CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

Transkrypt

1 CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Toramat, 25 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 25 mg topiramatu (Topiramatum). Substancja pomocnicza: każda tabletka powlekana zawiera 28,5 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Okrągła, biała tabletka powlekana z wytłoczoną literą G na jednej stronie i liczbą 25 na drugiej stronie. 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazania do stosowania W monoterapii u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku powyżej 6 lat, u których występują częściowe napady padaczkowe z wtórnym uogólnieniem lub bez, lub pierwotnie uogólnione napady padaczkowe toniczno-kloniczne. W leczeniu uzupełniającym u dzieci w wieku 2 lat lub powyżej, młodzieży i dorosłych, u których występują częściowe napady padaczkowe z wtórnym uogólnieniem lub bez, lub pierwotnie uogólnione napady padaczkowe toniczno-kloniczne, oraz w leczeniu napadów padaczkowych związanych z zespołem Lennoxa-Gastauta. Topiramat jest wskazany u dorosłych w zapobieganiu migrenowemu bólowi głowy, po dokładnym rozważeniu innych alternatywnych metod leczenia. Topiramat nie jest wskazany w leczeniu ostrego bólu głowy. 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Ogólne W celu optymalnej kontroli napadów padaczkowych i uniknięcia działań niepożądanych zależnych od dawki zarówno u dorosłych jak i dzieci, zaleca się rozpoczynanie leczenia od niskiej dawki, zwiększanej stopniowo do dawki skutecznej. W przypadku przerywania skojarzonego leczenia innymi lekami przeciwpadaczkowymi (ang. antiepileptic drugs (AEDs)) w celu podawania topiramatu w monoterapii, należy rozważyć możliwy wpływ takiego postępowania na kontrolę napadów padaczkowych. Zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki preparatu przeciwpadaczkowego, aż do jego odstawienia, jeśli względy bezpieczeństwa nie wymagają szybkiego przerwania terapii lekiem przeciwpadaczkowym. Stężenia topiramatu ulegną zwiększeniu w przypadku odstawienia leków indukujących enzymy. Jeśli wystąpią wskazania kliniczne, konieczne może być zmniejszenie dawki topiramatu. 1

2 Nie należy przełamywać tabletek; należy je połykać w całości, popijając wystarczającą ilością wody. Preparat Toramat można zażywać niezależnie od posiłków. Nie ma konieczności monitorowania stężeń topiramatu w osoczu celem optymalizacji leczenia preparatem Toramat. Zalecenia w zakresie dawkowania dotyczą dzieci, młodzieży i wszystkich dorosłych, w tym pacjentów w podeszłym wieku, bez współistniejącej choroby nerek (patrz punkt 4.4). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby i (lub) nerek U pacjentów z umiarkowaną (klirens kreatyniny ml/min) i ciężką (klirens kreatyniny <30 ml/min) dysfunkcją nerek zaleca się rozpoczęcie leczenia od dawki stanowiącej połowę zwykle stosowanej dawki dobowej, stosowanie mniejszych przyrostów dawki i zwiększanie dawki w wolniejszym tempie niż zwykle. Podobnie jak u wszystkich pacjentów, schemat zwiększania dawki powinien opierać się na odpowiedzi klinicznej, z uwzględnieniem informacji, że u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek osiągnięcie stanu stacjonarnego po każdej zmianie dawki może trwać dłużej. Osiągnięcie stężeń w stanie stacjonarnym u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek może trwać od 10 do 15 dni, w porównaniu do okresu od 4 do 8 dni u pacjentów z prawidłową funkcją nerek. Topiramat należy podawać ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, ponieważ klirens topiramatu może być zmniejszony. Pacjenci poddawani hemodializie Topiramat jest usuwany z osocza w trakcie hemodializy, dlatego w dniach wykonywania zabiegu hemodializy należy podawać uzupełniającą dawkę preparatu Toramat, równą w przybliżeniu połowie dawki dobowej. Dawkę uzupełniającą należy podawać w dawkach podzielonych, na początku i po zakończeniu hemodializy. Wielkość dawki uzupełniającej może się różnić w zależności od parametrów stosowanej aparatury dializacyjnej. Padaczka a) Monoterapia Dorośli i młodzież w wieku 12 lat i powyżej Ustalanie dawkowania należy rozpocząć od podawania dawki 25 mg na noc przez 1 tydzień. Następnie dawkę należy zwiększać w odstępach 1- lub 2-tygodniowych o 25 lub 50 mg/dobę i podawać w dwóch dawkach podzielonych. Jeśli pacjent nie toleruje takiego schematu zwiększania dawki, można zastosować mniejsze przyrosty dawki lub dłuższe przerwy pomiędzy przyrostami dawki. Dawkę i szybkość jej zwiększania należy ustalić na podstawie odpowiedzi klinicznej. Zalecana początkowa dawka docelowa topiramatu w monoterapii u dorosłych ze świeżo rozpoznaną padaczką wynosi 100 do 200 mg/dobę, natomiast maksymalna zalecana dawka dobowa wynosi 500 mg. Takie dawkowanie jest zalecane dla wszystkich dorosłych, w tym pacjentów w podeszłym wieku, bez współistniejącej choroby nerek. Dzieci w wieku od 6 do 12 lat Leczenie dzieci w wieku 6 lat i powyżej należy rozpocząć od dawki 0,5 do 1 mg/kg mc. podawanej na noc przez pierwszy tydzień. Następnie dawkę należy zwiększać w odstępach 1- lub 2-tygodniowych o 0,5 do 1 mg/kg mc./dobę i podawać w dwóch dawkach podzielonych. Jeśli dziecko nie toleruje takiego schematu zwiększania dawki, można zastosować mniejsze przyrosty dawki lub dłuższe przerwy pomiędzy przyrostami dawki. Dawkę i szybkość jej zwiększania należy ustalić na podstawie odpowiedzi klinicznej. Zalecana początkowa dawka docelowa topiramatu w monoterapii u dzieci ze świeżo rozpoznaną padaczką, w wieku 6 lat i powyżej, wynosi 100 mg/dobę. 2

