(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 2011/18 EP B1 (13) (51) T3 Int.Cl. A61K 31/198 ( ) A61P 25/18 ( ) A61K 35/68 ( ) (54) Tytuł wynalazku: Leczenie całościowych zaburzeń rozwojowych (30) Pierwszeństwo: GB (43) Zgłoszenie ogłoszono: w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2009/35 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 2011/10 (73) Uprawniony z patentu: SHS International Ltd., Liverpool, GB (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP T3 ANDREW SEAN LYNCH, Liverpool, GB KERRY LOUISA HAMBLETON, Northwich, GB STEPHEN LEYLAND SMITH, Liverpool, GB (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Helena Danuta Stefani-Iwanow JAN WIERZCHOŃ & PARTNERZY BIURO PATENTÓW I ZNAKÓW TOWAROWYCH ul. Żurawia 47/ Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 12491/11/P-R/DS EP LECZENIE CAŁOŚCIOWYCH ZABURZEŃ ROZWOJOWYCH Opis [0001] Niniejszy wynalazek odnosi się do żywieniowego leczenia Całościowych Zaburzeń Rozwojowych, np. Autyzmu. Tło wynalazku [0002] Autyzm jest złożoną chorobą rozwojową charakteryzującą się upośledzeniami w funkcjonowaniu społecznym, komunikacji i elastyczności myślenia i zachowania (Wing 96). Upośledzenia ujawniają się we wczesnym dzieciństwie (-2 lata) i trwają aż do dorosłości, posiadając silny wpływ na naukę i integrację społeczną osobnika. [0003] Oszacowania rozpowszechnienia zwiększyły się w ostatnich latach znacząco, prawdopodobnie wskutek udoskonalonych procedur diagnostycznych i zwiększonej publicznej i klinicznej świadomości tej choroby (Wing 02): obecnie najlepsze oszacowania mieszczą się w zakresie od 1: 1000 do 1:200 (Fombonne 99). [0004] Autyzm należy do szerokiej rodziny Całościowych Zaburzeń Rozwojowych (Pervasive Developmental Disorders, PDD), która obejmuje także zaburzenia Aspergera i Retta. Wszystkie PDD do diagnozy wymagają triady upośledzeń społecznych, komunikacyjnych i behawioralnych zidentyfikowanych przez Winga. Podobne zaburzenia, takie jak Zespół Deficytu Uwagi (Attention Deficit Disorder, ADD), zaburzenia nadpobudliwości i schizofrenia przejawiają się na ogół takimi upośledzeniami, ale ich obecność nie jest wymagana do diagnozy. Grupę zaburzeń występujących zwykle wraz z triadą Winga nazywa się często "spektrum autystycznym", niezależnie od tego, czy jest wymagana do diagnozy, czy nie. [0005] Etiologia choroby jest nieznana, przy czym według zgodnej opinii ekspertów predyspozycja genetyczna może współgrać z wielowymiarowymi czynnikami środowiskowymi, powodując zaburzenie. Niepewność dotycząca możliwych przyczyn i mechanizmów choroby spowodowała ubóstwo możliwości terapeutycznych dostępnych dla dotkniętych osobników. [0006] Obecne leczenia farmaceutyczne odnoszą się na ogół do wtórnych objawów choroby, nie jej podstawowych aspektów. Na przykład w celu opanowania agresji i gryzienia stosuje się neuroleptyki, SSRI do leczenia depresji, a środki pobudzające w celu poprawienia kontroli nad impulsami lub nadpobudliwości. Takie podejścia są na ogół uważane za mające ograniczoną wartość w kontrolowaniu choroby (Bostic 05). [0007] Peptydy opioidowe w moczu dzieci autystycznych zostały po raz pierwszy zaobserwowane w późnych latach 1980 (Israngkun 86). Takie peptydy powstają w toku przetwarzania glutenu i białek kazeiny z pokarmu w jelicie i normalnie nie są wchłaniane przez ciało. Z glutenu powstają gliadomorfiny, a z kazeiny - kazomorfiny. Peptydy te, nazywane

3 - 2 - zbiorczo egzorfinami (Zioudrou 79), posiadają zasadniczo identyczną strukturę i są silnymi czynnikami wywołującymi psychozę (Lindstrom 84). [0008] Jeśli struktura jelita jest uszkodzona, peptydy te mogą wchodzić do ciała. Rozwinięto hipotezę "cieknącego jelita" lub "nadmiaru opioidów", proponującą, że autyzm, przynajmniej w podzbiorze populacji, może być spowodowany wchodzeniem do ciała egzorfin poprzez cieknące jelito, umożliwiające ich transport przez krew do mózgu i w następstwie uszkodzenie mózgu. [0009] Hipoteza ta zyskała przez lata podparcie wskutek dalszego scharakteryzowania peptydów w moczu (Shattock 90, Reichelt 91), rozstrzygającego wykazania cieknącego jelita u osób z autyzmem (np. D Eufemia 96), jak również strukturalnego scharakteryzowania patologii układu pokarmowego. [0010] Sugerowano także, że nietolerancja na białko pokarmowe i/lub alergia na białko pokarmowe odgrywa rolę w autyzmie, i wydaje się, że między autyzmem a zaburzeniami zapalnymi występują podobieństwa. Przypuszczano, że związek między autyzmem a deregulacją immunologiczną układu pokarmowego może być związany z makroskopowo obserwowaną hiperplazją limfoidalną jelita krętego i zapaleniem jelit. Mimo że