Uratować matkę i dziecko, czyli leczenie choroby nowotworowej u kobiety ciężarnej

Transkrypt

1 Uratować matkę i dziecko, czyli leczenie choroby nowotworowej u kobiety ciężarnej Około 1 na 1000 ciąż zakończonych o czasie wikłana jest choroba nowotworową. Ich częstość powinna zgodnie z przewidywaniami wzrastać w nadchodzących latach z powodu coraz wyższego wieku przyszłych matek i odsuwania ciąży na kolejne dekady życia kobiet [1, 2, 3, 4, 5]. Rak piersi stanowi aż 51% nowotworów złośliwych diagnozowanych w okresie ciąży, a 26% chorób stanowią nowotwory hematologiczne. Nie ma standardów postępowania w przypadku tej grupy schorzeń, korzystać należy jedynie z powszechnie dostępnych zaleceń [1]. Ze zgromadzonych danych wynika, że połowa z grupy kobiet ciężarnych cierpiących na nowotwór leczona jest systemowo, zaś 38% przechodzi zabieg chirurgiczny z następczą chemioterapią [1]. Takich właśnie czysto medycznych danych potrzebuje lekarz specjalista. Zajmując się jednak leczeniem kobiety ciężarnej warto dawać jej poczucie troski zarówno o nią jak i o dziecko, bo ładunek emocjonalny związany z zaistniałą sytuacją, wpływa bardzo mocno na podejmowane przez nią decyzje, dotyczące zgody na proponowaną terapię. Eksperci w dziedzinach onkologii, ginekologii i położnictwa, neonatologii i pediatrii zgodnie twierdzą, że leczenie chirurgiczne kobiety ciężarnej chorej na nowotwór można zacząć już w pierwszym trymestrze, zaś terapię systemową w drugim trymestrze, przerywając ją na 3 tygodnie przed porodem, a kontynuując w okresie połogu jeśli jest ona konieczna [1, 6]. Co prawda danych na temat nowotworów diagnozowanych i leczonych u kobiet ciężarnych jest niewiele, zaprezentowana jednak podczas EMCC 2011 praca (EMCC, European Multidisciplinary Cancer Congress) na temat leczenia systemowego i jego wpływu na płody, napawa optymizmem. Zdaniem dr. Amant, kierownika sekcji naukowej Kliniki Onkologii Ginekologicznej Katolickiego Uniwersytetu w Leuven w Belgii, leczenie systemowe kobiet w okresie ciąży jest prawidłowym postępowaniem terapeutycznym :,,Wydaje się, że dziecko doznaje mniejszej szkody z powodu leczenia chemioterapią niż z powodu wcześniactwa" [1]. Ogólne zasady postępowania Ponad 50 lat temu talidomid był ogólnie dostępny w aptekach, bez recepty, jako lek nasenny i przeciwbólowy powszechnie stosowany przez kobiety w ciąży. Co odkryto z przerażeniem około rok później, jest ogólnie znane. o dziś niestety pokutuje pogląd, że każdy lek może być potencjalnie teratogenny, niczym,,nowy talidomid", co skutkuje bezpodstawnym przerywaniem terapii bądź wręcz jej niepodjęciem przez kobiety ciężarne [5]. Podkreślić jednak należy, że leczenie nowotworu złośliwego u pacjentki oczekującej dziecka jest wykonalne i może być bezpieczne. Nie ma dowodów, że samo usunięcie ciąży polepsza rokowanie pacjentek, także pogląd, że obecność ciąży stanowi o gorszym rokowaniu chorych na nowotwór, jest nieprawdziwy [1]. Zdarza się niestety, że ze strachu przed działaniem teratogennym leków, przyszłe matki otrzymują niewystarczające leczenie chemiczne. Prawdą jest oczywiście, że ilość przeprowadzonych badań jest ograniczona i dowody są ciągle niewystarczające, o czym należy poinformować pacjentki będące w ciąży i podejmujące decyzje o podjęciu leczenia. Biorąc pod uwagę złożoność problemu, schemat postępowania terapeutycznego powinien być ustalany przez zespół składający się ze specjalisty w dziedzinie onkologii, ginekologii i położnictwa oraz neonatologii [1]. Wśród rozważanych możliwości leczenie chirurgiczne może być podjęte w każdym trymestrze ciąży. Nie stanowi ono bezpośredniej przyczyny wzrostu śmiertelności u matek i Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 1/13

2 płodów, może być jednak związane z przedwczesnym porodem. Laparoskopia jest także ogólnie zalecaną, bezpieczną metodą leczenia zabiegowego [7]. Chemioterapia jest powszechnie zalecana poza pierwszym trymestrem, a tygodniowa, ustalona dawka leków pozwala na dokładną kontrolę i szybkie przerwanie leczenia, jeśli jest to niezbędne. Zarówno hormonoterapia jak i radioterapia powinny być wykluczone z grona opcji terapeutycznych, choć ta druga metoda czasami ma zastosowanie w obrębie szyi i klatki piersiowej po uprzednim założeniu osłon na obszar brzucha czy podbrzusza. Należy unikać rozwiązania ciąży w okresie nadiru po zastosowanej chemioterapii i przed 35 Hbd (Hebdomas, tydzień życia płodowego) [1]. wa najważniejsze aspekty podjęcia właściwego leczenia to: zależny od trymestru wpływ terapii na płód; dawka leku [5]. Odrębności farmakodynamiki i farmakokinetyki leków u kobiety ciężarnej a dawka leku Zaleca się stosowanie standardowych dawek chemioterapeutyków, mimo że farmakokinetyka i farmakodynamika leków u kobiety oczekującej dziecka się zmienia. Jest to spowodowane wzrostem objętości osocza, spadkiem stężenia