3 Topiramat w postaci tabletek nie jest odpowiedni dla dzieci wymagających dawek poniżej 25 mg/dobę. Należy przepisać inną postać topiramatu. b) Leczenie uzupełniające Dorośli i młodzież w wieku 12 lat i powyżej Minimalna dawka skuteczna podawana w badaniach klinicznych jako leczenie uzupełniające wynosiła 200 mg na dobę. Zwykle stosowana całkowita dawka dobowa wynosi od 200 do 400 mg podawana w dwóch dawkach podzielonych. Niektórzy pacjenci mogą wymagać dawki do 800 mg na dobę, która jest maksymalną zalecaną dawką preparatu. Zaleca się rozpoczynanie leczenia od niskiej dawki, zwiększanej stopniowo do dawki skutecznej. Ustalanie dawkowania należy rozpocząć od podawania dawki 25 mg na noc przez jeden tydzień. Następnie całkowitą dawkę dobową należy zwiększać w odstępach 1- do 2-tygodniowych o mg i podawać w dwóch dawkach podzielonych. Skuteczność u niektórych pacjentów można osiągnąć przy dawkowaniu raz na dobę. Jeśli pacjent nie toleruje takiego schematu zwiększania dawki, można zastosować mniejsze przyrosty dawki lub dłuższe przerwy pomiędzy przyrostami dawki. Zwiększanie dawki należy ustalić na podstawie odpowiedzi klinicznej. Dzieci w wieku od 2 do12 lat Zalecana całkowita dawka dobowa topiramatu jako leczenie uzupełniające wynosi w przybliżeniu 5 do 9 mg/kg mc./dobę podawana w dwóch dawkach podzielonych. Ustalanie dawkowania należy rozpocząć od podawania dawki 25 mg na noc przez pierwszy tydzień (lub mniejszej, np. 0,5 do 1 mg/kg mc./dobę). Następnie dawkę należy zwiększać w odstępach 1- lub 2-tygodniowych o około 1 mg/kg mc./dobę (podawać w dwóch podzielonych dawkach) do osiągnięcia optymalnej odpowiedzi klinicznej. Zwiększanie dawki należy ustalić na podstawie odpowiedzi klinicznej. W badaniach klinicznych stosowano dawki do 30 mg/kg mc./dobę i z reguły były one dobrze tolerowane. Migrena Dorośli i młodzież w wieku powyżej 16 lat Ustalanie dawkowania należy rozpocząć od podawania dawki 25 mg wieczorem przez 1 tydzień. Następnie dawkę należy zwiększać w odstępach 1-tygodniowych o 25 mg/dobę, aż zostanie ustalona skuteczna dawka. Jeśli pacjent nie toleruje takiego schematu zwiększania dawki, można zastosować dłuższe przerwy pomiędzy zmianami dawki. Zalecana całkowita dawka dobowa topiramatu w leczeniu profilaktycznym migrenowego bólu głowy wynosi 100 mg/dobę podawana w dwóch dawkach podzielonych. Korzystne działanie może wystąpić u niektórych pacjentów po zastosowaniu całkowitej dawki dobowej równej 50 mg. Nie wykazano dodatkowych korzyści po podawaniu dawek przekraczających 100 mg/dobę. Dawkę i szybkość jej zwiększania należy ustalić na podstawie odpowiedzi klinicznej. W zależności od stosowanej dawki należy zastosować odpowiednią moc produktu leczniczego. Produkt leczniczy dostępny jest w różnych mocach. 4.3 Przeciwwskazania Nie należy stosować produktu leczniczego Toramat, jeżeli u pacjenta istnieje możliwość wystąpienia nadwrażliwości (uczulenia) na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą. 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ogólne 3

4 U pacjentów z lub bez napadów padaczkowych lub padaczki w wywiadzie, leki przeciwpadaczkowe, w tym topiramat, należy odstawiać stopniowo w celu zmniejszenia możliwości wystąpienia napadów lub zwiększenia ich częstotliwości. W badaniach klinicznych, dawki dobowe były zmniejszane w odstępach tygodniowych o 50 do 100 mg u dorosłych z padaczką i o 25 do 50 mg u dorosłych otrzymujących topiramat w dawkach do 100 mg/dobę w profilaktyce migreny. W badaniach klinicznych u dzieci, topiramat był odstawiany stopniowo przez okres 2 do 8 tygodni. Jeśli z przyczyn medycznych konieczne jest nagłe odstawienie topiramatu, zaleca się właściwe monitorowanie pacjenta. Podczas stosowania topiramatu bardzo ważne jest zapewnienie odpowiedniego nawodnienia organizmu. Nawodnienie może zmniejszyć ryzyko rozwoju kamicy nerkowej (patrz poniżej). Ponadto prawidłowe nawodnienie przed i w trakcie wysiłku fizycznego czy przebywania w wysokiej temperaturze może zmniejszyć ryzyko działań niepożądanych związanych z przegrzaniem (patrz punkt 4.8). Zmniejszone pocenie się Podczas stosowania topiramatu zgłaszano przypadki zmniejszonego pocenia się. Zmniejszone pocenie się oraz wzrost temperatury ciała mogą wystąpić szczególnie u małych dzieci przebywających w otoczeniu o wysokiej temperaturze. czynności nerek Główną drogą eliminacji topiramatu w postaci niezmienionej i jego metabolitów jest droga nerkowa. Wydalanie nerkowe zależy od funkcji nerek i nie zależy od wieku. Osiągnięcie w osoczu stężeń w stanie stacjonarnym u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek może trwać od 10 do 15 dni, w porównaniu do okresu od 4 do 8 dni u pacjentów z prawidłową funkcją nerek. Podobnie jak u wszystkich pacjentów, schemat zwiększania dawki należy dostosować do odpowiedzi klinicznej (np. kontrola napadów, unikanie działań niepożądanych, profilaktyka migrenowych bólów głowy), z uwzględnieniem informacji, że u pacjentów z rozpoznanym zaburzeniem czynności nerek osiągnięcie stanu stacjonarnego po każdej zmianie dawki może trwać dłużej. Kamica nerkowa Niektórzy pacjenci, zwłaszcza ci ze skłonnością do kamicy nerkowej, mogą wykazywać zwiększone ryzyko powstawania kamieni nerkowych oraz wystąpienia związanych z tym oznak i objawów, takich jak kolka nerkowa, ból nerki lub ból w boku. Podczas stosowania topiramatu bardzo ważne jest odpowiednie nawadnianie pacjenta, ponieważ może to zmniejszyć ryzyko powstawania kamieni nerkowych. Ponadto, podczas wysiłku i przebywania w szczególnie ciepłym otoczeniu może to zmniejszyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych z wysoką temperaturą (patrz punkt 4.8). Do czynników ryzyka kamicy nerkowej należą wcześniejsze występowanie kamieni, pozytywny wywiad rodzinny w kierunku kamicy nerkowej i nadmiernego wydalania wapnia z moczem (hiperkalciuria). Żaden z tych czynników ryzyka nie pozwala jednoznacznie przewidzieć wystąpienie kamicy nerkowej w trakcie leczenia topiramatem. Ponadto, zwiększone ryzyko może występować u pacjentów stosujących inne leki sprzyjające kamicy nerkowej. czynności wątroby Topiramat należy podawać ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, ponieważ klirens topiramatu może być zmniejszony. Zdarzenia związane z samobójstwem U pacjentów, u których stosowano leki przeciwpadaczkowe z różnych wskazań, odnotowano przypadki myśli i zachowań samobójczych. Meta-analiza randomizowanych, kontrolowanych placebo badań klinicznych leków przeciwpadaczkowych również wskazuje na niewielkie zwiększenie ryzyka 4

