PODSTAWY BIOFARMACJI I FARMAKOKINETYKI. Prof. dr hab. Roman Kaliszan, czł. koresp. PAN Gdańsk, 2004

Transkrypt

1 PODSTAWY BIOFARMACJI I FARMAKOKINETYKI Prof. dr hab. Roman Kaliszan, czł. koresp. PAN Gdańsk, 2004

2 LEK Środek farmaceutyczny (lekarstwo) Środek leczniczy (substancja aktywna farmakologicznie) Biofarmacja Technologia postaci leku Farmakokinetyka Cechy organizmu Farmakodynamika EFEKT TERAPEUTYCZNY

3 Kryteria jakości lekarstw Skład jakościowy Zawartość związków czynnych Czystość Dostępność biologiczna J. Wagner lata 1960-te: Nelson M. Gibaldi Cechy osobnicze

4 FARMAKOKINETYKA Opis liczbowy zmian ilości (stężeń) środka leczniczego we krwi, tkankach, organach, a także ilości metabolizowanej i wydalanej w czasie. Farmakokinetyka Cechy osobnicze pacjenta, środowisko Indywidualizacja i optymalizacja terapii (farmacja kliniczna) Cechy osobnicze: wiek, płeć, masa ciała, clearance, genotyp, immunologia, interakcje, choroby Środowisko: pokarmy, ksenobiotyki induktory i inhibitory enzymatyczne Specyficzne nośniki leków i proleki

5 Procesy, którym podlega lek w ustroju Śr. leczniczy gotowy do absorpcji Uwalnianie Śr. farm. w miejscu podania Subfaza farmaceutyczna Absorpcja Wydalanie Śr. leczniczy i i metabolity wydalane Śr. leczniczy we krwi Wolny Związany Dystrybucja Metabolizm Metabolity Eliminacja Faza farmakokinetyczna LADME Śr. leczniczy w tkankach Wolny Związany Faza farmakodynamiczna Reakcja z receptorem Kompleks lek --receptor Bodziec farmakol. Efekt farmakol. Wyzwolenie bodźca Wzmocnienie bodźca Efekt kliniczny

6 BIOFARMACJA Nauka o czynnikach wpływających na dostępność biologiczną (środka leczniczego z danego środka farmaceutycznego). Technologia farmaceutyczna Farmacja kliniczna Badany wpływ: formy chemicznej (wolny związek, sól, ester, kompleks) stanu krystalicznego rodzaju postaci leku substancji pomocniczych właściwości fizycznych postaci (np. twardość, temperatura topnienia czopków) parametrów technologicznych drogi podania czynników fizjologicznych i patofizjologicznych równoczesnego podania innych leków diety, czynników środowiskowych Cel: z danego środka leczniczego zrobić jak najlepszy środek farmaceutyczny

7 k diss << k a rozpuszczalność 1% lub 0.1 mg/ml/cm 2 ) Równanie Boguskiego (1876) (Noyesa-Whitney a 1897) dc = K S ( C S C t ) dt dc = D S ( C C S t ) dt V h D współczynnik dyfuzji; V obj. roztworu; h grubość warstwy dyfuzyjnej; S powierzchnia kontaktu z rozpuszczalnikiem; C S stężenie roztworu nasyconego; C t stężenie aktualne C C s s ph pka = C = ( ) kwasy s0 ph pka = C = ( ) zasady s0 C SO rozpuszczalność formy niezdysocjowanej Sole Na i K POLIMORFIZM

8 Światowa Organizacja Zdrowia Produktem generycznym jest produkt farmaceutyczny, który może być stosowany wymiennie z produktem referencyjnym używanym w badaniach biorównoważności (często lek oryginalny), zwykle produkowany bez licencji udzielonej przez wytwórcę leku oryginalnego i wprowadzany do obrotu po wygaśnięciu patentu lub innych praw wyłącznych.

9 Parlament Europejski:... należy wprowadzić regulacje umożliwiające firmom farmaceutycznym rozpoczęcie, przed wygaśnięciem prawa patentowego lub świadectwa ochrony dodatkowej (SPC), takich doświadczeń laboratoryjnych i przygotowań dokumentacyjnych, jakie są niezbędne dla zarejestrowania generycznego środka farmaceutycznego opracowanego we Wspólnocie Europejskiej, który winien bezzwłocznie znaleźć się na rynku...

