Autoreferat. Adiunkt w Katedrze i Klinice Ginekologii i Ginekologii Onkologicznej. Akademii Medycznej w Gdańsku (obecnie Gdański Uniwersytet Medyczny)

Transkrypt

1 Autoreferat 1. Imię i Nazwisko. Tomasz Milczek Adiunkt w Katedrze i Klinice Ginekologii, Ginekologii Onkologicznej Ginekologicznej Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego Endokrynologii 2. Posiadane dyplomy, stopnie naukowe Doktor nauk medycznych Klinika Ginekologii Instytutu Położnictwa i Chorób Kobiecych Akademii Medycznej w Gdańsku (obecnie Gdański Uniwersytet Medyczny) specjalność: Ginekologia Onkologiczna Decyzją Rady Wydziału Lekarskiego z dnia Rozprawa doktorska: "Ocena przydatności oznaczenia ploidii DNA oraz odsetka komórek w fazie S przy użyciu cytometrii przepływowej jako czynnika prognostycznego u chorych leczonych z powodu raka jajnika",promotor Prof. dr hab. J.Emerich. 3. Informacje o dotychczasowym zatrudnieniu w jednostkach naukowych do dziś Adiunkt w Katedrze i Klinice Ginekologii i Ginekologii Onkologicznej i Endokrynologii Ginekologicznej Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego 1997 do 2006 Asystent w II Klinice Położnictwa i Ginekologii Akademii Medycznej w Gdańsku (obecnie Katedra i Klinika Ginekologii i Ginekologii Onkologicznej i Endokrynologii Ginekologicznej Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego) Autoreferat :Tomasz Milczek Strona 1

2 Wolontariat w II Klinice Położnictwa i Ginekologii Akademii Medycznej w Gdańsku (obecnie Katedra i Klinika Ginekologii i Ginekologii Onkologicznej i Endokrynologii Ginekologicznej Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego) Staż podyplomowy, Państwowy Szpital Kliniczny Nr Gdańsk, ul. Dębinki 7 (obecnieuniwersyteckie Stażezagranicą Centrum Kliniczne) (miesiąż) Isle of Whight Postgraduate Medical Federation, staż w St Mary's Hospital, Parkhurst Road, Newport, Isle of Wight ( 4 tygodnie) Obserwator Gynecology Service, Dept. of Surgery Memorial Sloan Kettering Cancer Center 1275 York Avenue N ew York, NY Wskazanie osiągnięcia* wynikającego z art. 16 ust. 2 ustawy z dnia 14 marca 2003 r. o stopniach naukowych i tytule naukowym oraz o stopniach i tytule w zakresie sztuki (Dz. U. nr 65, poz. 595 ze zm.): a) tytuł osiągnięcia naukowego "Zastosowanie chemioterapii dootrzewnowej opartej na pochodnych platyny w leczeniu chorych na nawrotowego raka jajnika i raka otrzewnej" Osiągnięcie naukowe stanowi cykl publikacji o sumarycznym IF Second line platinum-based intraperitoneal chemotherapy for advanced ovarian cancer. Milczek T, Klasa-Mazurkiewicz D, Emerich ], Kobierski l.actao bs tetgynecolscand ;88(4): doi: j IF Regimens with intraperitoneal cisplatin plus intravenuous cyclophosphamide and intraperitoneal carboplatin plus intravenuous cyclophosphamide are equally effective in second line intraperitoneal chemotherapy for advanced ovarian cancer.milczek T, Klasa-Mazurkiewicz D, Sznurkowski l, EmerichJ.Adv Med Sci lun 1;57(1): doi: jvl Autoreferat :Tomasz Milczek Strona 2

3 IF Complications associated with 9-10 Fr venous access port use in adjuvant intraperitoneal chemotherapy after a cytoreductive surgery in ovarian cancer patients Milczek T, Klasa-Mazurkiewicz D, Wydra D.Advances in Medical Sciences 60 (2015), pp DOI information: jj.advms IF Założenie: Brak określonego standardu leczenia nawrotowego raka jajnika, niejednoznaczne wyniki badań nad chemioterapią dootrzewnową przy jednoczesnym braku dużych badań na ten temat oraz szereg nierozstrzygniętych kwestii dotyczących chemioterapii dootrzewnowej skłonił nas do zaprojektowania i wdrożenia badania nad chemioterapią dootrzewnową w drugim rzucie leczenia chorych na raka jajnika. Postawiliśmy przed sobą następujące cele: sprawdzenie, czy chemioterapia dootrzewnowa przynosi korzyści kliniczne u pacjentek leczonych z powodu raka jajnika, u których wcześniej wykonano pierwotną operację cytoredukcyjną i zastosowano dożylne leczenie systemowe oparte na pochodnych platyny; sprawdzenie, ile cykli chemioterapii dootrzewnowej należy zastosować w drugim rzucie leczenia; sprawdzenie, czy cisplatyna stosowana w leczeniu dootrzewnowm drugiego rzutu może być zastąpiona przez karboplatynę; sprawdzenie, jak wielkość zmian guzowatych resztkowej choroby nowotworowej stwierdzana podczas rozpoczynania leczenia dootrzewnowego wpływa na wyniki chemioterapii; określenie toksyczności przy zastosowaniu chemioterapii dootrzewnowej w drugim rzucie leczenia; Wyniki badań opublikowaliśmy w pracy 1 i 2. Doniesienia te powstały na tej samej gmpie pacjentek. Z tego względu będą omówione łącznie Wykaz skrótów AGO - ArbeitsgemeinschaftGynaekologische Onkologie CR - całkowita remisja kliniczna / completeremission FIGO MiędzynarodowaFederacjaGinekologówiPołożników / the International Federation of Gynecology and Obstetrics GOG - Gynecologic Oncology Group GUMed - GdańskiUniwersytetMedyczny / Medical University of Gdańsk HIPEC przepływowachemioterapiadootrzewnowa w hipertermii/hyperthermic intraperitoneal chemotherap ICS - operacjaodbarczenia z przerwą / interval cytoreductive surgery IGCS - International Gynecologic Cancer Society IP - chemioterapiadootrzewnowa / intraperitoneal chemotherapy IV - podaniedożylne / intravenously JGOG - Japanese Gynecologic Oncology Group Autoreferat :Tomasz Milczek Strona 3