5 myśli i zachowań samobójczych. Nie jest znany mechanizm powstawania tego ryzyka, a dostępne dane nie wykluczają możliwości, że zwiększone ryzyko występuje także podczas stosowania topiramatu. Dlatego należy uważnie obserwować, czy u pacjenta nie występują oznaki myśli i zachowań samobójczych i należy rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia. Pacjentów (oraz ich opiekunów) należy poinformować, że w razie wystąpienia myśli lub zachowań samobójczych należy poradzić się lekarza. Zmiany nastroju/depresja U pacjentów leczonych topiramatem obserwowano depresję i zmiany nastroju. Należy uważnie obserwować, czy u pacjenta nie występują objawy depresji i zmian nastroju i w razie potrzeby skierować na odpowiednie leczenie. Zgodnie z zasadami dobrej praktyki klinicznej pacjentów z depresją w wywiadzie należy monitorować podczas leczenia. Ostra krótkowzroczność i wtórna jaskra z zamkniętym kątem Ostra krótkowzroczność z wtórną jaskrą z zamkniętym kątem była zgłaszana rzadko u dzieci i dorosłych otrzymujących topiramat. Objawy występują zwykle w ciągu 1 miesiąca od rozpoczęcia leczenia i obejmują zmniejszenie ostrości widzenia i (lub) ból oka. Zmiany okulistyczne obejmują obustronną krótkowzroczność, spłycenie przedniej komory oka, przekrwienie i zwiększone ciśnienie wewnątrzgałkowe z lub bez rozszerzenia źrenicy. Obecny może być wysięk nadrzęskowy prowadzący do przemieszczenia soczewki i tęczówki do przodu. Leczenie obejmuje przerwanie stosowania topiramatu tak szybko, jak to będzie klinicznie możliwe i zastosowanie odpowiednich środków w celu zmniejszenia ciśnienia śródgałkowego. Takie postępowanie prowadzi zwykle do obniżenia ciśnienia śródgałkowego. W przypadku podejrzenia podwyższenia ciśnienia śródgałkowego należy niezwłocznie zgłosić się do specjalisty. Kwasica metaboliczna Leczenie topiramatem może wiązać się z występowaniem hiperchloremicznej kwasicy metabolicznej z prawidłową luką anionową (tj. zmniejszenie stężenia dwuwęglanów w surowicy poniżej prawidłowego zakresu normy przy braku zasadowicy oddechowej). Ten spadek stężenia dwuwęglanów w surowicy jest spowodowany hamującym działaniem topiramatu na nerkową anhydrazę węglanową. Zazwyczaj zmniejszenie stężenia dwuwęglanów występuje na początku leczenia, chociaż może pojawić się na dowolnym etapie leczenia. Spadki te są zazwyczaj łagodne do umiarkowanych (średnie zmniejszenie o 4 mmol/l przy dawkach 100 mg/dobę lub większych u dorosłych i o około 6 mg/kg mc./dobę u dzieci). Rzadko stężenie spadało u pacjentów do wartości poniżej 10 mmol/l. Stany lub terapie sprzyjające powstawaniu kwasicy (takie jak: choroba nerek, ciężkie zaburzenia oddychania, stan padaczkowy, biegunka, zabieg chirurgiczny, dieta ketogenna lub niektóre leki) mogą dodatkowo wpływać na zmniejszenie stężenia dwuwęglanów przez topiramat. Przewlekła kwasica metaboliczna u dzieci może spowolnić tempo wzrostu. Przewlekła kwasica metaboliczna zwiększa ryzyko powstawania kamieni nerkowych i potencjalnie może prowadzić do osteopenii. Zależnie od współistniejących stanów predysponujących, podczas leczenia topiramatem zaleca się właściwą ocenę obejmującą oznaczanie stężenia dwuwęglanów w surowicy. Jeśli wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe kwasicy metabolicznej (np. oddech kussmaula, duszność, anoreksja, nudności, wymioty, nadmierne zmęczenie, tachykardia lub arytmia), zaleca się oznaczenie stężenia dwuwęglanów w surowicy. Jeżeli objawy kwasicy metabolicznej nasilą się i utrzymują, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub zaprzestanie terapii topiramatem (poprzez stopniowe zmniejszanie dawki). Wpływ topiramatu na wzrost i rozwój kośćca nie był systematycznie badany u dzieci i dorosłych. Osłabienie funkcji poznawczych Osłabienie funkcji poznawczych w padaczce jest wieloczynnikowe i może być spowodowane współistniejącymi chorobami, chorobą podstawową lub leczeniem przeciwpadaczkowym. Istnieją 5