hiperplazja limfoidalna jelita krętego może częściej występować u dzieci z regresywnym autyzmem, obserwuje się ją także u dzieci z alergiami pokarmowymi i poważną obstrukcją, skrajnie często stwierdzaną u dzieci autystycznych. [0011] Donoszono o braku równowagi w procesach immunologicznych i przeciwzapalnych u pacjentów autystycznych. Krwinki Jednojądrzaste Krwi Obwodowej (Peripheral Blood Mononuclear cells, PBMC s) otrzymane od dzieci autystycznych z objawami układu pokarmowego wytwarzały więcej czynnika martwicy nowotworu α (tumour necrosis factor, TNF α) niż osobniki kontrolne w odpowiedzi na stymulację białkiem mleka krowiego, sugerując rolę alergii pokarmowej nie związanej z IgE. [0012] Problemy układu pokarmowego powiązane z autyzmem rejestrowano i zostały oszacowane jako dotykające około 20-30% populacji. Objawy obejmują od wzdęć i bóli brzucha do luźnych stolców i biegunki, odnotowano także korelację z nietolerancjami pokarmowymi, przede wszystkim na mleko i pszenicę (np. Goodwin 71, Lightdale 01). Co ciekawe, peptydy w moczu występują u >90% osób autystycznych, sugerując, że u większości osób autystycznych może zachodzić sub-kliniczna dysfunkcja układu pokarmowego, która wyraża się jako znaczące problemy układu pokarmowego tylko u 20-30% odnotowanych powyżej. [0013] Początkowe obserwacje peptydów w moczu i hipoteza cieknącego jelita/nadmiaru opioidów doprowadziła do pierwszych badań klinicznych nad interwencjami żywieniowymi, szczególnie dietami pozbawionymi kazeiny i glutenu (Reichelt 90, Knivsberg 95, Lucarelli 95). Niestety, mimo że te badania zasugerowały, że interwencja żywieniowa mogłaby długoterminowo (aż do 4 lat) poprawić wskaźniki układu pokarmowego i autyzmu, ich projekt nie umożliwił potwierdzenia bezpośredniego oddziaływania między kontrolą żywieniową a wydajnością kliniczną.

4 - 3 - [0014] Trwają badania mające na celu potwierdzenie wydajności diety wykluczeniowej (np. NIMH 04), ale jedno badanie opublikowane ostatnio osiągnęło jakość metodologiczną wymaganą do wykazania efektu klinicznego (Knivsberg 02). Badanie przez 1 rok porównywało wpływ diety wolnej do kazeiny/glutenu z normalną dietą na kliniczne wskaźniki u 20 dzieci autystycznych o nienaturalnie wysokich poziomach peptydów w moczu. U osób na diecie restrykcyjnej zaobserwowano znaczące ograniczenie cech autystycznych. Oprócz anegdotycznych doniesień rodziców, badań nad poszczególnymi przypadkami i badań nie kontrolowanych, niniejsze badanie dostarcza wstępnego poparcia dla interwencji dietetycznej jako skutecznej możliwości w autyzmie (Millward 05). [0015] Dostępne dane sugerują, że sub-kliniczne upośledzenia układu pokarmowego występują u większości osób autystycznych, co się wyraża jako w pełni rozwinięte objawy układu pokarmowego, takie jak osłabiona funkcja bariery i rozwolnienie. Wykazano, że u znaczącego podzbioru populacji diety wykluczeniowe polepszają funkcje zarówno układu pokarmowego, jak i związane z autyzmem, oraz że poprawa utrzymuje się przez długi czas. Streszczenie wynalazku [0016] Według pierwszego aspektu niniejszego wynalazku zapewnia się zastosowanie formulacji żywieniowej, którą można podawać doustnie, zawierającej (a) wolne aminokwasy jako jedyne źródło białka, (b) tłuszcz oraz (c) węglowodany, w której a. kompozycja aminokwasowa zawiera co najmniej L-alaninę, L-argininę, kwas L- asparaginowy, L-cystynę, glicynę, L-histydynę, L-izoleucynę, L-lizynę, L-metioninę, L- fenyloalaninę, L-prolinę, L-serynę, L-treoninę, L-tryptofan, L-tyrozynę, L-walinę, L-karnitynę i taurynę; b. tłuszcz obejmuje długołańcuchowe wielonienasycone kwasy tłuszczowe; oraz c. węglowodany zawierają błonnik pokarmowy do wytwarzania leku do leczenia Całościowych Zaburzeń Rozwojowych do podawania jako jedyne dzienne źródło białka lub jako dodatek żywieniowy do diet wykluczających, przy czym wspomniane aminokwasy w formulacji żywieniowej są jedynym dziennym źródłem białka lub częściowo uzupełniają niedobory spowodowane wyłączeniem pewnych białek w diecie. [0017] Według drugiego aspektu niniejszego wynalazku zapewnia się formulację żywieniową zawierającą (a) wolne aminokwasy jako jedyne źródło białka, (b) tłuszcz oraz (c) węglowodany, w której a. kompozycja aminokwasowa zawiera co najmniej L-alaninę, L-argininę, kwas L-asparaginowy, L-cystynę, glicynę, L-histydynę, L-izoleucynę, L-lizynę, L-metioninę, L-fenyloalaninę, L-prolinę, L-serynę, L-treoninę, L-tryptofan, L-tyrozynę, L-walinę, L-karnitynę i taurynę; b. tłuszcz obejmuje długołańcuchowe wielonienasycone kwasy tłuszczowe; oraz c. węglowodany zawierają błonnik pokarmowy do leczenia Całościowych Zaburzeń Rozwojowych.