albumin, obniżonym metabolizmem leków w wątrobie, wzrostem przepływu nerkowego i obniżeniem pasażu jelitowego w tej grupie pacjentek. Podkreślić należy, iż worek owodni może stanowić trzecią, dodatkową przestrzeń w dystrybucji takich chemioterapeutyków jak metotreksat czy cisplatyna [6]. Ilość chemioterapeutyku przelicza się na masę ciała kobiety ciężarnej lub powierzchnię jej ciała. Należy oczywiście uwzględnić zmianę wagi pacjentki wraz z postępowaniem ciąży. Jako przykład leku z efektem teratogennym zależnym od dawki można podać metotreksat. ostępne dane wskazują, że bezpiecznym progiem powinna być dawka 10mg na tydzień [5]. Nie zmienia to faktu, że zasadą jest jednak całkowite zaniechanie jego podawania kobietom ciężarnym. Leczenie nowotworu a wiek ciąży i wpływ na rozwój płodu Brak wystąpienia miesiączki jest najczęściej pierwszym sygnałem dla kobiety o możliwości istnienia ciąży. Około, w którym zarodek jest narażony na nieumyślną ekspozycję na leki, jeśli matka nie jest świadoma swojej ciąży, trwa około 6 tygodni. W pierwszym okresie po zapłodnieniu, gdy dochodzi do implantacji (w 84% przypadków między 8 a 10 dniem po zapłodnieniu), mówi się o czasie,,wszystko albo nic". Jest tak dlatego, że uszkodzenia zarodka w tym czasie skutkuje albo naprawą dzięki jego pluripotentnym komórkom i prawidłowym rozwojem albo śmiercią i poronieniem (lub resorpcją przez otaczające tkanki). latego też narażeni zarodka w tym okresie na działanie środków teratogennych, w tym chemioterapeutyków, nie skutkuje wrodzonymi wadami płodu, chyba, że substancja pozostaje w jego otoczeniu w późniejszym okresie ciąży. W kolejnym okresie trwającym od implantacji do dnia po poczęciu (okres zarodkowy), zachodzi organogeneza i właśnie ten okres pierwszego trymestru budzi największe obawy i powinien być wolny od stosowania leczenia onkologicznego. Jest to czas największej teratogenności leków i powstałe w tym czasie uszkodzone narządy nie ulegną regeneracji. Ryzyko malformacji w wyniku stosowania monochemioterapii wynosi 10%, a przy zastosowaniu terapii skojarzonej 15-25%. Najbardziej szkodliwe są związki alkilujące i antymetabolity, mniejsze ryzyko stanowi winkrystyna [6]. Niestety niektóre nowotwory hematologiczne, jak ostre białaczki czy agresywne chłoniaki, wymagają Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 2/13

3 natychmiastowego podjęcia leczenia i nie pozwalają czekać na rozpoczęcie drugiego trymestru. Ostatni okres życia w łonie matki, płodowy, od 8 Hbd do jej zakończenia, to czas wzrostu i rozwoju już powstałych narządów (wyjątkiem jest tkanka nerwowa). Ekspozycja na działanie chemioterapeutyków w tym czasie nie powodu złożonych malformacji, a ryzyko ich wystąpienia nie przekracza 3%, co stanowi próg identyczny z tym, który istnieje dla reszty populacji. Mogą jednak wystąpić zaburzeniami wzrastania płodu, niska masa urodzeniowa, wewnątrzmaciczne zahamowanie wzrostu (IUGR, intrauterin growth restriction), poród przedwczesny, wewnątrzmaciczne obumarcie płodu, poronienie spontaniczne [6] czy zaburzenia w funkcjonowaniu i dalszym rozwoju poszczególnych narządów (np. kardiomegalii) [5]. Problemem kardynalnym jest również wpływ leczenia matek na nowo narodzone dzieci. Przeprowadzone badania wskazują na groźbę wystąpienia niedokrwistości, neutropenii, pancytopenii i łysienia plackowatego u noworodków. Jednak dłuższa obserwacja dzieci matek leczonych chemioterapią w okresie ciąży jednoznacznie potwierdza, że jej stosowanie nie skutkuje u potomstwa opóźnieniem rozwoju umysłowego, zaburzeniami neurologicznymi i psychicznymi, zaburzeniami płodności czy rozwojem nowotworów z grupy wieku dziecięcego i z grupy nowotworów rozwijających się u dorosłych [6]. Podsumowując, ryzyko rozległych wad płodu z powodu zastosowania leczenia onkologicznego jest największe w pierwszym trymestrze i znacząco spada w drugim i trzecim trymestrze ciąży. Poszczególne chemioterapeutyki a ich wpływ na zdrowie kobiety ciężarnej i jej dziecka Podstawową zasadą w doborze wszelkich leków u kobiety ciężarnej jest wybór tych substancji, o których wiadomo, że są bezpieczne dla ciąży i płodu. Jeśli należy wybrać jeden lek z grupy pochodnych o oczekiwanym działaniu, zawsze stosuje się ten, co do którego jest największa ilość dowodów na jego nieszkodliwość dla płodu [5]. Klasyfikacja substancji ze względu na bezpieczeństwo stosowania w ciąży i podczas karmienia piersią wg Amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków (FA, Food and rug Administration) pochodzi z lat 70. Podważa się jednak zasadność jej stosowania. Jako przykład służą doustne środki antykoncepcyjne, które należą do grupy X, mimo że szereg badań, popartych metaanalizą uzyskanych danych, nie potwierdza ich niekorzystnego wpływu na płód [5]. Specjaliści FA podjęli więc decyzję o zamianie klasyfikacji leków wg kategorii od A do i X na