6 doniesienia w literaturze o osłabieniu funkcji poznawczych u dorosłych leczonych topiramatem. Pojawienie się stanu osłabienia funkcji poznawczych wymagało zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia. Jednak wyniki badań dotyczące osłabienia funkcji poznawczych u dzieci leczonych topiramatem są niewystarczające i wpływ ten wymaga dalszej oceny. Uzupełnianie diety Jeśli u pacjenta występuje spadek masy ciała lub niedostateczny przyrost masy ciała podczas podawania leku, można rozważyć uzupełnienie diety lub zwiększenie spożycia pokarmów. Produkt leczniczy zawiera laktozę Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Butelka zawiera środek pochłaniający wilgoć. Nie wolno go połykać. Profilaktyka migreny Topiramat należy stosować jedynie w leczeniu profilaktycznym bólu migrenowego, preparat nie jest wskazany w leczeniu stanów ostrych. W profilaktyce migreny, przed przerwaniem leczenia, należy stopniowo zmniejszać dawkę przez co najmniej 2 tygodnie, aby zmniejszyć możliwość wystąpienia nawrotu migrenowych bólów głowy. Spadek masy ciała U pacjentów leczonych długotrwale topiramatem w celu zapobiegania napadom migreny, zaleca się systematyczny pomiar masy ciała i monitorowanie pod kątem utrzymującego się spadku masy ciała. Jeśli wystąpi istotny klinicznie spadek masy ciała, należy rozważyć przerwanie stosowania preparatu. 4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Na potrzeby tego punktu dawkę nieefektywną zdefiniowano jako wywołującą zmianę 15%. Wpływ topiramatu na działanie innych leków przeciwpadaczkowych Włączenie topiramatu do leczenia innymi lekami przeciwpadaczkowymi (fenytoina, karbamazepina, kwas walproinowy, lamotrygina, fenobarbital, prymidon) nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na ich stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym, z wyjątkiem niektórych pacjentów, u których dodanie topiramatu do fenytoiny może prowadzić do zwiększenia stężeń fenytoiny w osoczu. W konsekwencji zaleca się monitorowanie stężeń fenytoiny u wszystkich pacjentów leczonych fenytoiną. Wpływ innych leków przeciwpadaczkowych na działanie topiramatu Fenytoina i karbamazepina zmniejszają stężenie topiramatu w osoczu. Dodanie lub odstawienie fenytoiny lub karbamazepiny podczas leczenia topiramatem może wymagać modyfikacji dawki topiramatu. Dawkę należy wtedy zwiększać stopniowo do uzyskania działania klinicznego. Dodanie lub odstawienie kwasu walproinowego lub lamotryginy nie powoduje istotnych klinicznie zmian w stężeniu topiramatu w osoczu i z tego względu nie wymaga modyfikacji jego dawki. Wyniki tych interakcji zostały podsumowane w poniższej tabeli: AED podawany w skojarzeniu Stężenie AED Stężenie topiramatu Fenytoina ** Karbamazepina Kwas walproinowy 6

7 Lamotrygina Fenobarbital NS Prymidon NS = Brak wpływu na stężenie w osoczu (zmiana 15%) ** = Zwiększenie stężenia w osoczu u niektórych pacjentów = Zmniejszenie stężenia w osoczu NS = Nie badano AED = Lek przeciwpadaczkowy Interakcje z innymi lekami Digoksyna: W badaniu z pojedynczą dawką, równoczesne leczenie topiramatem spowodowało zmniejszenie pola pod krzywą stężenia digoksyny w osoczu (AUC) o 12%. Znaczenie kliniczne tej obserwacji nie zostało ustalone. W przypadku włączenia lub odstawiania topiramatu u pacjentów leczonych digoksyną, należy rutynowo monitorować stężenia digoksyny w surowicy. Leki o działaniu hamującym na OUN: Jednoczesne stosowanie topiramatu i alkoholu lub innych środków działających hamująco na OUN nie było oceniane w badaniach klinicznych. Ponieważ topiramat może wywierać działanie depresyjne na OUN oraz inne działania niepożądane w zakresie funkcji poznawczych i (lub) neuropsychiatrycznych, należy zachować ostrożność w stosowaniu topiramatu w skojarzeniu z alkoholem i innymi lekami hamującymi OUN. Doustne środki antykoncepcyjne: W farmakokinetycznym badaniu interakcji prowadzonym u zdrowych ochotniczek, które otrzymywały jednocześnie doustny środek antykoncepcyjny zawierający 1 mg noretyndronu (NET) i 35 mikrogramów etynyloestradiolu (EE), podawanie topiramatu w monoterapii, w dawkach mg/dobę nie wiązało się z istotnymi statystycznie zmianami ekspozycji (AUC) na każdy ze składników doustnego środka antykoncepcyjnego. W innym badaniu, ekspozycja na EE uległa znaczącemu statystycznie zmniejszeniu przy dawkach 200, 400 i 800 mg/dobę (odpowiednio o 18%, 21% i 30%), przy podawaniu leku jako leczenie uzupełniające u pacjentów przyjmujących kwas walproinowy. W obu badaniach, topiramat (50 do800 mg/dobę) nie wpływał istotnie na stężenie NET. Chociaż obserwowano zależne od dawki zmniejszenie stężenia EE przy dawkach w zakresie 200 do 800 mg/dobę, nie występowała istotna zmiana stężenia EE zależna od dawki przy dawkach 50 do 200 mg/dobę. Znaczenie kliniczne obserwowanych zmian nie jest znane. U pacjentek zażywających doustne środki antykoncepcyjne w połączeniu z topiramatem należy rozważyć możliwość zmniejszonej skuteczności środków antykoncepcyjnych i zwiększonego krwawienia międzymiesiączkowego. Należy uświadamiać pacjentki stosujące estrogenowe środki antykoncepcyjne o konieczności zgłaszania jakichkolwiek zmian miesiączkowania. Skuteczność środków antykoncepcyjnych może być zmniejszona nawet gdy nie występują krwawienia międzymiesiączkowe. Hydrochlorotiazyd (HCTZ): Hydrochlorotiazyd zwiększa stężenie topiramatu o około 30%. Znaczenie kliniczne tej zmiany nie jest znane. Dodanie hydrochlorotiazydu do terapii topiramatem może wymagać modyfikacji dawki topiramatu. Parametry farmakokinetyczne hydrochlorotiazydu 7