5 - 4 - [0018] Według trzeciego aspektu niniejszego wynalazku zapewnia się kompozycję zawierającą aminokwasy jako jedyne źródło białka, tłuszcz oraz węglowodany, w której a. kompozycja aminokwasowa zawiera co najmniej L-alaninę, L-argininę, kwas L-asparaginowy, L-cystynę, glicynę, L-histydynę, L-izoleucynę, L-lizynę, L-metioninę, L-fenyloalaninę, L-prolinę, L-serynę, L-treoninę, L-tryptofan, L-tyrozynę, L-walinę, L-karnitynę i taurynę; b. tłuszcz zawiera co najmniej 10% wagowych długołańcuchowych wielonienasyconych kwasów tłuszczowych opartych na masie tłuszczu w kompozycji; c. węglowodany zawierające między 5 a 50% wagowych błonnika pokarmowego w oparciu o całkowitą masę węglowodanów w kompozycji; oraz w której procent wagowych aminokwasów wynosi co najmniej 5%, tłuszczu aż do 20%, a węglowodanów między 10 a 70% suchej masy kompozycji. Szczegółowy opis wynalazku [0019] Wynalazcy stwierdzili, i stanowi to podstawę niniejszego wynalazku, że doustne podawanie formulacji żywieniowej zawierającej wolne aminokwasy jako jedyne źródło białka w formulacji (tak że formulacja żywieniowa jest pozbawiona białek i/lub fragmentów białek) w połączeniu z Formulacją żywieniową zapewniającą jedyne źródło białka, jakie podaje się pacjentowi, stanowi skuteczny sposób leczenia Całościowych Zaburzeń Rozwojowych. W ten sposób pacjent nie otrzymuje całych białek lub fragmentów białek i nie występuje zatem ryzyko produkcji egzorfin takich jak gliadomorfiny i kazomorfiny. [0020] Dodatkowo wynalazcy stwierdzili, że kompozycje według wynalazku można korzystnie zastosować jako formulację uzupełniającą w celu uzupełnienia niedoborów spowodowanych ograniczeniami wprowadzonymi do diet pacjentów i w celu poprawienia zdrowia ich układu pokarmowego poprzez poprawę funkcji bariery. W takim przypadku formulację opartą na aminokwasach zawiera się w ograniczonej w białka diecie pacjentów z PDD. [0021] Formulację żywieniową można podawać jako jedyne źródło białka (tj. jako zapewnione przez aminokwasy) przez ograniczony okres czasu zanim ponownie wprowadzi się białko żywieniowe. Tym ograniczonym okresem czasu może być na przykład jeden tydzień, a bardziej ogólnie co najmniej dwa tygodnie. Typowo okresem tym byłyby 2-4 tygodnie lub nawet dłużej, w zależności od okoliczności. Ponowne wprowadzenie białka żywieniowego może przebiegać według algorytmu zaprojektowanego do wykrywania, które białko(a) jest/są zaangażowane u danego pacjenta. [0022] W korzystnym przykładzie wykonania formulację żywieniową można podawać jako uzupełnienie diety tych pacjentów przez dłuższy okres czasu. Gdy pacjentom zaleca się ograniczenie ich normalnego spożycia białka, ograniczenie to można skompensować formulacją na bazie aminokwasów według niniejszego wynalazku. [0023] Wolne aminokwasy obecne w formulacji mogą obejmować L-alaninę, L-argininę, kwas L-asparaginowy, L-cystynę, glicynę, L-histydynę, L-izoleucynę, L-lizynę, L-metioninę, L-

6 - 5 - fenyloalaninę, L-prolinę, L-serynę, L-treoninę, L-tryptofan, L-tyrozynę, L-walinę, L-karnitynę i taurynę. Formulacja żywieniowa może ponadto zawierać L-glutaminę jako wolny aminokwas. Obecność lub brak glutaminy będzie na ogół podyktowana sposobem, w jaki produkuje się formulację żywieniową. Jeśli wymagana jest obróbka cieplna (np. do produkcji formulacji żywieniowej pod postacią pasteryzowanego napoju), wówczas użycia glutaminy będzie się na ogół unikać, aby zapobiec posmakom. [0024] Oprócz opartego na aminokwasach równoważnika białkowego formulacja zawiera źródło tłuszczu zawierające Długołańcuchowe