rzecz opisu wpływu na płód i jego bezpieczeństwo każdej ze stosowanych w leczeniu substancji. Powyższe zmiany w indeksach leków mają być wprowadzone w nadchodzących latach [5]. o substancji uznanych za teratogenne i nieużywanych u kobiet ciężarnych podejmujących decyzje o zachowaniu ciąży należą: talidomid, izotretynoina, antagoniści kwasu foliowego [5], aminopteryna, melfalan, prokarbazyna, a przykładem ich stosowania w trakcie ciąży jest zespół embriopatii poaminopterynowej (dyzostoza czaszkowa, opóźnienie osteogenezy, hyperteloryzm, szeroka nasada nosa, mikrognacja, wady małżowin usznych) [6]. Czasami stosowanie chemioterapeutyków potencjalnie nieteratogennych dla płodu w drugim i trzecim trymestrze wraz z leczeniem przeciwwirusowym może zwiększać ryzyko powstania malformacji na zasadzie interakcji. Zestawienie wybranych leków onkologicznych i osiągalne dane na temat ich wpływu na rozwój płodu przedstawiono w tabeli 1. Substancja talidomid ziałania uboczne u matki Wpływ na rozwój płodu po ekspozycji w drugim i trzecim trymestrze Neuropatia, zakrzepica Ryzyko malformacji 20-50% w postaci wad kończyn, szkieletu Kategoria leku wg FA X Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 3/13

4 cisplatyna cyklofosfamid dakarbazyna mechloretamina daunorubicyna idarubicyna doksorubicyna bleomycyna metotreksat cytarabina Nefro- i neurotoksyczność Mielosupresja Mielosupresja Mielosupresja, niepłodność Mielosupresja, kardiotoksyczność Mielosupresja, kardiotoksyczność Mielosupresja, kardiotoksyczność pneumotoksyczność Mielosupresja, ostra niewydolność nerek Mielosupresja osiowego, twarzoczaszki, oczu, uszu, systemu nerwowego i sercowo-naczyniowego, przewodu pokarmowego Wystąpienia wad u płodów nie zaobserwowano Przypadki niskiej masy urodzeniowej, pancytopenia Wystąpienia wad u płodów nie zaobserwowano Pojedyncze przypadki samoistnego poronienia, jeden przypadek wodogłowia Przypadki porodów przedwczesnych, przejściowa supresja szpiku IUF, IUGR, kardiomiopatia Wystąpienia wad u płodów nie zaobserwowano Jeden przypadek przejściowej neutropenii Liczne malformacje, spontaniczne poronienia IUF, małopłytkowość, pancytopenia rytuksymab Mielosupresja Przejściowy spadek limfocytów B C Interferon alfa Niepłodność, objawy grypopodobne Wystąpienia wad u płodów nie zaobserwowano IUF - wewnątrzmaciczna śmierć płodu, IUGR - wewnątrzmaciczne opóźnienie wzrostu płodu Tabela 1: Wybrane leki onkologiczne w leczeniu choroby nowotworowej u ciężarnych [6]. Zaznaczyć należy, że zasady stosowania terapii wspomagającej są takie, jak w przypadku innych pacjentów z chorobami onkologicznymi/hematologicznymi. Za bezpieczne uważa się leki antyhistaminowe, ondansetron, metoklopramid, pochodne fenotiazyny oraz kortykosteroidy. Przeprowadzone duże badania retrospektywne potwierdzają, że zastosowanie metoklopramidu już w pierwszym trymestrze, nie jest szkodliwe dla zarodka i płodu, także ondansetron okazał się bezpieczny we wszystkich trymestrach. Przeprowadzono też badania nad zastosowaniem granisetronu u kobiet poddawanych następnie cięciu cesarskiemu, ryzyka dla płodu nie stwierdzono. Brak danych dla innych antagonistów receptora serotoniny i aprepitantu [6]. Ważną rolę wśród pacjentek hematologicznych odgrywają czynniki wzrostu. Czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF, granulocyte colony-stimulating factor) był podawany siedmiu pacjentkom z białaczką począwszy od drugiego trymestru i pozostał bez wpływu na płód, także grupa 20 chorych z neutropenią otrzymywała go regularnie podczas całej ciąży bez szkody dla narodzonych później dzieci. Pojedyncze dane o zastosowaniu erytropoetyny (w szczególności C X C Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 4/13

5 ludzkiej rekombinowanej) i darbopoetyny mówią o bezpieczeństwie ich stosowania, a duży rozmiar cząsteczek powoduje, że nie dyfundują one przez łożyska. Jednak z powodu niewystarczających danych zaleca się przetaczanie preparatów krwiopochodnych jako metoda z wyboru [4, 6]. Zastosowanie bisfosfonianów budzi kontrowersje. Z jednej strony badania przedkliniczne wskazują na występowaniu wad narządów płciowych i układu kostnego u płodów. odatkowo powodowane przez nie hipokalcemia może pobudzać skurcze macicy. Z drugiej strony dowody kliniczne o wpływie tej grupy leków na pacjentki leczone z powodu przerzutowego raka piersi nie potwierdzają następczego wystąpienia zdarzeń niepożądanych u płodów [3, 6]. Stosowano także leukaferezę u kilku pacjentek ze powodu wskazań nagłych i okazała się ona bezpieczna dla matek i płodów, stąd może być ona rozważana, jeśli żadne inne zabiegi terapeutyczne nie są wystarczające [6]. Uwzględniając częste zaburzenia odporności u pacjentów onkologicznych, powodowane zarówno charakterem ich choroby jak i stosowaniem chemioterpii, istotna jest dla nich bardzo często skutecznie prowadzona antybiotykoterapia. U ciężarnych cierpiących na nowotwór stosuje się penicyliny (przechodzą łożysko, nie uszkadzając płodu). Są jednak dane o wzroście częstości występowania martwiczego zapalenia jelit u płodu i noworodka (NEC, necrotizing enterocolitis) po stosowaniu przez matkę amoksycyliny z kwasem klawulanowym. Przy obecności alergii na antybiotyki beta-laktamowe stosuje się klarytromycynę. Cefalosporyny i metronidazol uważa się również za bezpieczne. Natomiast między innymi wady cewy nerwowej, wrodzone artropatie, zahamowanie osteogenezy u płodu czy hepatotoksyczność u matki są przyczynami, dla których nie stosuję się aminoglikozydów, chinolonów, trimetoprimu i tetracyklin u kobiet ciężarnych. Nie ma wystarczających danych dla stosowania imi- i meropenemu [4, 6]. Informacje ogólne o nowotworach złośliwych u kobiet ciężarnych Podstawowy podział nowotworów u kobiet ciężarnych, wykrytych po raz pierwszy w tym czasie, zdiagnozowanych przed ciążą bądź będących chorobą nawrotową, obejmuje dwie grupy. Pierwszą stanowią nowotwory lite, a wśród nich najczęściej występujące u przyszłych matek rak piersi, rak jajnika i szyjki macicy, drugą zaś hematologiczne, gdzie głównie diagnozowane są ostra białaczka szpikowa (AML, acute myeloid leukemia), ziarnica (HL, Hodgkin lymphoma) i przewlekła białaczka szpikowa (CML, chronic myeloid leukiemia). W pierwszej grupie oprócz leczenia chirurgicznego stosuje się leczenie systemowe w postaci związków cytotoksycznych, immunoterapii i terapii celowanej [1, 3, 7, 9]. Poniżej opisano najczęściej występujące podczas ciąży nowotwory. Rak piersi związany z ciążą (PABC) Najczęściej występującym u kobiet ciężarnych nowotworem jest rak piersi z zapadalnością oscylującą między 1 na 3/10 tys. zachorowań na rok. Stanowi on 0,2-3,8% wszystkich przypadków tego nowotworu złośliwego. Za ogólnie przyjętą definicję raka piersi związanego z ciążą (PABC, pregnancy associated breast cancer) uważa się raka piersi występującego u kobiety ciężarnej lub wykrytego do roku po porodzie [8]. Zaznaczyć należy, że kobiety cierpiące na PABC nie mają gorszego rokowania niż kobiety chorujące, niebędące w ciąży. Problem stanowi raczej znaczne opóźnienie postawienia diagnozy wynoszące u ciężarnej 5-10 miesięcy od wystąpienia pierwszych objawów, w stosunku do 1-4 miesięcy potrzebnych na rozpoznanie raka u nieciężarnej [10]. Podstawą leczenia jest zabieg chirurgiczny w znieczuleniu ogólnym niezależnie od Hbd, jako operacja oszczędzająca pierś lub mastektomia. ecyzję o wyborze metody operacyjne Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 5/13

6 podejmowane są zgodnie z ogólnymi standardami postępowania dla kobiet chorych na raka piersi, nieoczekujących dziecka. Nie zaleca się oceny węzła wartowniczego, ze względu na możliwą ekspozycję płodu na promieniowanie, a jeśli takowa jest podejmowana to tylko w doświadczonych ośrodkach [1]. Należy zaś dokładniej omówić chemioterapię stosowaną adjuwantowo lub neoadjuwantowo. Powszechnie zaleca się stosowanie antracyklin, które okazały się być bezpieczne dla płodu, jeśli stosowane od drugiego trymestru ciąży. Przeprowadzono dotychczas dwa prospektywne badania, oceniające zastosowanie odpowiednio schematu FAC (5-fluorouracyl, doksorubicyna=adriamycyna, cyklofosfamid) i podawanie tygodniowo epirubicyny w dawce 35mg/m [1, 3, 10]. Obydwie metody leczenia były dobrze tolerowane przez matki i nie powodowały niepomyślnych zmian u płodów. Autorzy drugiego badania zwracają uwagę na praktyczne zalety schematu z epirubicyną: podawanie leku raz w tygodniu daje małe wahania jego stężenia w cytoplazmie komórek, to zaś może skutkować mniejszym transferem przez łożysko do płodu i krótszym okresem nadiru u matki, dając możliwość szybkiego zakończenia ciąży jeśli jest to niezbędne [1, 3]. Nie jest to jednak schemat preferowany poza okresem ciąży i po jej zakończeniu zaleca się zmianę na schematy powszechnie używane [1]. Inne dostępne schematy to AC (doksorubicyna, cyklofosfamid), EC (epirubicyna, cyklofosfamid) i winorelbina z 5-fluorouracylem, stosowano je jednak w pojedynczych przypadkach. Stosowanie taksanów u chorych z PABC okazało się także bezpieczne dla płodów [1, 3, 8]. Nie należy natomiast decydować się na schematu CMF ze względu na zawarty w nim metotreksat. Schemat leczenia PABC przedstawia tabela 2. iagnoza PABC w pierwszym trymestrze Bardzo wczesne stadium choroby Wczesne i późne stadium choroby iagnoza PABC w drugim/trzecim trymestrze Bardzo wczesne stadium choroby Wczesne i późne stadium choroby Leczenie operacyjne Leczenie operacyjne i chemioterapia po zakończeniu pierwszego trymestru Leczenie operacyjne Tabela 2. Schemat leczenia raka piersi związanego z ciążą (PABC) [1, 3]. Leczenie operacyjne i schemat FAC (5-fluorouracyl, adriamycyna, cyklofosfamid) lub epirubicyna Schematy leczenia nawrotów raka piersi w