8 w stanie stacjonarnym nie ulegały istotnej zmianie podczas skojarzonego leczenia topiramatem. Wyniki klinicznych badań laboratoryjnych wskazały zmniejszenie stężenia potasu w surowicy po podaniu topiramatu lub hydrochlorotiazydu, które było bardziej nasilone w przypadku skojarzonego stosowania topiramatu i hydrochlorotiazydu. Lit: W przypadku skojarzonego stosowania litu i topiramatu, należy kontrolować stężenia litu w surowicy, ponieważ stężenia litu mogą być zmniejszone lub zwiększone w zależności od dawki topiramatu. Glibenklamid: Farmakokinetyczne badania interakcji u pacjentów z cukrzycą typu II wykazały zmniejszenie AUC dla glibenklamidu o 25% po wprowadzeniu topiramatu (150 mg/dobę) do terapii glibenklamidem (5 mg/dobę). Zmniejszeniu uległo również stężenie układowe aktywnych metabolitów glibenklamidu. Parametry farmakokinetyczne topiramatu w stanie stacjonarnym nie ulegały zmianie. W przypadku dodania topiramatu do glibenklamidu lub glibenklamidu do leczenia topiramatem, należy prowadzić dokładne monitorowanie pacjentów, aby zapewnić właściwą kontrolę cukrzycy. Diltiazem i flunaryzyna: Farmakokinetyczne badania interakcji wykazały, że topiramat wpływa na parametry farmakokinetyczne flunaryzyny i diltiazemu. Skojarzone stosowanie diltiazemu (240 mg) z topiramatem (150 mg/dobę) powodowało zmniejszenie AUC dla diltiazemu o 25%, dla des-acetylo-diltiazemu o 18%, nie wpływało na AUC N-demetylo-diltiazemu oraz prowadziło do zwiększenia AUC topiramatu o 20%. Metformina: W badaniu interakcji lek-lek przeprowadzonym u zdrowych ochotników oceniano osoczowe parametry farmakokinetyczne w stanie stacjonarnym dla metforminy w dawce 500 mg podawanej dwa razy dziennie i topiramatu w dawce 100 mg podawanego dwa razy dziennie, przy podawaniu samej metforminy oraz w skojarzeniu z topiramatem. Wyniki tego badania wykazały, że średnie wartości C max i AUC 0-12 dla metforminy wzrosły odpowiednio o 18% i 25%, natomiast średni CL/F uległ zmniejszeniu o 20%, przy skojarzonym leczeniu metforminą i topiramatem. Topiramat nie wpływał na t max metforminy. Znacznie kliniczne wpływu topiramatu na farmakokinetykę metforminy jest niejasne. Klirens osoczowy topiramatu po podaniu doustnym wydaje się ulegać zmniejszeniu w skojarzonym leczeniu metforminą. Zakres zmian klirensu pozostaje nieznany. Znacznie kliniczne wpływu metforminy na farmakokinetykę topiramatu jest niejasne. W przypadku włączania lub odstawiania topiramatu u pacjentów leczonych metforminą, należy rutynowo monitorować pacjentów pod kątem właściwej kontroli cukrzycy. Pioglitazon: Badanie interakcji lek-lek przeprowadzone u zdrowych ochotników oceniało parametry farmakokinetyczne stanu stacjonarnego topiramatu i pioglitazonu podawanych oddzielnie i w skojarzeniu. Obserwowano zmniejszenie AUC τ,ss pioglitazonu o 15% przy braku zmiany wartości C max,ss. Wynik ten nie był istotny statystycznie. Ponadto, obserwowano zmniejszenie wartości C max,ss i AUC τ,ss odpowiednio o 13% i 16% dla aktywnego metabolitu hydroksylowego oraz 60 %-owe zmniejszenie wartości C max,ss i AUC τ,ss dla aktywnego metabolitu ketonowego. Znaczenie kliniczne tych wyników nie jest znane. W przypadku włączenia topiramatu do terapii pioglitazonem lub dodawania pioglitazonu do terapii topiramatem, należy rutynowo monitorować pacjentów pod kątem właściwej kontroli cukrzycy. Rysperydon: Badania interakcji prowadzone dla dawki pojedynczej lub wielokrotnej wykazały, że skojarzone podawanie rysperydonu z topiramatem w rosnących dawkach 100, 250 i 400 mg/dobę prowadziło do zmniejszenia układowego stężenia rysperydonu (podawanego w dawkach od 1 do 6 mg/dobę) (o 16% i 33% dla AUC w stanie stacjonarnym przy dawkach odpowiednio 250 i 400 mg/dobę). Obserwowano minimalne zmiany parametrów farmakokinetycznych rysperydonu i jego aktywnego metabolitu, 9-hydroksyrysperydonu oraz nie odnotowano zmian dla 9- hydroksyrysperydonu. Nie wystąpiły istotne klinicznie zmiany stężeń układowych rysperydonu i 9-hydroksyrysperydonu lub topiramatu; z tego względu znacznie kliniczne tej interakcji jest mało prawdopodobne. 8

9 Wenlafaksyna: Wielokrotne podawanie topiramatu (150 mg/dobę) u zdrowych ochotników nie wpływało na parametry farmakokinetyczne wenlafaksyny ani O-desmetylowenlafaksyny. Wielokrotne podawanie wenlafaksyny nie wpływało na parametry farmakokinetyczne topiramatu. Inne: Skojarzone stosowanie topiramatu z innymi środkami sprzyjającymi kamicy nerkowej (np. acetazolamid, triamteren, zonisamid i witamina C w dawce >2 g/dobę) może zwiększać ryzyko wystąpienia kamicy nerkowej. Podczas stosowania topiramatu należy unikać takich środków, ponieważ mogą one tworzyć warunki fizjologiczne zwiększające ryzyko powstawania kamieni nerkowych. Nie badano interakcji z benzodiazepinami. Dodatkowe badania farmakokinetycznych interakcji lekowych: Przeprowadzono badania kliniczne mające na celu ocenę potencjalnych farmakokinetycznych interakcji lekowych pomiędzy topiramatem i innymi lekami. Zmiany wartości C max lub AUC jako wynik tych interakcji zestawiono poniżej. W drugiej kolumnie (stężenie leku skojarzonego) przedstawiono, jak zmienia się stężenie wymienionego w pierwszej kolumnie leku po dodaniu topiramatu. W trzeciej kolumnie (stężenie topiramatu) przedstawiono, jaki wpływ powoduje jednoczesne podanie leku opisanego w kolumnie pierwszej na stężenie topiramatu. Podsumowanie wyników dodatkowych badań klinicznych dotyczących farmakokinetycznych interakcji lekowych Lek skojarzony Stężenie leku skojarzonego a Stężenie topiramatu a Amitryptylina Dihydroergotamina (podanie doustne i podskórne) Haloperydol Propranolol Sumatryptan (podanie doustne i podskórne) Zwiększenie o 20% C max i AUC metabolitu nortryptyliny Zwiększenie o 31% AUC zredukowanego metabolitu Zwiększenie o 17% C max dla 4-OH-propranololu (TPM 50 mg co 12 godz.) NS NS Zwiększenie o 16% C max, zwiększenie o 17% AUC (80 mg propranololu co 12 godz.) NS Pizotyfen a % wartości oznaczają zmiany średniego C max lub w trakcie leczenia w stosunku do monoterapii = Brak wpływu na C max i AUC (zmiana 15%) związku macierzystego NS = Nie badano Badania interakcji wykazały, że topiramat nie zmieniał istotnie stężeń amitryptyliny, propranololu ani dihydroergotaminy mezylanu w surowicy. Skojarzenie topiramatu z każdym z tych leków było dobrze tolerowane i nie wymagało modyfikacji dawki. Badania laboratoryjne: 9