Wielonienasycone Kwasy Tłuszczowe (Long Chain Poly Unsaturated Fatty Acids, LC-PUFA) i błonnik pokarmowy oraz opcjonalnie wyższe poziomy pierwiastków śladowych. Wynalazcy uważają, że kombinacja aminokwasów i LC-PUFA polepsza symptomy układu pokarmowego (gastro-intestinal, GI) u pacjentów cierpiących na Całościowe Zaburzenia Rozwojowe. Korzystny przykład wykonania zawiera EPA i/lub DHA jako LC-PUFA. Korzystny stosunek kwasów tłuszczowych omega-3/omega-6 wynosi między 0.1 a 1, ponieważ w tym zakresie stosunku przewiduje się optymalne efekty wobec objawów jelitowych i cech autystycznych. [0025] Błonnik pokarmowy stosuje się u tych pacjentów w celu polepszenia działania formulacji aminokwasowych na funkcję bariery jelitowej. Poprzez staranny dobór składników, kompozycje polepszą objawy układu pokarmowego i ograniczą cechy autystyczne. [0026] Błonnik pokarmowy jak stosowany w niniejszym wynalazku jest na ogół odporny na trawienie i przyswajanie w ludzkim jelicie cienkim i korzystnie ulega całkowitej lub częściowej fermentacji w jelicie grubym. Niniejsza kompozycja zawiera korzystnie co najmniej jeden błonnik pokarmowy wybrany z grupy składającej się z galaktooligosacharydów, w tym trans galaktooligosacharydów, długołańcuchowych FOS (inuliny), krótkołańcuchowych FOS (fruktooligosacharydów), ksylooligosacharydów, palatynozooligosacharydów, oligosacharydu sojowego, gentiooligosacharydu, pektyny, pektynianu, alginianu, chondroityny, kwasów hialuronowych, heparyny, heparanu, sialoglikanów, fukoidanu, fukooligosacharydów, karagenu, gumy ksantanowej, celulozy, polidekstrozy (PDX, niestrawnego węglowodanu, który zsyntetyzowano z losowo powiązanych krzyżowo glukozy i sorbitolu), gumy guar, arabinoksylanu, korzystnie związku arabinoksylanowego z otrębów ryżowych MGN-3 według Patentu USA: 5,560,914, ksyloglikanu, kallozy, ligniny i/lub produktów degradacji błonnika pokarmowego. [0027] Wszystkie wspomniane tu błonniki wywierają korzystne efekty prebiotyczne na układ pokarmowy. Szacuje się, że u dorosłych całkowite dzienne spożycie błonnika wynosi między g/d. U dzieci w wieku 4-7 dzienne spożycie oszacowano na g, rosnące do g na dzień u latków. Przyjmowanie Nieskrobiowych Polisacharydów określono na g na dzień, z 40-50% udziałem błonnika rozpuszczalnego i 50-60% błonnika nierozpuszczalnego. Przyjmowanie inuliny i FOS mieści się w zakresie od 2-12 g na dzień. Na amerykańskiej konferencji dotyczącej błonnika pokarmowego w dzieciństwie u dzieci powyżej 2 lat przedstawiono rekomendację dla spożycia w zakresie jednego grama na każdy rok życia plus 5 g

7 - 6 - do jednego grama błonnika na każdy rok życia plus 10 g 51. Zatem dwulatek wymagałby 2-12 g błonnika dziennie. [0028] W związku z kwestiami problemów układu pokarmowego takich jak rozwolnienie w autyzmie, kompozycja według wynalazku korzystnie nie zawiera nierozpuszczalnego błonnika. Zatem w korzystnym przykładzie wynalazku w produkcie zapewnia się źródło długołańcuchowych FOS Inulinę raftilinę (BeneoHP) w kombinacji z raftilozą (BeneoP95) jako źródłem krótkołańcuchowych FOS, które są dobrze rozpuszczalnym błonnikiem pokarmowym. [0029] W dalszym korzystnym przykładzie wykonania wynalazku probiotyki zawierają się w kompozycji według wynalazku. Mikroorganizm probiotyczny [0030] Mikroorganizm probiotyczny oznacza mikroorganizm, który korzystnie wpływa na pacjenta z Całościowym Zaburzeniem Rozwojowym poprzez polepszenie jego równowagi mikrobiologicznej jelit. Mikroorganizm probiotyczny można wybrać spośród jednego lub większej liczby mikroorganizmów odpowiednich do konsumpcji przez człowieka i które są w stanie poprawić równowagę mikrobiologiczną w jelicie. Korzystnie niniejsza kompozycja zawiera 10 4 do 10 12, korzystniej od 10 5 do 10 11, najkorzystniej od 10 7 do 5x10 10 jednostek tworzących kolonię (colony forming units, cfu) bakterii probiotycznych na gram oligosacharydu kwasu uronowego o DP między 2 a 100. Niniejsza kompozycja zawiera korzystnie 10 2 do jednostek tworzących kolonię (cfu) bakterii probiotycznych na gram suchej masy niniejszej kompozycji, korzystnie 10 4 do 10 12, korzystniej 10 5 do 10 10, najkorzystniej od 10 5 do 1x10 9 cfu. Dawkowanie bakterii probiotycznych według niniejszego wynalazku to korzystnie między 10 2 a 10 13, korzystniej od 10 5 do 10 11, najkorzystniej od 10 8 do 5x10 10 jednostek tworzących kolonię (cfu) na dzień. Korzystnie stosuje się bakterie żywe lub żywotne, ale można także stosować martwe bakterie lub fragmenty bakterii. [0031] Korzystnie niniejsza kompozycja zawiera bakterie z rodzaju Lactobacillus i/lub Bifidobacterium. Kompozycja zawiera korzystnie Bifidobacterium wybrane z grupy złożonej z B. longum, B.breve i B. bifidum i/lub Lactobacillus wybrane z grupy złożonej z L. casei, L paracasei, L. rhamnosus, L. acidophilus i L. plantarum. Najkorzystniej niniejsza kompozycja zawiera Bifidobacterium breve i/lub Lactobacillus paracasei. [0032] Bifidobacterium breve jest Gram-dodatnią anaerobową bakterią w kształcie laseczki. Niniejsze B. breve posiada sekwencję kwasu nukleinowego 16 S rrna w co najmniej 95 % zgodną w porównaniu ze szczepem typowym B. breve ATCC 15700, korzystniej zgodną w co najmniej 97%, 98%, 99% lub więcej, jak zdefiniowano w Stackebrandt & Goebel, 1994, Int. J. Syst. Bacteriol. 44: Zgodność sekwencji kwasu nukleinowego oblicza się dla dwóch sekwencji nukleotydowych przy optymalnym uliniowaniu z użyciem programów GAP lub BESTFIT stosując domyślne parametry. Stosuje się domyślne parametry GAP, z karą za utworzenie przerwy = 50 (nukleotydy) / 8 (białka) i karą za rozszerzenie przerwy = 3 (nukleotydy) / 2 (białka). Dla nukleotydów domyślną macierzą punktacji jest nwsgapdna

8 - 7 - (Henikoff & Henikoff, 1992, PNAS 89, ). Jasne jest więc, że gdy o sekwencjach RNA mówi się, że są zasadniczo podobne lub posiadają pewien stopień zgodności sekwencji z sekwencjami DNA, tyminę (T) w sekwencji DNA uważa się za równą uracylowi (U) w sekwencji RNA. Uliniowania sekwencji i punkty za procentową zgodność sekwencji można wyznaczyć z użyciem programów komputerowych takich jak GCG Wisconsin Package, Version 10.3, dostępny od Accelrys Inc., 9685 Scranton Road, San Diego, CA , USA lub EMBOSSwin v Bifidobacterium użyte w niniejszym wynalazku hybrydyzuje korzystnie z próbką B. breve i daje sygnał w teście nukleazy 5, jak opisano w WO 2005/ i WO 2006/091103, oba autorstwa N.V. Nutricia. Według korzystnego przykładu wykonania niniejsza kompozycja zawiera co najmniej jedno B. breve wybrane spośród grupy złożonej z B. breve Bb- 03 (Rhodia), B. breve M16-V (Morinaga), B. breve R0070 (Instytut Rosell, Lallemand), DSM i LMG Najkorzystniej B. breve jest B. breve M-16V (Morinaga). [0033] W korzystnym przykładzie wykonania niniejsza kompozycja zawiera Lactobacillus paracasei. Korzystnie obecny szczep L. paracasei posiada co najmniej 95%, korzystniej co najmniej 97%, 98%, 99% lub więcej zgodności sekwencji kwasu nukleinowego sekwencji 16S rrna w porównaniu ze szczepem typowym L. paracasei ATCC 25032, jak zdefiniowano powyżej. Lactobacillus użyty w niniejszym wynalazku hybrydyzuje korzystnie z próbką L. paracasei i daje sygnał w teście nukleazy 5, jak opisano w oczekującym europejskim zgłoszeniu patentowym niniejszego zgłaszającego. Według korzystnego przykładu wykonania, niniejsza kompozycja zawiera co najmniej L. paracasei wybrany z grupy złożonej z L. paracasei F19 (Arla, Szwecja), L. paracasei LAFTI L26 (DSM Food Specialties, Holandia) i L. paracasei CRL 431 (Chr. Hansen, Dania), LMG i LMG [0034] W korzystnym przykładzie wykonania kompozycja według wynalazku zawiera określony szczep, Lactobacillus casei DN (CNCM ), który jest obecny w Actimelu(R), do opóźniania i/lub łagodzenia objawów reakcji nadwrażliwości, które mogą występować u pacjentów cierpiących na Całościowe Zaburzenia Rozwojowe, np. Autyzm. [0035] W dalszym korzystnym przykładzie wykonania bakterie probiotyczne łączy się z bakteriami prebiotycznymi. Ta kombinacja, nazywana symbiotykiem, jest szczególnie użyteczna w leczeniu objawów jelitowych u pacjentów cierpiących na PDD. [0036] O wielu pierwiastkach śladowych stwierdzono, że są niedostatecznie przyswajane w przypadkach dysfunkcji GI. Odpowiednio, kluczowe pierwiastki śladowe można w wynalazku dostarczać na wyższym poziomie w celu kompensacji (tj. powyżej 100% ich obecnych wartości Zalecanego Dziennego Spożycia (Dietary Reference Intake, DRI)), np. Witaminy A, B6, B12, C, kwas foliowy, Mg, Zn, Ca. Następująca Tabela wymienia korzystne zakresy i ilości tych pierwiastków śladowych (w stosunku do ich obecnych wartości DRI) podawanych według wynalazku pacjentowi cierpiącemu na PDD.

9 - 8 - Pierwiastek Śladowy Korzystny Zakres Korzystna Ilość 1 Wit. A >100%-300% 190% 2 Wit. B6 >100%-300% 150% 2 Wit. B12 >100%-300% 160% 3 Wit. C 300%-600% 470% 2 Kwas foliowy >100%-300% 150% 1 Mg 500%-750% 680% 4 Zn >100%-300% 240% 1 Ca >100%-300% 170% 1 Zalecane Dzienne Spożycie Wapnia, Fosforu, Magnezu, Witaminy D i Fluorku (1997) 2 Zalecane Dzienne Spożycie Tiaminy, Ryboflawiny, Niacyny, Witaminy B6, Kwasu Foliowego, 3 Witaminy B12, Kwasu Pantotenowego, Biotyny i Choliny (1998) 3 Zalecane Dzienne Spożycie Witaminy C, Witaminy E, Selenu i Karotenoidów. (2000) 4 Zalecane Dzienne Spożycie Witaminy A, Witaminy K, Arsenu, Boru, Chromu, Miedzi, Jodu, Żelaza, Manganu, Molibdenu, Niklu, Krzemu, Wanadu i Cynku (2001). [0037] Wszystkie wartości w środkowej i prawej kolumnie podano w stosunku do wartości DRI w następujących raportach Rady Żywności i Żywienia Instytutu Medycyny (wszystkie raporty opublikowane przez National Academy Press, Waszyngton DC): [0038] Formulacja może być kompletna odżywczo. Zastosowanie wynalazku: [0039] Wynalazek ma w szczególności zastosowanie do leczenia Autyzmu, ale ma także zastosowanie do innych Całościowych Zaburzeń Rozwojowych, takich jak Zaburzenia Aspergera i Retta. [0040] Kompozycje według wynalazku można także zastosować do leczenia zaburzeń jelitowych występujących u pacjentów z całościowymi zaburzeniami rozwojowymi. Kompozycje są w szczególności odpowiednie do leczenia i/lub zapobiegania funkcji bariery jelita i rozwolnieniu w tej grupie pacjentów. [0041] Mimo że wynalazek jest przeznaczony przede wszystkim do leczenia Całościowych Zaburzeń Rozwojowych, przewidujemy także, że ma zastosowanie do diagnozy takich stanów. Zatem formulację żywieniową można podawać osobie, u której podejrzewa się, że cierpi na Całościowe Zaburzenie Rozwojowe, aby zobaczyć, czy wystąpi jakakolwiek poprawa stanu. Jeśli tak, co najmniej pomogłoby to w potwierdzeniu diagnozy stanu takiej osoby. [0042] Wynalazek zilustrowano następującymi nieograniczającymi Przykładami.

10 - 9 - Przykłady [0043] Formulacjami szczególnie odpowiednimi do podawania według wynalazku są Neocate, Neocate LCP i ciekła Paediatric E028, wszystkie dostępne od SHS International Limited. [0044] Korzystny przykład wykonania do leczenia całościowych zaburzeń rozwojowych na 100 gram ciekłego produktu. Aminokwasowy równoważnik białkowy 2.5 Węglowodany 14.6 Błonnik 5.2 Tłuszcz 3.5 o FOS, FPS odpowiednio 2.6, 2.6 gram o MCT 1.5 o LCT 2.0 pierwiastki śladowe w ilościach większych niż Zalecane Dzienne Spożycie Woda do 100 gram produktu [0045] Korzystny przykład wykonania do leczenia Autyzmu (dodatek) procent wagowy w odniesieniu do suchej masy produktu Aminokwasowy równoważnik białkowy 13 Węglowodany 49 Tłuszcz 23 o MCT 7.6 o LCT 15.4 Błonnik pokarmowy 5 o Krótkołańcuchowe FOS, długołańcuchowe FOS (inulina) 2.5, 2.5 Witaminy i minerały Opcjonalnie mogą występować bakterie probiotyczne. 1 [0046] Szczególną formulacją do użytku według wynalazku jest ciecz posiadająca skład przedstawiony w następującej Tabeli, w której ilości rozmaitych składników wyrażono na 100 ml cieczy (przy czym kompozycję zrównoważono wodą). Nazwa Składnika Odżywczego Poziom na 100 ml Równoważniki Białka 2.5 g Energia 100 kcal Węglowodany 14.6 g Tłuszcz (Całkowity) 3.5 g (MCT) 35% (LCT) 65%

11 Minerały Sód Potas Chlorek Wapń Fosfor Magnez Pierwiastki Śladowe Żelazo Cynk Jod Mangan Miedź Molibden Selen Chrom Witaminy Witamina A Witamina E Kwas L-Askorbinowy Tiamina Ryboflawina Pirydoksyna Niacyna Równoważnik Niacyny Kwas Pantotenowy Myo-Inositol Cholina Witamina D3 Cyjanokobalamina Kwas Foliowy d-biotyna Witamina K1 Aminokwasy L-Alanina L-Arginina Kwas L-Asparaginowy L-Cystyna Glicyna 65 mg 180 mg 75 mg 140 mg 74 mg 25 mg 1.6 mg 1.0 mg 19.0 μg 0.14 mg 0.12 mg 4.8 μg 3.2 μg 4.0 μg 80 μg 1.2 IU 10 mg 0.11 mg 0.11 mg 0.11 mg 0.95 mg 2 mg 0.42 mg 23 mg 31 mg 1.0 μg 0.2 μg 32.0 μg 2.0 μg 4.3 μg 0.11 g 0.5 g 0.2 g 0.01 g 0.18 g

12 L-Histydyna L-Izoleucyna L-Leucyna L-Lizyna L-Metionina L-Prolina L-Fenyloalanina L-Seryna L-Treonina L-Tryptofan L-Tyrozyna L-Walina Tauryna L-Karnityna 0.13 g 0.18 g 0.3 g 0.22 g 0.14 g 0.21 g 0.25 g 0.13 g 0.15 g 0.06 g 0.05 g 0.19 g 6.62 mg 3.17 mg Aminokwasy (Suma) 3 g Odnośniki [0047] Bostic 2005, Expert Opin Emerg Drugs 10: 521. D Eufemia 1996, Acta Paediatr. 85:1076 Fombonne 1999, Psychol. Med. 29:769 Goodwin 1971, J. Autism Child Schiz.1:48 Harapocos 1975, DIPAB Heming, Norway Israngkun 1986, Neurochem. Pathol. 5:51 Knivsberg 1995, Scand. J. Educ. Res. 39:223 Knivsberg 2002, Nutr. Neurosci. 5:251 Liacouras 2003, Am. J. Gastroenterol. 98:777 Lightdale 2001, Clin. Perspect. Gastroenterol. 01:56 Lindstrom 1984, Am. J. Psych. 41:1059 Lucarelli 1995, Panminerva Med. 37:137 Millward 2005, Cochrane Database Syst. Rev. CD NIMH 2004,

13 Rainford 2005, Wewnętrzny raport SHS Reichelt 1990, J. Appl. Nutr. 42:1 Reichelt 1991, Brain Dysfunct. 4:308 Shattock 1990, Brain Dysfunct. 3:328 Wing 1996, BMJ 312:327 Wing 2002, Mental Retardation Dev. Disabilities Res. Dev. 8:151 Zioudrou 1979, J. Biol. Chem. 254:2446 Sporządziła i zweryfikowała Danuta Stefani-Iwanow Rzecznik patentowy

14 Zastrzeżenia patentowe 1. Zastosowanie formulacji żywieniowej, którą można podawać doustnie, zawierającej (a) wolne aminokwasy jako jedyne źródło białka, (b) tłuszcz oraz (c) węglowodany, w której a. kompozycja aminokwasowa zawiera co najmniej L-alaninę, L-argininę, kwas L-asparaginowy, L-cystynę, glicynę. L-histydynę, L-izoleucynę, L-lizynę, L-metioninę, L-fenyloalaninę, L-prolinę, L-serynę. L-treoninę, L-tryptofan, L-tyrozynę, L-walinę, L-karnitynę i taurynę; b. tłuszcz obejmuje długołańcuchowe wielonienasycone kwasy tłuszczowe; oraz c. węglowodany zawierają błonnik pokarmowy do wytwarzania leku do leczenia Całościowych Zaburzeń Rozwojowych do podawania jako jedyne dzienne źródło białka lub jako dodatek żywieniowy do diet wykluczających, przy czym wspomniane aminokwasy w formulacji żywieniowej są jedynym dziennym źródłem białka lub częściowo uzupełniają niedobory spowodowane wyłączeniem pewnych białek w diecie. 2. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym Całościowym Zaburzeniem Rozwojowym jest autyzm. 3. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym Całościowym Zaburzeniem Rozwojowym jest zaburzenie Aspergera lub zaburzenie Rettsa. 4. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym b. tłuszcz zawiera co najmniej 10% wagowych długołańcuchowych wielonienasyconych kwasów tłuszczowych bazując na masie tłuszczu w kompozycji; c. węglowodany zawierają między 5 a 50% wagowych błonnika pokarmowego bazując na całkowitej masie węglowodanów w kompozycji; i w którym procent wagowy aminokwasów wynosi co najmniej 5%, tłuszczu do 20%, a węglowodanów między 10 a 70% suchej masy kompozycji. 5. Zastosowanie według zastrz. 4, w którym wolne aminokwasy obejmują dodatkowo L- glutaminę. 6. Zastosowanie według któregokolwiek z zastrz. od 1 do 5, w którym formulacja zawiera bakterie probiotyczne. 7. Formulacja żywieniowa zawierająca (a) aminokwasy jako jedyne źródło białka, (b) tłuszcz oraz (c) węglowodany, w której a. kompozycja aminokwasowa zawiera co najmniej L-alaninę, L-argininę, kwas L- asparaginowy, L-cystynę, glicynę, L-histydynę, L-izoleucynę, L-lizynę, L-metioninę, L- fenyloalaninę, L-prolinę, L-serynę, L-treoninę, L-tryptofan, L-tyrozynę, L-walinę, L-karnitynę i taurynę;

15 b. tłuszcz obejmuje długołańcuchowe wielonienasycone kwasy tłuszczowe; oraz c. węglowodany zawierają błonnik pokarmowy do leczenia Całościowych Zaburzeń Rozwojowych. 8. Formulacja według zastrz. 7, w której Całościowym Zaburzeniem Rozwojowym jest autyzm. 9. Formulacja według zastrz. 7, w której Całościowym Zaburzeniem Rozwojowym jest zaburzenie Aspergera lub zaburzenie Rettsa. 10. Formulacja według zastrz. 7, w której b. tłuszcz zawiera co najmniej 10% wagowych długołańcuchowych wielonienasyconych kwasów tłuszczowych w odniesieniu do masy tłuszczu w kompozycji; c. węglowodany zawierające między 5 a 50% wagowych błonnika pokarmowego w odniesieniu do całkowitej masy węglowodanów w kompozycji; oraz w której procent wagowy aminokwasów wynosi co najmniej 6%, tłuszczu do 20%, a węglowodanów między 10 a 70% suchej masy kompozycji. 11. Formulacja według zastrz. 10, w której wolne aminokwasy obejmują dodatkowo L- glutaminę. 12. Formulacja według któregokolwiek z zastrz. od 7 do 11, w którym formulacja zawiera bakterie probiotyczne. 13. Kompozycja zawierająca aminokwasy jako jedyne źródło białka, tłuszcz oraz węglowodany, w której b. kompozycja aminokwasowa zawiera co najmniej L-alaninę, L-argininę, kwas L- asparaginowy, L-cystynę, glicynę, L-histydynę, L-izoleucynę, L-lizynę, L-metioninę, L- fenyloalaninę, L-prolinę, L-serynę, L-treoninę, L-tryptofan, L-tyrozynę, L-walinę. L-karnitynę i taurynę; c. tłuszcz zawiera co najmniej 10% wagowych długołańcuchowych wielonienasyconych kwasów tłuszczowych w odniesieniu do masy tłuszczu w kompozycji; d. węglowodany zawierające między 5 a 50% wagowych błonnika pokarmowego w odniesieniu do całkowitej masy węglowodanów w kompozycji; i w której procent wagowych aminokwasów wynosi co najmniej 5%, tłuszczu aż do 20%, a węglowodanów między 10 a 70% suchej masy kompozycji. 14. Kompozycja według zastrz. 13 zawierająca ponadto bakterie probiotyczne. Sporządziła i zweryfikowała Danuta Stefani-Iwanow Rzecznik patentowy