4 Załącznik 2 MRI - obrazowanie rezonansu magnetycznego / magneticresonance ima-ging NCI - National Cancer Institute OS - całkowiteprzeżycie / overall survival pcr - całkowita remisja patologiczna / pathologicalcompleteresponse PD - progresja choroby / progressvedisease PFS - przeżycie do nawrotu choroby / progression-freesurvival PCS - pierwotna operacja cytoredukcyjna / primarycitoreductivesurgery PET - emisyjna tomografia pozy tronowa / positronemissiontomography ppr - częściowa remisja patologiczna / pathologicalpartialresponse R - choroba resztkowa / residua disease RI - średni współczynnik oporu naczyniowego / resistanceindex SLL - operacjasprawdzająca / second-look laparotomy SWOG - Southwest Oncology Group TK - tomografia komputerowa / computedtomography WHO - Światowa Organizacja Zdrowia Wprowadzenie Rak jajnika jest szóstym pod względem częstości występowania nowotworem złośliwym u kobiet, a jednocześnie powodującym największą śmiertelność spośród wszystkich nowotworów ginekologicznych zarówno w Polsce jak i na świecie. Szacuje się, że rocznie diagnozowanych jest prawie nowych zachorowań na raka jajnika, jednocześnie nowotwór ten powoduje zgonów w przeciągu roku. Podstawową przyczyną tak złych wyników leczenia jest późne rozpoznanie choroby. W siedemdziesięciu pięciu procentach przypadków rak jajnika rozpoznawany jest dopiero w stadium rozsiewu w jamie brzusznej czyli w III i IV stopniu zaawansowania według Międzynarodowej Federacji Ginekologów i Położników (FIGO). Podstawą leczenia chorych na raka jajnika jest chirurgia, jednak u większości pacjentek leczenie chirurgiczne jest niewystarczające, z uwagi na rozsiew nowotworu w obrębie jamy brzusznej. Rak jajnika jest nowotworem chemiowrażliwym. Od końca lat sześćdziesiątych dwudziestego wieku wykazano skuteczność licznych chemioterapeutyków stosowanych po wykonaniu operacji cytoredukcyjnej. Obecnie stosowana chemioterapia wielolekowa prowadzi do całkowitej remisji klinicznej (CR) u 75% chorych z zaawansowanym nowotworem. Niestety, przeżycie bezobjawowe u pacjentek z CR waha się pomiędzy miesięcy, w zależności, między innymi, od wielkości choroby resztkowej pozostawionej po pierwotnej operacji cytoredukcyjnej (PCS). Czas połowicznego przeżycia chorych na raka jajnika waha się obecnie od 24 do 60 a nawet 100 miesięcy. Zależy on w znacznym stopniu od wielkości zmian pozostawionych po operacji cytoredukcyjnej. Obecnie czas połowicznego przeżycia, liczony od nawrotu choroby, to około 2 lata. Zauważono, że o ile mediana przeżycia zmieniła się niewiele, to przeżycie pięcioletnie wzrosło z 30% w latach sześćdziesiątych dwudziestego wieku do prawie 50% w obecnej dekadzie. Leczenie Według przyjętych zasad leczenie raka jajnika jest procesem wieloetapowym. Składa się na nie postępowanie chirurgiczne i następowa chemioterapia a w ostatnich lata dodano lek antyangiogenny (bawecizumab). Standardowym zabiegiem w leczeniu zaawansowanego raka jajnika jest wycięcie macicy z przydatkami, wycięcie sieci większej, pobranie wycinków ze wszystkich miejsc podejrzanych, wymazów i popłuczyn z jamy brzusznej. Leczenie takich postaci raka jajnika wymaga współdziałania lekarzy różnych specjalności. Pierwotna operacja cytoredukcyjna ma na celu maksymalne usunięcie tkanek nowotworowych. Optymalna operacja cytoredukcyjna to taka kiedy przy zaawansowanej postaci nowotworu, po operacji, zostają zmiany o średnicy równej lub mniejszej od 10 mm, niemniej celem nowoczesnej chirurgii raka jajnika jest nie pozostawienia żadnych widocznych zmian nowotworowych w obrębie jamy brzusznej. Jak sugerują liczni autorzy, w przypadku braku możliwości prawidłowego wykonania pierwotnej operacji cytoredukcyjnej, z powodu zbyt dużego za-awansowania choroby lub złego stanu ogólnego pacjentki, zaleca się zastosowanie 3 cykli systemowej chemioterapii neoadjuwantowej, opartej na pochodnych platyny. U pacjentek, które odpowiedziały na chemioterapię neoadjuwantową, wykonuje się operację Autoreferat :Tomasz Milczek Strona 4

5 cytoredukcyjną zwaną operacją odbarczenia z przerwą (ICS). Wyniki uzyskane u chorych poddanych takiemu postępowaniu nie odbiegają od uzyskanych w grupie, gdzie wykonano doszczętnie pierwotną operację cytoredukcyjną. Problemem, budzącym w dalszym ciągu liczne kontrowersje, jest usuwanie miedniczych i okołoaortalnych węzłów chłonnych. Według licznych usunięcie węzłów chłonnych w zaawansowanym raku jajnika nie przynosi korzyści dla chorych. Wydaje się, że w odpowiednio wyspecjalizowanych ośrodkach lymphadenectomia przynosi korzyści u pacjentek, u których po operacji pierwotnej nie pozostawiono zmian w obrębie jamy otrzewnowej. Leczenie nawrotowego raka jajnika Nawrót choroby nowotworowej jest największym problemem u pacjentek z zaawansowanym rakiem jajnika. Panuje powszechne przekonanie, że nawrotowy rak jajnika jest chorobą nieuleczalną. Z uwagi na to, przy nawrotowym raku jajnika klinicyści sugerują koncentrowanie się na łagodzeniu skutków choroby i przeciwdziałaniu komplikacjom, wynikającym z progresji procesu nowotworowego, takim jak niedrożność jelit, powstająca w wyniku rozrostu tkanki nowotworowej w obrębie jamy brzusznej. Zwykle pierwszym objawem nawrotu choroby jest wzrost stężenia antygenu CA 125, który wyprzedza objawy kliniczne przynajmniej o trzy miesiące. Kluczowe znaczenie dla wyboru chemioterapii w leczeniu nawrotowego raka jajnika ma czas, jaki upłynął od ukończenia chemioterapii pierwszego rzutu do nawrotu choroby. Dowiedziono, że im jest on krótszy, tym gorsze rokowanie. W ostatnich latach przeprowadzono kilkanaście badań randomizowanych, w których porównywano skuteczność różnych schematów leczenia z użyciem pochodnych platyny lub bez nich oraz takich, gdzie badano skuteczność mono terapii i terapii wielolekowej. Postuluje się, aby głównymi punktami końcowymi badań nad skutecznością chemioterapii drugiego i kolejnych rzutów były: odpowiedź na chemioterapię i zależne od niej całkowite przeżycie chorych (OS). Parametry te, zdaniem ekspertów, lepiej od przeżycia do nawrotu choroby (psf) nadają się do porównywania wyników leczenia. Po przeanalizowaniu wielu badań stwierdzono, że pacjentki, które pozytywnie odpowiadają na pochodne platyny, winny być leczone chemioterapią wielolekową, opartą na cisplatynie lub karbopiatynie. Teoretycznie w tej grupie pacjentek można z powodzeniem zastosować chemioterapię dootrzewnową (IP). Prowadzono kilka badań nad użyciem IP w drugim rzucie leczenia, uzyskując zachęcające, ale niejednoznaczne wyniki. Jeśli z powodu toksyczności nie udaje się zastosować leczenia wielolekowego, wielu autorów zaleca karboplatynę w monoterapii, a u pacjentek, u których nie jest to możliwe, pegylowanądoksorubicynę. U chorych, u których pochodne platyny nie przynoszą efektu leczenia, proponuje się inne leki, szczególnie paclitaksel, pegylowanądoksorubicynę lub topotekan. Nie ma, jak do tej pory, jednoznacznych dowodów klinicznych na wyższość terapii wielolekowej nad jednolekową w nawrotowym raku jajnika. Z uwagi na to, u tego typu pacjentek należy uwzględniać indywidualne uwarunkowania i preferencje leczonych co do toksyczności i sposobu leczenia. Chemioterapia dootrzewnowa w raku jajnika Uwagi wstępne W końcu lat 50. ubiegłego stulecia Kottmeier i Green zastosowali jako jedni z pierwszych leczenie dootrzewnowe u chorych na raka jajnika Stosowanie chemioterapii dootrzewnowej (IP) do leczenia raka jajnika opiera się na spostrzeżeniu, że nowotwór ten szerzy się głównie w obrębie jamy otrzewnowej, a dootrzewnowe podanie cytostatyku zwiększa koncentrację leku wokół chorobowo zmienionych tkanek. W ostatnich kilkunastu latach przeprowadzono wiele badań nad chemioterapią dootrzewnową w wybranych grupach chorych na raka jajnika. Podjęte prace pokazały wybitny wpływ IP na przeżycia i doprowadziły do wydania przez NationalCancerlnstitute (NCI), w roku 2006, rekomendacji zalecającej leczenie dootrzewnowe u chorych na raka jajnika. Jednak w kolejnych latach, głównie w Europie, Autoreferat :Tomasz Milczek Strona 5

6 przeanalizowano w sposób krytyczny doniesienia dotyczące IP, przedstawiając wniosek o konieczności dalszych badań nad chemioterapią dootrzewnową. Założenia teoretyczne chemioterapii dootrzewnowej Dializa otrzewnowa leży u podstaw zrozumienia zasady działania chemioterapii przez otrzewną. Otrzewna jest membraną, poprzez którą substancje mogą być transportowane w zależności od: ich wielkości, ładunku elektrostatycznego, ciężaru właściwego, rozpuszczalności substancji w tłuszczach. Kolejnym czynnikiem wpływającym na szybkość transportu jest powierzchnia otrzewnej. Współdziałanie powyższych czynników składa się na klirens otrzewnowy (ml/min), czyli klirens poszczególnych substancji determinuje prędkość przedostawania się ich przez otrzewną do krwioobiegu. Klirens ten może być zwiększony w wynikuprzezkomórkowego transportu substancji rozpuszczalnych w tłuszczach. Stosunek stężenia substancji w jamie otrzewnowej do stężenia w osoczu krwi zależy również od stałej eliminacji z krwioobiegu. Klirens otrzewnowy jest około dziesięć razy mniejszy niż nerkowy i dzięki temu uzyskuje się wysokie stężenie substancji wprowadzonej do jamy otrzewnowej, przy niższym stężeniu substancji wolno absorbowanej do krwieobiegu. Zależność ta pozwala na osiągnięcie dużej ekspozycji zmiany zlokalizowanej wewnątrz jamy otrzewnowej na cytostatyk, przy stosunkowo niskiej toksyczności związanej z obecnością cytostatyku w krwioobiegu. W obrębie jamy otrzewnowej osiąga się stężenia leku wielokrotnie przewyższające stężenia osiągane w surowicy krwi. Badania in vitro dowiodły, że odpowiedź komórek nowotworowych na leczenie cisplatyną zwiększa się proporcjonalnie do wzrostu stężenia leku wokół komórki oraz że nowotwory wcześniej poddawane działaniu cisplatyny są bardziej oporne na leczenie, lecz wciąż występuje zasada proporcjonalności odpowiedzi w zależności od stężenia, co udowodniono w licznych badaniach klinicznych. Farmakokinetyka Osiągnięcie wysokiego stężenia cytostatyku jest stosunkowo łatwe w krótkim czasie przy stosowaniu dootrzewnowego podawania leku. Zaraz po wlewie wysokie stężenie cytostatyku jest osiągane w jamie otrzewnowej. Następnie lek jest wolno transportowany przez błonę otrzewną do krwioobiegu, powodując powolny wzrost stężenia w surowicy krwi, a stężenie w jamie otrzewnowej stopniowo spada. Penetracja leku do wnętrza guzka nowotworowego zależy od budowy, masy i wielkości cząsteczki zastosowanego leku i jest różna dla różnych cytostatyków. Stwierdzono in vitro, że cisplatyna przedostaje się do 35 zewnętrznych warstw komórek, a jej stężenie jest wysokie w obrębie całego guzka. Inna jest farmakodynamika carboplatyny, obecności której nie stwierdzano powyżej 0,5 mm w głąb guzka. Zaobserwowano również, iż optymalną długością ekspozycji na lek są 4 godziny. Z powyższych względów można stwierdzić, że nie istnieje idealny lek do chemioterapii dootrzewnowej, gdyż jeżeli lek nie będzie wchłaniany przez powierzchnię jamy otrzewnowej i będzie pozostawał w jej obrębie, to nie będzie również wchłaniany do wnętrza guzka ani do krwioobiegu, przez co nie będzie działał cytotoksycznie. Jeżeli natomiast będzie to substancja wchłaniana zbyt szybko, to utraci walor zwiększonej koncentracji dawki wokół wewnątrzotrzewnowej zmiany nowotworowej. Sposoby dostarczania cytostatyku do jamy otrzewnowej Autoreferat :Tomasz Milczek Strona 6

7 Najczęściej cewnik dializacyjny zakładany jest do jamy otrzewnowej podczas zabiegu pierwotnego u pacjentek, u których udało się wykonać optymalną cytoredukcję. Opisano wiele sposobów dostarczania cytostatyku do jamy brzusznej u pacjentek, u których nie założono cewnika podczas PCS. W niektórych ośrodkach używano igieł Veresa lub cewników Tenckhoffa "na ślepo", czyli bez laparotomii, wykonując kolejne wkłucia przy każdym podaniu cytostatyku. Takie postępowania niesie ze sobą ryzyko przebicia jelita czy innych narządów oraz wprowadzenie infekcji podczas wielokrotnych wkłuć. Innym opisywanym sposobem jest umieszczenie cewnika podczas laparoskopii. Postępowanie takie daje możliwość wglądu w obręb jamy brzusznej. Jednakże, z uwagi na charakter choroby, powodujący liczne zrosty wewnątrzotrzewnowe oraz występowanie licznych powikłań, jak też możliwość wywołania "efektu kominowego", czy też przeniesienia zmian nowotworowych w miejsca trokarów, nie jest ono łatwe ani zalecane przez wielu klinicystów, szczególnie w przypadku leczenia drugiej i kolejnych linii. Kolejnym sposobem jest umieszczenie cewnika podczas relaparotomii. Taki sposób daje możliwość przeprowadzenia dokładniejszego stagingu, a nawet cytoredukcji wtórnej i wydaje się być najbezpieczniejszy. Większość zespołów wykonujących IP w raku jajnika skłania się ku poglądowi, że najlepszym cewnikiem jest podskórny port dożylny połączony z jednootworowym cewnikiem dożylnym o wymiarze F 9,6. Dostęp ten powoli wypiera stosowane do tej pory cewniki Tenckhoffa i systemy z podskórnym wlotem Port - A- Cath, które, zdaniem niektórych powodują zwiększoną częstość zrostów między jelitowych utrudniających prawidłowe krążenie cytostatyku. Stosowanie cewników Tenckhoffa z pozostawieniem otwartego końca w pewnym procencie przypadków wiąże się z wystąpieniem takich powikłań jak: ropnie w powłokach brzusznych, ropnie w zatoce Douglasa, perforacje jelit i pochwy w przebiegu ropni międzypętlowych. Zastosowanie cewnika z podskórnym wlotem Port - A - Cath albo Standard Epoxy, gdzie cały system jest ukryty pod skórą pacjentki, daje lepszy komfort wielomiesięcznego leczenia. Inni klinicyści stwierdzili w badaniu porównawczym, że różnice w częstości występowania powikłań pomiędzy cewnikiem z podskórnym wlotem i cewnikiem Tenckhoffa nie były istotne. Doniesienie to nie obejmowało niestety badań nad dystrybucją leku, gdzie użycie cewnika Tenckhoffa wydaje się mieć pozytywny wpływ na ten para-metr. Wewnątrz otrzewnowe krążenie rytostaryku Ważnym aspektem leczenia jest krążenie płynu zawierającego cytostatyk wewnątrz jamy otrzewnowej. Przebyte operacje w obrębie jamy brzusznej oraz zrosty międzypętlowe mogą utrudniać, a czasem wręcz uniemożliwiać jednakowe docieranie leku do chorobowo zmienionych miejsc. To samo dzieje się w przypadku pozostawania w jamie brzusznej dużych mas nowotworowych. Zwykle do zapewnienia prawidłowego krążenia płynu należy zastosować wlew o objętości około 2 litry 0,9% NaCI. Innym problemem klinicznym jest choroba zlokalizowana w przestrzeni pozaotrzewnowej. Wbrew teoretycznym założeniom o działaniu miejscowym wysokiego stężenia leku, stwierdzono in vivo, że pacjenci z taką odmianą choroby również odnoszą korzyści z IP, prawdopodobnie z powodu zadziałania na węzły chłonne pozaotrzewnowe cytostatyku zaabsorbowanego do układu chłonnego bezpośrednio przez błonę otrzewnową. Badanie, w którym stwierdzono działanie IP w przestrzeni pozaotrzewnowej, dotyczyło tak zwanej chemioterapii ratującej, czyli kolejnego rzutu i było badaniem retrospektywnym, co zdaniem wielu badaczy pozostawia duże pole do spekulacji. Leki u:{ywane w chemioterapii dootrsnunoue] rakajajnika Maksymalne dawki leków użytych do IP są ograniczone takimi działaniami ubocznymi jak: nefrotoksyczność, mielotoksyczność, neuro-toksyczność, ból w obrębie jamy brzusznej przy wlewie dootrzewnowym. W wykonywano, z różnym skutkiem, próby leczenia licznymi substancjami, jak: Cisplatyna, karboplatyna, etopozyddoxorubicyna, melphalan, mitoksantron, thiotepa, S-FU, bleomycyna, interferon, paclitaxel, topotekan,gemcytabina. Najlepsze wyniki osiąga się stosując cisplatynę, która stała się lekiem z wyboru w leczeniu dootrzew-nowym. Autoreferat :Tomasz Milczek Strona 7

8 Chemioterapia dootrzewnowa Pierwszego rzutu W okresie ostatnich kilkunastu lat przedstawiono 8 dużych badań randomizowanych nad zastosowaniem IP, jako leczenia pierwszego rzutu w raku jajnika które łącznie objęły 1819 chorych. Stwierdzano lepsze przeżycia w grupie leczonej dootrzewnowo w stosunku do leczonych dożylnie, przy czym korzyści w całkowitych przeżyciach sięgały średnio 6-16 miesięcy.poza badaniami randomizowanymi przeprowadzono szereg badań drugiej fazy, z których najciekawszym wydaje się być praca Rothenberga i współpracowników, opublikowana w 2003 roku. Chorych leczono z użyciem paclitakselu 136 mg/m2 IV w 24 godzinnym wlewie pierwszego dnia, następnie cisplatyny 100 mg/m2 IP drugiego dnia, i paklitakselu 60mg/m2 w ósmym dniu; schemat podawano co 21 dni. W badanej grupie 63 pacjentek osiągnięto 51 miesięcy przeżycia, a mediana PSF wyniosła 33 miesiące. a podstawie wyników tego badania zaplanowano i przeprowadzono próbę GOG 172. W wyniku opublikowania w styczniu 2006 wyników badania randomizowanego, prowadzonego przez GynecologicOncologyGroup (GOG 172), w którym przeżycie w ramieniu IP przewyższało ramię IV o 15,9 miesiąca, NationalCancerInstitute wydał zalecenie, że preferowaną metodą podawania chemioterapii u chorych na raka jajnika jest chemioterapia dootrzewnowa. Jednak badania te, jak też wyniki, są poddawane w dalszym ciągu krytyce, głównie przez badaczy europejskich, dla których nie są one wystarczająco jednoznaczne. Jako słabe punkty tego badania autorzy europejscy podnoszą czasami niewielką liczbę cykli dootrzewnowych, które udało się podać lub dużą liczbę pacjentów wyeliminowanych z badania GOG 172. Krytycy ci domagają się dalszych badań nad chemioterapią dootrzewnową z dołączeniem nowszych cytostatyków i terapii celowanej. Chemioterapia dootrzewnowa w leczeniu konsoh"d,!jąrym Z uwagi na wysoką częstość wznów choroby nowotworowej, w raku jajnika po leczeniu pierwszego rzutu podejmowane są próby leczenia konsolidującego. Polega ono na podawaniu kilku do kilkunastu cykli cytostatyków u pacjentek, u których osiągnięto całkowitą remisję kliniczną lub patologiczną. Do tej pory przeprowadzono szereg badań nad dootrzewnowym leczeniem konsolidującym, używając różnych chemioterapeutyków u niewielkich grup pacjentek oraz przedstawiono tylko jedno badanie randomizowane na 153 pacjentkach. W dwufazowym badaniu, przeprowadzonym na grupie 75 pacjentek z zaawansowanym rakiem jajnika, w dmgiej fazie badania u 49 zakwalifikowanych pacjentek użyto kombinacji chemioterapii dożylnej, a następnie dootrzewnowej. Czterdzieści dziewięć pacjentek otrzymało 60 mg/rn" cisplatyny IP i 600 mg/m2 cyklofosfamidu. U 32 pacjentek osiągnięto całkowitą remisję kliniczną. W grupie tej wykonano SLL i stwierdzono pcr u 22 pacjentek. Czas połowicznego przeżycia w badanej grupie wyniósł 38 miesięcy. Autor wyciągnął wniosek, że dootrzewnowa chemioterapia konsolidująca nie wpływa na przeżycia w całej grupie, a tylko u pacjentek z małymi zmianami resztkowymi w momencie rozpoczęcia chemioterapii i u tych, które dobrze odpowiedziały na dożylną chemioterapią pierwszego rzutu opartą na cisplatynie. Drugie badanie przeprowadzono w grupie 56 pacjentek. W pierwszej grupie dootrzewnowo podano cisplatynę 80 mg/ m 2 u 41 pacjentek, drugą grupę stanowiło 15 pacjentek, którym podano dootrzewnowo 80 mg/rn" mitoksantronu. Wszystkie pacjentki były po operacji sprawdzającej, podczas której stwierdzono pcr. Częstość nawrotów w obydwu grupach była podobna, a mediana przeżycia bezobjawowego w całej grupie sięgnęła 18 miesięcy. W kolejnym badaniu na małej grupie 31 pacjentkach, u których osiągnięto całkowitą remisję kliniczną po systemowej chemioterapii opartej na cisplatynie, zastosowano cisplatynę dootrzewnowo. PFS osiągnęło 35 miesięcy, a pięcioletnie przeżycie uzyskało 60.4% pacjentek. Inne badanie przeprowadzono w grupie czterdziestu pacjentek z negatywnym wynikiem SLL. Chorym podano cisplatynę 100 mg/m2 IP i etopozyd 200 mg/m2 lp. Po trzech latach obserwacji stwierdzono większą częstość PSF, bo aż 54% u pacjentek poddanych terapii, w porównaniu do 36% u pacjentek z użytej do porównania grupy historycznej. Badanie to, niestety, jest podważane z powodu istotnych różnic pomiędzy grupami. W roku 2003 ukończono jedyne randomizowane badanie na temat dootrzewnowej chemioterapii konsolidującej. Porównywano w nim 153 pacjentki, u których osiągnięto pcr po leczeniu pierwszego rzutu. W ramieniu badanym podawano cisplatynę 90 mg/m2 IP, co 3 tygodnie 6 cykli, natomiast grupę Autoreferat :Tomasz Milczek Strona 8

9 kontrolną tylko obserwowano. Stwierdzono medianę przeżycia 78 miesięcy w grupie kontrolnej i 91 miesięcy w grupie badanej. Różnice nie były znamienne statystycznie. Chemioterapia dootrzewnowa w leczeniu nawrotowego raka jqjnika Jak stwierdzono w części wstępu dotyczącej leczenia raka jajnika, nawrót choroby nowotworowej jest bardzo trudnym problemem klinicznym. Jak dotychczas nie ma dobrego sposobu leczenia nawrotowego raka jajnika. Z tego powodu od kilkunastu lat, poza badaniami nad chemioterapią systemową, prowadzono również badania nad chemioterapią dootrzewnową w nawrotowym raku jajnika. W tym podrozdziale przedstawiona zostanie literatura i wyniki badań klinicznych nad dootrzewnowym użyciem cisplatyny i karboplatyny w nawrotowym raku jajnika. Pierwszym większym badaniem na ten temat była opublikowana w 1987 praca, w której badaną grupę stanowiło 90 pacjentek, u których wystąpił nawrót po wielolekowej chemioterapii pierwszego rzutu. W badanej grupie dootrzewnowo podano 200 mg/m2 cisplatyny. W chwili rozpoczęcia badania 65 pacjentek miało zmiany resztkowe R > 2cm, u pozostałych R były mniejsze od 2cm. Stwierdzono znacznie dłuższe przeżycia w grupie z mniejszą chorobą resztkową, odpowiednio 49 miesięcy do 8 miesięcy. W innym badaniu klinicznym sześćdziesiąt siedem pacjentek po chemiote-rapii pierwszego rzutu i nawrocie choroby oraz operacji SLL leczono podając dootrzewnocisplatynę w dawce 100 mg/ m" i etopozydu 200mg/m2. W grupie badanej znalazły się pacjentki ze zmianami resztkowymi o średnicy powyżej 2cm, od 0,5 do 2cm i poniżej 0,5cm. Pozytywnie odpowiedziało na leczenie 59 (90,7%) pacjentek, z czego 12 (18,5%) osiągnęło pcr. W grupie tej określono czas do nawrotu choroby; wyniósł on od 4 do 18 miesięcy. Kolejne badanie kliniczne objęło grupę 36 pacjentek, u których zastosowano 90 mg/rn" cisplatyny IP i etopozyd mg/rn" IV. Wszystkie pacjentki miały nowotwory platynowrażliwe, z chorobą resztkową w momencie rozpoczęcia terapii nieprzekraczającą 20 mm średnicy. W całej grupie uzyskano 11 miesięcy PSF. W innym ośrodku klinicznym podawano cisplatynę IP w dawce 100 mg/m2 i 5 fluorouracyl w dawce całkowitej 2000 mg. Pacjentki miały udokumentowaną R < 1cm. W grupie pacjentek wrażliwych na pochodne platyny nie osiągnięto mediany PFS po 29 miesiącach obserwacji, a u platynoniewrażliwych mediana PFS wyniosła jedynie 8,3 miesiąca. Piver i współpracownicy przebadali 63 pacjentki z przetrwałym i nawrotowym rakiem jajnika. Pacjentkom podawano sześć kursów cisplatyny 200 mg/m2, 1,2 mg/m2 Ara - C dootrzewnowo, z bleomycyną 2-15 mg/rn" IP u 31 pacjentek, lub bez bleomycyny u 32. Mediana całkowitego przeżycia w całej grupie osiągnęła 29 miesięcy, dwuletnie przeżycie wyniosło 74% u pacjentek z R < 5 mm, 38% w grupie 5 < R < 20 mm, żadna z pacjentek z chorobą resztkową powyżej 20 mm nie przeżyła 2 lat. Pomimo zastosowania 4 razy większej dawki cisplatyny w porównaniu do leczenia pierwszego rzutu, tylko dwie z piętnastu platynoopornych pacjentek odpowiedziały na leczenie. Świadczy to, zdaniem autorów, o nieprzełamaniu platynooporności. Autorzy tej pracy wysnuli wniosek, że grupą, która najbardziej skorzysta z IP są chore platynowrażliwe z minimalną chorobą resztkową. Identyczne wnioski wysnuł zespół Markmana, że najbardziej z chemioterapii dootrzewnowej skorzystają platynowrażliwe pacjentki z minimalną chorobą resztkową, autorzy ci jednak konkludują, że podobna zależność występuje po dożylnym podaniu cisplatyny. W jednym z ostatnich badań nad użyciem cisplatyny IP u pacjentek z nawrotowym rakiem jajnika stwierdzono lepsze przeżycia u chorych z minimalną chorobą resztkową. W badanej grupie 63 pacjentek przeżycie bez progresji sięgające powyżej 5 lat wystąpiło u 31% pacjentek. Żadne z badań nie było randomizowane i wszyscy badacze postulowali kolejne badania z użyciem różnych cytostatyków w różnych dawkach. Wszystkie opisane powyżej badania obejmowały stosunkowo niewielkie grupy pacjentek, a ich punktami końcowymi często było przeżycie bezobjawowe, a nie przeżycie całkowite i odsetek odpowiedzi. Z powyższych względów, bazując na własnych wcześniejszych doświadczeniach nie ujętych w cyklu ale przedstawianych poniżej, w roku 1996 zespół Kliniki Ginekologii i Ginekologii Onkologicznej i endokrynologii Ginekologicznej GUMed podjął próbę wykonania większego badania u pacjentek z nawrotowym rakiem jajnika. Powikłania chemioterapii dootrzewnowf!j Autoreferat :Tomasz Milczek Strona 9

10 Załącznik 2 Klinicyści przedstawiają możliwość pojawiania się różnych powikłań w czasie prowadzenia lp. Można je podzielić za NCI na: - związane z zakładaniem i pozostawaniem cewnika w obrębie jamy brzusznej, - związane z dootrzewnowym podawaniem cytostatyku i jego wpływem na otaczające tkanki, - związane z samą toksycznością cytostatyku. Do pierwszej gmpy zalicza się powikłania chirurgiczne, które występują w czasie wszczepiania i usuwania cewników dializacyjnych. Polegają one na: uszkodzeniu jelit, pęcherza moczowego, występowaniu krwiaków w wytworzonym kanale podczas wprowadzania cewnika. Przedstawiane są również powikłania w postaci samoistnej perforacji jelit przez cewnik, występujące w czasie długotrwałego leczenia dootrzewnowego lub pozostawania cewnika w obrębie jamy brzusznej po ukończeniu leczenia. Do drugiej gmpy powikłań należą odczyny zapalne w postaci: ropni międzypętlowych, ropni w zatoce Douglasa, czy ropni w tkance podskórnej w miejscu przebiegu cewnika Tenckhoffa. Innym opisywanym powikłaniem jest wytworzenie się masywnych zrostów międzypętlowych, które mogą nawet doprowadzić do niedrożności w obrębie przewodu pokarmowego. Istotnym powikłaniem chemioterapii dootrzewnowej jest ból w obrębie jamy brzusznej, nudności i wymioty, często prowadzące do przerwania leczenia dootrzewnowego. Według niektórych publikacji wystąpienie takich powikłań jest jednym z czynników obniżających jakość życia pacjentek w czasie leczenia dootrzewnowego. W trzeciej grupie znajdują się zaburzenia metaboliczne, hematologiczne, neurologiczne. W badaniu GOG 172 stwierdzono większą ich częstość w ramieniu IP aniżeli w ramieniu dożylnym. Klinicyści badający przyczyny przerwania terapii dootrzewnowej w tym badaniu stwierdzili, iż najczęściej terapia była przedwcześnie kończona z powodu powikłań, głównie związanych z obecnością cewnika w obrębie jamy brzusznej, jako ciała obcego. Odnotowana natomiast większa toksyczność leczenia dootrzewnowego była krótkotrwała i rzadko prowadziła do przerwania leczenia. Doświadczenia innych autorów dowodzą, iż opisywane powikłania nie są tak częste, jak do tej pory sądzono. Jakość życia pacjentek poddawanych IP jest lepsza bądź równa jakości życia leczonych za pomocą chemioterapii dożylnej, a częstość odstąpienia od IP z powodu powikłań związanych z cewnikiem ogółem nie przekracza 10% Omówienie prac li2 Grupę pacjentek do badania wyselekcjonowano spośród 593 leczonych z powodu raka jajnika w Klinice Ginekologii Ginekologii Onkologicznej i Endokrynologii Ginekologicznej Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego od stycznia 1996 do grudn.ia Materiał stanowiły 223 pacjentki. U wszystkich udokumentowano histologicznie raka jajnika w stopniu zaawansowania od I do IV według FIGO. Wszystkie pacjentki przeszły pierwotną operację cytoredukcyjną i były po przynajmniej jednym kursie chemioterapii z użyciem pochodnych platyny. Rzeczywiste zaawansowanie choroby potwierdzano pobierając wycinki na podstawie zaleceń GOG i GCG, zgodnie z wymogami podanymi w rozdziale o leczeniu raka jajnika. Przeciętnie w 6-8 dobie po zabiegu pierwotnym pacjentki otrzymywały chemioterapię pierwszego rzutu w oddziale chemio-terapii Katedry i Kliniki Ginekologii i Ginekologii Onkologicznej GUMed. U wszystkich 223 pacjentek zastosowano chemioterapię dootrzewnową w Oddziale Chemioterapii wchodzącym w skład Kliniki Ginekologii i Ginekologii Onkologicznej i Endokrynologii Ginekologicznej GUMed. Przed rozpoczęciem leczenia dootrzewnowego u wszystkich pacjentek wykonywano operację sprawdzającą, celem znalezienia i potwierdzenia histopatologicznego zmian nowotworowych w obrębie jamy brzusznej, po ukończeniu systemowej chemioterapii pierwszego rzutu. Operacja tego typu jest przeprowadzana u tych pacjentek, które wyrażą na nią zgodę i decydują się na ewentualną chemioterapię dootrzewnową. Celem wykrycia nawrotu choroby po negatywnym SLL regularnie oznaczano stężenie antygenu CA 125, wykonywano tomografię komputerową jamy brzusznej raz na 3 miesiące, przy podejrzeniu nawrotu choroby wykonywano laparotomię kontrolną, często połączoną z cytoredukcją wtórną. Pacjentkom podawano w pierwszym dniu terapii: cisplatynę 90mg/ m2 albo karboplatynę AUC 5 do-o trzewno, w przypadku podania cisplatyny stosowano dożylnie tiosiarczan sodowy w ilości 2 g/m2 celem zapobieżenia toksycznemu działaniu cisplatyny na kłębuszki nerkowe. Również w pierwszym dniu przetaczano dożylnie cyklofosfamid 750 mg/m2. Początkowo u pacjentek planowano 4 cykle chemioterapii co 21 dni. Po publikacji Fujiwary od roku 2004 zdecydowano o zwiększeniu liczby planowanych cykli do sześciu. Powodem decyzji o zwiększeniu o dwa liczby wlewów były wnioski badaczy nad chemioterapią dootrzewnową i chemioterapią drugiego rzutu z użyciem pochodnych platyny. Pacjentki, u których zaplanowano 6 cykli, nie różniły się od chorych, u których Autoreferat :Tomasz Milczek Strona 10

11 Załącznik 2 wcześniej podawano jedynie cztery cykle ani średnicą zmian resztkowych w chwili rozpoczęcia chemioterapii, ani pod względem wcześniejszego leczenia, ani też czynnikami morfologicznymi związanymi z samym nowotworem. Z uwagi na pojawiające się coraz częściej postulaty zastąpienia cisplatynykarboplatyną w leczeniu dootrzewnowym Z grupy 150 pacjentek leczonych do roku 2004 z użyciem czterech kursów chemioterapii wyselekcjonowano jednorodną grupę 74 chorych, u których zastosowano dootrzewnowo wyłącznie cisplatynę albo karboplatynę oraz dożylnie cyclofosfamid. Grupę z cisplatyną stanowiło 49 pacjentek, a z karboplatyną 25 pacjentek. Pacjentki te wybrano celem porównania skuteczności działania poszczególnych pochodnych platyny w leczeniu dootrzewnowym. Pierwszym punktem końcowym badania była odpowiedź na leczenie. Drugim punktem końcowym było określenie całkowitego przeżycia chorych. Wyniki: Spośród 48 pacjentek, u których zaplanowano sześć cykli chemioterapii dootrzewnowej, leczenie dootrzewnowe ukończyło 18 chorych, co stanowi 38% grupy, u pozostałych terapię kontynuowano dożylnie. W tej grupie podczas leczenia zmarły 2 pacjentki z powodów związanych z progresją raka jajnika. Osiem pacjentek nie dokończyło terapii, czyli otrzymało mniej niż 6 cykli IP + IV. Sto czternaście, czyli 76% pacjentek, ukończyło IP spośród 150, u których zaplanowano cztery cykle leczenia. Jedenaście pacjentek nie ukończyło terapii, a cztery zmarły z powodów związanych z progresją choroby nowotworowej. Głównym powodem przerwania leczenia dootrzewnowego były powikłania związane z drażniącym działaniem ciała obcego - cewnika pozostającego w obrębie jamy brzusznej oraz niedrożność cewnika. Stanowiły one osiem procent w grupie z czterema i 45% w grupie z sześcioma zaplanowanymi cyklami lp. W grupie chorych, które otrzymały sześć cykli, obserwowano również częściej powikłania takie jak: ból w obrębie jamy brzusznej, infekcje w obrębie jamy brzusznej i infekcje naskórkowe w miejscu wlotu cewnika oraz podwyższona temperatura ciała. Częściej też w tej grupie występowały powikłania: neurologiczne 19%, hematologiczne 91% i inne toksyczne działania uboczne samej chemioterapii. Najwięcej całkowitych odpowiedzi patologicznych, sięgających 57%, wystąpiło w grupie pacjentek ze zmianami mikroskopowymi stwierdzanymi w czasie rozpoczęcia chemioterapii do-otrzewnowej. Najrzadziej, bo w 11%, cpr stwierdzano w grupie pacjentek ze zmianami nowotworowymi choroby resztkowej o średnicy powyżej 20 mm. ajczęściej, bo w 59%, progresja choroby występowała u pacjentek ze zmianami R > 5 mm. W grupie ze zmianami R powyżej 20 mm PD sięgnęła 56%. Mediana przeżycia w całej badanej grupie 197 pacjentek wyniosła 51 miesięcy. U pacjentek ze zmianami o średnicy powyżej 2cm mediana całkowitego przeżycia, liczona od momentu rozpoczęcia leczenia dootrzewnowego, osiągnęła 36 miesięcy. Była ona krótsza, niż w grupie pacjentek z chorobą resztkową poniżej 5 mm - 51 miesięcy. Pacjentki, u których stwierdzono progresję choroby, miały najkrótszą medianę przeżycia - 45 miesięcy. Mediana przeżycia u pacjentek z całkowitą odpowiedzią patologiczną po chemioterapii dootrzewnowej nie przewyższała mediany całkowitego przeżycia u pacjentek, u których uzyskano częściową odpowiedź i wyniosła w obydwu grupach 51 miesięcy. Przeżycie było wyraźnie dłuższe u 114 pacjentek, które otrzymały 4 cykle chemioterapii dootrzewnowej, w tej grupie mediana wyniosła 78 miesięcy, w stosunku do pacjentek, u których podano 6 cykli IP - mediana 20 miesięcy Podobną, lecz nie tak wyrazistą zależność, zaobserwowano u pacjentek, u których nie dokończono leczenia dootrzewnowego i zastąpiono je dożylnym. U tych pacjentek mediana przeżycia w grupie z 4 cyklami wyniosła 66 miesięcy, a u pacjentek z sześcioma cyklami 20 miesięcy. W jednorodnej grupie 74 chorych, u których porównywano skuteczność cisplatyny i karboplatyny, pcr wystąpiła u 31 (42%) chorych, a PD u 29 (39%). Mediana czasu przeżycia od czasu rozpoczęcia chemioterapii dootrzewnowej w całej grupie wyniosła 52 miesiące. W grupie 49 pacjentek, u których zastosowano cisplatynę 90 mg/m2 we wlewie dootrzewnowym, pcr stwierdzono u 21 (43%) chorych, natomiast odnotowano PD u 18 (37%) leczonych. Mediana czasu przeżycia od rozpoczęcia chemioterapii dootrzewnowej w grupie, gdzie zastosowano cisplatynę dootrzewnowo, wyniosła 59 miesięcy. W grupie 25 pacjentek, u których zastosowano dootrzewnowy wlew z karboplatyny.-\uc 5, stwierdzono: pcr u 10 chorych (40%), PD u 11 leczonych (44%). Mediana czasu przeżycia od rozpoczęcia chemioterapii dootrzewnowej w tej grupie wyniosła 51 miesięcy. Nie stwierdzono różnic statystycznie znamiennych pomiędzy wynikami leczenia w prezentowanych grupach chorych (p> 0,05). Niewielkie statystycznie znamienne różnice wystąpiły jedynie pomiędzy powikłaniami związanymi z działaniem samego Autoreferat :Tomasz Milczek Strona 11

12 chemioterapeutyku. Powikłania hematologiczne nieznacznie częściej występowały w grupie z karboplatyną, a nefrotoksyczne w gmpie z cisplatyną. Nie stwierdzono żadnych różnic w częstościach powikłań chirurgicznych ani związanych z wlewem cytostatyku, ani z pozostawaniem cewnika w obrębie jamy otrzewnowej. Omówienie wyników prac Uwagi początkowe Leczenie raka jajnika jest postępowaniem wieloetapowym, na które nakładają się kolejne operacje, remisje i nawroty choroby. Wiadomym jest, że 73-77% pacjentek odpowiada na nowoczesne leczenie pierwszego rzutu, ale jest również faktem, że tylko 47% spośród tych, które osiągnęły całkowitą remisję kliniczną, ma jednocześnie całkowitą remisję patologiczną, potwierdzoną podczas operacji sprawdzającej Mało tego, 50% pacjentek, u których SLL była negatywna, będzie miało nawrót choroby w przeciągu 24 miesięcy od operacji sprawdzającej. Ponad 60% zmian nawrotowych wystąpi w obrębie jamy otrzewnowej. Z tych względów zastosowanie chemioterapii dootrzewnowej u chorych na nawrotowego raka jajnika wydaje się być uzasadnione. Do tej pory nie wypracowano strategii postępowania w nawrotowym raku jajnika, pomimo prowadzenia wielu randomizowanych badań, omówionych we wstępie. Dowiedziono też, że pacjentki z ograniczoną, najlepiej do jednego miejsca, wznową choroby nowotworowej, skorzystają z wtórnej operacji cytoredukcyjnej. Inne natomiast skorzystają z różnych, odpowiednio dobranych schematów chemioterapii. We wprowadzeniu przedstawiono większość wyników badań nad chemioterapią dootrzewnową z użyciem pochodnych platyny, przeprowadzonych w drugim rzucie leczenia Badacze prezentują generalnie dobre wyniki leczenia chorych przy zastosowaniu IP. W zależności od punktu końcowego PFS czy OS zdarzają się mediany przeżycia do 49 miesięcy i obserwacje sięgające 5 lat w wybranych grupach pacjentek. Żadne z badań nad chemioterapią dootrzewnową w leczeniu drugiego rzutu u chorych na raka jajnika nie było badaniem randomizowanym, a wszystkie prezentowane badania obejmowały stosunkowo niewielkie grupy chorych. Omówienie wyników leczenia Nasze badanie, podobnie jak inne, nie jest badaniem randomizowanym, ale przeanalizowano w nim gmpę prawie dwustu chorych z nawrotowym rakiem jajnika, leczonych w jednym ośrodku. Chore te były poddawane jednolitej terapii. W prezentowanej pracy mediana całkowitego przeżycia od momentu rozpoczęcia chemioterapii dootrzewnowej osiągnęła 51 miesięc. Taki wynik należy uznać za bardzo dobry, ponieważ mediany przeżycia liczone od momentu nawrotu choroby osiągają według światowych danych statystycznych średnio 24 miesiące. Pomimo opublikowanych wyników omówionych we wstępie badań randomizowanych, w tym szczególnie GaG 172 i pomimo rekomendacji NCI, w dalszym ciągu, a szczególnie w Europie, toczy się dyskusja nad przydatnością IP w leczeniu raka jajnika. Dyskusja ta będzie trwała, ponieważ badania nad chemioterapią dootrzewnową są zwykłe przeprowadzane po ukończeniu badań nad chemioterapią dożylną. W związku z tym, wyniki uzyskiwane w IP bywają porównywane z wynikami leczenia dożylnego, prowadzonego z użyciem nowocześniejszych chemioterapeutyków lub obecnie terapii celowanej. Taka sytuacja miała miejsce na przykład po badaniu GaG SWOG z 1996 roku. Niewiele przed opublikowaniem wyników tego badania użyty w nim cyk1ofosfamid przestał być standardem leczenia pierwszego rzutu. Wyniki rp z użyciem cyklofosfamidu porównywano więc ze schematami dożylnymi z użyciem paclitakselu. Analogiczna sytuacja występuje obecnie. Wyniki GaG 172 są porównywane chociażby z badaniem wykonywanym przez JapaneseGynecologicOncologyGroup OGOG) nad dożylnym podaniem paclitekselu "weekly" z karboplatyną. Pierwsze doniesienie opublikowane w maju 2008 w formie abstraktu daje argumenty przeciwnikom chemioterapii dootrzewnowej, gdyż przeżycia prezentowane w nim są takie same jak w ramieniu rp w badaniu GaG Jednakże badania europejskie nad zastosowaniem nie potwierdzają japońskich wyników. Przeżycia publikowane w grupach dających się porównać z użyciem takich samych leków, są zawsze dłuższe w rp niż wyniki w ramieniu IV. O ile dobre wyniki naszego badania wydają się być przekonujące, potwierdzają doniesienia innych autorów prowadzących badania na mniejszych grupach i zdają się Autoreferat :Tomasz Milczek Strona 12

13 pokazywać interesującą alternatywę w leczeniu drugiego rzutu, to jednak zmuszają do przedyskutowania pewnych kwestii, które pojawiły się podczas ich analizy. Przedstawione wyniki, są jak do tej pory w Europie, największym badaniem nad chemioterapią dootrzewnową u chorych na nawrotowego raka jajnika. Należy zdecydowanie podkreślić,że jest to jednolita grupa chorych, pochodząca z jednego ośrodka onkologicznego, gdzie pacjentkileczone były według zasad przyjętych przez GOG i EORTC. Często przytaczane wieleośrodkowe dane amerykańskie pochodzą z różnych ośrodków, gdzie nie zawsze standard wykonywanych zabiegów operacyjnych odpowiada zaleceniom przyjętym w onkologii raka jajnika. Wpb'w zmian resztkowych na wyniki leczenia Podobnie jak u większości autorów, tak i w naszym przypadku odpowiedź na IP zależała w sposób znaczący od średnicy zmian resztkowych, przy których rozpoczynano leczenie dootrzewnowo Jednakże w naszym badaniu znamienność statystyczna zależności wyniku leczenia od średnicy zmian została osiągnięta jedynie w pierwszym punkcie końcowym czyli odpowiedzi na chemioterapię dootrzewnową. Nie została natomiast osiągnięta dla grupy pacjentek ze zmianami mikroskopowymi w drugim punkcie końcowym. Przeżycia w tej grupie były podobne do przeżyć u pacjentek ze zmianami resztkowymi od 5 mm do 20 mm. Można przypuszczać, że tak nieoczekiwany rezultat jest wynikiem nieodpowiedniego stagingu wykonywanego podczas wszczepiania cewnika do chemioterapii dootrzewnowej. Jeżeli w obrębie jamy brzusznej nie znajdowano makroskopowego rozsiewu nowotworowego, a przeżycia są podobne jak w grupie z R od 5 do 20 mm, to należy przypuszczać, że w przestrzeni pozaotrzewnowej występowały niewielkie zmiany nowotworowe, zapewne mniejsze od 20mm średnicy. Niestety, podczas operacji sprawdzającej nie pobiera się rutynowo węzłów chłonnych do badania histopatologicznego. W związku z powyższym, rozstrzygnięcie, czy w przestrzeni pozaotrzewnowej znajdowały się zmiany, nie jest możliwe na podstawie naszego badania. Z drugiej strony, w grupie pacjentek ze zmianami mikroskopowymi osiągnięto największą częstość pcr (59%). Z uwagi na to należy sądzić, że chemioterapia dootrzewnowa doskonale hamowała rozwój choroby nowotworowej w obrębie jamy brzusznej. Wniosek o niedokładności operacji sprawdzającej, pomimo że trudny do udowodnienia na podstawie naszej pracy, dodaje głos w toczącej się dyskusji na temat operacji sprawdzającej i stagingu. Należy też wyraźnie zaznaczyć, że mediana całkowitego czasu przeżycia w grupie z chorobą mikroskopową (44 miesiące) jest i tak bardzo dobra w porównaniu do wyników systemowego leczenia nawrotowego raka jajnika i potwierdza bardzo dużą przydatność IP w leczeniu tej choroby. Najniższe wartości całkowitych przeżycia osiągnięto w grupie pacjentek z chorobą resztkową R > 20 mm. W tej grupie pacjentek mediana całkowitego przeżycia osiągnęła jedynie (36 miesięcy). Wynik ten i tak należy uznać za dobry przy porównaniu z doniesieniami dotyczącymi przeżyć w nawrotowym raku jajnika po leczeniu systemowym. Odsetek progresji choroby w tej grupie wyniósł 56%, a pcr uzyskano u 11% pacjentek. Świadczy to, naszym zdaniem, o dobrym działaniu IP również u tego typu pacjentek. Trzeba tu zaznaczyć, że niewątpliwy wpływ na czas przeżycia pacjentek w grupie z PD miały wielokrotne wtórne cytoredukcje wykonywane podczas kolejnych laparotomii w Klinice GinekologiiGinekologii Onkologicznej i Endokrynologii Ginekologicznej GUMed. Wpb'w odpowied'li na cbemioterapię dootrzewnową na długohprze:rycia Opisano wiele czynników rokowniczych u chorych na raka jajnika, nowsze są nadal badane, są one omówione we wstępie. Jednym z nich są wyniki leczenia pierwszego rzutu. Wiadomo, że pacjentki, u których wystąpiła całkowita remisja patologiczna po leczeniu pierwszego rzutu, mają dłuższe czasy przeżycia. W naszym badaniu mieliśmy możliwość wykonania stagingu choroby zarówno na początku, jak i po zakończeniu lp. Stwierdziliśmy, że przeżycia u pacjentek, u których osiągnięto pcr i tych, u których wystąpiło ppr po leczeniu dootrzewnowym, miały takie same mediany przeżycia - 51 miesięcy. Tylko pacjentki z PD miały statystycznie znamiennie krótsze mediany przeżycia. Świadczy to o priorytetowym znaczeniu odpowiedzi na chemioterapię drugiego rzutu nad stopniem tej odpowiedzi. Innymi słowy, pacjentki, które pozytywnie odpowiedziały na leczenie, mogą być z powodzeniem poddawane dalszemu wieloetapowemu leczeniu. Wynik taki w sposób oczywisty potwierdza publikowane już wcześniej doniesienia na temat chemioterapii nowotworów wrażliwych i niewrażliwych na pochodne platyny. Po raz Autoreferat :Tomasz Milczek Strona 13

14 kolejny należy zaznaczyć, że nawet pacjentki z progresją choroby osiągnęły dobre wyniki przeżycia, bo z medianą OS osiągającą 45 miesięcy. Należy jednak pamiętać, że grupę badaną stanowiły pacjentki, które uprzednio dobrze zareagowały na pochodne platyny, a leczenie dootrzewnowe rozpoczynano u nich przy stosunkowo niewielkich zmianach w obrębie jamy brzusznej. Przy kryteriach progresji choroby podanych powyżej wystarczyła nawet jedna niewielka dodatkowa zmiana w obrębie jamy brzusznej, by daną pacjentkę zakwalifikować do grupy z PD. Z tych względów zapewne nawet w grupie z PD osiągnięto tak dobre wyniki leczenia. IVp:)w liczry rykli dootrzewnowych na wyniki IU'ZC12ia Większość klinicystów stosujących chemioterapię dootrzewnową ordynuje różną liczbę cykli, przeważnie od 4 do 6. W dostępnych badaniach randomizowanych tylko połowa pacjentek otrzymuje zaplanowaną liczbę cykli leczenia dootrzewnowego, a wyniki są i tak lepsze niż w ramieniu dożylnym. Autorzy tych badań oraz ich recenzenci wnioskują, że największą korzyść leczeni odnoszą z pierwszych cykli chemioterapii dootrzewnowej. W badaniu GOG 172 stwierdzono, że wystarczyły 3 cykle leczenia dootrzewnowego, by wyniki w ramieniu dootrzewnowym przewyższyły ramię dożylne pod względem długości całkowitego przeżycia. Z powodu występujących większych powikłań w ramieniu lp oraz z powodu bardzo dobrych wyników po stronie chemioterapii dootrzewnowej, badacze tego tematu po stronie nierozstrzygniętych kwestii stawiają problem najodpowiedniejszej liczby cykli chemioterapii dootrzewnowej, potrzebnej do osiągnięcia najlepszego wyniku leczenia. Nasze badanie na dużej grupie wykazało lepsze przeżycie chorych, które ukończyły pełne leczenie dootrzewnowe, w porównaniu z tymi, u których z powodu działań niepożądanych ostatnie cykle dootrzewnowe zastąpiono leczeniem dożylnym. W grupie chorych, które otrzymały mniej niż 4 cykle lp, a następnie leczenie kontynuowano dożylnie, mediana przeżycia wyniosła 66 miesięcy, a w grupie gdzie podano wszystkie cztery cykle lp - 78 miesięcy. Podobnej zależności nie odnotowano w grupie z sześcioma cyklami, tu wyniki w obu podgrupach były równe, a mediana wyniosła 20 miesięcy. W tym miejscu podkreślić należy, że mediana przeżycia 20 miesięcy jest osiągana u większości pacjentek objętych badaniami nad leczeniem nawrotowego raka jajnika. Jak wynika z naszych badań, pacjentki powinny otrzymywać cztery cykle leczenia dootrzewnowego. Oczywiście zdajemy sobie sprawę z ograniczeń naszego badania, gdyż, na przykład, nie jest ono randomizowane, a pacjentki w jakimś stopniu różniły się pod względem przebiegu leczenia, szczególnie następowego. Jednakże tak duże różnice przeżycia w tych grupach pacjentek, bo ponad 50 miesięcy, zmuszają do zastanowienia i wyjaśnienia tej kwestii w przyszłości. Z przedstawionych przez Fujiwarę na kongresie lgcs w Bangkoku w 2008 roku wstępnych doniesień badania GOG 6617 nad użyciem dootrzewnowym karboplatyny AUC 6-7 wynika, że pacjentki dobrze tolerowały pierwsze cykle leczenia, ale nie więcej niż cztery. Po czwartym cyklu pojawiały się silne powikłania, które zmuszały klinicystów do przerwania leczenia. Za zmniejszeniem liczby cykli dootrzewnowych przemawiają też wyniki omawiane powyżej, gdzie, jak wspomniano poprzednio, rzadko kiedy udawało się podać więcej niż połowę z zaplanowanych sześciu cykli chemioterapii dootrzewnowej. Problemy związane z bardziej agresywnym przebiegiem chorób nowotworowych u pacjentek z zaburzeniem odporności opisywane są od wielu lat. W ostatnich kilku latach pojawia się coraz więcej doniesień o podstawowym znaczeniu odpowiedzi immunologicznej typu komórkowego, ale i humoralnego, w raku jajnika. Od lat wiadomo też, że podanie cytoststyków obniża w znacznym stopniu odporność immunologiczną organizmu, wynikiem czego są częstsze powikłania infekcyjne, neuropatia i gorączka neutropeniczna. Nasze badanie zostało przeprowadzone na grupie pacjentek przeważnie z rozsianymi zmianami nowotworowymi, od miesięcy poddawanych chemioterapii. W takich przypadkach ogromne znaczenie ma silna i prawidłowa odpowiedź immunologiczna. Wydaje się, że pośrednim dowodem odpornościowej natury tak dużych różnic w OS w naszym badaniu jest fakt częstszych powikłań infekcyjnych w grupie pacjentek z sześcioma cyklami. Zdając sobie sprawę z wysokiego stopnia hipotetyczności takich rozważali, pragnę zasygnalizować możliwość, że u podstaw tak dużych różnic w przeżyciach pomiędzy grupami z czterema i sześcioma cyklami chemiote-rapii drugiego rzutu mogą leżeć zaburzenia czynności immunologicznej wykreowane przez przedłużające się stosowanie chemioterapeutyków. Autoreferat :Tomasz Milczek Strona 14