10 Dane z badań klinicznych wskazują, że leczenie topiramatem było związane ze zmniejszeniem stężenia dwuwęglanów w surowicy średnio o 4 mmol/l (patrz punkt 4.4). 4.6 Ciąża i laktacja Ciąża Ogólne zagrożenia związane z padaczką i stosowaniem leków przeciwpadaczkowych: - Kobiety planujące ciąże oraz kobiety w wieku rozrodczym powinny być pod ścisłą opieką specjalistyczną. - Należy rozważyć konieczność leczenia przeciwpadaczkowego u kobiet planujących ciążę. - Ryzyko wystąpienia wad rozwojowych u potomstwa matek leczonych lekami przeciwpadaczkowymi jest zwiększone 2-3-krotnie. Najczęściej obserwowano występowanie rozszczepu podniebienia, wad rozwojowych układu sercowo-naczyniowego oraz wad rdzenia kręgowego. - Ryzyko powstawania wad wrodzonych jest większe w przypadku złożonego leczenia przeciwpadaczkowego niż w przypadku monoterapii, dlatego ważne jest stosowanie monoterapii zawsze, gdy jest to możliwe. - Nie należy nagle przerywać leczenia przeciwpadaczkowego, ponieważ może to prowadzić do wystąpienia drgawek z odstawienia, które mogą mieć poważne konsekwencje dla matki i dziecka. Ryzyko związane z podawaniem topiramatu: Topiramat wywierał działanie teratogenne u myszy, szczurów i królików. U szczurów, topiramat przenika przez barierę łożyskową. Nie przeprowadzono badań z zastosowaniem topiramatu u kobiet w ciąży. Wskazanie w profilaktyce migreny: w profilaktyce migreny topiramat jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży oraz w wieku rozrodczym, jeśli nie będzie stosowana skuteczna metoda antykoncepcji. Wskazanie w leczeniu padaczki: w leczeniu padaczki topiramatu nie wolno stosować w trakcie ciąży, chyba że w opinii lekarza potencjalne korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla płodu. Należy rozważyć zarówno ryzyko ekspozycji płodu na działanie topiramatu, jak i ryzyko nagłego przerwania leczenia topiramatem u matki. Zaleca się, aby kobiety w wieku rozrodczym stosowały odpowiednią metodę antykoncepcji. Przed rozpoczęciem leczenia topiramatem należy szczegółowo poinformować kobiety w wieku rozrodczym o możliwych działaniach topiramatu na nienarodzony płód oraz należy omówić te zagrożenia w świetle korzyści płynących z leczenia topiramatem. Badania po wprowadzeniu leku do obrotu wykazały przypadki spodziectwa u niemowląt płci męskiej narażonych wewnątrzmacicznie na działanie topiramatu stosowanego osobno lub z innymi lekami przeciwdrgawkowymi; jednakże nie ustalono związku przyczynowego z topiramatem. Laktacja Topiramat jest wydalany z mlekiem szczurów. Nie prowadzono kontrolowanych badań wydalania topiramatu z mlekiem u kobiet. Ograniczone obserwacje pacjentek sugerują, że topiramat jest w znacznym stopniu wydalany z mlekiem kobiet. Nie należy stosować topiramatu podczas karmienia piersią. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Topiramat może wywierać istotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Topiramat może powodować działania niepożądane w zakresie ośrodkowego układu nerwowego i wykazywać silniejsze działanie uspokajające niż inne leki przeciwpadaczkowe. Prawdopodobne jest wystąpienie senności. Ponadto, istnieją doniesienia o zaburzeniach widzenia i niewyraźnym widzeniu. 10

11 Wymienione działania niepożądane, nawet o łagodnym lub umiarkowanym przebiegu, rzadziej poważnym, mogą być potencjalnie niebezpieczne u pacjentów prowadzących pojazd lub obsługujących urządzenia mechaniczne, zwłaszcza do czasu ustalenia indywidualnego wpływu leku u danego pacjenta. 4.8 Działania niepożądane Profil działań niepożądanych topiramatu opracowano na podstawie badań klinicznych z udziałem 1800 osób. Bardzo często ( 1/10) Często ( 1/100 do <1/10) Niezbyt często ( 1/1 000 do < 1/100) Rzadko ( 1/ do <1/1000) Klasyfikacja układów i narządów ogólne i stany w miejscu podania metabolizmu i odżywiania krwi i układu chłonnego psychiczne układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia żołądka i jelit skóry i tkanki podskórnej Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Zawroty głowy, zmęczenie, senność, nerwowość, ból głowy, nudności Spadek masy ciała Trudności w zapamiętywaniu, jadłowstręt, splątanie i spowolnienie psychoruchowe, depresja, zaburzenia koncentracji, lęk Ból kości, reakcja alergiczna, bezsenność Kwasica metaboliczna Niedokrwistość, krwawienie z nosa, plamica, leukopenia, małopłytkowość Apatia, astenia, euforia, chwiejność emocjonalna, niepokój, zaburzenia poznawcze, obniżony popęd płciowy, reakcje agresywne, psychoza lub objawy psychotyczne Zaparcia, ból brzucha Łysienie Omamy, zaburzenia osobowości, myśli samobójcze, próby samobójcze Duszność Biegunka, wymioty i suchość w ustach Zapalenie mieszków włosowych i świąd Neutropenia 11