okresie ciąży są identyczne jak opisane powyżej. Kontrowersje powstają w związku z zastosowaniem trastuzumabu (Herceptyna). Niezbędnym jest informowanie pacjentek otrzymujących to przeciwciało w terapii adjuwantowej o konieczności stosowania środków zapobiegających zajściu w ciążę. ostępne są natomiast dane dotyczące pacjentek, u których doszło do niezamierzonego poczęcia dziecka podczas stosowania trastuzumabu. Osiem z 12 kobiet rozwinęło mało- lub bezwodzie, to zaś pociąga za sobą zagrożenie porodem przedwczesnym. U 4 kobiet doszło do wewnątrzmacicznej śmierci płodu z powodu niewydolności nerek i układu oddechowego nienarodzonych dzieci [3]. Trzy noworodki rozwinęły przejściową niewydolność oddechową lub nerek, bez szkody w ich dalszym rozwoju. Mimo kluczowego znaczenia receptora HER2/neu (HER2/neu, receptor dla ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu, przeciw niemu skierowany jest trastuzumab) w kardiogenezie, nie Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 6/13

7 zaobserwowano żadnych niepożądanych zdarzeń ze strony układu sercowo-naczyniowego u noworodków z powyższej grupy. Za wzrost ryzyka rozwinięcia mało- lub bezwodzia odpowiada najprawdopodobniej wysoka ekspresja HER2/neu na komórkach nabłonka nerki płodu. Wiadomo także, że szkodliwość trastuzumabu zależna jest od długości ekspozycji płodów na jego działanie, krótsza niż jeden trymestr, wydaje się nie powodować szkód [3]. Nie ma także wystarczających danych o bezpiecznym stosowania lapatynibu [3]. Odradza się stosowania hormonoterapii w leczeniu PABC, a kobiety przyjmujące tamoksyfen należy informować o konieczności stosowania środków zapobiegających zajściu w ciąże. Pojedyncze dane podają wzrost ryzyka wystąpienia wad narządów płciowych u płodów. Rzadkie przypadki nieplanowanej ekspozycji na tamoksyfen w życiu płodowym skutkowały obecnością obojnaczych narządów płciowych dziecka, w innym przypadku wystąpieniem zespołu Goldenhara (zespół wad wrodzonych charakteryzujących się zmianami w twarzoczaszce, kręgach, układzie sercowo - naczyniowym i nerwowym) [3, 10]. Rak szyjki macicy u kobiety w ciąży Jest to jeden z najczęstszych nowotworów złośliwych występujących w okresie ciąży o zapadalności szacowanej na 1 na 1/10 tys. ciąż. Na podstawie obserwacji 16 pacjentek, zalecanym postępowaniem jest leczenie systemowe oparte o cisplatynę w monoterapii lub jako leczenie skojarzone z winkrystyną czy paklitakselem. Pięć chorych leczono systemowo z jednorazowym poddaniem teleradioterapii, a jedna z kobiet tej grupie była poddana brachyterapii. Wszystkie z kobiet straciły dzieci w wyniku poronienia lub urodzenia martwego noworodka [3]. Pozostałe 11 kobiet urodziło zdrowe dzieci. Cały czas jednak zastosowanie chemioterapii jest postępowaniem w sferze badań klinicznych, a schemat zalecany przedstawiono w tabeli nr 3. iagnoza inwazyjnego raka szyjki macicy u kobiety ciężarnej iagnoza w pierwszym trymestrze iagnoza w drugim/trzecim trymestrze I stopień zaawansowania leczenie odłożone do czasu porodu ze stałą kontrolą kolposkopową Pozostałe stopnie zaawansowania: aborcja z następczym leczeniem jak w raku szyjki macicy lub odłożenie leczenia do czasu po wcześniejszym rozwiązaniu ciąży lub I stopień zaawansowania leczenie odłożone do czasu porodu ze stałą kontrolą kolposkopową Pozostałe stopnie zaawansowania: Rozwiązanie cięciem cesarskim, gdy tylko możliwe i terapia następcza jak w raku szyjki cisplatyna w monoterapii lub z paklitakselem/winkrystyną odczekanie do zakończenia 1 trymestru i cisplatyna w Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 7/13

8 monoterapii lub z paklitakselem/winkrystyną Tabela 3. Propozycja postępowania terapeutycznego u kobiet ciężarnych, chorujących na raka szyjki macicy [1, 3, 9]. Rak jajnika u kobiety ciężarnej Nowotwory jajnika występują ze zmienną częstością 1 na 17/38 tys. ciąż [9]. Jedno z badań retrospektywnych opisuje18 przypadków nienabłonkowych nowotworów złośliwych jajnika u ciężarnych, wśród nich najczęściej występującym był rak pęcherzyka żółtkowego. Ze względu jednak na swoje umiejscowienie, wszystkie nowotwory ginekologiczne, w tym raki jajnika są trudne do leczenia chirurgicznego. Takowe zaleca podejmować się tylko w specjalistycznych, doświadczonych ośrodkach [1]. Postępowaniem z wyboru jest chemioterapia rozpoczęta od drugiego trymestru w postaci schematów BEP (bleomycyna, etopozyd, cisplatyna), EP (etopozyd, cisplatyna) lub PVB (cisplatna, winblastyna, bleomycyna). Po ekspozycji na powyższe leki u jednego z płodów rozwinęła się kardiomegalia, w kolejnej z ciąż rozpoznano małowodzie, na szczęście bez komplikacji u urodzonej, zdrowej dziewczynki [3]. Kolejne badanie przedstawia 20 przypadków zachorowania na nabłonkowego raka jajnika podczas ciąży. Pacjentki leczono systemowo za pomocą schematów opartych o pochodne platyny, jedna chora otrzymała zaś paklitaksel. Wśród komplikacji raz doszło do IUGR, raz do przedwczesnego pęknięcia błon płodowych (PROM, premature rupture of membranes), jedna z matek rozwinęła stan przedrzucawkowy, rodząc jednak zdrowego noworodka, jedno z urodzonych dzieci zmarło z powodu licznych malformacji. Podsumowując powyższe, schematy oparte o pochodne platyny są uznawane za prawidłowe leczenie chorych ciężarnych [1, 3, 9], a sposób postępowania w tej grupie chorych przedstawiono w tabeli 4. iagnoza złośliwego nienabłonkowego nowotworu jajnika u kobiety ciężarnej iagnoza raka jajnika u kobiety ciężarnej Możliwości terapeutyczne: Możliwości terapeutyczne: operacja usunięcia macicy z przydatkami i dalsze leczenie lub operacja usunięcia macicy z laparotomia z wycięciem guza i przydatkami i dalsze leczenie lub następczą chemioterapią BEP laparotomia z wycięciem guza i (bleomycyna, etopozyd, cisplatyna) następczą chemioterapią pochodną po zakończeniu pierwszego trymestru platyny z taksanem lub lub chemioterapia pochodną platyny z chemioterapia BEP po zakończeniu taksanem pierwszego trymestru Tabela 4. Schemat postępowania w leczeniu nowotworów złośliwych jajnika u kobiety ciężarnej [1, 3, 9]. Rak płuc a ciąża Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 8/13

9 Wydaje się, że to tragiczne dla przyszłych matek rozpoznanie będzie stawiane coraz częściej w związku z tym, że liczba palaczek w ogólnej populacji jest coraz większa, a zapadalność na raka płuca wśród kobiet rośnie [1]. Większość nowotworów w tej grupie stanowią gruczolakoraki, a choroba rozpoznawana jest w zaawansowanym stadium. Zidentyfikowano grupę 44 pacjentek, których leczenie oparto o schematy zawierające pochodne platyny w skojarzeniu z paklitakselem lub winorelbiną i taką właśnie terapię zaleca się w tej sytuacji [1, 3, 7]. Rokowanie dla matek jest bardzo złe, większość z nich umiera po około roku od urodzenia zdrowych dzieci. Warto wspomnieć, że zastosowanie terapii celowanej w postaci bewacyzumabu jest nie do zaakceptowania. Tłumaczy się to kluczowym wpływem VEGF (vascular endothelial growth factor, czynnik wzrostu śródbłonka naczyń), przeciw któremu skierowany jest bewacyzumab, na fizjologiczną regulację angiogenezy. Brak danych dla cetuksymabu i erlotynibu [1, 3]. Inne nowotwory złośliwe u kobiety ciężarnej Opisano w literaturze pojedyncze przypadki mięsaków [3] u kobiet ciężarnych, jak i nowotworów ośrodkowego układu nerwowego, jelita grubego czy raków okolicy głowy i szyi [3, 7]. Czerniaki w stadium przerzutowym leczono za pomocą schematu artmouth (dakarbazyna, cisplatyna, karmustyna, tamoksyfen), dakarbazyny, interferonu alfa i we wszystkich zaobserwowanych przypadkach przychodziły na świat zdrowe dzieci, jeśli tylko chemioterapię prowadzono po zakończeniu pierwszego trymestru [3]. Zestawienie głównych zasad leczenia złośliwych nowotworów litych u kobiet w ciąży Podsumowując temat leczenie systemowego nowotworów litych u kobiet ciężarnych należy zaznaczyć, że: leczenie chirurgiczne można przeprowadzić w każdym stadium ciąży, jeśli tylko jest to postępowanie uzasadnione; leczenie systemowe należy rozpocząć dopiero po zakończeniu pierwszego trymestru ciąży, w celu ochrony zarodka i płodu; zastosowanie doksorubicyny, epirubicyny, taksanów i cisplatyny wydaje się być bezpieczne; meteotreksat jest lekiem zabronionym u kobiety decydującej się na próbę urodzenia dziecka, a terapia celowana (trastuzumab) i hormonoterapia (tamoksyfen), wydają się mieć teratogenny wpływ na płód i należy ich unikać; podawanie leków onkologicznych raz na tydzień wydaje się być prawidłowym postępowaniem; dłuższa, niezamierzona ekspozycja matki i płodu na chemioterapeutyki w początkowych tygodniach ciąży jest powodem, dla którego należy rozważyć sztuczne wywołanie poronienia, ze względu na duże prawdopodobieństwo powstania złożonych wad płodu [1]. Nowotwory hematologiczne u kobiety ciężarnej Leczenie nowotworów krwi i szpiku u przyszłych matek wzbudza bardzo dużo emocji. Przyczyn jest Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 9/13

10 wiele, a kilka wymieniono poniżej: są to choroby w większości potencjalnie uleczalne, postępujące jednak bardzo szybko. Zaniechanie ich natychmiastowego leczenia może przekreślać szanse matki i dziecka na przeżycie. Choroby te zmuszają do rozważenia aborcji, choć przerwanie ciąży nie stanowi o lepszym rokowaniu dla pacjentek. o tego agresywne leczenie chorób hematologicznych znacząco zmniejsza szanse na ponowne zajście w ciążę po odbytej terapii [4]. Najczęściej występującymi nowotworami z tej grupy są HL, AML, ostra białaczka promielocytowa (APL, acute promyelocytic leukemia) i CML. Warto zaznaczyć, że chłoniaki nieziarnicze, szczególnie agresywne i wysoce agresywne, mogą stawać się coraz częstszym schorzeniem, z powodu związku ich etiologii z zakażeniem wirusem HIV [1, 4, 5, 6]. Ziarnica u kobiety ciężarnej HL jest drugą co do częstości chorobą nowotworową wśród ludzi między 15 a 29 rokiem życia i co ważne uleczalną nawet w jej późnym stadium [4]. Podstawowy schemat terapeutyczny ABV (doksorubicyna, bleomycyna, winblastyna i dakarbazyna) jest zalecany, dla kobiet będących w ciąży z zastrzeżeniem rozpoczęcia leczenia systemowego po zakończeniu pierwszego trymestru [1]. Jeśli zasada ta nie jest przestrzegana, wiąże się to z wysokim ryzykiem teratogenności dla płodu, wyrażonym w postaci malformacji kończyn, opóźnienie wzrostu czy wewnątrzmaciczne obumarcie płodu (IUF, intrauterine fetal death). Innym schematem, również bezpiecznym począwszy od drugiego trymestru jest stary już MOPP (mechloretamina, winkrystyna, prokarbazyna, prednizon). Na dzień dzisiejszy radioterapia nie ma już zastosowania jako leczenie podstawowe w przypadku HL, tym bardziej więc nie stosuje się jej u kobiet ciężarnych [1, 4]. Jeśli chora jest na krótko przed terminem porodu, warto rozważyć przyspieszenie rozwiązania [4], jeśli zaś wymaga leczenia w pierwszym trymestrze, należy rozważyć aborcję, a jeśli ta nie jest akceptowana, zastosowanie winblastyny w połączeniu z lekiem steroidowym. Schemat leczenia przedstawia tabela 5. iagnoza HL w pierwszym trymestrze: Wczesne stadium HL okładna obserwacja Winblastyna ze steroidem Zaawansowane stadium HL Winblastuna ze steroidem Przerwanie ciąży i dalsze leczenie iagnoza HL w drugim/trzecim trymestrze Wczesne stadium HL Zaawansowane stadium HL ABV (doksorubicyna, bleomycyna, winblastyna, dakarbazyna) Tabela 5. Schemat leczenia chłoniaka Hodkgina (HL) u kobiety ciężarnej [6]. Brak danych o zastosowaniu schematu Stanford V (doksorubicyna, winblastyna, mechloretamina, winkrystyna, bleomycyna, etopozyd, prednizon) czy BEACOPP (bleomycyna, etopozyd, doksorubicyna, cyklofosfamid, winkrystyna, prokarbazyna, prednizon) w leczeniu zaawansowanej ziarnicy u kobiet oczekujących dziecka [6]. Ostre białaczki współistniejące z ciążą Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 10/13

11 Ostre białaczki wykrywane są w 1 na 10 tys. ciąż w ciągu roku, a najczęściej występującą jest AML. Podjęcie leczenia systemowego możliwe jest po ukończeniu pierwszego trymestru, a rozpoczęte wcześniej powinno być niestety poprzedzone sztucznym poronieniem [6]. Zalecanym schematem leczenia jest Ara-C (cytarabina) w połączeniu z jedną z następujących substancji: daunorubicyna, idarabina lub doksorubicyna [1, 4]. Niestety stosowanie zarówno daunorubicyny jak i idarubicyny, nawet po zakończeniu pierwszego trymestru, skutkowało u obserwowanych matek i płodów znacznym wzrostem ryzyka powstawania malformacji płodów. Wśród komplikacji u leczonych pacjentek występowały IUGR, pancytopnie, porody przedwczesne, IUF, wady kończyn, ubytki przegrody międzykomorowej (VS, ventral septal defect) czy kardiomiopatia [1, 4]. Obserwując pacjentki z PABC, u których zastosowano dokdorubicynę jako podstawę schematu chemioterapii, wydaje się ona być bardziej bezpieczna w porównaniu z innymi antracyklinami, stąd należy rozważać właśnie ją jako leczenie w połączeniu z Ara-C. Schemat leczenia pacjentek z AML w okresie ciąży przedstawia tabela 6. iagnoza AML: iagnoza w pierwszym trymestrze iagnoza w drugim/trzecim trymestrze Przerwanie ciąży Cytarabina z antracykliną Tabela 6. Schemat leczenia ostrej białaczki szpikowej (AML) u kobiety ciężarnej [6]. APL występuje głównie u młodych dorosłych i związana jest z wyjątkowo wysokim ryzykiem powikłań w postaci rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (IC, disseminated intravascular coagulation). Głównym lekiem w terapii APL jest kwas all-transretinowy (ATRA, all trans retinoic acid), który obniża ryzyko wystąpienia IC i podwaja prawdopodbieństwo osiągnięcia całkowitej remisji choroby (CR, complete remission). Przeprowadzone analizy leczonych kobiet wskazują, że ATRA w monoterapii, zastosowany począwszy od drugiego trymestru, nie ma teratogennego wpływu na płód [4, 6]. Jego stosowanie w pierwszym trymestrze grozi wystąpieniem embriopatii retinoidowej, na którą składają się: zniekształcenia twarzoczaszki płodu, malformacje w obrębie serca i mózgu. Terapia skojarzona w postaci ATRA z antracykliną niesie za sobą wzrost ryzyka niepożądanych zdarzeń u płodów [1, 4, 6]. Należy także zaniechać terapii na 3-4 tygodnie przed planowanym porodem, by zmniejszyć ryzyko cytopenii u matki i płodu. Zalecanym schematem postępowania w przypadku wystąpienia APL u kobiety ciężarnej jest schemat przedstawiony w tabeli 7. iagnoza APL u kobiety ciężarnej: iagnoza w pierwszym trymestrze iagnoza w drugim/trzecim trymestrze Zakończenie ciąży ecyzja o zachowaniu ciąży ATRA (kwas all-transretinowy) ATRA +/- antracyklina antracyklina Jeśli liczba leukocytów < 10, zastosowanie ATRA+/- antracyklina Jeśli liczna leukocytów > 10, zastosowanie antracykliny Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 11/13

12 Tabela 7. Schemat postępowania w leczeniu ostrej białaczki promielocytowej (APL) u kobiety ciężarnej [6]. Przewlekła białaczka u kobiety ciężarnej CML stanowi znaczną większość wśród przewlekłych białaczek zdiagnozowanych u kobiet ciężarnych [5]. Bardzo dobre rezultaty leczenia osiąga się dzięki terapii celowanej imatynibem. Zebrane dane wskazują na wysoką teratogenność imatynibu w pierwszym trymestrze ciąży, skutkującą wysoką liczbą spontanicznych poronień wśród pacjentek i ciężkimi, wrodzonymi wadami u płodów [1]. Jego stosowanie po zakończeniu pierwszego trymestru wydaje się być bezpieczne. Zaleca się stosowaniu interferonu alfa w pierwszym trymestrze ciąży, jeśli terapia CML jest niezbędna i zmianę leku na imatynib po osiągnięciu drugiego trymestru ciąży. Na dzień dzisiejszy brak jednoznacznych danych na temat dasatynibu. wie pacjentek, które otrzymały lek w okresie ciąży poroniły, trzy zaś urodziły zdrowe dzieci. Schemat postępowania w leczeniu CML przedstawia tabel 8. iagnoza CML: iagnoza w pierwszym trymestrze iagnoza w drugim/trzecim trymestrze Przerwania ciąży lub Interferon Imatynib alfa Tabela 8. Schemat postępowania w leczeniu przewlekłej białaczki szpikowej (CML) u kobiety ciężarnej [1]. Inne nowotwory hematologiczne u kobiety ciężarnej Warto zwrócić uwagę, że leczenie chłoniaków nieziarniczych w okresie ciąży zależne jest od klinicznego typu choroby (identycznie jak dla reszty populacji chorych), a najczęściej stosowany schemat CHOP (cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna, prednizon) jest zalecany również u kobiet oczekujących dziecka [4]. Jak pokazują dane zebrane od leczonych pacjentek, rytuksymab, przeciwciało przeciw C20 limfocytów B, powszechnie stosowane w leczeniu chłoniaków nieziarniczych, jest bezpieczny zarówno dla matki i płodu [1, 4]. Jedynym efektem ubocznym jego stosowania był przejściowy spadek liczby limfocytów B u noworodka, która wróciła do normy po upływie 12 tygodni [4]. Inne nowotwory jak ostra białaczka limfatyczna, białaczka włochatokomórkowa, przewlekła białaczka limfatyczna czy szpiczak mnogi, diagnozowane w okresie ciąży, stanowią rzadkość, a dane o ich terapii są w związku z tym bardzo skąpe [4]. Zestawienie głównych zasad leczenia nowotworów hematologicznych u kobiet ciężarnych Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 12/13

13 Warto podsumować dane o leczeniu chorób hematologicznych u kobiet ciężarnych: ekspozycja na chemioterapeutyki w pierwszym trymestrze znacząco podwyższa ryzyko spontanicznego poronienia i malformacji płodu; pacjentkom chorym na HL i chłoniaki nieziarnicze należy proponować leczenie identyczne ze stosowanym poza okresem ciąży, pamiętając, że terapie można rozpocząć po zakończeniu pierwszego trymestru; rytuksymab jest zalecanym elementem terapii, nie powodującym dodatkowego ryzyka dla płodu, jeśli tylko stwierdza się obecność C20 na komórkach nowotworowych; pacjentki z diagnozą ostrej białaczki, wymagające leczenia w pierwszym trymestrze, muszą być informowane o bardzo realnej konieczność dokonania aborcji; daunorubicyna i idarubicyna, stosowane powszechnie w leczeniu schorzeń hematologicznych mają duży potencjał teratogenny, nawet u płodów matek leczonych po zakończeniu pierwszego trymestru, stąd rozważa się zawsze ich zastąpienie doksorubicyną ATRA jest lekiem bezpiecznym w leczeniu APL, jeśli podaje się go po zakończeniu pierwszego trymestru [4]; w każdym przypadku poczęcia dziecka u kobiety chorej na nowotwór, łożysko powinno być poddane ocenie histopatologicznej [6]. Nie bać się leczenia onkologicznego u kobiety w ciąży - niełatwe... Często diagnoza nowotworu u kobiety oczekującej dziecka powoduje, że na główny plan w tej ciężkiej sytuacji wychodzą rozważania na temat ryzyka powstania wad płodu w związku z chorobą i leczeniem. Należy się temu jednoznacznie przeciwstawić, jak wskazują dostępne w literaturze dane kliniczne leczenie onkologiczne w drugim i trzecim trymestrze często nie niesie wysokiego ryzyka spontanicznego poronienia czy przedwczesnego zakończenia ciąży, a dla porównania, 3-4% narodzonych noworodków przez matki wolne od choroby, ma wady wrodzone, zaś procent samoistnych poronień wśród ogólnej populacji kobiet wynosi 10-20% [4]. latego podejście do leczenia powinno dawać matce i jej przyszłemu dziecku nadzieję na wysoką jakość życia. Z tym też wiążę się zachowanie płodności u leczonych pacjentek, czym zajmuje się stosunkowo nowa dziedzina wiedzy, z angielskiego określana terminem,,oncofertility", dając szereg opcji zachowania możliwości zajścia w ciąże i urodzenia własnego, kolejnego dziecka [7]. Jest to jednak kolejne zagadnieniu warte uwagi, a niemieszczące się w ramach powyższego artykułu Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 13/13