10 Rok 2002 Dz. U. Nr 152, 1265 USTAWA z dnia 30 sierpnia 2002 r. o zmianie ustawy Prawo farmaceutyczne Odpowiednikiem oryginalnego gotowego produktu leczniczego jest produkt leczniczy posiadający taki sam skład jakościowy i ilościowy substancji czynnych, postać farmaceutyczną i równoważność biologiczną wobec oryginalnego produktu leczniczego potwierdzoną, jeżeli to niezbędne, właściwie przeprowadzonymi badaniami dostępności biologicznej; pojęcie odpowiednika oryginalnego gotowego produktu leczniczego dotyczy również różnych postaci farmaceutycznych o niezmodyfikowanym uwalnianiu, przeznaczonych do podawania doustnego, zawierających tę samą substancję czynną, w szczególności tabletek i kapsułek..

11 Duże znaczenie dla możliwości wprowadzania na rynek leków generycznych po naszym wejściu do Wspólnoty będzie miało przyjęcie zasady wyłączności danych, tzn. niemożność powoływania się na wyniki badań klinicznych i toksykologicznych zgłoszonych przez firmę rejestrującą lek na terenie UE po raz pierwszy. Zasada ta zgodnie z dyrektywą 65/65 obowiązuje przez 6 i 10 lat. Obligatoryjnie 10 lat wyłączności dotyczy produktów wysokiej technologii i biotechnologii, pozostałe leki zależnie od decyzji kraju członkowskiego mają także 10 lat lub 6. W Niemczech, Belgii, Francji, Włoszech, Holandii i Wielkiej Brytanii wprowadzono 10-letni okres obowiązywania wyłączności danych dla wszystkich leków. W Polsce, gdzie jeszcze przez kilka lat możemy rejestrować leki chronione patentem procesowym, przyjęcie zasady wyłączności klinicznych danych, zgłoszonych w trakcie rejestracji przez firmę wprowadzającą lek oryginalny, opóźni termin wprowadzania produktu na rynek. Ponadto, nawet wówczas gdy produkt oryginalny uzyskał pierwszą rejestrację w kraju członkowskim Wspólnoty 10 lat wcześniej, producent leku generycznego może uzyskać zezwolenie na zapisanie tylko tych wskazań terapeutycznych, jakie były uwzględnione w pierwotnym zezwoleniu, nie może uzyskać zezwolenia na stosowanie swego leku we wskazaniach, które były rejestrowane w okresie późniejszym, bo te są także chronione.

12 WYMOGI ZAMIENNOŚCI FORMULACJI PARENTERALNYCH DOBRZE ROZPUSZCZALNYCH W WODZIE ŚRODKÓW LECZNICZYCH Wytwarzanie według zasad dobrej praktyki wytwarzania (Good Manufacturing Practice GMP) Zgodność ze specyfikacją farmakopealną

13 BRAK JEDNOZNACZNYCH KRYTERIÓW ZAMIENNOŚCI: Szczepionki Surowice Preparaty krwiopochodne Produkty biotechnologii Leki roślinne Leki złożone

14 LEK ORYGINALNY Jest to środek farmaceutyczny nowatorskiego producenta po raz pierwszy na świecie dopuszczony do dystrybucji (zwykle jako lek opatentowany) w oparciu o udokumentowaną skuteczność terapeutyczną, bezpieczeństwo stosowania i jakość zgodnie ze współczesnymi wymogami naukowymi. LEK ODNIESIENIA (wzorcowy, standardowy, referencyjny) Jest to środek farmaceutyczny, względem którego nowy środek farmaceutyczny ma w zamierzeniu być zamienny w praktyce klinicznej. Zwykle lekiem odniesienia jest nowatorski lek oryginalny o uznanej skuteczności, bezpieczeństwie stosowania i jakości. Jeśli nie da się zidentyfikować nowatorskiego leku oryginalnego, to za lek odniesienia można uznać pierwszy zarejestrowany lek synonimowy. LEK ODTWÓRCZY (generic) Jest to środek farmaceutyczny opracowany zwykle z zamiarem zapewnienia zamienności z nowatorskim lekiem oryginalnym, wytwarzany na ogół bez licencji oryginalnego wytwórcy oraz wprowadzony do dystrybucji po wygaśnięciu patentu lub innych praw wyłączności. LEK ZAMIENNY Jest to środek farmaceutyczny, który jest równoważny terapeutycznie z lekiem odniesienia.

