatotropinoma Piśmiennictwo 1. Kunert Radek J, Zgliczyński W. Choroby podwzgórza i przysadki [w:] Choroby wewnętrzne, Stan wiedzy na rok 2010, pod red. Szczeklik A, 2010: Lugo G, Pena L, Cordido F. Clinical manifestations and diagnosis of acromegaly. Int J Endocrinol. 2012; : Melmed S. Acromegaly pathogenesis and treatment. J Clin Invest. 2009; 119: Melmed S, Casanueva FF, Klibanski A, Bronstein MD, Chanson P, Lamberts SW i wsp. A consensus on the diagnosis and treatment of acromegaly complications. Pituitary. 2013; 16: S. Melmed, A. Colao, A. Barkan, M. Molitch, A. B. Grossman, D. Kleinberg, D i wsp. Guidelines for acromegaly management: an update. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94: Zgliczyński S, Zgliczyński W. Standardy Endokrynologii. II wydanie, Warszawa Giustina A, Chanson P, Kleinberg D, Bronstein MD, Clemmons DR, Klibanski A i wsp. Expert consensus document: A consensus on the medical treatment of acromegaly. Nat. Rev. Endocrinol. 2014; 10: Biermasz NR, Van Dulken H, Roelfsema F. Ten year follow up results of transsphenoidal icrosurgery in acromegaly. J Clin Endocrinol Metab. 2004; 85: Bourdelot A1, Coste J, Hazebroucq V, Gaillard S, Cazabat L, Bertagna X i wsp. Clinical, hormonal and magnetic resonance imaging (MRI) predictors of transsphenoidal surgery outcome in acromegaly. European Journal of Endocrinology. 2004; 150: Zieliński G, Podgórski JK, Warczyńska A. Skuteczność leczenia gruczolaków przysadki mózgowej przebiegających z objawami akromegalii. Endokrynol Pol 2004; 55: Bellut D1, Hlavica M, Schmid C, Bernays RL. Intraoperative magnetic resonance imaging assisted transphenoidal pituitary surgery in patients with acromegaly. Neurosurg Focus. 2010; 29: Campbell PG1, Kenning E, Andrews DW, Yadla S, Rosen M, Evans JJ. Outcomes after a purely endoscopic transsphenoidal resection of growth hormone secreting pituitary adenomas. Neurosurg Focus. 2010; 29: Krzentowska-Korek A, Gołkowski F, Bałdys-Waligórska A, Hubalewska- Dydejczyk A. Efficacy and complications of neurosurgical treatment of acromegaly. Pituitary. 2011, 14:

11 Joanna Nowak i wsp Fukuda I, Hizuka N, Murakami Y, Itoh E, Yasumoto K, Sata A. Clinical Features and Therapeutic Outcomes of 65 Patients with acromegaly at Tokyo Women's Medical University. Internal Medicine. 2001; 40: De P, Rees DA, Davies N, John R, Neal J, Mills RG i wsp. Transsphenoidal surgery for acromegaly in wales: results based on stringent criteria of remission. J Clin Endocrinol Metab, 2003; 88: Hofstetter CP1, Shin BJ, Mubita L, Huang C, Anand VK, Boockvar JA i wsp. Endoscopic endonasal surgery for functional pituitary adenomas. Neurosurg Focus. 2011; 30: Starke RM, Raper DM, Payne SC, Vance ML, Oldfield EH, Jane JA Jr. Endoscopic vs Microsurgical Transsphenoidal Surgery for Acromegaly: Outcomes in a Concurrent Series of Patients Using Modern Criteria For Remission. J Clin Endocrinol Metab. 2013; 98: Sun H, Brzana J, Yedinak CG, Gultekin SH, Delashaw JB, Fleseriu M. Factors Associated with Biochemical Remission after Microscopic Transsphenoidal Surgery for Acromegaly. J Neurol Surg B. 2014; 75: Demir O, Gedik V, Corapcioglu D, Emral R, Unlu MA, Erdogan MF i wsp. Improvement in Remission Rates of the First Operation in Acromegalic Patients. Turkish Neurosurgery. 2012; 22: Katznelson L, Atkinson JL, Cook DM, Ezzat SZ, Hamrahian AH, Miller KK i wsp. American association of clinical endocrionlogists medical guidelines for clinical practice for the diagnosis and treatment of acromegaly 2011 update. Endocrine practice. 2011; 17: Bolanowski M, Ruchała M, Zgliczyński W, Kos Kudła B, Bałdys Waligórska A, Zieliński G i wsp. Acromegaly a novel view of the patient. Polish proposals for diagnostic and therapeutic procedures in the light of recent reports. Endokrynol Pol 2014; 65: Nomicos P, Bufelder M, Fahlbusch R. The outcome of surgery in 688 patients with acromegaly using current criteria of biochemical cure. Eur J Endocrinol. 2005; 152: Wang YY, Higham C, Kearney T, Davis JR, Trainer P, Gnanalingham KK. Acromegaly surgery in Manchester revisited the impact of reducing surgeon numbers and the 2010 consensus guidelines for disease remission. Clin Endocrinol. 2012; 76: van Bunderen CC, van Varsseveld NC, Baayen JC, van Furth WR, Aliaga ES, Hazewinkel MJ i wsp. Predictors of endoscopic transsphenoidal surgery outcome in acromegaly: patient and tumor characteristics evaluated by magnetic resonance imaging. Pituitary. 2013; 16:

12 180 Czynność przysadki po operacji somatotropinoma 25. Webb SM, Rigla M, Wägner A, Oliver B, Bartumeus F. Recovery of Hypopituitarism after Neurosurgical Treatment of Pituitary Adenomas. J Clin Endocrinol Metab. 1999; 84: Berg C, Meinel T, Lahner H, Mann K, Petersenn S. Recovery of pituitary function in the last postoperative chase after pituitary surgery: results of dynamic testing in patients with pituitary disease by insulin tolerance test 3 and 12 month after surgery. European Journal of endocrinology. 2010; 162: Long H, Beauregard H, Somma M, Comtois R, Serri O, Hardy J. Surgical outcome after repeated transsphenoidal surgery in acromegaly. J Neurosurg. 1996; 85: Yamada S, Fukuhara N, Oyama K, Takeshita A, Takeuchi Y. Repeat transsphenoidal surgery for the treatment of remaining or recurring pituitary tumors in acromegaly. Neurosurgery. 2010; 67: Shin SS, Tormenti MJ, Paluzzi A, Rothfus WE, Chang YF, Zainah H i wsp. Endoscopic endonasal approach for growth hormone secreting pituitary adenomas: outcomes in 53 patients using 2010 consensus criteria for remission. Pituitary. 2013; 16: Ku CR, Hong JW, Kim EH, Kim SH, Lee EJ. Clinical predictors of GH deficiency in surgically cured acromegalic patients. European Journal of Endocrinology. 2014; 171: Jane JA, Starke RM, Elzoghby MA. Endoscopic Transsphenoidal Surgery for Acromegaly: Remission Using Modern Criteria, Complications, and Predictors of Outcome. J Clin Endocrinol Metab. 2011; 96: Marquez Y, Tuchman A, Zada G. Surgery and radiosurgery of acromegaly: A review of indications, operative techniques, outcomes and complications. International Journey of Endocrinology. 2012, Carvalho P, Lau E, Carvalho D. Surgery induced hypopituitarism in acromegalic patients: a systematic review and meta analysis of the results. Pituitary. 2015; 18: