NOWINY LEKARSKIE DWUMIESIĘCZNIK NAUKOWY UNIWERSYTETU MEDYCZNEGO IM. KAROLA MARCINKOWSKIEGO W POZNANIU MEDICAL NEWS

Wielkość: px
Rozpocząć pokaz od strony:

Download "NOWINY LEKARSKIE DWUMIESIĘCZNIK NAUKOWY UNIWERSYTETU MEDYCZNEGO IM. KAROLA MARCINKOWSKIEGO W POZNANIU MEDICAL NEWS"

Transkrypt

1 NOWINY LEKARSKIE DWUMIESIĘCZNIK NAUKOWY UNIWERSYTETU MEDYCZNEGO IM. KAROLA MARCINKOWSKIEGO W POZNANIU MEDICAL NEWS A BIMONTHLY SCIENTIFIC JOURNAL PUBLISHED BY POZNAN UNIVERSITY OF MEDICAL SCIENCES POLAND Rok założenia Founded in (76) ISSN Indeksowane w/indexed in: Polska Bibliografia Lekarska, MNiSW Pełne teksty prac/full texts on line:

2 REDAKTOR NACZELNY EDITOR IN CHIEF prof. dr hab. Marian Grzymisławski SEKRETARZ REDAKCJI EDITORIAL SECRETARY mgr Danuta Węglewska SEKRETARIAT SECRETARY mgr Grażyna Dromirecka dr med. Włodzimierz Szczepaniak mgr Danuta Węglewska RADA NAUKOWA EDITORIAL BOARD prof. dr hab. Maria Borysewicz-Lewicka (Poznań) prof. dr hab. Grzegorz H. Bręborowicz (Poznań) prof. dr hab. Magdalena Czarnecka-Operacz (Poznań) prof. dr hab. Mieczysława Czerwionka-Szaflarska (Bydgoszcz) prof. Wolfgang Dick (Mainz Niemcy) prof. dr hab. Leon Drobnik (Poznań) prof. dr hab. Janusz Gadzinowski (Poznań) prof. dr hab. Wojciech Golusiński (Poznań) prof. dr hab. Witold Jurczyk (Poznań) prof. dr hab. Jacek Juszczyk (Poznań) prof. dr hab. Ryszard Koczorowski (Poznań) prof. UM dr hab. Tomasz Kościński (Poznań) prof. Odded Langer (Nowy Jork USA) prof. dr hab. Krzysztof Linke (Poznań) prof. Tadeusz Maliński (Athens USA) prof. UM dr hab. Roman K. Meissner (Poznań) prof. dr hab. Michał Musielak (Poznań) prof. dr hab. Leszek Paradowski (Wrocław) mgr Aniela Piotrowicz (Poznań) mgr Bogdan Poniedziałek (Poznań) prof. dr hab. dr h.c. Antoni Pruszewicz (Poznań) prof. dr hab. Kazimierz Rzymski (Poznań) prof. dr hab. Krzysztof Słowiński (Poznań) prof. dr hab. Bruno Szczygieł (Warszawa) prof. dr hab. Andrzej Szkaradkiewicz (Poznań) prof. UM dr hab. med. Jacek Szmeja (Poznań) prof. dr hab. Roman Szulc (Poznań) prof. Kai Taeger (Regensburg Niemcy) prof. dr hab. Krzysztof Wiktorowicz (Poznań) prof. dr hab. Witold Woźniak (Poznań) WYDAWCA PUBLISHER Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu Copyright by Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu ADRES ADDRESS Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Metabolicznych i Dietetyki ul. Przybyszewskiego Poznań tel./fax: ISSN Korekta: Grażyna Dromirecka Korekta tekstów w j. ang.: Jan Jaroszewski Skład i łamanie: Bartłomiej Wąsiel Czasopismo do nabycia w Punkcie Sprzedaży Wydawnictw Naukowych UMP ul. Przybyszewskiego 37a Poznań tel./fax: Redakcja deklaruje, że wersja papierowa Nowin Lekarskich jest wersją pierwotną (referencyjną). WYDAWNICTWO NAUKOWE UNIWERSYTETU MEDYCZNEGO IM. KAROLA MARCINKOWSKIEGO W POZNANIU Poznań, ul. Bukowska 70 tel./fax: Ark. wyd. 14,2. Ark. druk. 13,0. Papier kreda 115 g/m 2, 64 x 90.

3 Nowiny Lekarskie 2007, 76, 5, DOROTA NOWAK, JANUSZ PALUSZAK WYBRANE WSKAŹNIKI GOSPODARKI LIPIDOWEJ U CHORYCH Z PRZEWLEKŁYM SERCEM PŁUCNYM W PRZEBIEGU PRZEWLEKŁEJ OBTURACYJNEJ CHOROBY PŁUC część II SOME PARAMETERS OF LIPID METABOLISM IN PATIENTS WITH CHRONIC COR PULMONALE IN COURSE OF CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE part II Katedra i Zakład Fizjologii Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu Kierownik: prof. dr hab. med. Janusz Paluszak Streszczenie Wstęp. W naszej obecnej pracy kontynuowaliśmy ocenę metabolizmu lipidów u chorych z PSP w przebiegu POChP. Cel. Celem badania było oznaczenie lipolitycznej aktywności surowicy, która jest związana z aktywnością enzymu lipazy lipoproteinowej, oznaczenie aktywności mobilizującej lipidy, która jest głównie zależna od aktywności lipazy adipokinetycznej. Ponadto badano stężenia wolnych kwasów tłuszczowych, norepinefryny, epinefryny, dopaminy i insuliny we krwi oraz dobowe wydalanie z moczem kwasu wanilinomigdałowego. Metodyka. W grupie badanej było 48 chorych. U wszystkich badanych zebrano wywiad, przeprowadzono badanie kliniczne, wykonano badanie ekg oraz badanie rtg klatki piersiowej. Wykonano badania laboratoryjne celem oznaczenia wymienionych powyżej parametrów biochemicznych. Wyniki. Wyniki wskazują, że aktywność lipazy lipoproteinowej we krwi chorych z PSP jest taka sama, jak w grupie kontrolnej, natomiast aktywność lipazy adipokinetycznej jest wyższa we krwi chorych. Stężenia norepinefryny i wolnych kwasów tłuszczowych są wyższe, stężenia insuliny są niższe we krwi chorych z PSP w porównaniu z grupą kontrolną. Niedotlenienie, które jest stwierdzane u chorych z PSP w przebiegu POChP powoduje wzrost napięcia układu współczulnego. Katecholaminy są najważniejszym czynnikiem, który aktywuje lipazę adipokinetyczną. Enzym ten hydrolizuje także estry cholesterolu. Jego obecność stwierdzono w makrofagach. Istnieje hipoteza, która zakłada, że lipaza adipokinetyczna hydrolizuje estry cholesterolu obecne w makrofagach i w ten sposób przyczynia się do spowolnienia rozwoju miażdżycy tętnic. Być może, między innymi ten mechanizm sprawia, że u chorych z PSP objawy choroby wieńcowej występują rzadziej niż w pozostałej populacji. SŁOWA KLUCZOWE: przewlekłe serce płucne, przewlekła obturacyjna choroba płuc, lipaza lipoproteinowa, lipaza adipokinetyczna, insulina, katecholaminy. Summary Introduction. In our present study we continue estimation of lipid metabolism in patients with chronic cor pulmonale /ChCP/ in course of chronic obstructive pulmonary disease /ChOPD/. Aim. The purpose of our study was to estimate the lipolitic activity of serum, which is related to activity of an enzyme lipoprotein lipase /LPL/, the activity of lipid mobilization, which is related to activity of hormone-sensitive lipase /HSL/, the concentration of free fatty acids, noepinephrine, epinephrine, dopamine and insulin in blood of patients as well as twenty four hour excretion of vanilomandelic acid with urine. Methods. Study population consisted of 48 men. The control group consisted of 18 men. Clinical analysis of patients included: history taking, bedside examination, standard 12 lead ECG, X-ray examination of the chest and laboratory tests. Results. Results shows that activity of LPL in the blood of patients with ChCP is the same as in the blood of men from control group, but activity of HSL is higher in the blood of patients with ChCP. Concentration of free fatty acids and norepinephrine is higher and concentration of insulin is lower in the blood of patients with ChCP. Hypoxia which is noted in patients with ChCP in course of ChOPD leads to stimulation of sympathetic nervous system. Catecholamines are the main factor which activates hormone-sensitive lipase. Hormone-sensitive lipase hydrolizes also cholesterol esters. This enzyme is present in macrophages. The hypothesis exists that hormone-sensitive lipase hydrolizes cholesterol esters in macrophages and in this way has a positive effect on progress of atherosclerosis. Maybe it is one of the mechanisms due to which the patients with ChCP do not have such frequent symptoms of coronary artery disease as have the rest of population. KEY WORDS: chronic cor pulmonale, chronic obstructive pulmonary disease, lipoprotein lipase, hormone-sensitive lipase, insulin, catecholamines. Wstęp Chorzy z przewlekłym sercem płucnym /PSP/ do rozwoju którego doszło w przebiegu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc /POChP/ są poddani przewlekłemu niedotlenieniu organizmu, które jest konsekwencją niedotlenienia pęcherzków płucnych [1]. Obniżenie prężności tlenu we krwi tętniczej poniżej 60 mmhg nawet niewielkie, powoduje wyraźne obniżenie

4 380 Dorota Nowak i inni wysycenia hemoglobiny tlenem i nasila hipoksję tkanek. Niedotlenienie tkanek zaburza ich funkcję. Niedotlenienie może uszkadzać błony komórkowe [2]. Zaburza ono homeostazę w komórkach, zmienia aktywność enzymów [3, 4]. Obniżenie prężności gazów oddechowych pobudza receptory obwodowe i ośrodkowe [5]. Istnieją badania wskazujące, że ośrodek naczynioruchowy w rdzeniu przedłużonym posiada także niewielką grupę neuronów funkcjonujących jako detektory tlenu. Neurony te miałyby zapoczątkowywać właściwą odpowiedź ośrodkowego układu nerwowego jako całości na zaistniałe niedotlenienie [6]. Pobudzenie chemoreceptorów obwodowych i ośrodkowych zwiększa napięcie układu współczulnego i doprowadza do złożonej odpowiedzi ze strony układów oddechowego, krążenia i dokrewnego. Niedotlenienie wywiera wpływ na przebieg metabolizmu. Wpływ ten jest złożony i zależy zarówno od miejscowych wpływów niedotlenienia na poszczególne komórki i narządy, jak również od wpływów na poszczególne układy, które poprzez redystrybucję przepływu krwi oraz uwalniane hormony modulują metabolizm. W dostępnej literaturze jest zaledwie kilka prac dotyczących przebiegu metabolizmu lipidów u pacjentów pozostających pod wpływem przewlekłego niedotlenienia. W roku 1970 Gacs i Kun badając chorych z wrodzonymi siniczymi wadami serca wykazali wzrost stężeń wolnych kwasów tłuszczowych we krwi [7]. W badaniu Paluszaka i wsp. stwierdzono wzrost stężeń wolnych kwasów tłuszczowych we krwi dzieci z siniczymi wadami serca z towarzyszącym wzrostem aktywności lipazy lipoproteinowej i lipazy adipokinetycznej [8, 9, 10]. Materiał i metody Materiał kliniczny Do badań zakwalifikowano 48 mężczyzn w wieku od lat spośród chorych leczonych w Klinice Pneumonologii i w I Klinice Kardiologii Akademii Medycznej w Poznaniu w latach , u których rozpoznano przewlekłe serce płucne powstałe w przebiegu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc. Do grupy kontrolnej zakwalifikowano ochotników w wieku od lat. U osób tych nie rozpoznawano przewlekłych chorób układu oddechowego, jak też chorób metabolicznych i endokrynologicznych. Na przeprowadzenie badań wyraziła zgodę Komisja Etyki Badań Naukowych przy AM w Poznaniu decyzją z dnia 6 października 1995 roku. Pacjenci zostali poinformowani o celu badania i wyrazili na nie pisemną zgodę. Metody potwierdzające rozpoznanie przewlekłego serca płucnego: 1. Wywiady 2. Badanie przedmiotowe 3. Badanie rentgenowskie klatki piersiowej w płaszczyźnie tylno-przedniej i bocznej-lewej 4. Badanie elektrokardiograficzne 5. Gazometria arterializowanej krwi włośniczkowej przy użyciu aparatu Radiometr ABL Stężenia glukozy metodą enzymatyczno-amperometryczną 7. Stężenia wolnych kwasów tłuszczowych metodą miareczkową według Dole, a 8. Lipolityczna aktywność krwi (LAS) /związana z aktywnością lipazy lipoproteinowej/ metodą opracowaną w naszej pracowni 9. Aktywność mobilizująca lipidy (AML) /związana z aktywnością lipazy adipokinetycznej/ metodą Buckle a w modyfikacji Paluszaka 10. Dobowe wydalanie kwasu wanilino-migdałowego w moczu metodą chromatograficzną przy użyciu odczynników firmy BIO-RAD 11. Stężenia norepinefryny, epinefryny i dopaminy w osoczu krwi metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej /HPLC/ 12. Stężenia insuliny oznaczano przy użyciu zestawu INSULINA-IRMA produkowanego przez Polatom-Otwock. Metody analizy statystycznej Wyniki przedstawiono jako średnią arytmetyczną ± odchylenie standardowe /x ± SD/. Istotność różnic pomiędzy grupami określono przy pomocy testu t Studenta dla prób niezależnych, przyjmując znamienność różnic dla p < 0,05. Wyniki Charakterystyka badanych grup Otrzymane wyniki oznaczeń gazometrycznych w arterializowanej krwi włośniczkowej u chorych z przewlekłym sercem płucnym potwierdzają istnienie zaburzeń charakterystycznych dla stanu przewlekłego niedotlenienia organizmu (tab. 1). Oceniając stężenia wolnych kwasów tłuszczowych we krwi osób chorych stwierdzono, że jest ono o 25% wyższe niż we krwi osób grupy kontrolnej. Wartość lipolitycznej aktywności surowicy krwi nie różniła się statystycznie u osób z badanych grup. Aktywność mobilizująca lipidy była prawie 7-krotnie wyższa w surowicy krwi osób chorych w porównaniu z grupą odniesienia. Wyniki przedstawiono w tabeli 2. Spośród chorych wyodrębniono podgrupę osób palących papierosy. Stężenia w surowicy krwi wolnych kwasów tłuszczowych były wyższe u chorych niepalących papierosów w porównaniu z grupą odniesienia. Lipolityczna aktywność surowicy krwi była istotnie statystycznie niższa u osób z grupy chorych palących papierosy w porównaniu z grupą odniesienia. Aktywność mobilizująca lipidy oznaczana w surowicy krwi chorych palących papierosy, jak i chorych niepalących była znamiennie statystycznie wyższa w porównaniu z grupą

5 Wybrane wskaźniki gospodarki lipidowej u chorych z przewlekłym sercem płucnym odniesienia. Wyniki przedstawiono w tabeli 3. Glikemia oceniana na czczo w surowicy krwi badanych osób była znamiennie wyższa u chorych w porównaniu z grupą odniesienia. Stężenia insuliny w surowicy krwi chorych były niższe w porównaniu z grupą odniesienia. Wyniki przedstawiono w tabeli 4. Stężenie norepinefryny we krwi chorych było wyższe w odniesieniu do grupy porównawczej. Stężenia epinefryny i dopaminy we krwi badanych osób nie różniły się znamiennie pomiędzy obu grupami. Dobowe wydalanie kwasu wanilino-migdałowego z moczem nie różniło się istotnie pomiędzy osobami z badanych grup. Powyższe wyniki przedstawiono w tabeli 5. Tab. 1. Wyniki badania gazometrii w arterializowanej krwi włośniczkowej badanych osób Table 1. Results of capillary blood gasometric analysis in patients with chronic cor pulmonale and control group grupa kontrolna grupa chorych znamienność różnic n ph pco 2 mmhg po 2 mmhg HCO 3 mmol/l t CO 2 mmhg BE mmol/l SaO 2 % 18 7,41 ± 0,03 35,5 ± 3,3 77,7 ± 6,4 23,7 ± 1,4 23,6 ± 1,9-0,8 ± 1,7 92 ± 2,5 48 7,42 ± 0,04 43,9 ± 7,4 53,5 ± 8,6 27,4 ± 3,3 29,0 ± 4,3 3,7 ± 3,6 85,8 ± 5,1 NZ p < 0,05 p < 0,01 p < 0,001 p < 0,001 NZ P < 0,001 Tab. 2. Lipolityczna aktywność surowicy, aktywność mobilizująca lipidy i stężenia wolnych kwasów tłuszczowych w surowicy badanych osób Table 2. Lipolitic activity of serum /LAS/ and lipid mobilization activity /AML/ in blood of patients with chronic cor pulmonale and control group grupa kontrolna grupa chorych znamienność różnic n LAS µmol/ml/godz. AML μmol/ml/godz. WKT mmol/l 18 0,70 ± 0,06-0,02 ± 0,08 0,64 ± 0, ,60 ± 0,06 0,14 ± 0,17 0,80 ± 0,31 NZ p < 0,001 p < 0,05 Tab. 3. Lipolityczna aktywność surowicy i aktywność mobilizująca lipidy surowicy krwi grupy kontrolnej oraz chorych palących papierosy Table 3. Lipolitic activity of serum /LAS/ and lipid mobilization activity /AML/ in blood of patients smokers, non-smokers and control group n LAS μmol/ml/godz. AML μmol/ml/godz. WKT mmol/l grupa kontrolna A 18 0,70 ± 0,60-0,016 ± 0,080 0,64 ± 0,26 grupa chorych palących B 6 0,31 ± 0,45 0,150 ± 0,060 0,69 ± 0,2 grupa chorych niepalących C 42 0,60 ± 0,60 0,133 ± 0,160 0,81 ± 39,6 znamienność różnic A-B p < 0,001 p < 0,001 NZ znamienność różnic A-C NZ p < 0,001 p < 0,05 znamienność różnic B-C NZ NZ NZ Tab. 4. Stężenia glukozy oraz insuliny w surowicy krwi badanych grup Table 4. Concentration of glucose and insulin in blood of patients with chronic cor pulmonale and control group n poziom glukozy poziom insuliny mmol/l U/l grupa kontrolna 18 4,3 ± 0,4 12,3 ± 10,9 grupa chorych 48 5,0 ± 0,6 6,3 ± 4,8 znamienność różnic p < 0,001 p < 0,001

6 382 Dorota Nowak i inni Tab. 5. Stężenia norepinefryny, epinefryny i dopaminy w surowicy krwi osób grupy kontrolnej i chorych oraz dobowe wydalanie kwasu wanilino-migdałowego w moczu badanych osób Table 5. Concentration of norepinephrine /NE/, epinephrine /E/ and dopamine /D/ in blood of investigated patients and 24-hour excretion of vanilylmandelic acid with urine n NE nmol/l E nmol/l D nmol/l dobowe wydalanie kwasu wanilino-migdałowego µmol/l grupa kontrolna 10 0,269 ± 0,133 0,205 ± 0,101 0,195 ± 0,095 16,1 ± 6,1 grupa chorych 10 0,613 ± 0,028 0,344 ± 0,150 0,325 ± 0,222 15,5 ± 5,1 znamienność różnic p < 0,02 NZ NZ NZ Dyskusja Lipaza lipoproteinowa jest enzymem, który hydrolizuje trójglicerydy obecne w krążących we krwi lipoproteinach, szczególnie w chylomikronach i lipoproteinach o bardzo małej gęstości [11]. W badaniu Miłkowskiego stwierdzono, że aktywność enzymu wzrasta we krwi chorych na przewlekłą obturacyjną chorobę płuc [12, 13]. W naszym badaniu aktywność lipazy lipoproteinowej we krwi chorych jest podobna jak we krwi osób grupy kontrolnej. Lipaza lipoproteinowa jest syntetyzowana w: adipocytach, komórkach mięśnia szkieletowego, sercowego a także w makrofagach płuc i śledziony [14, 15]. Hormony takie, jak katecholaminy i insulina regulują aktywność enzymu. Insulina zwiększa aktywność enzymu oraz przyspiesza jego syntezę [16, 17]. Katecholaminy hamują aktywność lipazy lipoproteinowej pośrednio poprzez hamowanie uwalniania insuliny, ale także bezpośrednio hamując syntezę i przyspieszając degradację enzymu [18, 19]. Wolne kwasy tłuszczowe zwiększają aktywność enzymu [20]. Stężenia wolnych kwasów tłuszczowych i norepinefryny we krwi badanych chorych z PSP są wyższe w porównaniu z grupą kontrolną. Odwrotnie zachowują się stężenia insuliny. Aktywność lipazy lipoproteinowej u badanych chorych z PSP jest podobna do stwierdzanej w grupie kontrolnej. Być może oddziaływanie na aktywność enzymu wspomnianych czynników: norepinefryny, insuliny i wolnych kwasów tłuszczowych powoduje w efekcie taką właśnie nie zmienioną aktywność enzymu. Lipaza adipokinetyczna hydrolizuje lipidy tkanki tłuszczowej [21, 22]. W badaniu Jakobsona stwierdzono, że aktywność lipazy adipokinetycznej we krwi chorych z POChP jest zwiększona [23]. Również w naszym badaniu u chorych z PSP w przebiegu POChP zwiększona jest aktywność enzymu. Wzrost aktywności lipazy adipokinetycznej został wykazany także w badaniach pacjentów pozostających pod wpływem przewlekłego niedotlenienia wynikającego z innych przyczyn niż POChP. W badaniu Paluszaka i wsp. zwiększoną aktywność enzymu wykazano u dzieci z siniczymi wadami serca [9, 10, 11]. Dlaczego podczas przewlekłego niedotlenienia aktywność lipazy adipokinetycznej wzrasta? Odpowiedź organizmu na przewlekłe niedotlenienie jest złożona. Jednym z następstw niedotlenienia jest wzmożenie napięcia układu współczulnego. Stężenia norepinefryny we krwi badanych chorych były wyższe niż u osób z grupy kontrolnej. Także Watanabe stwierdził podwyższone stężenia norepinefryny we krwi chorych z PSP [24]. To potwierdza przypuszczenie, że obserwowane zwiększenie aktywności lipazy adipokinetycznej u chorych z PSP następuje poprzez stymulowane niedotlenieniem większe uwalnianie norepinefryny. Katecholaminy są głównym czynnikiem, który zwiększa aktywność lipazy adipokinetycznej [11, 25, 26]. W naszym badaniu ocenialiśmy także dobowe wydalanie z moczem kwasu wanilinomigdałowego, będącego metabolitem katecholamin. Otrzymane wyniki nie różniły się od uzyskanych w grupie kontrolnej. Badania Wojdy i wsp. przeprowadzone w grupie chorych z PSP wskazują, że stężenia katecholamin i ich metabolitów wydalanych z moczem u tych chorych zależą od stopnia niewydolności krążenia. Wydalanie z moczem epinefryny i norepinefryny wzrasta u chorych w II IV niewydolności krążenia wg NYHA, natomiast podwyższone wydalanie kwasu wanilino-migdałowego stwierdzano jedynie u chorych z IV niewydolności [27]. Jak widać na podstawie przedstawionego badania oznaczane wydalanie z moczem epinefryny i norepinefryny jest parametrem bardziej czułym dla oceny katecholaminemii niż wydalanie kwasu wanilinomigdałowego. Tym tłumaczyć można oceniane w naszym badaniu prawidłowe wydalanie z moczem kwasu wanilinomigdałowego u chorych z PSP. Lipaza adipokinetyczna hydrolizuje również estry cholesterolu [28, 29]. Enzym jest obecny także w makrofagach. Istnieje hipoteza, która zakłada, że enzym hydrolizuje estry cholesterolu w makrofagach i w ten sposób spowalnia rozwój procesu miażdżycowego [30]. Być może jest to jeden z mechanizmów, który sprawia, że dolegliwości wynikające z rozwoju procesu miażdżycowego a w tym choroba wieńcowa występują rzadko u chorych z PSP.

7 Wybrane wskaźniki gospodarki lipidowej u chorych z przewlekłym sercem płucnym Piśmiennictwo 1. Budey M.M., Arroliga A.C., Wiedemann H.P., Wiedemann H.P., Matthay R.A.: Cor pulmonale: an overview. Semin. Respir. Crit. Care Med., 2003, 24, 3, Block E.R., Patel J.M., Edwards D.: Mechanism of hypoxic injury to pulmonary artery endothelial cell plasma membrans. Am. J. Physiol., 1989, 257, C223-C Kozłowski S., Nazar K.: Wprowadzenie do fizjologii klinicznej. WL PZWL, Warszawa 1995, Peters T.: Calcium in physiological and pathological cell function. Eur. Neurol., 1986, 25, suppl., Baciu I., Albu I., Chris I.: The sympatho-adrenal response and erytropoetin production in adaptation to hypoxia. Rom. J. Physiol., , 39-40, Sun M.K.: Central neural organization and control of sympathetic nervous system in mammals. Prog. Neurobiol., 1995, 47, Gacs P., Kun E.: Fasting and epinephrine induced level of free fatty acids in patients With congenital heart failure. Klin. Chem. Klin. Biochem., 1970, 8, Paluszak J., Paluszak W., Rachocka J.: Aktywność mobilizująca lipidy we wrodzonych siniczych wadach serca. Pol. Arch. Med. Wewn., 1974, 51, Paluszak W., Paluszak J.: Gospodarka lipidowa u dzieci z wrodzonymi siniczymi wadami serca. Prz. Pediat., 1984, 14, Paluszak W., Paluszak J.: Gospodarka lipidowa u dzieci z wrodzonymi siniczymi wadami serca cz. II. Prz. Pediat., 1984, 14, Otarod J.K., Goldberg I.J.: Lipoprotein lipase and its role in regulation of plasma lipoproteins and cardiac risk. Curr. Atheroscler. Rep., 2004 Sep. 6, 5, Miłkowski A., Miłkowska E., Kieć E., Spelt K.: Badania nad związkiem między rozedmą płuc a wskażnikami gospodarki tłuszczowej we krwi. Część I. Prz. Lek., 1983, 40, Miłkowski A., Miłkowska E., Kieć E. Spelt K.: Badania nad związkiem między rozedmą płuc /oceniana pośrednio niektórymi parametrami spirometrycznymi/ a wskażnikami gospodarki tłuszczowej we krwi. Część II. Prz. Lek., 1983, 40, Braun E.A., Sevenson L.: Regulation of the synthesis, processing and translocation of lipoprotein lipase. Biochem. J., 1992, 287, Mersmann H.J.: Lipoprotein and hormone sensitive lipases in porcine adipose tissue. J. Anim. Sci., 1998, 76, Ramis J.M., Bibiloni B., Moreiro J., Garcia-Sanz J.M.: Tissue leptin and plasma insulin are associated with lipoprotein lipase activity In severely obese patients. J. Nutr. Biochem., 2005 May, 16, 5, Ramos P., Martin-Hidalgo A., Herrera E.: Insulin-induced upregulation of lipoprotein lipase messenger ribonucleic acid and activity in mammary glands. Endocrinology, 1999, 140, Chiappe de Cingalani G.E., Goers J.W., Giannotti M., Caldiz C.L.: Comparative effects of insulin and isoproterenol on lipoprotein lipase in rat adipose cells. Am. J. Physiol., 1996, 270, C Yukht A., Davis R.C., Ong I.M., Ranganathan G., Kern P.A.: Regulation of lipoprotein lipase translation by epinephrine in 2T3-L1 cells. Importance of the 3`untranslated region. J. Clin. Invest., 1995, 96, Saxena U., Witte I.D., Goldberg I.J.: Release of endothelial cell lipoprotein lipase and free faty acids. J. Biol. Chem., 1989, 264, Holm C.: Molecular mechanisms regulating hormone-sensitive lipase and lipolysis. Biochem. Soc. Trans., 2003, 31 /Pt 6/ /. 22. Stralfors P., Olsson H., Belfrage P.: Hormone- sensitive lipase. In Boyer P.D. and Krebs E.: The enzymes. Academic Press New York 1987, Jakobsson P., Jonrfeldt L., von Scherck H.: Fat metabolism and its response to infusion of insulin and glucose in patients with advenced chronic obstructive pulmonary disease. Clin. Physiol., 1995, 15, Watanabe E., Ogawa K., Ban M., Satalce T.: Sympathetic nervous systems in chronic cor pulmonale. Jpn. Circ. J., 1981, 45, Carey G.B.: Mechanisms regulating adipocyte lipolysis. Adv. Exp. Med. Biol., 1998, 441, Lonngvist F., Nyberg B., Wahrenberg H., Arner P.: Catecholamine-induced lipolysis in adipose tissue of the elderly. J. Clin. Invest., 1990, 85, Woyda J.: Free adrenaline, noradrenaline UMA excretion with 24-hour urine in patients with chronic circulatory failure. Pol. Med. Sci. Hist. Bull., 1975, 15, Beins D.M., Vining R., Balasumbramaniam S.: Regulation of neutral cholesterol esterase and cholesterol acyltransferase in the rat adrenal gland. Biochem. J., 1982, 202, Cook K.G., Yeaman S.J., Stralfors P., Fredricson G., Belfrage P.: Direct evidence that cholesterol ester hydrolase from adrenal cortex is the same enzyme as hormone-sensitive lipase from adipose tissue. Eur. J. Biochem., 1982, 125, Yeaman S.J.: Hormone sensitive lipase a multipurpose enzyme in lipid metabolism. Biochem. Biophys., 1990, 1052, Adres do korespondencji: Dorota Nowak Katedra i Zakład Fizjologii ul. Święcickiego Poznań

8 Nowiny Lekarskie 2007, 76, 5, MONIKA BALCERKIEWICZ 1, EDMUND GRZEŚKOWIAK 1, PASCAL LE CORRE 2, MAJA RATAJCZAK-ENSELME 2 KAROL SZLUFIK 1 DOSTĘPNOŚĆ BIOLOGICZNA BUPIWAKAINY Z MIKROSFER POLIMEROWYCH PO PODANIU DOMIĘŚNIOWYM U KRÓLIKÓW BIOAVAILABILITY OF BUPIVACAINE FROM POLYMERIC MICROSPHERES AFTER INTRAMUSCULAR ADMINISTRATION IN RABBITS 1 Katedra i Zakład Farmacji Klinicznej i Biofarmacji Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu Kierownik: prof. dr hab. Edmund Grześkowiak 2 Laboratoire de Pharmacie Galenique et Biopharmacie Université de Reenes Kierownik: dr Pascal Le Corre Streszczenie Wstęp. Środki znieczulenia regionalnego znajdują szerokie zastosowanie w znieczuleniu do zabiegów chirurgicznych oraz zwalczaniu bólu o różnej etiologii. Przedłużone znieczulenie jest najczęściej wykonywane techniką powtarzalnych dawek frakcjonowanych lub ciągłego wlewu. W obu przypadkach zachodzi ryzyko podania zewnątrzoponowej dawki leku do przestrzeni podpajęczynówkowej lub łożyska naczyniowego, będącego bezpośrednią przyczyną zagrożenia życia. Z myślą o osiągnięciu długotrwałej analgezji przewodowej z jednoczesnym zmniejszeniem ryzyka wystąpienia objawów toksyczności testowano wiele nowoczesnych postaci leku. Zadowalające rezultaty w badaniach przedklinicznych przyniosło również wykorzystanie w tym celu mikrosfer polimerowych zawierających inkorporowaną substancję leczniczą. Cel pracy. Celem badań było wykazanie możliwości obniżenia toksyczności oraz przedłużenia czasu działania farmakologicznego bupiwakainy poprzez modyfikację farmakokinetyki i dostępności biologicznej, jaką uzyskano przez podanie leku w postaci mikrosfer polimerowych. Metodyka. Eksperymenty wykonano w trzech etapach, wykorzystując w każdym z badań grupę 5 królików. Pierwszej grupie zwierząt doświadczalnych podawano dożylnie 5 mg chlorowodorku bupiwakainy w 15-minutowym wlewie dożylnym. Druga grupa królików otrzymała w formie iniekcji domięśniowej 5 mg chlorowodorku bupiwakainy, natomiast trzecia grupa królików otrzymała domięśniowo 5 mg bupiwakainy w postaci zawiesiny mikrosfer polimerowych. Próbki krwi pobierano w przedziałach czasu: min dla etapów I i II oraz dodatkowo przez 7 kolejnych dni, jak również w odstępach tygodniowych w przeciągu miesiąca dla etapu III. W celu oznaczenia stężenia leku we krwi zastosowano metodę wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC). Wyniki. Na podstawie przeprowadzonych oznaczeń obliczono wybrane parametry farmakokinetyczne, pozwalające określić dostępność biologiczną bupiwakainy z polimerowych mikrosfer (PLGA). Wnioski. Uzyskane wyniki wykazały, że bupiwakaina jest uwalniana z mikrosfer w sposób przedłużony, kontrolowany i charakteryzuje się korzystniejszymi dla znieczulenia miejscowego parametrami biodostępności. SŁOWA KLUCZOWE: mikrosfery, bupiwakaina, znieczulenie miejscowe, PLGA. Summary Introduction. Bupivacaine is an amide type local anesthetics widely used in surgery and obstetrics for sustained central and peripheral nerve blockade. However, its use is limited by its systemic toxicity related to high drug plasma concentrations resulting from a fast systemic absorption. Improvement of regional administration of local anesthetic formulations could be obtained by their incorporation in controlled delivery systems such as implants, liposomes, drug complexes with cyclodextrins and microspheres. Aim. The aim of the present study was to determine the reduced systemic absorption leading to high plasma concentrations related to central nervous and cardiovascular toxicity and to prolong the duration of action of bupivacaine through the modification of this pharmacokinetics by its application as polymeric microspheres. Method. We evaluated in rabbits the bupivacaine pharmacokinetics: in first stage after 15 minutes intravenous infusion of 5 mg bupivacaine solution, in second stage after intramuscular injections 5 mg of bupivacaine in solution and in third stage after intramuscular injections 5 mg of bupivacaine-loaded microspheres. Blood samples were collected at several time points up to 5 h after administration and additionally for 7 more days for the third stage. Results. Plasma concetration of BP was measured by HPLC. C max and T max were derived from raw data. AUC 0-5h was computed by the trapezoidal rule. Conclusion. Obtained data indicate that bupivacaine is realeased from microspheres in prolonged and controlled way that is characterized by beneficial bioaccess parameters for local anesthesia. KEY WORDS: microspheres, bupivacaine, anesthetics locale, PLGA. Wstęp Anestetyki lokalne dzięki możliwościom blokowania przewodnictwa w nerwach obwodowych, korzeniach i zwojach międzykręgowych, znajdują szerokie zastosowanie zarówno w znieczuleniu do zabiegów chirurgicznych, jak i w zwalczaniu bólu o różnej etiologii. Spośród leków tej

9 385 Dostępność biologiczna bupiwakainy z Przemysław mikrosfer polimerowych Lisiński i innipo podaniu domięśniowym u królików 385 grupy często stosowana do wszystkich rodzajów znieczulenia jest bupiwakaina. Lek ten charakteryzuje się szybkim, silnym i długotrwałym efektem znieczulającym. Szybkość, czas trwania, siła oraz zasięg znieczulenia zależą od miejsca podania i zastosowanej dawki [1, 2, 3]. Właściwości farmakologiczno-farmakodynamiczne bupiwakainy sprawiają, że jest ona szczególnie przydatna, gdy wymagane jest uzyskanie długiego znieczulenia i ograniczonej blokady motorycznej. Najczęściej stosowana jest więc w celu wywołania znieczulenia przewodowego, nasiękowego, nerwów obwodowych i splotów nerwowych do zabiegów operacyjnych w chirurgii, położnictwie, stomatologii, urologii i okulistyce oraz w celu zwalczania ostrego bólu pooperacyjnego, porodowego i nowotworowego. Efekt przedłużonego znieczulenia jest najczęściej uzyskiwany w wyniku zastosowania techniki powtarzalnych dawek frakcjonowanych lub ciągłego wlewu przez cewnik umieszczony w przestrzeni zewnątrzoponowej. Właściwie dobrana dawka i prawidłowo wykonana blokada najczęściej nie powodują wystąpienia objawów toksycznych. Toksyczne działanie bupiwakainy jest zwykle następstwem niezamierzonego wstrzyknięcia donaczyniowego, podania zbyt dużej dawki lub zbyt szybkiego podania leku [4 6]. W porównaniu z innymi lekami znieczulającymi, bupiwakaina podana miejscowo jest znacznie bardziej toksyczna. Przyjmuje się, że przy osiąganym stężeniu w osoczu w zakresie 2 4 μg/ml istnieje duże prawdopodobieństwo wystąpienia pierwszych objawów toksyczności ogólnoustrojowej. Podwyższone stężenie bupiwakainy w osoczu powoduje charakterystyczny zespół objawów, związanych z zaburzeniami funkcji ośrodkowego układu nerwowego i pracy serca. Średnia dożylna dawka letalna bupiwakainy ustalona w badaniach na owcach wynosiła 156 mg (1450 mg dla lidokainy). Śmierć zwierząt następowała z powodu komorowych zaburzeń rytmu o nagłym przebiegu. Stężenie bupiwakainy oznaczone w mięśniu sercowym martwych zwierząt stanowiło 3,3% podanej dawki [7, 8]. Objawy neurotoksyczności zazwyczaj pojawiają się wcześniej i przy niższych stężeniach niż zaburzenia ze strony układu krążenia. Zdarza się, że w przypadku bupiwakainy objawy kardiotoksyczne mogą wystąpić bez uprzednich objawów ośrodkowych i lek ten może wywołać arytmie komorowe w stężeniach osoczowych niższych od wywołujących drgawki. Bupiwakaina z łatwością pokonuje barierę krew-mózg i w stężeniu toksycznym wywołuje w pierwszej fazie pobudzenie, a przy dalszym wzroście stężenia depresję OUN ze śpiączką i zatrzymaniem oddechu [7, 9]. W celu uzyskania efektów długotrwałej analgezji przewodowej badano wiele nowoczesnych postaci leku, odznaczających się kontrolowanym uwalnianiem substancji leczniczej. W doświadczeniach prowadzonych na modelach zwierzęcych testowano między innymi: implanty, liposomy, kompleksy inkluzyjne z cyklodekstrynami, nośniki lipidowe, mikrosfery polimerowe oraz liposfery. Wyniki badań sugerują, że podanie leku w nowoczesnej postaci pozwala na modyfikację uwalniania substancji leczniczej, co skutkuje obniżeniem stężenia leku we krwi zmniejszającym ryzyko wystąpienia objawów toksyczności oraz wydłużeniem działania znieczulającego i przeciwbólowego substancji leczniczej [10 14]. Zadowalające rezultaty w badaniach przedklinicznych przyniosło wykorzystanie mikrosfer polimerowych z inkorporowanym anestetykiem, dzięki czemu uzyskiwano efekt przedłużonego uwalniania z nich substancji leczniczej oraz zmniejszenia ryzyka wystąpienia działań niepożądanych. Mikrosfery stanowią mikrokompartmentowy system leku o charakterze matrycowym. Są to monolityczne, kuliste cząstki, o porowatej powierzchni i wielkości od 1 do 500 μm. Matryce mikrosfer stanowią różnego rodzaju polimery, w których substancja lecznicza jest inkorporowana lub rozpuszczona [15]. Ryc. 1. Mikrosfery do podania pozajelitowego obraz z mikroskopu elektronowego. Fig. 1. Microsphere parenteral administration photograph from the electron microscopy. Substancje wykorzystywane w konstruowaniu mikrocząstek powinny być zgodne z tkankami, wykazywać odpowiednie właściwości mechaniczne i przewidywalny profil uwalniania leku. Jako matryce polimerowe do sporządzania mikrosfer stosuje się związki wielkocząsteczkowe, pochodzenia naturalnego lub syntetyczne, należące do różnych grup chemicznych. Największe możliwości aplikacyjne stwarzają jednak mikrosfery, których matryce otrzymywane są z polimerów biodegradowalnych. Wśród nich największe znaczenie praktyczne mają biozgodne, syntetyczne poliestry β- i α-hydroksykwasów, szczególnie mlekowego i glikolowego, ich kopolimery oraz naturalne polimery jak proteiny czy polisacharydy. Kopolimeryzacja D,L-laktydów i glikolidów niszczy strukturę krystaliczną, przyspieszając tym samym hydrolizę i biodegradację matrycy. Najkorzystniejszą kinetykę rozpadu wykazuje kopolimer PLGA w proporcji 50:50. Dalsze zwiększanie zawartości jednostek glikolowych spowalnia jednak hydrolizę z powodu wzrostu stopnia krystalizacji [16].

10 386 Deficyty funkcji ruchowych u chorych Monika po urazie Balcerkiewicz rdzenia kręgowego i inni w części szyjnej kręgosłupa 386 Uwalnianie substancji leczniczej następuje przede wszystkim powierzchniowo, w efekcie powierzchniowej erozji matrycy polimerowej i jednoczesnej dyfuzji leku. Po podaniu domięśniowym lub implantacji, mikrosfery poliestrowe ulegają w płynie tkankowym biodegeneracji na drodze hydrolizy autokatalitycznej. Z nierozpuszczalnych makrocząstek w wyniku hydrolitycznej deestryfikacji powstają małe fragmenty rozpuszczalnych oligo- i monomerów, które dyfundują do otaczającego środowiska. Równocześnie wnikająca w strukturę wewnętrzną polimeru woda powoduje powolną degradację łańcucha polimerowego. Matryca stopniowo traci pierwotną spójność i powstają mikrokanały sprzyjające dyfuzji leku. W miarę redukcji masy matrycy droga dyfuzji leku staje się coraz krótsza [16]. Szybkość hydrolizy łańcuchów polimerowych zależy w dużym stopniu od ph i temperatury, dlatego w warunkach in vivo obserwuje się minimalne różnice szybkości rozpadu mikrosfer uzależnione drogą ich podania. W przypadku matryc poliestrowych hydroliza enzymatyczna odgrywa niewielką rolę w procesie rozpadu, prawdopodobnie większą dla amorficznych odmian polimerów [17]. Szeroko prowadzone badania podstawowe oraz wieloletnie doświadczenie kliniczne potwierdziły bezpieczeństwo i dużą przydatność polimerów hydroksykwasów jako materiału implantacyjnego. Mikrosfery wykonane z polimerów PLA, PGA oraz PLGA są całkowicie bioresorbowalne i doskonale tolerowane przez organizm. Hydroliza wiązań estrowych w warunkach in vivo prowadzi do powstania monomerów kwasów hydroksylowych, które następnie zostają włączone do cyklu Krebsa i wydalone w formie nieszkodliwych produktów przemiany materii dwutlenku węgla oraz wody. Mikrosfery polimerowe mogą jednak powodować łagodny odczyn tkankowy, ale bez miejscowego i uogólnionego stanu zapalnego [17 19]. Mikrosfery stanowiąc układy mikrokompartmentowe znalazły zastosowanie przede wszystkim jako pozajelitowe postacie leku o przedłużonym i kontrolowanym uwalnianiu. Zależnie od wielkości mogą być administrowane różnymi drogami. Zawieszone w odpowiednim środowisku mikrosfery wielkości 1 8 μm lub mniejsze od 1 μm, tzw. nanosfery, mogą być przydatne do podania dożylnego, mikrosfery wielkości μm mogą być podane podskórnie lub domięśniowo, zaś o wielkości μm mogą służyć do embolizacji naczyń [20]. Mikrosfery zapewniają dłuższy czas uwalniania substancji leczniczej niż zawiesiny czy roztwory o zwiększonej lepkości, a ich zaletą w porównaniu z implantami jest możliwość iniekcyjnej aplikacji bez ingerencji chirurgicznej. Przedłużony profil uwalniania leku z mikrosfer sprawia, że mogą one stanowić również korzystny system dozowania substancji leczniczych w leczeniu chorób przewlekłych, a także dla leków charakteryzujących się małą dostępnością biologiczną po podaniu doustnym czy krótkim biologicznym okresem półtrwania [21, 22]. Do najczęściej inkorporowanych w biodegradowalnych mikrosferach substancji leczniczych zalicza się przede wszystkim cytostatyki i analogi hormonów stosowane w leczeniu nowotworów hormonozależnych. Aplikacja mikrosfer zawierających cytostatyki w naczyniowej embolizacji pozwala na prowadzenie terapii celowanej, zmniejszając ryzyko toksyczności ogólnoustrojowej. W badaniach klinicznych próbowano podawać tą drogą m.in. 5- fluoro-uaracyl, aklarubicynę, doksorubicynę czy metotreksat, uzyskując duże stężenie leku w tkance nowotworowej przy małym jego stężeniu w krążeniu ogólnym. Dotychczas wprowadzono do lecznictwa niewiele leków w tej postaci. Są to przeważnie preparaty zawierające mikrosfery przeznaczone do podskórnego lub domięśniowego podania w formie zawiesiny. Jednakże, wiele innych substancji leczniczych, którym nadano formę mikrosfer zostało pozytywnie zweryfikowanych w doświadczeniach z wykorzystaniem zwierząt doświadczalnych [23]. Cel pracy Celem badań było wskazanie na możliwość obniżenia toksyczności oraz przedłużenia działania farmakologicznego bupiwakainy poprzez modyfikację farmakokinetyki i dostępności biologicznej, jaką uzyskano przez podanie leku w postaci mikrosfer polimerowych (PLGA). Materiał i metodyka Badane mikrosfery PLGA z bupiwakainą (MsB-1: Medisorb 50/50 low IV, proporcje bupiwakaina/polimer: 40/60) otrzymano w Laboratoire de Pharmacie Galenique et Biopharmacie Université de Rennes [24]. Badania przeprowadzono w trzech etapach, w sposób randomizowany, metodą równoległą w trzech grupach królików rasy Olbrzym belgijski, obojga płci, o masie ciała 3,00 4,65 kg, wykorzystując 5 zwierząt doświadczalnych w każdym etapie badań. Wszystkim zwierzętom na 24 h przed rozpoczęciem badań nie podawano karmy, natomiast dostęp do wody pozostawał nieograniczony. Pomiędzy kolejnymi etapami badania zostały zachowane odstępy czasu gwarantujące całkowitą eliminację z ustroju poprzedniej dawki leku, natomiast mikrosfery z inkorporowaną bupiwakainą (MsB) podawano zawsze w ostatniej fazie doświadczenia. W pierwszym etapie podano królikom za pomocą pompy infuzyjnej 5 mg chlorowodorku bupiwakainy (5 ml roztworu 0,1%) w 15-minutowym wlewie dożylnym. W drugim etapie królikom podano domięśniowo tę samą dawkę chlorowodorku bupiwakainy w postaci iniekcji 1 ml roztworu 0,5%, natomiast w trzecim etapie króliki otrzymywały domięśniowo 5 mg bupiwakainy w postaci 1 ml zawiesiny mikrosfer w wodzie do wstrzykiwań, sporządzonej tuż przed iniekcją.

11 Dostępność biologiczna bupiwakainy z mikrosfer polimerowych po podaniu domięśniowym u królików 387 Ryc. 2. Mikrosfery do podania pozajelitowego schemat struktury wewnętrznej. Fig. 2. Microspheres for parenteral administration the schema of the internal structure. We wszystkich etapach badania próbki krwi (1,5 2 ml) pobierano przez kaniulę tuż przed podaniem leku (próba zerowa), a następnie w określonych odstępach czasu: I Etap: w 5, 10 oraz 15 minucie infuzji, a następnie po 1, 3, 5, 8, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240, 300 minutach od zakończenia wlewu; II Etap: po 1, 3, 5, 10, 15, 20, 30, 60, 120, 180, 240, 300 minutach od podania; III Etap: po 1, 3, 5, 10, 15, 20, 30, 60, 120, 180, 240, 300, 360 minutach od podania, a następnie po 10, 24, 30, 48 h i co 24 h w przeciągu tygodnia oraz w przedziałach tygodniowych przez okres miesiąca. Krew pobierano do probówek heparynizowanych, następnie wirowano i rozdzielano osocze, które następnie zamrażano i przechowywano w temperaturze -30 C do momentu oznaczania substancji czynnej. W celu oznaczenia stężenia leku uwolnionego z badanych postaci zastosowano zmodyfikowaną i zwalidowaną metodę wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC) opisaną przez Lorec i wsp. [25]. Badaną substancję poddano ekstrakcji z fazy wodnej do organicznej, a następnie po odparowaniu tej fazy w strumieniu azotu suchą pozostałość rozpuszczono w fazie ruchomej. Na kolumnę chromatografu wyposażonego w detektor UV-VIS nastrzykiwano próbki o objętości 50 µl używając jako wzorca wewnętrznego roztworu chlorowodorku lidokainy o stężeniu 5 µg/ml. Wszystkie pomiary, obliczenia oraz automatyczne integracje powierzchni sygnałów opracowano przy użyciu programu komputerowego Empower Pro. Wyniki W oparciu o wartości oznaczonych stężeń przeprowadzono analizę farmakokinetyczną indywidualnych krzywych zależności stężenia od czasu. Dla wszystkich trzech etapów badania wyznaczone zostały parametry biodostępności AUC t, C max, t max oraz parametry farmakokinetyczne, tj. K t, V i el β, 0,5 β d Cl. Wartości AUC 0-5h bliczone dla każdego etapu badań posłuzyły do wyznaczenia bezwzględnej oraz względnej dostępności biologicznej, która wyniosła odpowiednio F = 0,22 i F r = 0,25.Wartości parametrów C max i t max odczytano bezpośrednio z indywidualnych krzywych C = f(t). Pole powierzchni pod krzywą opisującą stężenie leku we krwi w czasie wyznaczono metodą trapezów. Wartości parametrów farmakokinetycznych bupiwakainy w kolejnych etapach badania zamieszczono w tabeli 1. Analizy statystycznej uzyskanych wyników dokonano przy użyciu programu InStat v2.05a firmy GraphPad oraz SigmaStat 3.0. Średnie wartości stężenia bupiwakainy uzyskane we wszystkich etapach doświadczenia można odczytać z wykresu. Porównawczą ocenę statystyczną poszczególnych etapów doświadczenia, przeprowadzoną za pomocą testu t-studenta lub Manna-Whitneya również zamieszczono w tabeli 1. Tab. 1. Średnie wartości parametrów farmakokinetycznych bupiwakainy uzyskane w kolejnych etapach doświadczenia oraz ich ocena statystyczna Table 1. Mean pharmacokinetic parameters of bupivacaine obtained at the following stages of the experiment and their statistical analysis Parametr Etap I BP i.v. Etap II BP i.m. Etap III MsB i.m. I II II III AUC 0 5h [ng h/ml] C max [ng/ml] t max [h] K el β [1/h] t 0,5 β [h] V d [l] V d [l/kg] Cl [l/h] 563,21 ± 27,74 777,7 ± 211,6 0,25 inf ± 0,00 0,46 ± 0,14 1,40 ± 0,38 22,32 ± 6,95 5,76 ± 2,14 11,57 ± 4,28 504,34 ± 68,34 763,0 ± 223,1 0,10 ± 0,06 0,40 ± 0,08 1,77 ± 0,35 32,26 ± 8,28 8,95 ± 1,39 12,57 ± 1,41 125,14 ± 14,91 44,0 ± 10,8 0,25 ± 0,08 0,010 ± 0, ,22 ± 29,60 266,19 ± 59,62 69,21 ± 19,67 2,48 ± 0,62 NS NS IS* NS NS NS NS NS IS IS* IS* IS IS IS IS IS NS wynik nieistotny statystycznie IS wynik istotny statystycznie * test Manna-Whitneya

12 388 Monika Balcerkiewicz i inni Wykres 1. Porównanie uśrednionych wykresów zmian stężenia bupiwakainy w osoczu po podaniu bupiwakainy w postaci: a. zawiesiny mikrosfer domięśniowo (MsB i.m.), b. roztworu - dożylnie (BP i.v.) oraz c. roztworu domięśniowo (BP i.m.) Graph 1. The comparison of mean plasma bupivacaine concentration after: a. the intramuscular administration of bupivacaineloaded microspheres (MsB i.m.), b. the intravenous administration of bupivacaine solution (BP i.v.) and c. the intramuscular administration of bupivacaine solution (BP i.m.) Dyskusja Inkorporowanie bupiwakainy do matrycy mikrosfer ma na celu przedłużenie działania znieczulającego, przy równoczesnym obniżeniu wchłaniania leku z miejsca podania do krążenia ogólnego, a tym samym zmniejszenie ryzyka toksyczności ogólnoustrojowej. Celem przeprowadzonych eksperymentów było porównanie farmakokinetyki po podaniu równoważnych dawek 5 mg bupiwakainy w postaci roztworu chlorowodorku bupiwakainy (BP) w formie 15-minutowej infuzji dożylnej (BP-inf, etap I), domięśniowym podaniu roztworu chlorowodorku bupiwakainy (BP-i.m., etap II) oraz domięśniowym podaniu wodnej zawiesiny mikrosfer z bupiwakainą (MsB, etap III). Porównanie średnich pól powierzchni pod krzywą zmian stężenia leku we krwi w czasie dla dwóch pierwszych etapów nie różnią się istotnie, natomiast porównanie z etapem III jest istotne statystycznie (P < 0,001). Ocena statystyczna dla średnich stężeń maksymalnych (C max ) dla kolejnych etapów jest analogiczna jak w przypadku AUC t. Średni czas potrzebny do osiągnięcia stężenia maksymalnego (T max ) w przypadku etapu I był równoznaczny z momentem zakończenia wlewu i wyniósł 0,25 h infuzji dla wszystkich podań. Średni T max dla etapów II i III wynosił odpowiednio: 0,10 ± 0,06; 0,25 ± 0,08 h. Uzyskane wyniki są istotne statystycznie (tab. 1.). Podanie domięśniowe BP i MsB można poniekąd traktować jako farmakokinetyczną symulację znieczulenia obwodowego. Analiza uzyskanych wyników sugeruje ko-rzystne właściwości bupiwakainy podanej w postaci mikrosfer. Inkorporacja BP znacznie obniża wartość osiąganego C max i wydłuża T max. Ponieważ większość niepożądanych efektów bupiwakainy jest rezultatem szybkiego wzrostu stężenia leku w krążeniu ogólnym, powolna absorpcja i niskie stężenia obserwowane dla mikrosfer mogą sprzyjać obniżeniu wysokiej toksyczności tego leku. Oznaczane stężenia dla MsB po 5 h od momentu iniekcji potwierdziły efekt przedłużonego, kontrolowanego uwalniania substancji leczniczej z matrycy. Średnio około h po podaniu, stężenie leku we krwi ustala się na względnie stałym poziomie. Porównując parametry farmakokinetyczne (K el β, t 0,5, V d, Cl) dla trzech etapów badania nie obserwuje się różnic istotnych statystycznie pomiędzy etapami I i II, natomiast rozbieżności pomiędzy etapami II i III są bardzo wyraźne. Biologiczny okres półtrwania (t 0,5 ) jest znacznie dłuższy dla bupiwakainy uwalnianej z mikrosfer. BP podana w formie mikrosfer jest więc eliminowana znacznie wolniej z organizmu. Objętość dystrybucji dla etapu III jest około 6-krotnie wyższa w porównaniu z podaniem roztworu BP. Również klirens (Cl) w obu przypadkach wykazuje różnice istotne statystycznie. Znaczne odchylenia standardowe dla pojedynczych przypadków sugerują, że badania powinny zostać przeprowadzone na większej grupie zwierząt. Ponadto mikrosfery sporządzone techniką suszenia rozpyłowego bez dodatku substancji powierzchniowo czynnych łatwo ulegają aglomeracji, co zapewne było przyczyną obserwowanej trudności w uzyskaniu jednorodnej dyspersji przed iniekcją. Bardzo niskie stężenia bupiwakainy w osoczu po podaniu mikrosfer mogły mieć negatywny wpływ na precyzję oznaczeń. Jakkolwiek stwierdzona w przypadku MsB zmniejszona biodostępność bupiwakainy jest zjawiskiem pożądanym w znieczuleniu miejscowym, to jednak ustalenia wymaga poziom leku w miejscu działania. Badanie poszerzone o pomiar stopnia blokady czuciowej i motorycznej lub oznaczanie poziomu leku w miejscu podania techniką mikrodializy pozwoliłoby określić, czy bupiwakaina uwalniana z badanych mikrosfer osiąga stężenia terapeutyczne. Wnioski Zastosowanie nowej postaci bupiwakainy inkorporowanej w matrycy mikrosferowej pozwala uzyskać przedłużone znieczulenie po jednorazowym podaniu leku, przy jego ograniczonej absorpcji do krążenia ogólnego i obniżeniu ryzyka wystąpienia objawów toksyczności. Piśmiennictwo 1. Sweetman S.C.: Martindale. The complete drug reference. Pharmaceutical Press, Chicago 2005, Aguilar J.L., Montes A., Montero A. i wsp.: Plasma bupivacaine levels after pleural block: The effect of epinephrine after unilateral or bilateral bupivacaine administration. Reg. Anesth, 1992, 17, Dollery C.: Therapeutic Drugs. Churchill Livingstone, 1999, B99-B Aitkenhead A.R., Smith G.: Podręcznik anestezjologii. Oficyna Wydawnicza Atena, Poznań, 1995, Kamiński B., Kübler A.: Anestezjologia i intensywna terapia.

13 Dostępność biologiczna bupiwakainy z mikrosfer polimerowych po podaniu domięśniowym u królików 389 Podręcznik dla studentów medycyny. PZWL, Warszawa, 2002, Garstka J.: Znieczulenie przewodowe. PZWL, Warszawa, 1992, Przeklasa-Muszyńska A., Dobrogowski J.: Powikłania znieczulenia miejscowego. Andres J. (red.): Neurologia, znieczulenie regionalne i terapia bólu. Ośrodek Regionalny FEEA w Krakowie, Kraków, 2005, Nancarrow C., Ruten A.J., Runciman W.B. et al.: Myocardial and cerebral drug concentrations and the mechanism of death after fatal intravenous doses of lidocaine, bupivacaine and ropivacaine in the sheep. Anesth. Analg., 1989, 69, Boban M., Stowe D.F., Gross G.J. et al.: Potassium channel openers attenuate atrioventicular block by bupivacaine in isolated hearts. Anesth. Analg., 1993, 76, Malinovsky J.M., Le Corre P., Meunier J.F. et al.: A dose-response study of epidural liposomal bupivacaine in rabbits. J. Controlled Release, 1999, 60, Masters D.B., Berde C.B., Dutta S. et al.: Sustained local anesthetic release from bidegradable polymer matrices: A potential method for prolonged regional anesthesia. Pharmacol. Res., 1993, 10, Freville J.C., Dollo G., Le Corre P. et al.: Controlled systemic absorption and increased anesthetic effect of bupivacaine following epidural administration of bupivacaine following epidural administration of bupivacaine hydroxypropyl beta - cyclodextrin complex. Pharmacol. Res., 1996, 13, Dollo G., Le Corre P., Chevanne F. et al.: Bupivacaine containing dry emulsion can prolong epidural anesthetic effects in rabbits. Eur. J. Pharm. Sci., 2004, 22, Estebe J.P.; Le Corre P.; Du Plessis L. et al.: The pharmacokinetics and pharmacodynamics of bupivacaine-loaded microspheres on a brachial plexus block model in sheep. Anesth. Analg., 2001, 93, Müller R., Hildebrand G.E. (red.): Technologia nowoczesnych postaci leków. PZWL, Warszawa 1998, Janicki S., Fiebig A., Sznitowska M.: Farmacja stosowana. Podręcznik dla studentów farmacji. PZWL, Warszawa 2002; Suffritti G.: Toxicological evaluation of the incorporation of polymers and copolymers based on L-, D- and D,L-lactide and glycolide. March Evaluation.PDF Nakamura T., Hitomi S., Watanabe S., Shimiz Y., Hyon S.H., Ikada Y.: Bioabsorption of polylactides with different molecular properties. J. Biomed. Mater. Res., 1989, 23, Yamaguchi K., Anderson J.M., Feijen J., Heller J.: In vivo biocompatibility studies of Medisorb 63/35 D,L-lactide/ glycolide copolymer microspheres. J. Controll. Release, 1993, 24, Janicki S.: Urzeczywistnianie idei leku wielokompartmentowego. Farm. Pol., 1999, 55, Curley J., Castillo J.B.A., Hotz J., Uezono M., Hernandez S.: Prolonged regional nerve blockade: Injectable biodegradable bupivacaine/polyester microspheres. Anesthesiology, 1996, 84, Halkiewicz A., Janicki S.: Mikrosfery jako postać leku do podawania pozajelitowego. Farm. Pol., 1995, 51, D Souza S.S., Faraj J.A., DeLuca P.P.: A model-dependent approach to correlate accelerated with real time release from biodegradable microspheres. AAPS PharmSciTech, 2005, 6, E553-E Ratajczak M.: Technologia otrzymywania mikrosfer z kopolimerów kwasu mlekowego i glikolowego oraz bupiwakainy. Praca magisterska przedstawiona Radzie Wydziału Farmaceutycznego Akademii Medycznej w Poznaniu, Poznań/ Université de Rennes Lorec A.M., Bruguerolle B., Attolini L. et al.: Rapid simultaneous determination of lidocaine, bupivacaine and their two main metabolites using capillary gas-liquid chromatography with nitrogen phosphorus detector. Ther. Drug Monit., 1994, 16, Dziękujemy Panu Prof. P. Le Corre za pomoc w otrzymaniu mikrosfer. Adres do korespondencji: Monika Balcerkiewicz Katedra i Zakład Farmacji Klinicznej i Biofarmacji Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu ul. św. M. Magdaleny Poznań tel. (061) w. 53

14 Nowiny Lekarskie 2007, 76, 5, JULIUSZ HUBER 1, TERESA TORLIŃSKA 2, JOANNA SKORACKA 2, ALICJA WITKOWSKA 1, AGNIESZKA SZUKAŁA 1, ANNA BRYL 1 ZMIENNOŚĆ DOBOWA SPRAWNOŚCI JEDNOSTEK RUCHOWYCH W MIĘŚNIU ZDROWEGO CZŁOWIEKA W BADANIACH ELEKTROMIOGRAFICZNYCH DAILY FLUCTUATION OF HEALTHY HUMAN MUSCLE MOTOR UNITS ACTIVITY IN ELECTROMYOGRAPHIC EXAMINATIONS 1 Zakład Patofizjologii Narządu Ruchu Kierownik: prof. UM dr hab. n. med. Juliusz Huber 2 Katedra i Zakład Fizjologii, Pracownia Rytmów Biologicznych Kierownik: prof. zw. dr hab. med. Janusz Paluszak Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu Streszczenie Wstęp. Dzienna zmienność aktywności jednostek ruchowych mięśnia (MUs) nie została jeszcze do końca zbadana. Cel. Celem badań było określenie czy sprawność jednostek ruchowych mięśni prostowników nadgarstka zmienia się w zależności od pory dnia. Porównano także dobowe zmiany aktywności w zależności od płci badanych ochotników. Materiał i metody. W badaniach wzięło udział 32 zdrowych mężczyzn oraz 25 zdrowych kobiet w wieku od 19 do 65 lat reprezentujących podobny typ budowy ciała. Rejestracje elektromiogramów (EMG) globalnych odprowadzano obustronnie z mięśni prostowników nadgarstka czterokrotnie w ciągu dnia jak również temperaturę powierzchniową ciała mierzoną nad mięśniem. Pomiary zostały przeprowadzone w warunkach pełnej relaksacji i maksymalnego skurczu mięśnia. Wyniki. Średnie wartości amplitudy podczas maksymalnego skurczu mięśni rejestrowane u osób badanych między godzinami 6 8, 11 13, 18 21, oraz 23 1 wynosiły u mężczyzn odpowiednio 792, 912, 822 i 731µV, a częstotliwości potencjałów czynnościowych elektromiogramów wynosiły kolejno 85, 105, 95 i 80 Hz. W warunkach pełnej relaksacji jednostek ruchowych badanych mięśni średnia amplituda wyniosła kolejno 5,5; 5,9; 5,7 oraz 4,5 µv. U kobiet średnie wartości amplitudy EMG odprowadzanych w trakcie maksymalnej czynności wysiłkowej mięśnia wyniosły 692, 854, 806 i 720 µv, a średnie częstotliwości elektromiogramów 75, 103, 93 oraz 75 Hz. W warunkach pełnej relaksacji jednostek ruchowych badanych mięśni średnia amplituda wyniosła odpowiednio 5,4; 5,7; 5,6 i 4,7 µv. Wnioski. W badaniu tym stwierdzono, że fluktuacje zmian w czynności jednostek ruchowych mięśni prostowników nadgarstka są podobne u mężczyzn i u kobiet podczas różnych pór dnia. Parametry rejestracji EMG są nieznacznie wyższe u mężczyzn niż u kobiet. Najwyższe wartości parametrów EMG zarejestrowano w pomiarach wykonanych między godziną jedenastą a trzynastą. Stwierdzono również, że wzorzec zmienności w aktywności jednostek ruchowych koreluje oprócz innych czynników ze zmianami w temperaturze rejestrowanej w badanych przedziałach czasowych. Testy kliniczne EMG powinny być wykonywane pomiędzy godzinami rannymi aż do późnych godzin nocnych, tak aby moment przeprowadzanych badań był optymalny dla sprawności jednostek ruchowych. SŁOWA KLUCZOWE: elektromiografia, aktywność jednostek ruchowych mięśni, zmienność dobowa, temperatura, zdrowi mężczyźni i kobiety. Summary Introduction. The daily rhytm of muscle motor units (MUs) activity has not been fully recognized, yet. Aim. The aim of this study was ascertaining if the activity of extensor carpii muscles motor units changes depending on the time of the day. Time of the day fluctuations in activity of MUs were compared with the reference to the sex of examined volunteers. Material and methods. This study included 32 healthy men and 25 healthy women aged years with the similar body constitution. Global electromyographical (EMG) recordings were performed bilaterally over extensor carpii muscles four times a day skin temperature was measured over muscles. Measurements were performed during relaxation and the maximal stretch of muscles. Results. The average amplitudes during maximal stretch of muscles recorded in men between 6-8a.m., 11a.m.-13p.m., 18-21p.m. and 23p. m.-1a.m. were 792, 912, 822 and 731µV, respectively. During the same periods of the day, the EMG mean frequencies were 85, 105, 95 and 80 Hz, respectively. At the relaxation state, mean recorded amplitudes were subsequently 5,5; 5,9; 5,7 and 4,5µV. The average EMG amplitudes during maximal stretch of muscles recorded in women were 692, 854, 806 and 720µV. The EMG mean frequencies were 75, 103, 93 and 75 Hz. At the relaxation state, mean recorded amplitudes were 5,4; 5,7; 5,6 and 4,7µV. Conclusions. In this study it was found that fluctuations of the daily rhythm in motor units activity of extensor carpii muscle is similar in men and women. Parameters of EMG recordings were slightly higher in men than in women, however the highest EMG parameters were observed between 11 a.m. and 13 p.m. It was also found that fluctuation pattern of changes in muscles motor units activity correlates with changes in temperature recorded during the whole day. Clinical EMG examinations should be performed in period of MUs optimal efficiency, from morning hours till midnight, so the examination time should be adjusted to their optimal activity. KEY WORDS: electromyography, muscles motor unit activity, daily fluctuaction, temperature, healthy men and women.

15 Zmienność dobowa sprawności jednostek ruchowych w mięśniu zdrowego człowieka Wstęp Badania przeprowadzane na przestrzeni ostatnich lat wykazały, że większość zjawisk biochemicznych, fizjologicznych i behawioralnych zachodzących w organizmie człowieka ma charakter rytmiczny [1, 2, 3,4]. Cykliczna zmiana procesów życiowych w czasie, czyli sekwencja zdarzeń powtarzających się w tej samej kolejności i w tych samych odstępach czasu jest określana jako rytm biologiczny [4]. Najczęściej mamy do czynienia z rytmem okołodobowym (24-godzinnym) na przykład wydzielanie melatoniny, ACTH, prolaktyny, temperatura ciała, cykl sen- -czuwanie [1]. Możemy jednak wyróżnić procesy charakteryzujące się innymi niż 24-godzinny okresami, np. rytmy krótkotrwałe (czas ich trwania jest liczony w sekundach, minutach), rytmy miesięczne zależne od cyklicznego ustawienia Ziemi i jej satelity Księżyca, rytmy sezonowe zależne od pór roku oraz rytmy roczne. Wiadomo, że procesy zachodzące w mięśniach poprzecznie prążkowanych mają również charakter rytmiczny. Według Nicolas i wsp. [5, 6] zarówno siła generowana przez miesień, jak i jego podatność na zmęczenie są uzależnione od pory dnia, a parametry te osiągają znacznie wyższe wartości w godzinach popołudniowych niż porannych. Badaniom poddawano różne grupy mięśni, między innymi: mięśnie prostowniki kolana [7, 5], mięśnie zginacze nadgarstka [8], mięsień odwodziciel kciuka [9], a najczęściej ocenianym parametrem była maksymalna dowolna siła izometryczna (MVC maximum voluntary contraction) generowana przez dany mięsień szkieletowy. Zmienność sprawności jednostek ruchowych mięśnia nie została jeszcze do końca zbadana. W literaturze przedmiotu pojawiają się tylko pojedyncze informacje dotyczące rytmicznych zmian aktywności jednostek ruchowych mięśni poprzecznie prążkowanych ocenianych bezpośrednio za pomocą elektromiografii. Ponadto dane te są sprzeczne [2, 8, 10, 11]. Callard i wsp. [10] oraz Gautier i wsp. [11] wykazali za pomocą elektromiografii globalnej okołodobowe zmiany aktywności jednostek ruchowych mięśni szkieletowych. Według Hubera i Torlińskiej [12] jednostki ruchowe u zdrowego człowieka po okresie relaksacji w trakcie snu (pomiędzy 1 w nocy a 7 rano) wykazują zmienną aktywność aż do okresu ich maksymalnej wydajności w określonych godzinach przed i popołudniowych, a następnie pomiędzy godziną 18 a 22 wieczorem sprawność jednostek ruchowych ulega wyczerpaniu z powodu ich naturalnej męczliwości, osiągając najniższy poziom w późnych godzinach wieczornych. Natomiast Lagerquist i wsp. [8] nie stwierdzili zmian amplitudy zapisu wysiłkowego EMG rejestrowanego z mięśni zginaczy nadgarstka w zależności od pory dnia. Dlatego celem naszych badań było określenie czy sprawność jednostek ruchowych mięśni prostowników nadgarstka zmienia się w zależności od pory dnia (TOD time of day). Postanowiliśmy także porównać dobowe zmiany aktywności w zależności od płci badanych ochotników, gdyż w przytaczanych powyżej doniesieniach badaniom poddawano przede wszystkim mężczyzn. Do oceny sprawności jednostek ruchowych wykorzystaliśmy elektromiografię globalną. Elektromiografia globalna wydaje się być bardziej wiarygodną metodą rejestrowania zmian czynności mięśni w długim okresie czasu od elektromiografii elementarnej [13]. Doniesienia Giroux i Lamontagne [14], Kadaba i wsp. [15] oraz Bogey i wsp. [16] wskazują bowiem na większą powtarzalność wyników uzyskanych podczas rejestracji w różnych odstępach czasu przy pomocy elektrod powierzchniowych w porównaniu z elektrodami igłowymi. Natomiast według Grottel i wsp. [17], w warunkach klinicznych metoda ta opisuje sprawność mięśnia w sposób bardziej precyzyjny niż stosowana powszechnie skala Lovetta charakteryzująca jego siłę. Zakładamy, że wyniki pracy uwidocznią konieczność wykonywania klinicznych badań neurofizjologicznych w określonych porach dnia. Zdarza się bowiem uzyskanie odmiennych wyników podczas przeprowadzania u tego samego pacjenta testów czynnościowych w różnych pracowniach elektromiograficznych, co może wynikać m.in. z dobowego rytmu aktywności bioelektrycznej jednostek ruchowych. Wahania sprawności jednostek ruchowych mogą zależeć także od płci i cech osobniczych badanego. Należy również pamiętać o tym, że w związku z tech-nicyzacją życia człowieka w dobie XXI wieku, jednostki ruchowe mięśni ewoluują w kierunku zmniejszenia ich sprawności. Materiał i metody W badaniach wzięło udział 57 zdrowych osób, w tym 25 kobiet i 32 mężczyzn, w wieku od 19 do 65 lat. Ochotników dobierano w taki sposób, żeby w grupie tej samej płci reprezentowali antropometrycznie ten sam typ konstytucyjny. U kobiet przeprowadzono testy podczas fazy folikularnej cyklu menstruacyjnego [18]. Rejestracje wykonywano w okresie od początku kwietnia do końca maja. Każdy pomiar poprzedzał trzydziestominutowy pobyt w warunkach pracowni, w której panowała temperatura 22 C. W wywiadzie u badanych nie stwierdzono poważniejszych schorzeń ani urazów ciała, żaden z ochotników nie przebywał w ciągu ostatnich 6 miesięcy w szpitalu z powodu chorób infekcyjnych. Czynność narządu ruchu w opinii lekarza traumatologa i lekarza rehabilitacji medycznej była prawidłowa, nie zaobserwowano zmian degeneracyjnych w obrębie kręgosłupa. W badaniu neurologicznym nie wykazano zaburzeń czucia powierzchniowego ani głębokiego, nie wykazano również objawów podwyższonego napięcia mięśniowego, zniesienia odruchów ścięgnistych i okostnowych, ubytków słuchu i zaburzeń widzenia. Do badań wykorzystano odprowadzenia elektromiogramów globalnych (EMG) z mięśni prostowników nadgarstka. Skład procentowy poszczególnych typów jednostek ruchowych tych mięśni został dokładnie opisany. Zawierają one 55% włókien typu S

16 392 Juliusz Huber i inni (wolnokurczliwych, odpornych na zmęczenie), 28% włókien typu FR (szybkokurczliwych, odpornych na zmęczenie) oraz 10% włókien typu FF (szybkokurczliwych, ulegających szybkiemu zmęczeniu). Aktywność jednostek ruchowych mięśni prostowników nadgarstka oceniano przeprowadzając rutynowe badania elektromiografii globalnej za pomocą aparatu Run Time EM 10/20 firmy Camina. W odprowadzeniach EMG standardowe elektrody płytkowe (AgCl o powierzchni odbioru 5 x 3 mm 2 ) zostały umieszczone nad powierzchnią badanych mięśni poprzecznie prążkowanych elektroda dodatnia nad brzuścem mięśnia, elektroda ujemna bardziej dystalnie nad ścięgnem (ryc. 1.). a 1.00 (tab. 1.). Rejestracje wykonywano obustronnie, zarówno w warunkach pełnej relaksacji mięśni, jak i podczas maksymalnego wysiłku (ryc. 1.). Elektromiogramy globalne scharakteryzowane zostały na podstawie parametrów wartości amplitudy i ich częstotliwości. W zapisach rejestrowanych w warunkach spoczynkowych określano wyłącznie parametr amplitudy, natomiast w zapisach wysiłkowych brano pod uwagę zarówno amplitudę, jak i częstotliwość. Przy każdym badaniu EMG mierzono temperaturę powierzchniową skóry nad badanym mięśniem. W tym celu wykorzystano termometr kontaktowy Squirrel 1000 Series (producent: BSRIA Instrument Solutions, UK) (ryc. 2.). A B Ryc. 1. Rejestracja potencjałów czynnościowych z mięśnia prostownika nadgarstka: A) podczas pełnej relaksacji mięśnia; B) podczas maksymalnego wysiłku. Fig. 1. Recording of motor units action potentials from extensor carpii muscle: A) during full relaxation of the muscle; B) during maximal stretch. Rozmieszczenie elektrod nad brzuścem mięśnia było zawsze takie samo. Wszystkie testy były wykonywane w Zakładzie Patofizjologii Narządów Ruchu Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu przez osoby posiadające uprawnienia do wykonywania badań elektromiograficznych certyfikowane przez Zarząd Główny Polskiego Towarzystwa Neurofizjologii Klinicznej. U każdego z ochotników zapisy EMG rejestrowano czterokrotnie w ciągu doby w następujących przedziałach czasowych: A między godziną 6.00 a 8.00, B między a 13.00, C między a 21.00, D między Ryc. 2. Pomiar temperatury powierzchniowej skóry za pomocą termometru Squirrel 1000 Series (producent: BSRIA Instrument Solutions, UK). Fig. 2. Recording of the surface skin temperature with Squirrel 1000 Series thermometer (made by BSRIA Instrument Solutions, UK). Wyniki Wyniki przeprowadzonych badań EMG oraz temperatury powierzchniowej skóry przedstawiono w tabeli 1 oraz na rycinach 3 i 4. W tabeli 1. zestawiono średnie wartości amplitudy i częstotliwości elektromiogramów globalnych w Tab. 1. Średnie wartości parametrów elektromiogramów rejestrowanych z mięśni prostowników nadgarstka oraz temperatury powierzchniowej mierzonej nad badaną grupą mięśni w określonych zakresach czasowych testów Table 1. Mean values of parameters of electromyograms recorded from extensor carpii muscles and a surface temperature measured over examined group of muscles in certain time ranges (hours) Mężczyźni Kobiety Przedziały pomiarowe w ciągu doby Amplituda zapisu spoczynkowego [μv] Parametry EMG globalnego Amplituda zapisu wysiłkowego [μv] Częstotliwość zapisu wysiłkowego [Hz] Amplituda zapisu spoczynkowego [μv] Parametry EMG globalnego Amplituda zapisu wysiłkowego [μv] Częstotliwość zapisu wysiłkowego [Hz] Temp. [ C] 6 8 5, , , , , , , , , , , ,3

17 Zmienność dobowa sprawności jednostek ruchowych w mięśniu zdrowego człowieka poszczególnych godzinach pomiaru uwzględniając podział badanych ochotników ze względu na płeć. Z przedstawionych danych wynika, że amplituda zapisu spoczynkowego EMG zarówno u kobiet, jak i u mężczyzn w ciągu dnia utrzymywała się na zbliżonym poziomie, natomiast w godzinach nocnych ulegała obniżeniu. Odmiennie przedstawiają się wyniki uzyskane podczas rejestracji maksymalnej czynności wysiłkowej mięśni prostowników nadgarstka. Najniższe wartości amplitudy zapisu wysiłkowego EMG zaobserwowano w grupie mężczyzn w nocy (godzina ), a w grupie kobiet rano pomiędzy godziną szóstą a ósmą. Natomiast w godzinach amplituda zapisu wysiłkowego EMG zarówno w grupie kobiet, jak i mężczyzn osiągała najwyższą wartość. Częstotliwość zapisu wysiłkowego była największa w godzinach , a wartość minimalną zanotowano u mężczyzn w nocy (godziny: ), natomiast u kobiet w nocy oraz rano (godziny: , ). Postać graficzną uzyskanych wyników reprezentują wykresy przedstawione na rycinie 3. Przykładowe zapisy spoczynkowe i wysiłkowe EMG zarejestrowane u jednej z kobiet oraz u jednego mężczyzny w poszczególnych przedziałach pomiarowych w ciągu doby zestawiono na rycinie 4. Podobnie jak w przypadku pomiarów EMG uzyskanych podczas maksymalnego skurczu mięśni prostowników nadgarstka, najniższą wartość temperatury powierzchniowej skóry zanotowano rano (32.0 C), a najwyższą (32.9 C) w godzinach południowych (tab. 1.). W badaniu wstępnym nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy w wartościach temperatury powierzchniowej skóry między kobietami a mężczyznami i dlatego w wynikach końcowych nie uwzględniono podziału na płeć badanych ochotników. Graficzną ilustrację kierunku zmian średniej temperatury powierzchniowej skóry dla badanej populacji kobiet i mężczyzn reprezentuje wykres ukazany na rycinie 3. Ryc. 3. Zmiany średniej wartości amplitudy i częstotliwości elektromiogramów oraz temperatury powierzchniowej skóry mierzonej w kolejnych etapach badania. Fig. 3. Changes in mean values of amplitude and frequency parameters and the surface skin temperature measured during consecutive stages of examination.

18 394 Juliusz Huber i inni Mężczyźni Kobiety. A B C D Ryc. 4. Przykłady rejestracji elektromiogramów odprowadzanych z mięśni prostowników nadgarstka w trakcie pełnej relaksacji i maksymalnego wysiłku. Pomiary wykonane zostały w określonych godzinach w ciągu doby: A) 6 8, B) 11 13, C) 18 21, D) Fig. 4. Examples of recordings from extensor carpii muscles during full relaxation and the maximal stretch. Recordings were performed in certain hours of the experiment: A) 6 8, B) 11 13, C) 18 21, D) 23 1.

19 Zmienność dobowa sprawności jednostek ruchowych w mięśniu zdrowego człowieka Dyskusja Na podstawie zaprezentowanych powyżej wyników możemy stwierdzić, że sprawność jednostek ruchowych mięśni poprzecznie prążkowanych zmienia się w ciągu doby, osiągając wartość minimalną rano, a następnie ulegając znacznemu wzrostowi około godziny Wysokie wartości amplitudy zapisu wysiłkowego zanotowaliśmy także po południu i wieczorem. Podobne rezultaty zaprezentowali Martin i wsp. [9]. Wykazali oni, że siła generowana przez mięsień oraz prędkość skurczu mięśnia były znacząco większe w godzinach popołudniowych. Pancherz i wsp. [19] podają natomiast, że amplituda zapisu spoczynkowego pozostaje na zbliżonym poziomie przez cały dzień. Nieco odmienne dane prezentują Gauthier i wsp. [11] oraz Callard i wsp. [10], którzy wykorzystali elektromiografię globalną do oceny zależności między porą dnia a sprawnością jednostek ruchowych mięśni szkieletowych. Amplituda zapisu wysiłkowego rejestrowanego zarówno z mięśni prostowników kolana przez Gauthier i wsp. [11], jak i z mięśni zginaczy łokcia przez Callard i wsp. [10] osiągała wartość maksymalną około godziny W naszych badaniach w przedziale czasowym zaobserwowaliśmy niższe wartości amplitudy zapisu wysiłkowego niż w godzinach Możemy jednak przypuszczać, że jest to spowodowane dość dużym zakresem czasowym przeprowadzania naszego badania (3 godziny) oraz wyborem innych mięśni do badań. Doprowadziło to do sumowania wysokich wartości amplitudy otrzymanych około godziny 18.00, ze znacznie niższymi rejestrowanymi w godzinach Wpływ pory dnia na maksymalną dowolną siłę skurczu izometrycznego (MVC maximum voluntary contraction) mięśni prostowników kolana potwierdzili Guette i wsp. [7, 20]. Na podstawie analizy cosinor określili rytm dobowy badanych zmian MVC akrofazę (czas wystąpienia maksymalnej wartości MVC w ciągu doby) pojawiającą się około godziny ± h i amplitudę (różnica pomiędzy maksymalną a minimalną wartością MVC określona jako % średniej wartości MVC) wynoszącą 3,3 ± 1,1%. Wyniki te są zgodne z otrzymanymi przez innych badaczy, dla przykładu według Reinberg i wsp. [21] rytm dobowy siły generowanej przez mięsień charakteryzuje się akrofazą w godzinach popołudniowych/ wczesno-wieczornych. Zaobserwowane w naszych badaniach cykliczne zmiany sprawności jednostek ruchowych wyraźnie korelowały z dobową fluktuacją temperatury mierzonej na powierzchni skóry. Jak wykazał Reilly i wsp. [22], rytm dobowy siły generowanej przez mięsień jest bardzo zbliżony do rytmu temperatury głębokiej ciała. W przypadku obu rytmów akrofaza rytmu dobowego przypadała na godziny popołudniowe. Zależność miedzy temperaturą (zarówno temperaturą powierzchniową skóry, jak i temperaturą głęboką ciała) a siłą generowaną przez miesień potwierdzili też Racinas i wsp. [23]. Podobnie jak w przypadku naszych badań testowane parametry osiągały najniższy poziom około godziny rano i następnie stopniowo wzrastały do godzin wczesnowieczornych. Zmiany temperatury głębokiej ciała oraz temperatury powierzchniowej skóry wpływają na temperaturę wewnątrzmięśniową. Można zatem założyć, że równolegle ze stwierdzonym przez nas wzrostem temperatury powierzchniowej skóry doszło do podwyższenia temperatury wewnątrzmięśniowej. Wyższa temperatura wewnętrzna mięśni prowadzi do zwiększenia szybkości przewodzenia potencjału czynnościowego we włóknach mięśniowych, przyspieszenia przemian energetycznych w tkance mięśniowej ze zmniejszeniem lepkości mięśnia oraz zwiększenia rozciągliwości tkanki łącznej (Shepard) [3]. Wszystkie wymienione powyżej procesy wpływają korzystnie na sprawność jednostek ruchowych mięśni poprzecznie prążkowanych. Rytmiczne zmiany siły generowanej przez mięśnie wynikają także z wpływu innych zjawisk zachodzących w organizmie człowieka w cyklu 24-godzinnym. Należy wziąć pod uwagę rytm sen czuwanie (z którym wiąże się subiektywne odczucie pobudzenia lub senności), rytm wydzielania hormonów tarczycy, testosteronu oraz kortyzolu, jak i rytmiczne zmiany dotyczące stężeń jonów w komórce (np. jonów sodu i potasu). Deschenes i wsp. [24] badali temperaturę głęboką ciała, stężenie testosteronu i kortyzolu przed i po wysiłku fizycznym oraz ciśnienie krwi po wysiłku i potwierdzili, że w przypadku wszystkich parametrów ich wartości były ściśle uzależnione od pory dnia. Guette i wsp. [7] udowodnili istotny statystycznie wpływ mechanizmów obwodowych na zmiany siły mięśniowej zachodzące cyklu 24-godzinnym, podczas gdy poziom aktywacji ośrodkowej pozostawał bez zmian przez całą dobę. Analogiczne dane przedstawili Martini wsp. [9], zgodnie z którymi fluktuacje siły generowanej przez mięsień w cyklu 24-godzinnym wynikają z procesów zachodzących obwodowo na poziomie komórki mięśniowej takich, jak: wewnątrzkomórkowe stężenie jonów wapnia, uwalnianie jonów wapnia z zasobów wewnątrzkomórkowych w wyniku pobudzenia odpowiednim bodźcem i zmiany wrażliwości błony komórkowej. Wyniki naszej pracy wskazują także, że cykliczne zmiany aktywności jednostek ruchowych mięśni poprzecznie prążkowanych są wyraźniej zaznaczone u osób płci męskiej. Dotychczas tylko w nielicznych doniesieniach pojawiały się informacje dotyczące dobowych zmian zachodzących w mięśniach szkieletowych w organizmie kobiet. Badania takie są utrudnione ze względu na konieczność uwzględnienia fazy cyklu menstruacyjnego oraz związanego z nią aktualnego poziomu hormonów płciowych. Należy podkreślić, że rezultaty podobne do wyników uzyskanych w naszych badaniach zaprezentowali Giacomoni i wsp. [25, 26]. Stwierdzili oni większe dobowe wahania siły generowanej przez mięśnie prostowniki i zginacze

20 396 Juliusz Huber i inni kolana u mężczyzn niż u kobiet. W grupie kobiet amplitudy obserwowanych zmian były na granicy istotności statystycznej, podczas gdy w grupie mężczyzn zaobserwowano wyraźnie wyższe wartości koncentrycznego maksymalnego skrętu stawu kolanowego (ang. concentric peak torque) podczas testów wykonywanych o godzinie w porównaniu z godziną Badania Giacomoni i wsp. [25] wykazały, że poziom aktywności mięśni poprzecznie prążkowanych u kobiet jest zróżnicowany w zależności od pory dnia bez względu na fazę cyklu menstruacyjnego, osiągając maksymalną wartość w godzinach popołudniowych. Jednakże u kobiet zdolność mięśni szkieletowych do wykonywania wysiłku jest modyfikowana przez dwa niezależne rytmy biologiczne dotyczące temperatury ciała tzn. okołodobowy (ang. circadian) rytm zmian temperatury zależny od pory dnia oraz rytm okołomiesięczny (ang. circamensal), charakteryzujący się zmianami temperatury ciała w zależności od fazy cyklu menstruacyjnego. Udowodniono, że 24-godzinne oscylacje temperatury ciała wykazują najwyższe wartości w godzinach wczesnowieczornych, podczas gdy najniższe wartości temperatury zaobserwowano rano (wielkość amplitudy około 0.6 ºC) (Reilly i wsp.) [22]. Z kolei zmiany temperatury podczas cyklu menstruacyjnego mają charakter dwufazowy ze wzrostem temperatury o około 0,5 ºC w fazie lutealnej tego cyklu. Obecnie uważa się, że zdolność do generowania maksymalnego dowolnego skurczu mięśnia u kobiet nie zmienia się w zależności od fazy cyklu menstruacyjnego. Jednakże klasyczny rytm okołodobowych zmian siły mięśniowej skorelowany ze wzrostem temperatury ciała w godzinach wczesnowieczornych jest modyfikowany przez fazę cyklu menstruacyjnego, tzn. występuje jedynie w fazie lutealnej. Wynika stąd wniosek, że typowy okołodobowy rytm maksymalnej, dowolnej siły skurczu izometrycznego nie występuje w obu fazach cyklu menstruacyjnego (Birch i Reilly) [18]. Stąd, aby otrzymać powtarzalność wyników pomiaru EMG zwłaszcza u kobiet, należy kontrolować nie tylko porę dnia, w której przeprowadza się badanie, lecz również brać pod uwagę fazę cyklu menstruacyjnego u badanej kobiety. Wnioski 1. Fluktuacje czynności jednostek ruchowych badanych mięśni wykazują wyraźne zmiany okołodobowe, które utrzymują się na podobnym poziomie zarówno u kobiet, jak i mężczyzn. 2. Najwyższe wartości parametrów EMG zarejestrowano w pomiarach wykonanych między godziną jedenastą a trzynastą, natomiast najniższe zapisy w warunkach wysiłkowych obserwowano w pierwszym i ostatnim etapie badania. Nieznacznie podwyższoną aktywność spoczynkową w porównaniu do zapisów z godzin 23 1 notowano we wszystkich ustalonych przedziałach czasowych. Zauważalna jest wyraźna korelacja czynności jednostek ruchowych badanych mięśni z temperaturą powierzchniową skóry w obranym przedziale pomiarowym w ciągu doby, tj. od godziny szóstej rano do godziny pierwszej w nocy. 3. Uzyskane wyniki (wartości liczbowe) zdają się odbiegać od doniesień innych autorów być może ze względu na różne godziny pracy i inne czynniki kulturowocywilizacyjne, wpływające na aktywność fizyczną osób badanych. Nie mniej samo zjawisko dobowych zmian w czynności jednostek ruchowych mięśni w odniesieniu do temperatury ciała zostało potwierdzone. 4. Testy kliniczne EMG powinny być wykonywane w przedziale czasowym optymalnym dla sprawności jednostek ruchowych. Piśmiennictwo 1. Florez J.C., Takahashi J.S.: Biological rhythms and the pineal gland. Comprehensive Human Physiology. Springer-Verlag Berlin Heidelberg, Vol Illnerova H., Borbely A. A., Wirz-Justice A. et al.: Circadian rhythmicity: from basic science to clinical approach. Suppl. Clin. Neurophysiol., 2000, 53, Shephard R. J.: Physical activity and child health. Sports Med., 1984, 1(3), Wirz-Justice A.: Chronobiology and mood disorders. Dialogues in Clinical Neuroscience, 2003, 5, Nicolas A., Gauthier A., Bessot N. et al.: Time-of-day effects on myoelectric and mechanical properties of muscle during maximal and prolonged isokinetic exercise. Chronobiol Int., 2005, 22(6), Nicolas A., Gauthier A., Trouillet J. et al.: The influence of circadian rhythm during a sustained submaximal exercise and on recovery process. J. Electromyogr. Kinesiol., 2006, Guette M., Gondin J., Martin A.: Morning to evening changes in the electrical and mechanical properties of human soleus motor units activated by H reflex and M wave. Eur. J. Appl. Physiol., 2005, 95(4), Lagerquist O., Zehr E.P., Baldwin E.R. et al.: Diurnal changes in the amplitude of the Hoffmann reflex in the human soleus but not in the flexor carpi radialis muscle. Exp. Brain Res., 2006, 170(1), Martin A., Carpentier A., Guissard N. et al.: Effect of time of day on force variation in a human muscle. Muscle Nerve, 1999, 22(10), Callard D., Davenne D., Gauthier A. et al.: Circadian rhythms in human muscular efficiency: continuous physical exercise versus continuous rest. A crossover study. Chronobiol. Int., 2000, 17(5), Gauthier A., Davenne D., Martin A. et. al.: Diurnal rhythm of the muscular performance of elbow flexors during isometric contractions. Chronobiol. Int., 1996, 13(2), Huber J., Torlińska T.: Bright light effects on the motor units activity in forearm muscles of healthy subjects tested in winter season. J. Physiol. Pharmacol., 2002, 53 suppl. 1, Huber J.: Badania neurofizjologiczne, C4, W: Szczeklik A., (red.) Choroby wewnętrzne, Podręcznik multimedialny oparty na zasadach EBM, Rozdział VII. Choroby reumatyczne, C. Badania diagnostyczne, Tom II. Kraków, Medycyna Praktyczna, Giroux B., Lamontagne M.: Comparisons between surface electrodes and intramuscular wire electrodes in isometric and dynamic conditions. Electromyogr. Clin. Neurophysiol., 1990,

Spis treści. Autorzy... Przedmowa... 1. Wprowadzenie. Historia i idea biofarmacji... 1 Małgorzata Sznitowska, Roman Kaliszan

Spis treści. Autorzy... Przedmowa... 1. Wprowadzenie. Historia i idea biofarmacji... 1 Małgorzata Sznitowska, Roman Kaliszan Autorzy... Przedmowa... iii v 1. Wprowadzenie. Historia i idea biofarmacji... 1 Małgorzata Sznitowska, Roman Kaliszan 2. Losy leku w ustroju LADME... 7 Michał J. Markuszewski, Roman Kaliszan 1. Wstęp...

Bardziej szczegółowo

ROZDZIAŁ 1 ZARYS HISTORII ANESTEZJOLOGII I JEJ PRZYSZŁOŚĆ Janusz Andres, Bogdan Kamiński, Andrzej Nestorowicz... 13

ROZDZIAŁ 1 ZARYS HISTORII ANESTEZJOLOGII I JEJ PRZYSZŁOŚĆ Janusz Andres, Bogdan Kamiński, Andrzej Nestorowicz... 13 SPIS TREŚCI ROZDZIAŁ 1 ZARYS HISTORII ANESTEZJOLOGII I JEJ PRZYSZŁOŚĆ Janusz Andres, Bogdan Kamiński, Andrzej Nestorowicz...... 13 ROZDZIAŁ 2 CELE ZNIECZULENIA I MOŻLIWOŚCI WSPÓŁCZESNEJ ANESTEZJOLOGII

Bardziej szczegółowo

Wpływ umiarkowanej hiperwentylacji na głębokość anestezji wywołanej dożylnym wlewem propofolu u chorych poddawanych operacjom wewnątrzczaszkowym

Wpływ umiarkowanej hiperwentylacji na głębokość anestezji wywołanej dożylnym wlewem propofolu u chorych poddawanych operacjom wewnątrzczaszkowym Marcin Antoni Siciński Wpływ umiarkowanej hiperwentylacji na głębokość anestezji wywołanej dożylnym wlewem propofolu u chorych poddawanych operacjom wewnątrzczaszkowym Rozprawa na stopień doktora nauk

Bardziej szczegółowo

Ocena skuteczności preparatów miejscowo znieczulających skórę w redukcji bólu w trakcie pobierania krwi u dzieci badanie z randomizacją

Ocena skuteczności preparatów miejscowo znieczulających skórę w redukcji bólu w trakcie pobierania krwi u dzieci badanie z randomizacją 234 Ocena skuteczności preparatów miejscowo znieczulających skórę w redukcji bólu w trakcie pobierania krwi u dzieci badanie z randomizacją The effectiveness of local anesthetics in the reduction of needle

Bardziej szczegółowo

WYBRANE WSKAŹNIKI GOSPODARKI LIPIDOWEJ U CHORYCH Z PRZEWLEKŁYM SERCEM PŁUCNYM W PRZEBIEGU PRZEWLEKŁEJ OBTURACYJNEJ CHOROBY PŁUC część II

WYBRANE WSKAŹNIKI GOSPODARKI LIPIDOWEJ U CHORYCH Z PRZEWLEKŁYM SERCEM PŁUCNYM W PRZEBIEGU PRZEWLEKŁEJ OBTURACYJNEJ CHOROBY PŁUC część II Nowiy Lekarskie 2007, 76, 5, 379-383 DOROTA NOWAK, JANUSZ PALUSZAK WYBRANE WSKAŹNIKI GOSPODARKI LIPIDOWEJ U CHORYCH Z PRZEWLEKŁYM SERCEM PŁUCNYM W PRZEBIEGU PRZEWLEKŁEJ OBTURACYJNEJ CHOROBY PŁUC część

Bardziej szczegółowo

Środki miejscowo znieczulające

Środki miejscowo znieczulające Środki miejscowo znieczulające Pożądane cechy środka do znieczulenia miejscowego: Dobra rozpuszczalność w wodzie (i w płynach ustrojowych) Stabilność struktury mimo procesu wyjaławiania Działanie neutralne

Bardziej szczegółowo

Interdyscyplinarny charakter badań równoważności biologicznej produktów leczniczych

Interdyscyplinarny charakter badań równoważności biologicznej produktów leczniczych Interdyscyplinarny charakter badań równoważności biologicznej produktów leczniczych Piotr Rudzki Zakład Farmakologii, w Warszawie Kongres Świata Przemysłu Farmaceutycznego Łódź, 25 VI 2009 r. Prace badawczo-wdrożeniowe

Bardziej szczegółowo

Farmakologia nauka o interakcjach pomiędzy substancjami chemicznymi a żywymi organizmami.

Farmakologia nauka o interakcjach pomiędzy substancjami chemicznymi a żywymi organizmami. Farmakologia nauka o interakcjach pomiędzy substancjami chemicznymi a żywymi organizmami. Każda substancja chemiczna oddziałująca na organizmy żywe może być zdefiniowana jako środek farmakologiczny (ang.

Bardziej szczegółowo

Aneks II. Niniejsza Charakterystyka Produktu Leczniczego oraz ulotka dla pacjenta stanowią wynik procedury arbitrażowej.

Aneks II. Niniejsza Charakterystyka Produktu Leczniczego oraz ulotka dla pacjenta stanowią wynik procedury arbitrażowej. Aneks II Zmiany dotyczące odpowiednich punktów Charakterystyki Produktu Leczniczego oraz ulotki dla pacjenta przedstawione przez Europejską Agencję Leków (EMA) Niniejsza Charakterystyka Produktu Leczniczego

Bardziej szczegółowo

Mefelor 50/5 mg Tabletka o przedłużonym uwalnianiu. Metoprololtartrat/Felodipi n AbZ 50 mg/5 mg Retardtabletten

Mefelor 50/5 mg Tabletka o przedłużonym uwalnianiu. Metoprololtartrat/Felodipi n AbZ 50 mg/5 mg Retardtabletten ANEKS I WYKAZ NAZW, POSTACI FARMACEUTYCZNYCH, MOCY PRODUKTÓW LECZNICZYCH, DRÓG PODANIA, WNIOSKODAWCÓW, POSIADACZY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU W PAŃSTWACH CZŁONKOWSKICH Państwo członkowskie Podmiot

Bardziej szczegółowo

Aneks III Zmiany w charakterystyce produktu leczniczego oraz w ulotce dla pacjenta

Aneks III Zmiany w charakterystyce produktu leczniczego oraz w ulotce dla pacjenta Aneks III Zmiany w charakterystyce produktu leczniczego oraz w ulotce dla pacjenta Uwaga: Niniejsze zmiany do streszczenia charakterystyki produktu leczniczego i ulotki dla pacjenta są wersją obowiązującą

Bardziej szczegółowo

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO. Bocheńska Lecznicza Sól Jodowo-Bromowa 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO. Bocheńska Lecznicza Sól Jodowo-Bromowa 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Bocheńska Lecznicza Sól Jodowo-Bromowa 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Produkt leczniczy zawiera sól jodowo-bromową, w tym jodki nie mniej

Bardziej szczegółowo

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO. PRIMENE 10% roztwór do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO. PRIMENE 10% roztwór do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO PRIMENE 10% roztwór do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 100 ml roztworu do infuzji zawiera: L-Izoleucyna... L-Leucyna... L-Walina...

Bardziej szczegółowo

CHOLESTONE NATURALNA OCHRONA PRZED MIAŻDŻYCĄ. www.california-fitness.pl www.calivita.com

CHOLESTONE NATURALNA OCHRONA PRZED MIAŻDŻYCĄ. www.california-fitness.pl www.calivita.com CHOLESTONE NATURALNA OCHRONA PRZED MIAŻDŻYCĄ Co to jest cholesterol? Nierozpuszczalna w wodzie substancja, która: jest składnikiem strukturalnym wszystkich błon komórkowych i śródkomórkowych wchodzi w

Bardziej szczegółowo

Spis treści Wprowadzenie do anestezji geriatrycznej Biologiczne uwarunkowania procesu starzenia Starzenie na poziomie narządowym

Spis treści Wprowadzenie do anestezji geriatrycznej Biologiczne uwarunkowania procesu starzenia Starzenie na poziomie narządowym Spis treści CZĘŚĆ OGÓLNA 11. Wprowadzenie do anestezji geriatrycznej Laura Wołowicka... 3 Wybrane informacje demograficzne... 3 Światowe tendencje demograficzne... 4 Europejskie badania demograficzne...

Bardziej szczegółowo

CHIRURGICZNE LECZENIE ZWĘŻEŃ TĘTNIC SZYJNYCH

CHIRURGICZNE LECZENIE ZWĘŻEŃ TĘTNIC SZYJNYCH CHIRURGICZNE LECZENIE ZWĘŻEŃ TĘTNIC SZYJNYCH KATEDRA I KLINIKA CHIRURGII NACZYŃ I ANGIOLOGII AKADEMII MEDYCZNEJ W LUBLINIE Kierownik: Dr hab.n. med. Jacek Wroński UDROŻNIENIE T. SZYJNEJ WEWNĘTRZNEJ WSKAZANIA

Bardziej szczegółowo

w sprawie sposobu prowadzenia badań klinicznych z udziałem małoletnich

w sprawie sposobu prowadzenia badań klinicznych z udziałem małoletnich ROZPORZĄDZENIE MINISTRA ZDROWIA z dnia 30 kwietnia 2004 r. w sprawie sposobu prowadzenia badań klinicznych z udziałem małoletnich (Dz. U. z dnia 1 maja 2004 r.) Na podstawie art. 37h ust. 2 ustawy z dnia

Bardziej szczegółowo

Cukrzyca typu 2 Novo Nordisk Pharma Sp. z o.o.

Cukrzyca typu 2 Novo Nordisk Pharma Sp. z o.o. Cukrzyca typu 2 Cukrzyca typu 2 Jeśli otrzymałeś tę ulotkę, prawdopodobnie zmagasz się z problemem cukrzycy. Musisz więc odpowiedzieć sobie na pytania: czy wiesz, jak żyć z cukrzycą? Jak postępować w wyjątkowych

Bardziej szczegółowo

PROGRAM RAZEM DLA SERCA Karta Badania Profilaktycznego

PROGRAM RAZEM DLA SERCA Karta Badania Profilaktycznego PROGRAM RAZEM DLA SERCA Karta Badania Profilaktycznego ETAP I (wypełni pielęgniarka) Imię i nazwisko:... Adres:... PESEL Wzrost:...cm Wykształcenie:... Masa ciała:...kg Zawód wykonywany:... Obwód talii:...cm

Bardziej szczegółowo

LAST TSAL Local Anesthetic Systemic Toxicity Prof. Ewa Mayzner-Zawadzka Katedra Anestezjologii i Intensywnej Terapii Wydziału Nauk Medycznych Uniwersytet Warmińsko-Mazurski Kontekst historyczny tematu

Bardziej szczegółowo

Zastosowanie antykoagulacji cytrynianowej w ciągłej terapii nerkozastępczej u niemowląt z ostrym uszkodzeniem nerek.

Zastosowanie antykoagulacji cytrynianowej w ciągłej terapii nerkozastępczej u niemowląt z ostrym uszkodzeniem nerek. Zastosowanie antykoagulacji cytrynianowej w ciągłej terapii nerkozastępczej u niemowląt z ostrym uszkodzeniem nerek. Klinka Kardiologii i Nefrologii Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu

Bardziej szczegółowo

Wpływ rehabilitacji na stopień niedokrwienia kończyn dolnych w przebiegu miażdżycy.

Wpływ rehabilitacji na stopień niedokrwienia kończyn dolnych w przebiegu miażdżycy. Marek Ciecierski, Zygmunt Mackiewicz, Arkadiusz Jawień Wpływ rehabilitacji na stopień niedokrwienia kończyn dolnych w przebiegu miażdżycy. Z Katedry i Kliniki Chirurgii Ogólnej AM w Bydgoszczy Kierownik

Bardziej szczegółowo

Nitraty -nitrogliceryna

Nitraty -nitrogliceryna Nitraty -nitrogliceryna Poniżej wpis dotyczący nitrogliceryny. - jest trójazotanem glicerolu. Nitrogliceryna podawana w dożylnym wlewie: - zaczyna działać po 1-2 minutach od rozpoczęcia jej podawania,

Bardziej szczegółowo

S YL AB US MODUŁ U ( PRZEDMIOTU) I nforma cje ogólne. Anestezjologia i reanimacja

S YL AB US MODUŁ U ( PRZEDMIOTU) I nforma cje ogólne. Anestezjologia i reanimacja Kod modułu Rodzaj modułu Wydział PUM Kierunek studiów Specjalność Poziom studiów S YL AB US MODUŁ U ( PRZEDMIOTU) Nazwa modułu I nforma cje ogólne Anestezjologia i reanimacja Obowiązkowy Lekarsko-Stomatologiczny

Bardziej szczegółowo

CMC/2015/03/WJ/03. Dzienniczek pomiarów ciśnienia tętniczego i częstości akcji serca

CMC/2015/03/WJ/03. Dzienniczek pomiarów ciśnienia tętniczego i częstości akcji serca CMC/2015/03/WJ/03 Dzienniczek pomiarów ciśnienia tętniczego i częstości akcji serca Dane pacjenta Imię:... Nazwisko:... PESEL:... Rozpoznane choroby: Nadciśnienie tętnicze Choroba wieńcowa Przebyty zawał

Bardziej szczegółowo

Instrukcja do ćwiczeń laboratoryjnych

Instrukcja do ćwiczeń laboratoryjnych UNIWERSYTET GDAŃSKI WYDZIAŁ CHEMII Pracownia studencka Katedra Analizy Środowiska Instrukcja do ćwiczeń laboratoryjnych Ćwiczenie nr 4 i 5 OCENA EKOTOKSYCZNOŚCI TEORIA Chemia zanieczyszczeń środowiska

Bardziej szczegółowo

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SUBSTANCJI CZYNNYCH

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SUBSTANCJI CZYNNYCH CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1. NAZWA WŁASNA PRODUKTU LECZNICZEGO SOLUVIT N, proszek do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SUBSTANCJI CZYNNYCH 1 fiolka zawiera: Substancje

Bardziej szczegółowo

Nazwa programu: LECZENIE PIERWOTNYCH NIEDOBORÓW ODPORNOŚCI U DZIECI

Nazwa programu: LECZENIE PIERWOTNYCH NIEDOBORÓW ODPORNOŚCI U DZIECI Załącznik nr 11 do Zarządzenia Nr 41/2009 Prezesa NFZ z dnia 15 września 2009 roku Nazwa programu: LECZENIE PIERWOTNYCH NIEDOBORÓW ODPORNOŚCI U DZIECI ICD 10 D80 w tym D80.0, D80.1, D80.3, D80.4, D80.5,

Bardziej szczegółowo

SEMINARIUM 2 15. 10. 2015

SEMINARIUM 2 15. 10. 2015 SEMINARIUM 2 15. 10. 2015 Od tłuszczu pokarmowego do lipoprotein osocza, metabolizm, budowa cząsteczek lipoprotein, apolipoproteiny, znaczenie biologiczne, enzymy biorące udział w metabolizmie lipoprotein,

Bardziej szczegółowo

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO 0,9% Sodium Chloride Braun, 9 mg/ml, roztwór do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml roztworu zawiera Chlorek sodu Stężenia elektrolitów:

Bardziej szczegółowo

Materiały edukacyjne. Diagnostyka i leczenie nadciśnienia tętniczego

Materiały edukacyjne. Diagnostyka i leczenie nadciśnienia tętniczego Materiały edukacyjne Diagnostyka i leczenie nadciśnienia tętniczego Klasyfikacja ciśnienia tętniczego (mmhg) (wg. ESH/ESC )

Bardziej szczegółowo

Wpływ zanieczyszczeń powietrza na zdrowie, najnowsze wyniki badań

Wpływ zanieczyszczeń powietrza na zdrowie, najnowsze wyniki badań Wpływ zanieczyszczeń powietrza na zdrowie, najnowsze wyniki badań Łukasz Adamkiewicz Health and Environment Alliance (HEAL) 10 Marca 2014, Kraków HEAL reprezentuje interesy Ponad 65 organizacji członkowskich

Bardziej szczegółowo

Analysis of infectious complications inf children with acute lymphoblastic leukemia treated in Voivodship Children's Hospital in Olsztyn

Analysis of infectious complications inf children with acute lymphoblastic leukemia treated in Voivodship Children's Hospital in Olsztyn Analiza powikłań infekcyjnych u dzieci z ostrą białaczką limfoblastyczną leczonych w Wojewódzkim Specjalistycznym Szpitalu Dziecięcym w Olsztynie Analysis of infectious complications inf children with

Bardziej szczegółowo

Układ krzepnięcia a znieczulenia przewodowe

Układ krzepnięcia a znieczulenia przewodowe Układ krzepnięcia a znieczulenia przewodowe We wszystkich obecnie dyscyplinach zabiegowych obowiązuje standard profilaktyki przeciwzakrzepowej z zastosowaniem heparyn (zwłaszcza drobnocząsteczkowych).

Bardziej szczegółowo

Hipoglikemia Novo Nordisk Pharma Sp. z o.o.

Hipoglikemia Novo Nordisk Pharma Sp. z o.o. Hipoglikemia Hipoglikemia Hipoglikemia, zwana inaczej niedocukrzeniem, oznacza obniżanie stężenia glukozy we krwi do wartości poniżej 55 mg/dl (3,1 mmol/l) Niekiedy objawy hipoglikemii mogą wystąpić przy

Bardziej szczegółowo

S T R E S Z C Z E N I E

S T R E S Z C Z E N I E STRESZCZENIE Cel pracy: Celem pracy jest ocena wyników leczenia napromienianiem chorych z rozpoznaniem raka szyjki macicy w Świętokrzyskim Centrum Onkologii, porównanie wyników leczenia chorych napromienianych

Bardziej szczegółowo

Wskaźniki włóknienia nerek

Wskaźniki włóknienia nerek Wskaźniki włóknienia nerek u dzieci z przewlekłą chorobą nerek leczonych zachowawczo Kinga Musiał, Danuta Zwolińska Katedra i Klinika Nefrologii Pediatrycznej Uniwersytetu Medycznego im. Piastów Śląskich

Bardziej szczegółowo

CIBA-GEIGY Sintrom 4

CIBA-GEIGY Sintrom 4 CIBA-GEIGY Sintrom 4 Sintrom 4 Substancja czynna: 3-[a-(4-nitrofenylo-)-0- -acetyloetylo]-4-hydroksykumaryna /=acenocoumarol/. Tabletki 4 mg. Sintrom działa szybko i jest wydalany w krótkim okresie czasu.

Bardziej szczegółowo

Oznaczanie mocznika w płynach ustrojowych metodą hydrolizy enzymatycznej

Oznaczanie mocznika w płynach ustrojowych metodą hydrolizy enzymatycznej Oznaczanie mocznika w płynach ustrojowych metodą hydrolizy enzymatycznej Wprowadzenie: Większość lądowych organizmów kręgowych część jonów amonowych NH + 4, produktu rozpadu białek, wykorzystuje w biosyntezie

Bardziej szczegółowo

LECZENIE CHOROBY POMPEGO (ICD-10 E 74.0)

LECZENIE CHOROBY POMPEGO (ICD-10 E 74.0) Załącznik B.22. LECZENIE CHOROBY POMPEGO (ICD-10 E 74.0) WIADCZENIOBIORCY Kwalifikacji świadczeniobiorców do terapii dokonuje Zespół Koordynacyjny ds. Chorób Ultrarzadkich powoływany przez Prezesa Narodowego

Bardziej szczegółowo

ANEKS I. Strona 1 z 5

ANEKS I. Strona 1 z 5 ANEKS I WYKAZ NAZW, POSTAĆ FARMACEUTYCZNA, MOC WETERYNARYJNYCH PRODUKTÓW LECZNICZYCH, GATUNKI ZWIERZĄT, DROGA PODANIA, PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU W PAŃSTWACH

Bardziej szczegółowo

Kardiologia małych zwierząt

Kardiologia małych zwierząt Międzynarodowa Konferencja VetCo Kardiologia małych zwierząt 5-6 września 2015 Warszawa Materiały konferencyjne Wydawca biuletynu: VetCo Veterinary Consulting & Control Al. 3 Maja 7/2, 00-401 Warszawa

Bardziej szczegółowo

Pro/con debate: should synthetic colloids be used in patients with septic shock? James Downar and Stephen Lapinsky Critical Care 2009 Koloidy są powszechnie stosowane w celu uzyskania i utrzymania adekwatnej

Bardziej szczegółowo

Wanda Siemiątkowska - Stengert

Wanda Siemiątkowska - Stengert Wanda Siemiątkowska - Stengert Wpływ zabiegu odsysania z tchawicy na ciśnienie śródczaszkowe i układ krążenia noworodków wymagających wentylacji zastępczej, po zastosowaniu różnej premedykacji farmakologicznej.

Bardziej szczegółowo

Dostępność innowacyjnych metod ciągłego monitorowania glukozy

Dostępność innowacyjnych metod ciągłego monitorowania glukozy Dostępność innowacyjnych metod ciągłego monitorowania glukozy Dr hab.n.med. Tomasz Klupa Uniwersytet Jagielloński, Katedra i Klinika Chorób Metabolicznych Konflikt interesów Wykłady i seminaria dla firmy

Bardziej szczegółowo

Przykładowy pytań Diagnostyka chorób układy podwzgórze-przysadka-nadnercza

Przykładowy pytań Diagnostyka chorób układy podwzgórze-przysadka-nadnercza lek. Jacek Bujko 17 października 2014 Przykładowy pytań Diagnostyka chorób układy podwzgórze-przysadka-nadnercza W diagnostyce laboratoryjnej uszkodzenia podwzgórza można stwierdzić cechy niedoczynności

Bardziej szczegółowo

PL 204536 B1. Szczepanik Marian,Kraków,PL Selmaj Krzysztof,Łódź,PL 29.12.2003 BUP 26/03 29.01.2010 WUP 01/10

PL 204536 B1. Szczepanik Marian,Kraków,PL Selmaj Krzysztof,Łódź,PL 29.12.2003 BUP 26/03 29.01.2010 WUP 01/10 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 204536 (13) B1 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (21) Numer zgłoszenia: 354698 (22) Data zgłoszenia: 24.06.2002 (51) Int.Cl. A61K 38/38 (2006.01)

Bardziej szczegółowo

Środki stosowane do znieczulenia ogólnego

Środki stosowane do znieczulenia ogólnego Środki stosowane do znieczulenia ogólnego Znieczulenie ogólne - elementy Anestezia głęboki sen (Hypnosis-sen) Analgesio-zniesienie bólu Areflexio-zniesienie odruchów Atonia - Relaxatio musculorumzwiotczenie

Bardziej szczegółowo

Chemia kryminalistyczna

Chemia kryminalistyczna Chemia kryminalistyczna Wykład 2 Metody fizykochemiczne 21.10.2014 Pytania i pomiary wykrycie obecności substancji wykazanie braku substancji identyfikacja substancji określenie stężenia substancji określenie

Bardziej szczegółowo

Co to jest cukrzyca?

Co to jest cukrzyca? Co to jest cukrzyca? Schemat postępowania w cukrzycy Wstęp Cukrzyca to stan, w którym organizm nie może utrzymać na odpowiednim poziomie stężenia glukozy (cukru) we krwi. Glukoza jest głównym źródłem energii

Bardziej szczegółowo

ZALEŻNOŚĆ MIĘDZY WYSOKOŚCIĄ I MASĄ CIAŁA RODZICÓW I DZIECI W DWÓCH RÓŻNYCH ŚRODOWISKACH

ZALEŻNOŚĆ MIĘDZY WYSOKOŚCIĄ I MASĄ CIAŁA RODZICÓW I DZIECI W DWÓCH RÓŻNYCH ŚRODOWISKACH S ł u p s k i e P r a c e B i o l o g i c z n e 1 2005 Władimir Bożiłow 1, Małgorzata Roślak 2, Henryk Stolarczyk 2 1 Akademia Medyczna, Bydgoszcz 2 Uniwersytet Łódzki, Łódź ZALEŻNOŚĆ MIĘDZY WYSOKOŚCIĄ

Bardziej szczegółowo

Zmodyfikowane wg Kadowaki T in.: J Clin Invest. 2006;116(7):1784-92

Zmodyfikowane wg Kadowaki T in.: J Clin Invest. 2006;116(7):1784-92 Magdalena Szopa Związek pomiędzy polimorfizmami w genie adiponektyny a wybranymi wyznacznikami zespołu metabolicznego ROZPRAWA DOKTORSKA Promotor: Prof. zw. dr hab. med. Aldona Dembińska-Kieć Kierownik

Bardziej szczegółowo

LECZENIE CHOROBY LEŚNIOWSKIEGO - CROHNA (chlc) (ICD-10 K 50)

LECZENIE CHOROBY LEŚNIOWSKIEGO - CROHNA (chlc) (ICD-10 K 50) Załącznik B.32. LECZENIE CHOROBY LEŚNIOWSKIEGO - CROHNA (chlc) (ICD-10 K 50) ZAKRES ŚWIADCZENIA GWARANTOWANEGO ŚWIADCZENIOBIORCY SCHEMAT DAWKOWANIA LEKÓW W PROGRAMIE BADANIA DIAGNOSTYCZNE WYKONYWANE W

Bardziej szczegółowo

MAREK FELBUR student WYDZIAŁU WYCHOWANIA FIZYCZNEGO I PROMOCJI ZDROWIA UNIWERSYTET SZCZECIŃSKI AKTYWNOŚĆ FIZYCZNA

MAREK FELBUR student WYDZIAŁU WYCHOWANIA FIZYCZNEGO I PROMOCJI ZDROWIA UNIWERSYTET SZCZECIŃSKI AKTYWNOŚĆ FIZYCZNA MAREK FELBUR student WYDZIAŁU WYCHOWANIA FIZYCZNEGO I PROMOCJI ZDROWIA UNIWERSYTET SZCZECIŃSKI AKTYWNOŚĆ FIZYCZNA Jest to dowolna forma ruchu ciała lub jego części, spowodowana przez mięsień szkieletowy,

Bardziej szczegółowo

3 Zespół czerwonego ucha opis, diagnostyka i leczenie Antoni Prusiński. 4 Zawroty głowy w aspekcie medycyny ratunkowej Antoni Prusiński

3 Zespół czerwonego ucha opis, diagnostyka i leczenie Antoni Prusiński. 4 Zawroty głowy w aspekcie medycyny ratunkowej Antoni Prusiński VERTIGOPROFIL VOL. 3/Nr 3(11)/2009 Redaktor naczelny: Prof. dr hab. n. med. Antoni Prusiński Zastępca redaktora naczelnego: Dr n. med. Tomasz Berkowicz 2 XXXVI Międzynarodowy Kongres Towarzystwa Neurootologicznego

Bardziej szczegółowo

Fizjologia, biochemia

Fizjologia, biochemia 50 Fizjologia, biochemia sportu Krioterapia powoduje lepszą krążeniową i metaboliczną tolerancję oraz opóźnia narastanie zmęczenia w trakcie wykonywania pracy mięśniowej przez zawodników sportów wytrzymałościowych.

Bardziej szczegółowo

Aktualizacja ChPL i ulotki dla produktów leczniczych zawierających jako substancję czynną hydroksyzynę.

Aktualizacja ChPL i ulotki dla produktów leczniczych zawierających jako substancję czynną hydroksyzynę. Aktualizacja ChPL i ulotki dla produktów leczniczych zawierających jako substancję czynną hydroksyzynę. Aneks III Poprawki do odpowiednich punktów Charakterystyki Produktu Leczniczego i Ulotki dla pacjenta

Bardziej szczegółowo

System ON-Q PainBuster w chirurgii plastycznej piersi

System ON-Q PainBuster w chirurgii plastycznej piersi System ON-Q PainBuster w chirurgii plastycznej piersi Andrzej Daszkiewicz, Janusz Sirek Szpital Chirurgii Małoinwazyjnej i Rekonstrukcyjnej Bielsko-Biała Powiększenie piersi (wszczepienie implantu pod

Bardziej szczegółowo

Aneks II Zmiany w drukach informacyjnych produktów leczniczych zarejestrowanych w procedurze narodowej

Aneks II Zmiany w drukach informacyjnych produktów leczniczych zarejestrowanych w procedurze narodowej Aktualizacja ChPL i ulotki dla produktów leczniczych zawierających jako substancję czynną immunoglobulinę anty-t limfocytarną pochodzenia króliczego stosowaną u ludzi [rabbit anti-human thymocyte] (proszek

Bardziej szczegółowo

jest zbudowany i które są niezbędne do jego prawidłowej (fizjologicznej pracy) a taką zapewniają mu zgodnie z badaniami nnkt EPA+DHA omega-3.

jest zbudowany i które są niezbędne do jego prawidłowej (fizjologicznej pracy) a taką zapewniają mu zgodnie z badaniami nnkt EPA+DHA omega-3. Opis publikacji Tomasz Pawełczyk, Marta Grancow-Grabka, Magdalena Kotlicka-Antczak, Elżbieta Trafalska, Agnieszka Pawełczyk. A randomized controlled study of the efficacy of six-month supplementation with

Bardziej szczegółowo

Sterydy (Steroidy) "Chemia Medyczna" dr inż. Ewa Mironiuk-Puchalska, WChem PW

Sterydy (Steroidy) Chemia Medyczna dr inż. Ewa Mironiuk-Puchalska, WChem PW Sterydy (Steroidy) Związki pochodzenia zwierzęcego, roślinnego i mikroorganicznego; pochodne lipidów, których wspólnącechą budowy jest układ czterech sprzężonych pierścieni węglowodorowych zwany steranem(cyklopentanoperhydrofenantren)

Bardziej szczegółowo

BIONORICA Polska Sp z o.o. CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO. Lunapret 1

BIONORICA Polska Sp z o.o. CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO. Lunapret 1 CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO Lunapret 1 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Lunapret Valerianae radicis extractum siccum + Lupuli strobili extractum siccum tabletki powlekane, 250 mg + 60 mg 2. SKŁAD

Bardziej szczegółowo

Leczenie cukrzycy typu 2- nowe możliwości

Leczenie cukrzycy typu 2- nowe możliwości Leczenie cukrzycy typu 2- nowe możliwości Dr n. med. Iwona Jakubowska Oddział Diabetologii, Endokrynologii i Chorób Wewnętrznych SP ZOZ Woj,. Szpital Zespolony Im. J. Śniadeckiego w Białymstoku DEFINICJA

Bardziej szczegółowo

Środki miejscowo znieczulające

Środki miejscowo znieczulające Środki miejscowo znieczulające Dr Anna Wiktorowska-Owczarek Pożądane cechy środka do znieczulenia miejscowego: Dobra rozpuszczalność w wodzie (i w płynach ustrojowych) Stabilność struktury mimo procesu

Bardziej szczegółowo

ediab - Bezprzewodowa platforma ezdrowie wspomagająca terapię osób chorych na cukrzycę Krzysztof Brzostowski, Jarosław Drapała, Jerzy Świątek

ediab - Bezprzewodowa platforma ezdrowie wspomagająca terapię osób chorych na cukrzycę Krzysztof Brzostowski, Jarosław Drapała, Jerzy Świątek ediab - Bezprzewodowa platforma ezdrowie wspomagająca terapię osób chorych na cukrzycę Krzysztof Brzostowski, Jarosław Drapała, Jerzy Świątek II Konferencja i3: internet infrastruktury innowacje enauka

Bardziej szczegółowo

układu krążenia Paweł Piwowarczyk

układu krążenia Paweł Piwowarczyk Monitorowanie układu krążenia Paweł Piwowarczyk Monitorowanie Badanie przedmiotowe EKG Pomiar ciśnienia tętniczego Pomiar ciśnienia w tętnicy płucnej Pomiar ośrodkowego ciśnienia żylnego Echokardiografia

Bardziej szczegółowo

TESTY ENDOKRYNOLOGICZNE Kot

TESTY ENDOKRYNOLOGICZNE Kot TESTY ENDOKRYNOLOGICZNE Kot Badanie pojedynczych hormonów Tyroksyna całkowita (T4) wyjaśnienie występowania hormonalnych zaburzeń gruczołu tarczycowego np. nadczynności tarczycy, rzadziej niedoczynności.

Bardziej szczegółowo

Czy mogą być niebezpieczne?

Czy mogą być niebezpieczne? Diety wysokobiałkowe w odchudzaniu Czy mogą być niebezpieczne? Lucyna Kozłowska Katedra Dietetyki SGGW Diety wysokobiałkowe a ryzyko zgonu Badane osoby: Szwecja, 49 261 kobiet w wieku 30 49 lat (1992 i

Bardziej szczegółowo

Telefon 1: Ulica: Kod pocztowy: Województwo: Miejsce: Kraj: Poland. 90,55 kg 184,0 cm 26,7 kg/m²

Telefon 1: Ulica: Kod pocztowy: Województwo: Miejsce: Kraj: Poland. 90,55 kg 184,0 cm 26,7 kg/m² Wiek: Płeć: 29 lat 8 mies. mężczyzna Telefon 1: Ulica: Kod pocztowy: Województwo: Miejsce: Kraj: Poland Dane podstawowe Data: 13.04.23 Godzina: 10:53 90,55 kg 184,0 cm 26,7 kg/m² Płyn Pomiar całkowitej

Bardziej szczegółowo

ANNALES UNIVERSITATIS MARIAE CURIE-SKŁODOWSKA LUBLIN - POLONIA VOL.LX, SUPPL. XVI, 339 SECTIO D 2005

ANNALES UNIVERSITATIS MARIAE CURIE-SKŁODOWSKA LUBLIN - POLONIA VOL.LX, SUPPL. XVI, 339 SECTIO D 2005 ANNALES UNIVERSITATIS MARIAE CURIE-SKŁODOWSKA LUBLIN - POLONIA VOL.LX, SUPPL. XVI, 339 SECTIO D 5 Zakład Pielęgniarstwa Chirurgicznego WP i NoZ AM w Lublinie, p.o. kierownika Zakładu: Prof. dr hab. n.

Bardziej szczegółowo

Diagnostyka różnicowa omdleń

Diagnostyka różnicowa omdleń Diagnostyka różnicowa omdleń II KATEDRA KARDIOLOGII CM UMK 2014 Omdlenie - definicja Przejściowa utrata przytomności spowodowana zmniejszeniem perfuzji mózgu (przerwany przepływ mózgowy na 6-8sek lub zmniejszenie

Bardziej szczegółowo

ANNALES UNIVERSITATIS MARIAE CURIE-SKŁODOWSKA LUBLIN - POLONIA VOL.LX, SUPPL. XVI, 7 SECTIO D 2005

ANNALES UNIVERSITATIS MARIAE CURIE-SKŁODOWSKA LUBLIN - POLONIA VOL.LX, SUPPL. XVI, 7 SECTIO D 2005 ANNALES UNIVERSITATIS MARIAE CURIE-SKŁODOWSKA LUBLIN - POLONIA VOL.LX, SUPPL. XVI, 7 SECTIO D 5 1 Państwowa Wyższa Szkoła Zawodowa w Białej Podlaskiej Instytut Pielęgniarstwa Higher State Vocational School

Bardziej szczegółowo

EKSPERTYZA ALKOHOLOGICZNA

EKSPERTYZA ALKOHOLOGICZNA EKSPERTYZA ALKOHOLOGICZNA Dariusz Zuba Instytut Ekspertyz Sądowych im. Prof. dra J. Sehna w Krakowie Prawo o ruchu drogowym Ustawa z dnia 20.06.1997 r. (Dz. U. Nr 98, poz. 602) Prawo o ruchu drogowym Ustawa

Bardziej szczegółowo

Porównanie analgezji zewnątrzoponowej z obustronną analgezją doopłucnową u dzieci po operacji lejkowatej klatki piersiowej metodą Nussa

Porównanie analgezji zewnątrzoponowej z obustronną analgezją doopłucnową u dzieci po operacji lejkowatej klatki piersiowej metodą Nussa Urszula Izwaryn Porównanie analgezji zewnątrzoponowej z obustronną analgezją doopłucnową u dzieci po operacji lejkowatej klatki piersiowej metodą Nussa Tezy rozprawy na stopień doktora nauk medycznych

Bardziej szczegółowo

Testy wysiłkowe w wadach serca

Testy wysiłkowe w wadach serca XX Konferencja Szkoleniowa i XVI Międzynarodowa Konferencja Wspólna SENiT oraz ISHNE 5-8 marca 2014 roku, Kościelisko Testy wysiłkowe w wadach serca Sławomira Borowicz-Bieńkowska Katedra Rehabilitacji

Bardziej szczegółowo

Instytut Sportu. Biochemiczne wskaźniki przetrenowania. Zakład Biochemii. mgr Konrad Witek

Instytut Sportu. Biochemiczne wskaźniki przetrenowania. Zakład Biochemii. mgr Konrad Witek Instytut Sportu Zakład Biochemii Biochemiczne wskaźniki przetrenowania Przetrenowanie (overtraining)- długotrwałe pogorszenie się dyspozycji sportowej zawodnika, na skutek kumulowania się skutków stosowania

Bardziej szczegółowo

(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: 13.12.1999,PCT/EP99/09864 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:

(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: 13.12.1999,PCT/EP99/09864 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 202483 (21) Numer zgłoszenia: 349335 (13) B1 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (22) Data zgłoszenia: 13.12.1999 (86) Data i numer zgłoszenia

Bardziej szczegółowo

Streszczenie projektu badawczego

Streszczenie projektu badawczego Streszczenie projektu badawczego Dotyczy umowy nr 2014.030/40/BP/DWM Określenie wartości predykcyjnej całkowitej masy hemoglobiny w ocenie wydolności fizycznej zawodników dyscyplin wytrzymałościowych Wprowadzenie

Bardziej szczegółowo

Nazwa programu LECZENIE NADPŁYTKOWOŚCI SAMOISTNEJ ICD - 10 D75.2 - nadpłytkowość samoistna Dziedzina medycyny: hematologia.

Nazwa programu LECZENIE NADPŁYTKOWOŚCI SAMOISTNEJ ICD - 10 D75.2 - nadpłytkowość samoistna Dziedzina medycyny: hematologia. Załącznik nr 10 do Zarządzenia Nr 59/2011/DGL Prezesa NFZ z dnia 10 października 2011 roku Nazwa programu LECZENIE NADPŁYTKOWOŚCI SAMOISTNEJ ICD - 10 D75.2 - nadpłytkowość samoistna Dziedzina medycyny:

Bardziej szczegółowo

Program dotyczy wyłącznie kontynuacji leczenia pacjentów włączonych do programu do dnia 30.03.2008.

Program dotyczy wyłącznie kontynuacji leczenia pacjentów włączonych do programu do dnia 30.03.2008. załącznik nr 7 do zarządzenia Nr 36/2008/DGL Prezesa NFZ z dnia 19 czerwca 2008 r. Program dotyczy wyłącznie kontynuacji leczenia pacjentów włączonych do programu do dnia 30.03.2008. 1. Nazwa programu:

Bardziej szczegółowo

ANNALES UNIVERSITATIS MARIAE CURIE-SKŁODOWSKA LUBLIN - POLONIA VOL.LIX, SUPPL. XIV, 96 SECTIO D 2004

ANNALES UNIVERSITATIS MARIAE CURIE-SKŁODOWSKA LUBLIN - POLONIA VOL.LIX, SUPPL. XIV, 96 SECTIO D 2004 ANNALES UNIVERSITATIS MARIAE CURIE-SKŁODOWSKA LUBLIN - POLONIA VOL.LIX, SUPPL. XIV, 96 SECTIO D 2004 Wydział Nauk o Żywieniu Człowieka i Konsumpcji Szkoła Główna Gospodarstwa Wiejskiego w Warszawie Faculty

Bardziej szczegółowo

NADCIŚNIENIE ZESPÓŁ METABOLICZNY

NADCIŚNIENIE ZESPÓŁ METABOLICZNY NADCIŚNIENIE ZESPÓŁ METABOLICZNY Poradnik dla pacjenta i jego rodziny Konsultacja: prof. dr hab. med. Zbigniew Gaciong CO TO JEST ZESPÓŁ METABOLICZNY Nadciśnienie tętnicze (inaczej podwyższone ciśnienie

Bardziej szczegółowo

Analiza mutacji p.d36n i p.n318s oraz polimorfizmu p.s474x genu lipazy lipoproteinowej u chorych z hipercholesterolemią rodzinną.

Analiza mutacji p.d36n i p.n318s oraz polimorfizmu p.s474x genu lipazy lipoproteinowej u chorych z hipercholesterolemią rodzinną. Analiza mutacji p.d36n i p.n318s oraz polimorfizmu p.s474x genu lipazy lipoproteinowej u chorych z hipercholesterolemią rodzinną. Monika śuk opiekun: prof. dr hab. n. med. Janusz Limon Katedra i Zakład

Bardziej szczegółowo

ZASTOSOWANIE I POSTĘPOWANIE Z CEWNIKAMI ZEWNĄTRZOPONOWYMI W CENTRUM ONKOLOGII W WARSZAWIE

ZASTOSOWANIE I POSTĘPOWANIE Z CEWNIKAMI ZEWNĄTRZOPONOWYMI W CENTRUM ONKOLOGII W WARSZAWIE ZASTOSOWANIE I POSTĘPOWANIE Z CEWNIKAMI ZEWNĄTRZOPONOWYMI W CENTRUM ONKOLOGII W WARSZAWIE Tabela nr 1 UNERWIENIE NARZĄDÓW narząd nerwy rdzeniowe ilość segmentów płuco Th2 Th10 9 przełyk Th4 Th5 2 żołądek

Bardziej szczegółowo

MONITEL-HF. DLACZEGO CHORZY MOGĄ NA TYM SKORZYSTAĆ? Lech Poloński MONITOROWANIE CHORYCH Z NIEWYDOLNOŚCIĄ SERCA- DOŚWIADCZENIA WŁASNE

MONITEL-HF. DLACZEGO CHORZY MOGĄ NA TYM SKORZYSTAĆ? Lech Poloński MONITOROWANIE CHORYCH Z NIEWYDOLNOŚCIĄ SERCA- DOŚWIADCZENIA WŁASNE MONITOROWANIE CHORYCH Z NIEWYDOLNOŚCIĄ SERCA- DOŚWIADCZENIA WŁASNE MONITEL-HF DLACZEGO CHORZY MOGĄ NA TYM SKORZYSTAĆ? Lech Poloński III Katedra i Kliniczny oddział Kardiologii SUM, Śląskie Centrum Chorób

Bardziej szczegółowo

Znaczenie PFS oraz OS w analizach klinicznych w onkologii

Znaczenie PFS oraz OS w analizach klinicznych w onkologii Znaczenie PFS oraz OS w analizach klinicznych w onkologii experience makes the difference Magdalena Władysiuk, lek. med., MBA Cel terapii w onkologii/hematologii Kontrola rozwoju choroby Kontrola objawów

Bardziej szczegółowo

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Claritine, 1 mg/ml, syrop 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jeden ml syropu zawiera 1 mg Loratadinum (loratadyny). Substancje pomocnicze:

Bardziej szczegółowo

Leczenie przeciwpłytkowe w niewydolności nerek (PCHN) Dr hab. Dorota Zyśko, prof. nadzw Łódź 2014

Leczenie przeciwpłytkowe w niewydolności nerek (PCHN) Dr hab. Dorota Zyśko, prof. nadzw Łódź 2014 Leczenie przeciwpłytkowe w niewydolności nerek (PCHN) Dr hab. Dorota Zyśko, prof. nadzw Łódź 2014 Leki przeciwpłytkowe (ASA, clopidogrel) Leki przeciwzakrzepowe (heparyna, warfin, acenocumarol) Leki trombolityczne

Bardziej szczegółowo

FARMAKOLOGIA Z FARMAKODYNAMIKĄ - ROK IV

FARMAKOLOGIA Z FARMAKODYNAMIKĄ - ROK IV FARMAKOLOGIA Z FARMAKODYNAMIKĄ - ROK IV 1. Jednostka uczelniana odpowiedzialna za nauczanie przedmiotu: Zakład Farmakodynamiki 2. Kierownik Zakładu: Prof. dr hab. Włodzimierz Buczko 3. Osoba odpowiedzialna

Bardziej szczegółowo

Dostępność terapii z zastosowaniem pomp insulinowych. Dr hab.n.med. Tomasz Klupa Uniwersytet Jagielloński, Katedra i Klinika Chorób Metabolicznych

Dostępność terapii z zastosowaniem pomp insulinowych. Dr hab.n.med. Tomasz Klupa Uniwersytet Jagielloński, Katedra i Klinika Chorób Metabolicznych Dostępność terapii z zastosowaniem pomp insulinowych Dr hab.n.med. Tomasz Klupa Uniwersytet Jagielloński, Katedra i Klinika Chorób Metabolicznych Konflikt interesów Wykłady i seminaria dla firmy Medtronic.w

Bardziej szczegółowo

STRESZCZENIE / ABSTRACT

STRESZCZENIE / ABSTRACT STRESZCZENIE / ABSTRACT Wstęp: Rtęć jest metalem o silnym działaniu neuro, nefro i hepatotoksycznym oraz zwiększającym ryzyko chorób układu krążenia. Pracownicy zatrudnieni w zakładach przemysłowych wykorzystujących

Bardziej szczegółowo

OPIEKA AMBULATORYJNA NAD CHORYMI Z NIEWYDOLNOŚCIĄ SERCA

OPIEKA AMBULATORYJNA NAD CHORYMI Z NIEWYDOLNOŚCIĄ SERCA OPIEKA AMBULATORYJNA NAD CHORYMI Z NIEWYDOLNOŚCIĄ SERCA dr hab. med. Ewa Konduracka Klinika Choroby Wieńcowej i Niewydolności Serca Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego, Krakowski Szpital Specjalistyczny

Bardziej szczegółowo

Stosowanie preparatu BioCardine900 u chorych. z chorobą wieńcową leczonych angioplastyką naczyń

Stosowanie preparatu BioCardine900 u chorych. z chorobą wieńcową leczonych angioplastyką naczyń Jan Z. Peruga, Stosowanie preparatu BioCardine900 u chorych z chorobą wieńcową leczonych angioplastyką naczyń wieńcowych II Katedra Kardiologii Klinika Kardiologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi 1 Jednym

Bardziej szczegółowo

MIEJSCE I ROLA POCT W OIT. Andrzej Kübler Katedra i I Klinika Anestezjologii i Intensywnej Terapii Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu

MIEJSCE I ROLA POCT W OIT. Andrzej Kübler Katedra i I Klinika Anestezjologii i Intensywnej Terapii Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu MIEJSCE I ROLA POCT W OIT Andrzej Kübler Katedra i I Klinika Anestezjologii i Intensywnej Terapii Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu CO OZNACZA POCT POCT (Point-of-care testing) - oznacza wykonywanie

Bardziej szczegółowo

Wysiłek krótkotrwały o wysokiej intensywności Wyczerpanie substratów energetycznych:

Wysiłek krótkotrwały o wysokiej intensywności Wyczerpanie substratów energetycznych: Zmęczenie Zmęczenie jako jednorodne zjawisko biologiczne o jednym podłożu i jednym mechanizmie rozwoju nie istnieje. Zmęczeniem nie jest! Zmęczenie po dniu ciężkiej pracy Zmęczenie wielogodzinną rozmową

Bardziej szczegółowo

David Levy. P raktyczna OPIEKA DIABETOLOGICZNA

David Levy. P raktyczna OPIEKA DIABETOLOGICZNA David Levy P raktyczna OPIEKA DIABETOLOGICZNA David Levy m d P raktyczna OPIEKA DIABETOLOGICZNA Redakcja naukowa tłumaczenia prof. dr hab. n. med. W ALDEM AR KARNAFEL Z języka angielskiego tłumaczyła dr

Bardziej szczegółowo

LECZENIE NADPŁYTKOWOŚCI SAMOISTNEJ ICD - 10 D75.2

LECZENIE NADPŁYTKOWOŚCI SAMOISTNEJ ICD - 10 D75.2 załącznik nr 11 do zarządzenia Nr 36/2008/DGL Prezesa NFZ z dnia 19 czerwca 2008 r. Nazwa programu LECZENIE NADPŁYTKOWOŚCI SAMOISTNEJ ICD - 10 D75.2 - nadpłytkowość samoistna Dziedzina medycyny: hematologia.

Bardziej szczegółowo