15

16 Substancja lecznicza: PARACETAMOLUM Postać leku: Czopki Odpłatność 100% BENURON 5 szt. 125 mg [... zł]; 10 szt. 125 mg [3,21 zł]; 5 szt. 250 mg [... zł]; 10 szt. 250 mg [3,21 zł]; 5 szt. 500 mg [... zł]; 10 szt. 500 mg [3,87 zł]; 10 szt. 1 g [6,34 zł] Producent: Bene Arzneimittel GmbH Subst. pomocn.: CALPOL 80, CALPOL szt. 80 mg [5,98 zł]; 10 szt. 125 mg [5,98 zł] Producent: Glaxo Wellcome S.A. Subst. pomocn.: CODIPAR 250, CODIPAR szt. 250 mg [5,59 zł]; 10 szt. 500 mg [6,32 zł] Producent: Glaxo Wellcome S.A. Subst. pomocn.: EFFERALGAN 10 szt. 80 mg [5,66 zł]; 10 szt. 150 mg [5,74 zł]; 10 szt. 300 mg [5,63 zł]; 10 szt. 600 mg [6,86 zł] Producent: UPSA Laboratoires Subst. pomocn.: półsyntetyczne glicerydy* PARACETAMOL 10 szt. 125 g [4,21 zł]; 10 szt. 250 mg [4,69 zł]; 10 szt. 500 mg [5,35 zł] Producent Farmjug Subst. pomocn.: Czopki 125 mg: lecytyna sojowa, Witepsol H 15 Czopki 250 mg i 500 mg: lecytyna sojowa, tłuszcz utwardzony PARACETAMOL 10 szt. 80 mg [... zł]; 10 szt. 125 mg [... zł]; 10 szt. 250 mg [... zł]; 10 szt. 500 mg [... zł] Producent Hasco-Lek Subst. pomocn.: PARACETAMOL 10 szt. 50 mg [5,19 zł]; 10 szt. 125 mg [5,19 zł]; 10 szt. 250 mg [5,19 zł]; 10 szt. 500 mg [5,19 zł] Producent Farmina Subst. pomocn.: masa czopkowa PRZY PODEJMOWANIU DECYZJI O ZAMIENNOŚCI NALEŻY UWZGLĘDNIĆ FAKT, ŻE PREPARATY RÓŻNIĄ SIĘ SKŁADEM PODŁOŻA, CO MOŻE WPŁYWAĆ NA PROFIL DOSTĘPNOŚCI BIOLOGICZNEJ.

17 Spożycie leków w Polsce (1998 r.) Dr T. J. Szuba Lp. Lek generyczny Wartość Lek markowy Wartość 5: Ranigast (ranitidina) tabl. 150 mg x Zantac, GB ,4 2 Enarenal (enarapril) tabl. 5 mg x 20 Enarenal (enarapril) tabl. 10 mg x Vasotec, US Vasotec, US ,1 27,1 3 Flegamina (bromhexina) syr. 80 mg/100 ml 120 ml Flegamina (bromhexina) tabl. 8 mg x Bisolvon, D Bisolvon, D ,0 17,1 4 Furosemidum tabl. 40 mg x Lassix, D ,6 5 Estazolam tabl. 2 mg x Prosom, US ,3 6 Cinnarizinum tabl. 25 mg x Stugeron, CH ,3 7 Doxycyclinum cps 100 mg x Vibramycin, US ,0 8 Relanium (diazepam) tabl. 5 mg x Valium, CH ,7 9 Metocard (metoprolol) tabl. 50 mg x Betaloc, S ,0 10 Clotrimazol krem 1% - 20 g Canesten, D ,8 11 Polfilin (pentoxifillina) prol. tabl. 400 mg x Trental, D ,4 12 Captopril tabl. 25 mg x 20 Captopril tabl. 12,5 mg x Capoten, US Capoten, US ,8 28,2 13 Majamil (diclofenac) tabl. 50 mg x 20 Majamil (diclofenac) tabl. 100 mg x Voltaren, CH Voltaren, CH ,2 36,4 14 Metronidazol inj. 0,5% - 20 ml Flagyl, F ,0 15 Kordafen (nifedypina) tabl. 10 mg x Adalat, D ,6 16 Metoclopramid tabl. 10 mg x Primperan, F ,4 17 Staveran (verapamil) tabl. 40 mg x Isoptin, D ,4 18 Hydrocortison krem 1% - 15 g Sanatison, D , Rovigon, CH Ephynal, CH ,2 11, ,3 Wartość jest wyrażona w złotych polskich (PLN) Stosowane w pracy kursy walut potrzebne do opracowania kolumny 6: 19 Vitaminum A+E cps j.+70 mg x 30 Vitaminum E cps. 100 mg x 30 S: D: F: SEK 0,4826 DEM 2,12 ARF 0,6335 CH: GB: US: GBP 6,71 CHF 2,57 USD 4,075

18 PROJEKT WYTYCZNYCH WHO ODNOŚNIE WYMOGÓW REJESTRACJI ZAPEWNIAJĄCYCH ZAMIENNOŚĆ ODTWÓRCZYCH ŚRODKÓW FARMACEUTYCZNYCH (WHO, Genewa 1994) DEFINICJE BRANYCH POD UWAGĘ POJĘĆ: Postać (forma) leku Postacią (formą) leku jest wytwór producenta (środek farmaceutyczny) przeznaczony do podawania pacjentowi, np. tabletka, kapsułka, czopek, maść, itd. Równoważność farmaceutyczna Równoważnymi farmaceutycznie środkami farmaceutycznymi są takie, które zawierają w tej samej postaci leku ten sam środek leczniczy w odpowiedniej dawce molowej, spełniający zdefiniowane normy i które są przeznaczone do podawania tą samą drogą. Równoważność farmaceutyczna nie gwarantuje równoważności terapeutycznej, gdyż różnice w zakresie substancji uzupełniających i procesu produkcyjnego mogą (niekiedy) spowodować różnice w działaniu leczniczym podanego leku.

19 Równoważność biologiczna Dwa środki farmaceutyczne są równoważne biologicznie, jeśli są równoważne farmaceutycznie a ich dostępności biologiczne po podaniu w tej samej dawce molowej są na tyle podobne (nie różnią się statystycznie znamiennie), że można oczekiwać od obu środków farmaceutycznych wywołania zasadniczo takich samych efektów terapeutycznych (klinicznych). Równoważność terapeutyczna Dwa środki farmaceutyczne są równoważne terapeutycznie, jeśli są równoważne farmaceutycznie, i jeśli po ich podaniu w tej samej dawce molowej ich efekty, zarówno w zakresie skuteczności jak i bezpieczeństwa, są takie jakich można było oczekiwać na podstawie odpowiednich badań (tzn. badań równoważności biologicznej, działania farmakodynamicznego, efektów klinicznych lub in vitro, analizy chemicznej i farmaceutycznej).

20 WYMÓG ZAMIENNOŚCI OBOWIĄZUJĄCY DLA WIĘKSZOŚCI STAŁYCH, DOUSTNYCH POSTACI ŚRODKA FARMACEUTYCZNEGO Równoważność terapeutyczna wykazana 1) Analiza chemiczna i farmaceutyczna środka leczniczego, substancji pomocniczych oraz postaci leku 2) Porównawcze pomiary dostępności biologicznej 3) Porównawcza ocena działania farmakologicznego 4) Porównawcze badania kliniczne skuteczności leczniczej i występowania działań niepożądanych

21 DOSTĘPNOŚĆ BIOLOGICZNA Ułamek podanej dawki dostający się do krwi i szybkość, z jaką zachodzi proces wchłaniania. Dostępność biologiczną określają trzy parametry wyznaczane z krzywych zależności stężenia środka leczniczego we krwi od czasu. Te trzy parametry to: AUC miara zaabsorbowanego ułamka dawki podanej C max największe obserwowane stężenie środka leczniczego C max czas wystąpienia Cmax

22 PARAMETRY OKREŚLAJĄCE DOSTĘPNOŚĆ BIOLOGICZNĄ

23 WPŁYW DOSTĘPNOŚCI BIOLOGICZNEJ NA DZIAŁANIE LEKU