12 nerek i dróg moczowych układu nerwowego wątroby i dróg żółciowych oka układu rozrodczego i piersi Ataksja, parestezja, zaburzenia mowy, afazja Podwójne widzenie, nieprawidłowe widzenie Nietrzymanie moczu, kamica nerkowa Drżenie, nieprawidłowa koordynacja, nieprawidłowy chód, oczopląs, zaburzenia smaku miesiączkowania, impotencja Hipokinezja, otępienie Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Ostra krótkowzroczność i wtórna jaskra z zamkniętym kątem, ból oka U pacjentów leczonych topiramatem jako leczenie uzupełniające odnotowano w przybliżeniu 1 przypadek zdarzeń zakrzepowo-zatorowych na 100 pacjento-lat. Z tej grupy, większość pacjentów była leczona przez więcej niż pół roku i wykazywała ponad jeden czynnik ryzyka. Nie ustalono żadnego związku z topiramatem. Ponieważ topiramat był najczęściej podawany w skojarzeniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi, trudno jest określić, które leki, jeśli w ogóle, są związane z wystąpieniem działań niepożądanych. Jakościowo, rodzaje działań niepożądanych obserwowanych w badaniach z zastosowaniem monoterapii były zazwyczaj podobne do działań obserwowanych podczas badań z leczeniem uzupełniającym. Te działania niepożądane, z wyjątkiem parestezji i zmęczenia, były obserwowane z podobną lub niższą częstotliwością w badaniach z zastosowaniem monoterapii. W badaniach klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, klinicznie istotne działania niepożądane występujące z równą lub większą częstotliwością niż 10% u dorosłych pacjentów leczonych topiramatem obejmowały: parestezję, ból głowy, zmęczenie, zawroty głowy, senność, zmniejszenie masy ciała, nudności i jadłowstręt. W okresie stosowania po dopuszczeniu do obrotu, u pacjentów leczonych topiramatem rzadko zgłaszano przypadki zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych, kwasicy metaboliczne oraz pojedyncze przypadki zapalenia wątroby i niewydolności wątroby, jak również drgawki po odstawieniu topiramatu (nawet u pacjentów bez padaczki w wywiadzie). Dane z badań klinicznych wskazują, że leczenie topiramatem było związane ze zmniejszeniem stężenia dwuwęglanów w surowicy krwi średnio o 4 mmol/l (patrz również punkt 4.4). Rzadko podczas stosowania topiramatu zgłaszano zmniejszone wydzielanie potu z towarzyszącą gorączką i uderzeniami gorąca. Większość tych doniesień dotyczyła dzieci. Zdarzenia związane z samobójstwami były obserwowane niezbyt często (patrz punkt 4.4). Obserwowano również pojedyncze przypadki powstawania pęcherzy skórnych i reakcji śluzówkowych (w tym rumień wielopostaciowy, pęcherzyca, zespół Stevens-Johnsona i toksyczna nekroliza nabłonka). Większość tych doniesień dotyczyła pacjentów zażywających inne leki sprzyjające powstawaniu pęcherzy skórnych i reakcji śluzówkowych. 12

13 U pacjentów leczonych topiramatem rzadko donoszono o przypadkach wystąpienia ostrej krótkowzroczności i wtórnej jaskry z zamkniętym kątem (patrz również punkt 4.4). Objawy obejmują nagłe zmniejszenie ostrości widzenia i (lub) ból oka i pojawiają się zwykle w ciągu 1 miesiąca od rozpoczęcia leczenia. Przypadki te występowały zarówno u dzieci, jak i dorosłych. Podczas stosowania leku po wprowadzeniu do obrotu, bardzo rzadko zgłaszano przypadki przejściowej ślepoty. Nie ustalono jednak związku przyczynowego z leczeniem. Dzieci i młodzież: Oprócz wymienionych powyżej działań niepożądanych, w badaniach klinicznych z udziałem dzieci w wieku 2 lat obserwowano następujące działania niepożądane: Działania niepożądane obserwowane częściej (>2-krotnie) u dzieci niż u dorosłych w kontrolowanych badaniach klinicznych z zastosowaniem podwójnie ślepej próby to: Zmniejszenie apetytu Zwiększenie apetytu Kwasica hiperchloremiczna Hipokaliemia Nietypowe zachowania Agresja Apatia Początkowa bezsenność Myśli samobójcze koncentracji Letarg faz snu jakości snu Zwiększone łzawienie Bradykardia zatokowa czucia chodzenia Działania niepożądane obserwowane u dzieci i nie obserwowane u dorosłych w kontrolowanych badaniach klinicznych z zastosowaniem podwójnie ślepej próby to: Eozynofilia Zwiększona aktywność psychoruchowa Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego Wymioty Hipertermia Gorączka uczenia się W badaniach klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby u pacjentów z migreną, częstość występowania działań niepożądanych zależnych od dawki była zazwyczaj niższa niż w badaniach klinicznych u pacjentów z padaczką, ponieważ w badaniach dotyczących migreny stosowano niższe dawki. 4.9 Przedawkowanie Objawy podmiotowe i przedmiotowe Odnotowano przypadki przedawkowania topiramatu. Do objawów podmiotowych i przedmiotowych należały drgawki, senność, zaburzenia mowy, niewyraźne widzenie, podwójne widzenie, zaburzenia 13

14 koncentracji, letarg, zaburzenie koordynacji, otępienie, niedociśnienie, ból brzucha, pobudzenie, zawroty głowy, ból głowy i depresja. W większości przypadków następstwa kliniczne nie były ciężkie, jednak po przedawkowaniu wielolekowym, obejmującym topiramat, zgłaszano przypadki śmiertelne. Przedawkowanie topiramatu może spowodować ciężką kwasicę metaboliczną. Pacjent, u którego przyjętą dawkę topiramatu oszacowano w przedziale pomiędzy 96 a 110 g, został przyjęty do szpitala w śpiączce, która trwała 20 do 24 godzin, a objawy w pełni ustąpiły po 3 do 4 dniach. 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki przeciwpadaczkowe; lek przeciwmigrenowy; kod ATC: N03AX11 Topiramat jest klasyfikowany jako monosacharyd z podstawnikiem sulfaminianowym. Zidentyfikowano trzy właściwości farmakologiczne topiramatu, które mogą warunkować jego działania przeciwdrgawkowego: Topiramat zmniejsza częstotliwość, przy której generowane są potencjały czynnościowe neuronów poddawanych trwałej depolaryzacji, co wskazuje na zależną od stanu blokadę kanałów sodowych zależnych od potencjału. Topiramat istotnie zwiększa aktywność GABA w odniesieniu do niektórych rodzajów receptorów GABA-ergicznych, ale nie wywiera wyraźnego wpływu na aktywność N-metylo-D-asparaginianu (NMDA) w podtypie receptora NMDA. Topiramat słabo antagonizuje aktywność wzbudzającą receptora glutaminianowego podtyp kainate/ampa. Ponadto, topiramat hamuje aktywność niektórych izoenzymów anhydrazy węglanowej. To działanie farmakologiczne jest znacznie słabsze w porównaniu z acetazolamidem, znanym inhibitorem anhydrazy węglanowej i nie jest uznawane za ważny element działania przeciwpadaczkowego topiramatu. Skuteczność topiramatu w zapobieganiu migrenie była oceniana w wieloośrodkowych badaniach klinicznych. Zbiorcze wyniki badań klinicznych oceniających topiramat w dawkach 50, 100 i 200 mg/dobę wykazały średnie procentowe zmniejszenie występowania pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności, średnią częstość występowania migreny w miesiącu, o odpowiednio 35%, 51% i 49%, w porównaniu do 21% w grupie placebo. Inne badanie wieloośrodkowe i badanie uzupełniające wykazały, że różnica pomiędzy miesięczną częstotliwością epizodów migreny (pierwszorzędowy punkt końcowy) w porównaniu do wyjściowej częstotliwości epizodów w grupie otrzymującej placebo, nie była istotna statystycznie. Padaczka z utratą świadomości Wyniki dwóch badań (CAPSS-326 i TOPMAT-ABS-001) dotyczących padaczki z utratą świadomości, wykazały, że stosowanie topiramatu nie zmniejsza częstości występowania padaczki z utratą świadomości. 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Topiramat jest szybko wchłaniany. Po podaniu doustnym dawki 400 mg, C max jest osiągane po około 2 godzinach. Farmakokinetyka topiramatu jest liniowa ze stężeniem w osoczu rosnącym proporcjonalnie do dawki w badanym zakresie dawek 200 do 800 mg/dobę. Brak danych dotyczących podania dożylnego. Na podstawie pomiaru radioaktywności w moczu ustalono, że średni zakres absorpcji dawki 100 mg topiramatu znakowanego 14 C wynosił co najmniej 14

15 81%. Na podstawie badania moczu, biodostępność można oszacować na około 50%. Pokarm nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na wchłanianie topiramatu. Zmienność osobnicza w zakresie kinetyki wynosi 25-35%. Maksymalne stężenie w osoczu (C max ) u zdrowych ochotników po podaniu wielokrotnych dawek 100 mg dwa razy dziennie wynosi około 7 mikrogramów/ml. Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji wynosi 0,55-0,8 l/kg. Objętość dystrybucji zależy od płci, przy czym objętość dystrybucji u kobiet wynosi około 50% wartości u mężczyzn. Topiramat wiąże się z erytrocytami, przy czym wiązanie ulega wysyceniu najprawdopodobniej przy stężeniu 3 do 10 µg/ml. Wiązanie z białkami osocza wynosi 13-17%. Brak informacji na temat dystrybucji do płynu mózgowo-rdzeniowego. Metabolizm U zdrowych ochotników topiramat ulegał metabolizmowi w umiarkowanym stopniu (około 20%). Po jednoczesnym podaniu leków przeciwpadaczkowych o znanym działaniu indukującym aktywność enzymów, metabolizm może ulec zwiększeniu do 50%. Wyizolowano sześć metabolitów, które scharakteryzowano i zidentyfikowano w osoczu, moczu i kale człowieka. Wydalanie Klirens nerkowy wynosi około 18 ml/min. Jest to wartość znacznie niższa niż oczekiwana, co wskazuje na wchłanianie zwrotne topiramatu w kanalikach nerkowych. Całkowity klirens osoczowy po podaniu doustnym wynosi około 20 do 30 ml/min. Najważniejszą drogą wydalania topiramatu i jego metabolitów jest droga nerkowa. Po podaniu topiramatu w wielokrotnych dawkach 50 mg i 100 mg dwa razy na dobę, średni okres półtrwania wynosił około 21 godzin. Osiągnięcie stężeń w osoczu w stanie stacjonarnym u pacjentów z prawidłową funkcją nerek może trwać od 4 do 8 dni, natomiast u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek okres ten może wynosić od 10 do 15 dni leczenia. Klirens osoczowy i nerkowy topiramatu są zmniejszone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Szczególne grupy pacjentów Dzieci: Klirens topiramatu zależny od masy ciała jest wyższy u dzieci niż u dorosłych. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 7 godzin u dzieci w wieku 2 lat i około 15 godzin u dzieci w wieku 4 do 17 lat. Stężenia w surowicy są o około 33% niższe niż u dorosłych (przy dawkowaniu na podstawie masy ciała). czynności nerek: W porównaniu do pacjentów z prawidłową funkcją nerek (klirens kreatyniny >70 mg/min), klirens topiramatu był o 42% niższy u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30 do 69 ml/min) i o 54% niższy u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min). U niektórych pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek, obniżenie klirensu może być większe. Zazwyczaj, u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek zaleca się podawanie połowy zwykle stosowanej dawki dobowej. czynności wątroby: U pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby klirens osoczowy topiramatu jest obniżony o 20 do 30%. 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W ogólnych badaniach toksyczności, stwierdzono toksyczność wywołaną podawaniem topiramatu, przy czym docelowe narządy stanowiły żołądek, nerki, pęcherz moczowy i krew (niedokrwistość). Toksyczność wykazana została u zwierząt w stężeniach układowych poniżej wartości oczekiwanych u 15

16 pacjentów przyjmujących zalecane dawki. Znaczenie kliniczne tych wyników jest nieznane, ale nie można go wykluczyć. W badaniach in vitro wykazano umiarkowane działanie hamujące szybki kanał potasowy, co sugeruje potencjalne ryzyko wydłużenia odstępu QT w wyższych dawkach i w obecności innych czynników arytmogennych. Podobnie jak inne leki przeciwpadaczkowe, topiramat wykazywał działanie teratogenne u myszy, szczurów i królików. Łączna liczba wad płodów u myszy była zwiększona we wszystkich grupach otrzymujących lek, ale nie wykazano istotnych różnic lub zależności odpowiedzi od dawki w odniesieniu do wszystkich, jak i określonych rodzajów deformacji, co sugeruje udział innych czynników, takich jak toksyczność dla matki. 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Żelowana skrobia kukurydziana Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Magnezu stearynian Otoczka tabletki: Hypromeloza Makrogol 400 Polisorbat 80 Tytanu dwutlenek (E171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3 Okres ważności 30 miesięcy 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Butelka z plastiku Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25 o C. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą w celu ochrony przed wilgocią. Blister Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25 o C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Produkt leczniczy jest dostępny w butelkach plastikowych z polietylenu o wysokiej gęstości z zamknięciem zabezpieczonym przed dostępem i z otwieranym wieczkiem z polietylenu o niskiej gęstości, zawierających 20, 28, 30, 50, 56, 60, 100 i 200 tabletek powlekanych. W butelce znajduje się pochłaniacz z żelem krzemionkowym jako środek osuszający. 16

17 Produkt jest również dostępny w blistrach z folii aluminiowej zawierających 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 100 i 120 tabletek powlekanych. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania Brak szczególnych wymagań. 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Glenmark Pharmaceuticals s.r.o., Hvězdova 1716/2b, Praga 4, Republika Czeska 8. NUMER(-Y) POZWOLENIA(Ń) NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Pozwolenie MZ nr: DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO