(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Wielkość: px
Rozpocząć pokaz od strony:

Download "(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 23.07.2004 04743516.9"

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 2010/02 EP B1 (13) T3 (51) Int. Cl. A61K31/5517 A61P35/00 C07D487/06 ( ) ( ) ( ) (54) Tytuł wynalazku: Tricykliczne inhibitory PARP (30) Pierwszeństwo: GB GB (43) Zgłoszenie ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 2006/22 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 07/2010 (73) Uprawniony z patentu: Cancer Research Technology Limited, London, GB Pfizer, Inc., New York, US PL/EP T3 (72) Twórca (y) wynalazku: HELLEDAY Thomas, Stockholm, SE Curtin Nicola, Rowlands Gill, GB (74) Pełnomocnik: Przedsiębiorstwo Rzeczników Patentowych Patpol Sp. z o.o. rzecz. pat. Tagowska Magdalena Warszawa 130 skr. poczt. 37 Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 Opis [0001] Wynalazek dotyczy serii związków, które są pochodnymi tricyklicznych laktamoindoli i tricyklicznych laktamobenzimidazoli i które hamują polimerazę poli(adp-rybozy) (PARP) oraz ich zastosowania do leczenia raka, a zwłaszcza raka sutka. [0002] Wykazano, że homologiczna rekombinacja (HR) odgrywa ważną rolę w naprawie uszkodzeń powstałych przy widełkach replikacyjnych DNA w komórkach ssaczych (2). A zatem, komórki z niewystarczającą HR wykazują opóźniony wzrost oraz wyższe poziomy niestabilności genetycznej. Uważa się, że niestabilność genetyczna w nowotworach ludzkich związana z utratą naprawy HR w znacznym stopniu przyczynia się do rozwoju raka w tych komórkach (1). [0003] Ważną rolę w naprawie DNA, regulacji apoptozy i utrzymaniu stabilności genomowej odgrywa potranskrypcyjna modyfikacja białek jądrowych przez poli(adp-rybozyl)ację w odpowiedzi na przerwanie nici DNA. [0004] Polimeraza poli(adp-rybozy) (PARP-1) jest głównym członkiem rodziny enzymów PARP i jest białkiem jądrowym obficie występującym w komórkach ssaczych. PARP-1 katalizuje tworzenie się polimerów poli(adprybozy) (PAR), z zastosowaniem NAD + jako substratu. Po uszkodzeniu DNA, PARP-1 szybko wiąże się z pęknięciami jednoniciowymi DNA (SBB) i katalizuje addycję ujemnie naładowanych łańcuchów PAR (automodyfikacja) oraz innych białek [omówienie, patrz (3,4)]. Uważa się, że wiązanie się PARP-1 z SBB powstrzymuje uszkodzenia DNA przed dalszym przetwarzaniem, aż do dysocjacji PARP-1 od pęknięcia przez zakumulowane ładunki ujemne z polimerów PAR (5,6). [0005] Aczkolwiek PARP-1 uczestniczy w kilku procesach jądrowych, takich jak modulacja struktury chromatyny, replikacja DNA, naprawa i transkrypcja DNA, myszy pozbawione PARP-1 rozwijają się prawidłowo (7). Komórki wyizolowane od tych myszy wykazują fenotyp hiperrekombinacji i niestabilność genetyczną w postaci zwiększonych poziomów wymiany chromatyd siostrzanych (SCE), mikrojąder i tetraploidów. U myszy pozbawionych PARP-1 niestabilność genetyczna może również objawiać się poprzez skrócenie telomerów, zwiększenie częstości fuzji chromosomów i aneuploidy (11), aczkolwiek wyniki takie nie mogły być powtarzane w innej grupie myszy z brakiem PARP-1 (12). W pierwszej grupie myszy knockout, brak mutacji PARP-1 u myszy SCID (13) wspomagał upośledzoną rekombinację V(D)J. [0006] Wyniki te potwierdzają stanowisko sugerowane przez Lindahl i współpracowników, że PARP-1 pełni rolę ochronną przeciwko rekombinacji (5). Wnioskowano, że wiązanie się PARP-1 z pęknięciami ssdna chroni mechanizm rekombinacji przed rozpoznawaniem i przetwarzaniem uszkodzeń DNA albo, alternatywnie, że ładunki ujemne zakumulowane w następstwie poli(adp-rybozyl)acji odpychają sąsiednie rekombinogenne sekwencje DNA. Jedynie ten ostatni model jest zgodny z hamowaniem samego PARP-1 i wyrażaniem dominującego negatywnego mutanta, obejmującego SCE, amplifikację genu i rekombinację homologiczną (14-18). [0007] Badania polegające na traktowaniu komórek inhibitorami PARP-1 lub prowadzone na komórkach pochodzących od myszy pozbawionych PARP-1 wykazują, że zahamowanie aktywności PARP-1 zwiększa podatność komórek na czynniki uszkadzające DNA i hamuje ponowne połączenia pęknięć nici (3, 4, 8-11, 19, 20). 1

3 [0008] W WO 01/16136 A i WO 00/42040 A ujawniono wiele różnych związków tricyklicznych, które hamują aktywność PARP. Canon Koch i in. (Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 45, 2002, str ) opisują przeciwrakową aktywność inhibitorów PARP-1 wzmagającą działanie chemioterapii. [0009] Inhibitory aktywności PARP-1 stosowano w kombinacji z tradycyjnymi sposobami leczenia raka, takimi jak radioterapia i chemioterapia (21). Gdy inhibitory stosowano w kombinacji z czynnikami metylującymi, inhibitorami topoizomerazy typu poison i promieniowaniem jonizującym, stwierdzono, że zwiększają one skuteczność tych form leczenia. Jednakże, terapie takie są nieselektywne i jako takie powodują uszkodzenia i śmierć nierakowych lub zdrowych komórek. Ponadto, jak wiadomo, terapie takie powodują nieprzyjemne skutki uboczne. [0010] A zatem, jest wysoce pożądane dostarczenie terapii antyrakowej, która jest zarówno skuteczna, jak i selektywna w zwalczaniu komórek rakowych, ale której nie trzeba podawać w kombinacji z radioterapią lub chemioterapią. [0011] Nieoczekiwanie stwierdzono, że komórki z niedoborem rekombinacji homologicznej (HR), w porównaniu z komórkami typu dzikiego, są nadwrażliwe na inhibitory PARP. [0012] A zatem, zgodnie z pierwszym aspektem obecnego wynalazku, dostarczono związku o wzorze I, II lub III, albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do stosowania jako lek cytotoksyczny do leczenia raka, który jest spowodowany przez genetyczny defekt genu, który pośredniczy w homologicznej rekombinacji. 2

4 [0013] Opisane tu związki można wytworzyć sposobami syntezy, takimi jak ujawnione w WO 00/42040 i WO 01/ [0014] Należy rozumieć, że w niniejszym opisie wszelkie odniesienia do związków o wzorach I do III obejmują również ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. [0015] Powoływane tu farmaceutycznie dopuszczalne sole obejmują sole metali, fosforany i czwartorzędowe aminy. Sole metali można wytwarzać z metalami alkalicznymi, takimi jak lit, sód lub potas. [0016] Korzystnie, związek o powyższym wzorze I, podaje się w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli fosforanowej o następującym wzorze: Wzór I fosforan [0017] Wynalazek obecny dotyczy również terapeutycznego zastosowania opisanych tu związków. [0018] Zgodnie z dalszym aspektem obecnego wynalazku, dostarczono zastosowania terapeutycznej ilości związku o wzorze I, II lub III, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania leku cytotoksycznego do leczenia raka spowodowanego przez genetyczny defekt genu, który pośredniczy w homologicznej rekombinacji. [0019] Rak spowodowany przez genetyczny defekt genu, który pośredniczy w homologicznej rekombinacji, obejmuje zwłaszcza raka sutka. [0020] Stosowane tu określenie rak lub nowotwór obejmuje, ale bez ograniczeń, raka płuc, okrężnicy, trzustki, żołądka, jajnika, szyjki macicy, sutka, prostaty, kości, mózgu lub skóry. [0021] Inhibitory PARP stosuje się do leczenia raka spowodowanego genetycznym defektem genu, który pośredniczy w rekombinacjach homologicznych. Komórki raka tego typu wykazują tendencję do niedoborów HR. 3

5 [0022] Specyficzna wrażliwość guzów z niedoborem HR na hamowanie PARP oznacza, że prawidłowo dzielące się zdrowe komórki u pacjentów, wykazujące dostateczne ilości HR nie będą w znacznym stopniu podatne na takie leczenie. [0023] Inną zaletę leczenia z zastosowaniem inhibitorów PARP stanowi fakt, że inhibitorów tych nie trzeba podawać w terapii skojarzonej z konwencjonalnym leczeniem radioterapią lub chemioterapią, dzięki czemu unika się skutków ubocznych towarzyszących tym konwencjonalnym formom leczenia. [0024] Defekt w genie, który pośredniczy w homologicznej rekombinacji, może być związany z mutacją, nieobecnością lub upośledzoną ekspresją genu kodującego białko zaangażowane w HR. [0025] Komórki rakowe, nadające się do leczenia opisanymi tu związkami, mogą być częściowo lub całkowicie pozbawione HR. Korzystnie, komórki wykazują całkowity brak HR. [0026] Opisane tu związki można stosować do leczenia dziedzicznych form raka, w których leczony pacjent ma rodzinne predyspozycje do raka. Jednakże, związki te są szczególnie odpowiednie do leczenia związanego z genem dziedzicznego raka, a najkorzystniej związanego z genem dziedzicznego raka sutka. [0027] W korzystnym aspekcie, inhibitor PARP jest użyteczny do leczenia komórek rakowych z niedoborem ekspresji genu zaangażowanego w HR. Geny, dla których sugeruje się rolę w HR, obejmują XRCC1, ADPRT (PARP-1), ADPRTL2, (PARP02), CTPS, RPA, RPA1, RPA2, RPA3, XPD, ERCC1, XPF, MMS19, RAD51, RAD51b, RAD51C, RAD51D, DMC1, XRCCR, XRCC3, BRCA1, BRCA2, RAD52, RAD54, RAD50, MRE11, NB51, WRN, BLM KU70, KU80, ATM, ATR CHK1, CHK2, FANCA, FANCB, FANCC, FANCD1, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, FANCC, FANCD1, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, RAD1, RAD9 [omówienie, patrz (2, 3, 5, 22-28)]. [0028] Genem zaangażowanym w HR może być gen supresorowy nowotworu. Tak więc, wynalazek dostarcza leczenia komórek rakowych z niedoborem ekspresji supresorowego genu nowotworu. Korzystnie, genem supresorowym nowotworu jest BRCA1 lub BRCA2. [0029] Wśród kobiet na zachodzie najczęstszym typem raka jest rak sutka. W niektórych rodzinach występują silne predyspozycje do raka sutka, których przyczyną jest często odziedziczona mutacja w jednym z alleli, BRCA1 lub BRCA2. Jednakże, jeden z funkcjonalnych alleli jest zachowany. A zatem, osoby z taką mutacją rozwijają się prawidłowo i nie wykazują związanych z tą mutacją konsekwencji fenotypowych. Jednakże, w jednej z komórek funkcjonalny allel może być utracony, co powoduje, że komórka taka rakowacieje i jednocześnie wykazuje niedobór HR. Etap ten jest istotny dla początku nowotworu (1). [0030] Komórki rakowe, które mają być leczone, mogą wykazywać częściowo lub całkowicie upośledzoną ekspresję BRCA1 lub BRCA2. Upośledzenia takie można zidentyfikować technikami multipleksowej PCR (29, 30) lub innymi metodami skriningowymi, znanymi specjalistom. Szczególnie przydatne techniki obejmują ilościową PCR w czasie rzeczywistym, Northern blot, immunohistochemię oraz Western Blot (31, 32). [0031] Związki o wzorach I, II i III są przydatne do leczenia wielu wybranych guzów rakowych i są użyteczne do leczenia pacjenta cierpiącego na raka spowodowanego genetycznym defektem genu, który pośredniczy w HR. [0032] Opisane tu związki można podawać w terapeutycznie skutecznej, nietoksycznej ilości, dowolną drogą odpowiednią do skutecznego dostarczania do komórek rakowych. Odpowiednie drogi podawania obejmują, ale bez ograniczeń, następujące drogi podawania: doustnie, dożylnie, domięśniowo, śródskórnie lub miejscowo. 4

6 [0033] Terapeutycznie skuteczną ilością opisanych tu związków jest na ogół ilość, która jest wystarczająca do osiągnięcia żądanego skutku i ilość taka może się zmieniać w zależności od charakteru i zaawansowania stanu chorobowego oraz siły działania związku. Oczywiste jest, że w profilaktyce można stosować inne stężenia niż w leczeniu aktywnej choroby. [0034] Oczekuje się, że przy podawaniu ssakom, a zwłaszcza ludziom, dawka dzienna środka aktywnego będzie mieścić się w zakresie od 0,01 do 50 mg/kg dla myszy i od 0,01 mg/m 2 do 50 mg/m 2 powierzchni ciała u ludzi. Jednakże, ilość podawanego składnika aktywnego oraz częstość jego podawania będzie ostatecznie zależna od oceny lekarza prowadzącego. [0035] Korzystnie, do uzyskania skutku terapeutycznego wymagane są jedynie bardzo niskie dawki związków hamujących PARP, co skutkuje zmniejszoną układową akumulacją leku i tym samym zminimalizowaniem towarzyszących mu skutków toksycznych. [0036] Aczkolwiek opisane tu związki można podawać same, jako związek surowy, korzystnie związki te podaje się w kompozycji farmaceutycznej. [0037] Wszystkie sposoby formułowania i wytwarzania takich kompozycji farmaceutycznych obejmują na ogół etap łączenia jednego z opisanych tu związków z nośnikiem, który stanowi jeden lub więcej składników pomocniczych. Na ogół, formulacje wytwarza się przez równomierne i jednorodne połączenie związku o wzorze I z ciekłym nośnikiem lub subtelnie rozdrobnionym stałym nośnikiem, albo z obydwoma takimi nośnikami, a następnie, w razie potrzeby, przez uformowanie produktu do postaci żądanych preparatów. [0038] Formulacje odpowiednie do podawania doustnego mogą być w postaci odrębnych jednostek, takich jak kapsułki, opłatki, tabletki lub pastylki, z których każda zawiera określoną ilość jednego z opisanych tu związków; w postaci proszku lub granulek; albo w postaci zawiesiny w wodnej lub niewodnej cieczy, takiej jak syrop, eliksir, emulsja lub dawka ciekła leku (ang. draught). Każdy z opisanych tu związków może być również w postaci preparatu typu bolus, powidełka lub pasty. [0039] Tabletkę można wytworzyć przez sprasowanie lub formowanie, ewentualnie z jednym lub więcej składnikami pomocniczymi. Sprasowane tabletki można wytworzyć przez sprasowanie, w odpowiednim urządzeniu, dowolnego z opisanych tu związków w postaci sypkiej, takiej jak proszek lub granulki, ewentualnie po zmieszaniu z substancją wiążącą, substancją poślizgową, obojętnym rozcieńczalnikiem, środkiem powierzchniowo czynnym lub substancją dyspergującą. Tabletki formowane można wytworzyć przez formowanie w odpowiednim urządzeniu mieszaniny dowolnego z opisanych tu związków w postaci sproszkowanej z odpowiednim nośnikiem. [0040] Syrop można wytworzyć przez dodanie jednego z opisanych tu związków do stężonego, wodnego roztworu cukru, na przykład, sacharozy, do której można dodać odpowiedni żądany składnik pomocniczy. Takie składniki pomocnicze obejmują substancje smakowo-zapachowe, środek opóźniający krystalizację cukru lub środek zwiększający rozpuszczalność innego składnika, taki jak alkohol poliwodorotlenowe, na przykład glicerol lub sorbitol. [0041] Formulacje do podawania doodbytniczego mogą być w postaci czopków z typowym nośnikiem, takim jak masło kakaowe. [0042] Formulacje do podawania pozajelitowego korzystnie obejmują sterylny wodny preparat jednego z opisanych tu związków, który korzystnie jest izotoniczny z krwią biorcy. [0043] Oprócz wymienionych wyżej składników, formulacje, na przykład maści, kremy itp., mogą zawierać jedną lub więcej substancji pomocniczych, na przykład, rozcieńczalnik, bufor, substancję smakowo- 5

7 zapachową, substancję wiążącą, środek powierzchniowo czynny, zagęszczacz, substancję smarującą i/lub konserwant (obejmujący przeciwutleniacz) lub inne farmaceutycznie obojętne substancje pomocnicze. [0044] Związki można również formułować do podawania w formulacjach liposomowych, które można wytworzyć dobrze znanymi w technice sposobami. [0045] Kompozycje farmaceutyczne można wytworzyć, stosując jako składnik aktywny związek o wzorze I, II lub III, albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól. [0046] Kompozycja farmaceutyczna może ponadto obejmować co najmniej jeden inny składnik stanowiący kompatybilny farmaceutycznie dopuszczalny dodatek, nośnik, rozcieńczalnik lub substancję pomocniczą i może być w postaci dawki jednostkowej. [0047] Nośnik(i) musi być farmaceutycznie dopuszczalny, co oznacza, że musi on być kompatybilny z innymi składnikami formulacji i nieszkodliwy dla biorcy. [0048] Możliwe formulacje obejmują formulacje do podawania doustnego, doodbytniczego, miejscowego i pozajelitowego (obejmującego podawanie podskórne, domięśniowe i dożylne) lub do podawania do płuc lub przez inne miejsca absorpcji, takie jak kanały nosowe. [0049] Opisane tu związki można podawać w kombinacji z innymi związkami przeciwrakowymi. [0050] Opisane tu związki oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole można podawać w sposobach leczenia raka u ssaków. [0051] Wynalazek zilustrowano, jedynie przykładowo, w odniesieniu do załączonych figur, na których: Figura 1 przedstawia wykres, na którym zilustrowano przeżycie komórek w obecności inhibitora PARP o wzorze III dla linii komórkowych AA8, IsrISR i CxR3; Figura 2 przedstawia wykres, na którym zilustrowano przeżycie komórek w obecności inhibitora PARP o wzorze III dla linii komórkowych V79, VC8 i VC8B2; Figura 3 przedstawia wykres, na którym zilustrowano przeżycie komórek w obecności inhibitora PARP o wzorze I dla linii komórkowych V79, VC8 i VC8B2; Figura 4 przedstawia wykres słupkowy ilustrujący aktywność PARP dla linii komórkowych VC8, V79, VC#13 i VC8, VC8#13 i VC8+B2 w obecności inhibitora PARP o wzorze III; Figura 5 przedstawia parę wykresów ilustrujących hamowanie komórkowej aktywności PARP w obecności inhibitora PARP o wzorze I i III w permeabilizowanych (górny wykres) i nienaruszonych (dolny wykres) komórkach L1210; Figura 6 przedstawia parę wykresów słupkowych ilustrujących farmakokinetykę oraz farmakodynamikę krwi i nowotworu dla fosforanu związku o wzorze I w dawce 1 mg/kg (górna) i 10 mg/kg (dolna) u myszy z ksenoprzeszczepami SW620; Figura 7 przedstawia wykres słupkowy ilustrujący farmakokinetykę i farmakodynamikę dla związku o wzorze III u myszy z ksenoprzeszczepami SW620; 6

8 Figura 8 przedstawia wykres ilustrujący wzrost guza (mediana w stosunku do objętości guza) u myszy z ksenoprzeszczepami SW620 po leczeniu związkiem o wzorze III w kombinacji z temozolomidem (TMZ) lub samym TMZ; Figura 9 przedstawia wykres ilustrujący wzrost guza (mediana w stosunku do objętości guza) u myszy z ksenoprzeszczepami SW620 po leczeniu fosforanem związku o wzorze I w kombinacji z temozolomidem (TMZ) oraz samym fosforanem związku o wzorze I i samym TMZ. [0052] Na Fig. 1 przedstawiono procent przeżycia dla linii komórkowych AA8, IrS ISF i CxR3 traktowanych różnymi stężeniami związku o wzorze III. Stwierdzono, że związek o wzorze III jest najbardziej aktywny wobec linii IrS ISF z niedoborem XRCC3 i wykazuje wartość LC 50 (stężenie składnika aktywnego, które zabija 50% komórek) przy 100 nm. [0053] Na Fig. 2 przedstawiono procent przeżycia dla linii komórkowych V79-Z, VC8 i VC8B2 traktowanych różnymi stężeniami związku o wzorze III. Stwierdzono, że związek o wzorze III jest najbardziej skuteczny wobec linii komórkowej VC8 z niedoborem BRCA2 i wykazuje wartość LC 50 przy 43 nm i wartość LC 90 (stężenie składnika aktywnego, które zabija 90% komórek) przy 1200 nm. [0054] Na Fig. 3 przedstawiono procent przeżycia dla linii komórkowych V79-Z, VC8 i VC8B2 traktowanych różnymi stężeniami związku o wzorze I. Stwierdzono, że związek o wzorze I jest najbardziej skuteczny wobec linii komórkowej VC8 z niedoborem BRCA2 i wykazuje wartość LC 50 przy 12 nm i wartość LC 90 przy 27 nm. [0055] Na Fig. 4 przedstawiono aktywność PARP w różnych liniach komórkowych traktowanych różnymi stężeniami związku o wzorze III. Wykres z Fig. 3 podzielono na cztery zestawy wyników, odpowiednio dla każdej linii komórkowej. Pierwszy słupek w każdym z zestawów przedstawia aktywność tła PARP (bez fragmentów oligo, a zatem aktywność PARP jest zależna od pęknięć endogennego DNA), drugi słupek przedstawia całkowicie stymulowaną (przez fragmenty oligo) aktywność PARP, a słupki trzeci i czwarty ilustrują aktywność PARP w obecności związku o wzorze III. [0056] Na Fig. 5 przedstawiono wpływ związków o wzorze I i III na aktywność PARP. [0057] Komórki stosowane w badaniach, których wyniki przedstawiono na Fig. 5, permeabilizowano digitoniną, a następnie oceniano pod kątem całkowicie stymulowanej (przez fragment oligo) aktywności PARP w obecności lub nieobecności inhibitora PARP o wzorze I lub III, albo na 20 minut przed permeabilizacją komórki eksponowano na jeden z powyższych inhibitorów PARP i oceniano pod kątem stymulowanej aktywności PARP. [0058] Gdy komórki permeabilizowano przed dodaniem związku-inhibitora, nie obserwowano różnicy w aktywności hamującej PARP dla związków o wzorze I i III, ale związek o wzorze I miał silniejsze działanie w komórkach nienaruszonych, prawdopodobnie z uwagi na wyższy stopień akumulacji wewnątrz komórek. [0059] Na Fig. 6 przedstawiono stężenie związku o wzorze I w osoczu i w nowotworze oraz jego farmakokinetyczne działanie na limfocyty krwi obwodowej myszy (pbl parp) i ksenoprzeszczepy SW620 (nowotwór PARP) w różnym czasie po śródotrzewnowym podaniu soli fosforanowej związku o wzorze I. Związek o wzorze I ma większą rozpuszczalność w postaci soli fosforanowej. Jednakże, po poddaniu 7

9 zwierzęciu (łącznie z człowiekiem) fosfatazy w osoczu rozkładają fosforan związku o wzorze I (wzór I- fosforan) do związku macierzystego, tj. do związku o wzorze I. [0060] Jak wyraźnie widać na Fig. 6, trzydzieści minut po podaniu fosforanu związku o wzorze I w dawce 10 mg/kg, zarówno w osoczu, jak i w nowotworze, wykryto wysokie poziomy związku macierzystego. Stężenie związku o wzorze I wraz z upływem czasu zmniejsza się szybciej w osoczu niż w nowotworze i po 24 godzinach od podania w nowotworze wykrywalne są znaczne poziomy związku, natomiast nie wykrywa się ich w osoczu. Stwierdzono całkowite i długotrwałe hamowanie aktywności PARP w pbl i w nowotworze: <50% w stosunku do kontroli w czasie do 24 godzin. [0061] Po podaniu fosforanu związku o wzorze I w dawce 1 mg/kg w osoczu i w nowotworze stwierdzono niższe poziomy związku o wzorze i w konsekwencji mniej wyraźny wpływ na aktywność PARP. [0062] Na Fig. 7 przedstawiono stężenia związku o wzorze III w osoczu i nowotworze oraz jego farmakokinetyczne działanie na ksenoprzeszczepy SW620 (działanie na nowotwór PARP) w różnym czasie po śródotrzewnowym podaniu w dawce 10 mg/kg. Związek ten również ma dobre rozmieszczenie wewnątrz nowotworu, korzystnie utrzymuje się przez dłuższy czas i podobnie hamuje aktywność PARP w nowotworze. [0063] Na Fig. 8 przedstawiono progresywne zmniejszenie wielkości ksenoprzeszczepu nowotworu po 20 dniach od podania temolozomidu (68 mg/kg, 5 x dziennie). Jednakże, krótko po tym czasie nowotwór zaczął wzrastać. Gdy związek o wzorze III (5 mg/kg, 5 x dziennie) podawano w połączeniu z temolozomidem, w ciągu około 15 dni nowotwór skurczył się znacznie, do wielkości niewykrywalnej, i ta niewykrywalna wielkość utrzymywała się jeszcze przez 50 dni, po czym nowotwór zaczął wzrastać. Przy podawaniu większej dawki związku o wzorze III (15 mg/kg, 5 x dziennie), wielkość nowotworu była niewykrywalna jeszcze przez 80 dni, aż do końca badania, gdy w autopsji nie wykryto żadnego guza, tj. nastąpiła całkowita regresja nowotworu. [0064] Na Fig. 9 przedstawiono wzorzec podobny do obserwowanego na Fig. 8, po podaniu fosforanu związku o wzorze I (w dawce 0,1 mg/kg i 1,0 mg/kg), w kombinacji z temolozomidem. Tabela 1. Genotyp i pochodzenie linii komórkowych stosowanych w badaniu Linia Genotyp Defekt Pochodzenie Referencje Komentarz komórkowa AA8 wt wt CHO [41] Linia komórkowa jajnika chomika chińskiego Irs1SF XRCC3 - XRCC3 - upośledzenie HR AA8 [41] Wrażliwa na promieniowanie linia komórkowa pochodząca od AA8 z brakiem XRCC3, składnika szlaku HR CXR3 XRCC3- +hxrcc3 wt Irs1SR [41] Irs1SF transfekowana genem hxrcc3 V79-Z wt wt V79 [42] V79 są fibroblastami płuc chomika VC8 BRCA2- BRCA2- upośledzenie HR V79-Z [42] VC8 są wrażliwymi na promieniowanie pochodnymi V79, z niedoborem BRCA2 VC8#13 BRCA2- wt Vc8 [42] VC8 z chromosomem 13 VC8+B2 +hbrca2 BRCA2- +hbrca2 zawierającym hbrca2 wt VC8 [42 VC8 transfekowane hbrca2 8

10 Materiały i metody Cytotoksyczność inhibitorów PARP w stosunku do komórek z upośledzeniem HR (XRCC3 lub BRCA2) Hodowla komórkowa [0065] Linie komórkowe AA8, irs1sf i CXR3 otrzymano z firmy Larry Thompson [41]. [0066] VC-8, VC-8+B2, VC-8#13 były podarunkiem od Małgorzaty Zdienickiej [42]. W badaniu tym wszystkie linie komórkowe hodowano w pożywce Eagle a w modyfikacji Dulbecco (DMEM) z 10% płodową surowicą bydlęcą, penicyliną (100 U/ml) i siarczanem streptomycyny (100 µg/ml) w temperaturze 37 C i w atmosferze z zawartością 5% CO 2. Badanie toksyczności test na przeżywalność klonogeniczną [0067] Komórki wzrastające ekspotencjalnie na 6-studzienkowych płytkach eksponowano przez 24 godziny na związek o wzorze III w stężeniach wskazanych na Fig. 2 w 1% DMSO lub na sam 1% DMSO w pożywce. [0068] W celu wytworzenia kolonii, komórki zebrano przez trypsynizację, zliczono i w różnych gęstościach wysiano do świeżej pożywki na 10 cm płytkach, w nieobecności leku. [0069] Po 7-10 dniach płytki utrwalono mieszaniną metanol:kwas octowy, 3:1, i wybarwiono 0,4% fioletem krystalicznym. [0070] Kolonie zliczono i obliczono przeżywalność w stosunku do komórek kontrolnych traktowanych 1% DMSO. Badanie aktywności PARP [0071] Wzrastające ekspotencjalnie komórki eksponowano na 1% DMSO w pożywce hodowlanej (kontrola), albo komórki permeabilizowane digitoniną lub komórki nienaruszone przez 20 minut przed przemyciem i permeabilizacją digitoniną eksponowano na związek o wzorze I albo III w 1% DMSO w stężeniach wskazanych na Fig. 4. Aktywność PARP mierzono przez wprowadzenie do polimerów ulegających wytrąceniu TCA [32P]-znakowanego substratu NAD+, po stymulacji przez dodanie tępo zakończonego oligonukleotydu i porównano z komórkami niestymulowanymi oligonukleotydem. W ten sam sposób mierzono aktywność PARP w homogenatach nowotworowych (1 do 40, w buforze izotonicznym) u myszy traktowanych związkiem o wzorze III. Aktywność PARP w pbl i w homogenatach nowotworowych u myszy traktowanych fosforanem związku o wzorze I mierzono przez immunologiczne wykrywanie polimeru, z zastosowaniem przeciwciała 10H. Pokrótce, homogenaty nowotworowe rozcieńczone do wartości 1:1000 w izotonicznym buforze inkubowano z 350 µm NAD przez 6 minut i nakroplono na membranę nitrocelulozową. Tworzenie się polimeru poli(adp-ryboza) (PAR) oceniano ilościowo przez wykrywanie chemiluminescencyjne z zastosowaniem iluminatora Fuji LAS3000 UV przez odniesienie do seryjnych rozcieńczeń PAR jako standardu, po inkubacji z przeciwciałem 10H wobec PAR oraz drugorzędowego przeciwciała przeciwmysiego. Wyniki standaryzowano przez odniesienie do pomiaru zawartości białka w homogenacie. 9

11 Literatura: [0072] [1] C. Lundin, K. Erixon, C. Arnaudeau, N. Schultz, D. Jenssen, M. Meuth i T. Helleday Different roles for nonhomologous end joining and homologous recombination following replication arrest in mammalian cells, Mol Cell Biol 22 (2002) [2] A.R. Venkitaraman Cancer susceptibility and the functions of BRCA1 and BRCA2, Cell 108 (2002) [3] D. D Amours, S. Desnoyers, I. D Silva i G.G. Poirier Poly(ADP-ribosyl)ation reactions in the regulation of nuclear functions, Biochem J 342 (1999) [4] Z. Herceg i Z.Q. Wang Functions of poly(adp-ribose) polymerase (PARP) in DNA repair, genomic integrity and cell death, Mutat Res 477 (2001) [5] T. Lindahl, M.S. Satoh, G.G. Poirier i A. Klungland Post-translational modification of poly(adp-ribose) polymerase induced by DNA strand breaks, Trends Biochem Sci 20 (1995) [6] M.S. Satoh i T. Lindahl Role of poly(adp-ribose) formation in DNA repair, Nature 356 (1992) [7] S. Shall i G. de Murcia Poly(ADP-ribose) polymerase-1: what have we learned from the deficient mouse model?, Mutat Res 460 (2000) [8] Z.Q. Wang, L. Stingl, C. Morrison, M. Jantsch, M. Los, K. Schulze-Osthoff i E.F. Wagner PARP is important for genomic stability but dispensable in apoptosis, Genes Dev 11 (1997) [9] C.M. Simbulan-Rosenthal, B.R. Haddad, D.S. Rosenthal, Z. Weaver, A. Coleman, R. Luo, H.M. Young, Z.Q. Wang, T. Ried i M.E. Smulson Chromosomal aberrations in PARP(-/-) mice: genome stabilization in immortalized cells by reintroduction of poly(adp-ribose) polymerase cdna, Proc Natl Acad Sci U S A 96 (1999) [10] J.M. de Murcia, C. Niedergang, C. Trucco, M. Ricoul, B. Dutrillaux, M. Mark, F.J. Oliver, M. Masson, A. Dierich, M. LeMeur, C. Walztinger, P. Chambon i G. de Murcia Requirement of poly(adp-ribose) polymerase in recovery from DNA damage in mice and in cells, Proc Natl Acad Sci U S A 94 (1997) [11] F. d Adda di Fagagna, M.P. Hande, W.M. Tong, P.M. Lansdorp, Z.Q. Wang i S.P. Jackson Functions of poly (ADP-ribose) polymerase in controlling telomere length and chromosomal stability, Nat Genet 23 (1999) [12] E. Samper, F.A. Goytisolo, J. Menissier-de Murcia, E. Gonzalez-Suarez, J.C. Cigudosa, G. de Murcia i M.A. Blasco Normal telomere length and chromosomal end capping in poly(adp-ribose) polymerasedeficient mice and primary cells despite increased chromosomal instability, J Cell Biol 154 (2001) [13] C. Morrison, G.C. Smith, L. Stingl, S.P. Jackson, E.F. Wagner i Z.Q. Wang Genetic interaction between PARP and DNA-PK in V(D)J recombination and tumorigenesis, Nat Genet 17 (1997) [14] V. Schreiber, D. Hunting, C. Trucco, B. Gowans, D. Grunwald, G. De Murcia i J.M. De Murcia A dominantnegative mutant of human poly(adp-ribose) polymerase affects cell recovery, apoptosis, and sister chromatid exchange following DNA damage, Proc Natl Acad Sci U S A 92 (1995) [15] J.H. Kupper, M. Muller i A. Burkle Trans-dominant inhibition of poly(adp-ribosyl)ation potentiates carcinogen induced gene amplification in SV40-transformed Chinese hamster cells, Cancer Res 56 (1996) [16] J. Magnusson i C. Ramel Inhibitor of poly(adp-ribose)transferase potentiates the recombinogenic but not the mutagenic action of alkylating agents in somatic cells in vivo in Drosophila melanogaster, Mutagenesis 5 (1990) [17] A.S. Waldman i B.C. Waldman Stimulation of intrachromosomal homologous recombination in mammalian cells by an inhibitor of poly(adp-ribosylation), Nucleic Acids Res 19 (1991) [18] A. Semionov, D. Cournoyer i T.Y. Chow Inhibition of poly(adp-ribose)polymerase stimulates extrachromosomal homologous recombination in mouse Ltk-fibroblasts, Nucleic Acids Res 27 (1999) [19] F. Dantzer, V. Schreiber, C. Niedergang, C. Trucco, E. Flatter, G. De La Rubia, J. Oliver, V. Rolli, J. Menissierde Murcia i G. de Murcia Involvement of poly(adp-ribose) polymerase in base excision repair, Biochimie 81 (1999) [20] F. Dantzer, G. de La Rubia, J. Menissier-De Murcia, Z. Hostomsky, G. de Murcia i V. Schreiber Base excision repair is impaired in mammalian cells lacking Poly(ADP-ribose) polymerase-1, Biochemistry 39 (2000) [21] L. Tentori, I. Portarena i G. Graziani Potential clinical applications of poly(adp-ribose) polymerase (PARP) inhibitors, Pharmacol Res 45 (2002) [22] T. Lindahl i R.D. Wood Quality control by DNA repair, Science 286 (1999) [23] K.W. Caldecott DNA single-strand break repair and spinocerebellar ataxia, Cell 112 (2003) [24] D. D Amours i S.P. Jackson The Mre11 complex: at the crossroads of dna repair and checkpoint signalling, Nat Rev Mol Cell Biol 3 (2002) [25] A.D. D Andrea i M. Grompe The Fanconi anaemia/brca pathway, Nat Rev Cancer 3 (2003)

12 [26] S.P. Jackson Sensing and repairing DNA double-strand breaks, Carcinogenesis 23 (2002) [27] R. Kanaar, J.H. Hoeijmakers i D.C. van Gent Molecular mechanisms of DNA double strand break repair, Trends Cell Biol 8 (1998) [28] D.C. van Gent, J.H. Hoeijmakers i R. Kanaar Chromosomal stability and the DNA double-stranded break connection, Nat Rev Genet 2 (2001) [29] S.L. Neuhausen i E.A. Ostrander Mutation testing of early-onset breast cancer genes BRCA1 and BRCA2, Genet Test 1 (1997) [30] G. Kuperstein, W.D. Foulkes, P. Ghadirian, J. Hakimi i S.A. Narod A rapid fluorescent multiplexed-pcr analysis (FMPA) for founder mutations in the BRCA1 and BRCA2 genes, Clin Genet 57 (2000) [31] Vissac-Sabatier C, Coxam V, Dechelotte P, Picherit C, Horcajada M-N, Davicco M-J, Lebecque P, Bignon Y-J, i Bernard-Gallon D. Phytoestrogenrich diets modulate expression of BRCA1 and BRCA2 tumour suppressor genes in mammary glands of female Wistar rats. Cancer Research vol 63 pp (2003). [32] Wu K, Jiang S-W i Couch FJ. p53 mediates repression of the BRCA2 promoter and down regulation of BRCA2 mrna and protein levels in response to DNA damage. J. Biol. Chem. Vol 278 pp (2003). [33] A. Chiarugi Poly(ADP-ribose) polymerase: killer or conspirator? The suicide hypothesis revisited, Trends Pharmacol Sci 23 (2002) [34] C.R. Calabrese, M.A. Batey; H.D. Thomas, B.W. Durkacz, L.Z. Wang, S. Kyle, D. Skalitzky, J. Li, C. Zhang, T. Boritzki, K. Maegley, A.H. Calvert, Z. Hostomsky, D.R. Newell i N.J. Curtin Identification of Potent Nontoxic Poly(ADP-Ribose) Polymerase-1 Inhibitors: Chemopotentiation and Pharmacological Studies, Clin Cancer Res 9 (2003) [35] D. Ferraris, Y.S. Ko, T. Pahutski, R.P. Ficco, L. Serdyuk, C. Alemu, C. Bradford, T. Chiou, R. Hoover, S. Huang, S. Lautar, S. Liang, Q. Lin, M.X. Lu, M. Mooney, L. Morgan, Y. Qian, S. Tran, L.R. Williams, Q.Y. Wu, J. Zhang, Y. Zou i V. Kalish Design and synthesis of poly ADP-ribose polymerise-1 inhibitors. 2. Biological evaluation of aza-5[h]-phenanthridin-6-ones as potent, aqueous-soluble compounds for the treatment of ischemic injuries, J Med Chem 46 (2003) [36] K.J. Dillon, G.C. Smith i N.M. Martin A FlashPlate assay for the identification of PARP-1 inhibitors, J Biomol Screen 8 (2003) [37] A.J. Pierce, R.D. Johnson, L.H. Thompson i M. Jasin XRCC3 promotes homology-directed repair of DNA damage in mammalian cells, Genes Dev 13 (1999) [38] R.D. Johnson, N. Liu i M. Jasin Mammalian XRCC2 promotes the repair of DNA double-strand breaks by homologous recombination, Nature 401 (1999) [39] G.M. Shah, D. Poirier, S. Desnoyers, S. Saint-Martin, J.C. Hoflack, P. Rong, M. ApSimon, J.B. Kirkland i G.G. Poirier Complete inhibition of poly(adp-ribose) polymerase activity prevents the recovery of C3H10T1/2 cells from oxidative stress, Biochim Biophys Acta 1312 (1996) 1-7. [40] R.J. Griffin, S. Srinivasan, K. Bowman, A.H. Calvert, N.J. Curtin, D.R. Newell, L.C. Pemberton i B.T. Golding Resistance-modifying agents. 5. Synthesis and biological properties of quinazolinone inhibitors of the DNA repair enzyme poly(adp-ribose) polymerase (PARP), J Med Chem 41 (1998) [41] S. Boulton, L.C. Pemberton, J.K. Porteous, N.J. Curtin, R.J. Griffin, B.T. Golding i B.W. Durkacz Potentiation of temozolomide-induced cytotoxicity: a comparative study of the biological effects of poly(adpribose) polymerase inhibitors, Br J Cancer 72 (1995) [42] C.S. Griffin, P.J. Simpson, C.R. Wilson i J. Thacker Mammalian recombination-repair genes XRCC2 and XRCC3 promote correct chromosome segregation, Nat Cell Biol 2 (2000) [43] R.S. Tebbs, Y. Zhao, J.D. Tucker, J.B. Scheerer, M.J. Siciliano, M. Hwang, N. Liu, R.J. Legerski i L.H. Thompson Correction of chromosomal instability and sensitivity to diverse mutagens by a cloned cdna of the XRCC3 DNA repair gene, Proc Natl Acad Sci U S A 92 (1995) [44] M. Kraakman-van der Zwet, W.J. Overkamp, R.E. van Lange, J. Essers, A. van Duijn-Goedhart, I. Wiggers, S. Swaminathan, P.P. van Buul, A. Errami, R.T. Tan, N.G. Jaspers, S.K. Sharan, R. Kanaar i M.Z. Zdzienicka Brca2 (XRCC11) deficiency results in radioresistant DNA synthesis and a higher frequency of spontaneous deletions, Mol Cell Biol 22 (2002) Zastrzeżenia patentowe 1. Związek o wzorze I, II lub III, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, do stosowania jako lek cytotoksyczny do leczenia raka, który jest spowodowany genetycznym defektem genu, który pośredniczy w homologicznej rekombinacji. 11

13 2. Związek według zastrz. 1, przy czym związek stanowi związek o wzorze Związek według zastrz. 2, przy czym związek o wzorze 1 jest w postaci soli fosforanowej. 4. Związek według dowolnego z zastrz. 1 do 3, przy czym rakiem jest rak sutka. 5. Związek według dowolnego z zastrz. 1 do 4, przy czym defektem genetycznym jest brak genu kodującego białko zaangażowane w homologiczną rekombinację. 6. Związek według dowolnego z zastrz. 1 do 4, przy czym defekt genetyczny ma miejsce w ekspresji genu kodującego białko zaangażowane w homologiczną rekombinację. 7. Związek według zastrz. 6, przy czym gen, który pośredniczy w homologicznej rekombinacji jest wybrany z grupy składającej się z XRCC1, CTPS, RPA, RPA1, RPA2, RPA3, XPD, ERCC1, XPF, MMS19, RAD51, RAD51β, RAD51C, RAD51D, DMC1, XRCCR, XRCC3, BRCA1, BRCA2, RAD52, RAD54, RAD50, MRE11, NB51, WRN, BLM KU70, KU80, ATM, ATR CHK1, CHK2, FANCA, FANCB, FANCC, FANCD1, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, RAD1 i RAD9. 8. Związek według jednego z zastrz. 6 albo 7, przy czym genem, który pośredniczy w homologicznej rekombinacji jest gen supresorowy nowotworu. 9. Związek według zastrz. 8, przy czym genem supresorowym nowotworu jest BRCA1 i/lub BRCA Zastosowanie terapeutycznej ilości związku o wzorze I, II lub III, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania cytotoksycznego leku do leczenia raka, przy czym rak jest spowodowany przez genetyczny defekt genu, który pośredniczy w homologicznej rekombinacji. 12

14 11. Zastosowanie według zastrz. 10, przy czym związek stanowi związek o wzorze I. 12. Zastosowanie według zastrz. 11, przy czym związek o wzorze I jest w postaci soli fosforanowej. 13. Zastosowanie według dowolnego z zastrz. 10 do 12, przy czym rakiem jest rak sutka. 14. Zastosowanie według dowolnego z zastrz. 10 do 13, przy czym defektem genetycznym jest brak genu kodującego białko zaangażowane w homologiczną rekombinację. 15. Zastosowanie według dowolnego z zastrz. 10 do 14, przy czym defekt genetyczny ma miejsce w ekspresji genu kodującego białko zaangażowane w homologiczną rekombinację. 16. Zastosowanie według zastrz. 15, przy czym gen, który pośredniczy w homologicznej rekombinacji jest wybrany z grupy składającej się z XRCC1, CTPS, RPA, RPA1, RPA2, RPA3, XPD, ERCC1, XPF, MMS19, RAD51, RAD51β, RAD51C, RAD51D, DMC1, XRCCR, XRCC3, BRCA1, BRCA2, RAD52, RAD54, RAD50, MRE11, NB51, WRN, BLM KU70, KU80, ATM, ATR CHK1, CHK2, FANCA, FANCB, FANCC, FANCD1, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, RAD1 i RAD Zastosowanie według jednego z zastrz. 15 lub 16, przy czym genem pośredniczącym w homologicznej rekombinacji jest gen supresorowy nowotworu. 18. Zastosowanie według zastrz. 17, w którym m genem supresorowym nowotworu jest BRCA1 i/lub BRCA2. 13

15 % Przeżycia AA8 (macierzysty),,,,, [Wzór III] mm Fig. 1 14

16 % Przeżycia % Przeżycia V79 (macierzysty) [Wzór III] mm V79Z (macierzysty),,,,, [Wzór III] mm Fig. 2 15

17 % Przeżycia,, [Wzór I] mm Fig. 3 16

18 Aktywność PARP: (pmol NAD/10 6 komórek) Wzór III 1 mm Wzór III 10 mm Fig. 4 17

19 Komórki Komórki permeabilizowane permeabilizowane Aktywność PARP: % KONTROLI Wzór I Wzór III,, Komórki nienaruszone Aktywność PARP: % KONTROLI Wzór I Wzór III Fig. 5 18

20 Wzór I-fosforan 1 mg/kg Aktywność PARP jako % kontroli pbl parp osocze nowotwór parp 30 min. nowotwór pbl parp osocze nowotwór parp nowotwór 6 godzin pbl parp osocze nowotwór parp nowotwór 24 godziny Związek I w osoczu (ng/ml) lub w nowotworze (ng/g białka) Aktywność PARP jako % kontroli pbl parp osocze[i] nowotwór parp 30 min. nowotwór Wzór I-fosforan 10 mg/kg pbl parp osocze nowotwór parp nowotwór 6 godzin pbl parp osocze nowotwór parp nowotwór 24 godziny Związek I w osoczu (ng/ml) lub w nowotworze (ng/g białka) Fig. 6 19

21 [Wzór III] g/ml lub g/g tkanki,,,,, [osocze] [nowotwór] nowotwór PARP aktywność,,, Aktywność PARP: % Kontroli Czas (minuty) Fig. 7 20

22 Kontrola Wielkość nowotworu: Mediana RTV TMZ(68)+Wzór III (5) TMZ(68)+Wzór III (15) Dzień Fig. 8 Wielkość nowotworu: Mediana RTV Kontrola Wzór I-fosforan (10) TMZ(68) +Wzór I-fosforan (0,1) TMZ(68) +Wzór I-fosforan (1,0) Dzień Fig. 9 21

(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1879609. (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 04.05.2006 06742792.

(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1879609. (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 04.05.2006 06742792. RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1879609 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 04.05.2006 06742792.2 (13) (51) T3 Int.Cl. A61K 38/17 (2006.01)

Bardziej szczegółowo

Dr hab. n. med. Paweł Blecharz

Dr hab. n. med. Paweł Blecharz BRCA1 zależny rak piersi i jajnika odmienności diagnostyczne i kliniczne (BRCA1 dependent breast and ovarian cancer clinical and diagnostic diversities) Paweł Blecharz Dr hab. n. med. Paweł Blecharz Dr

Bardziej szczegółowo

(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 2300459. (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 22.06.2009 09772333.

(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 2300459. (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 22.06.2009 09772333. RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 2049 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 22.06.09 09772333.2 (97)

Bardziej szczegółowo

(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: 13.12.1999,PCT/EP99/09864 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:

(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: 13.12.1999,PCT/EP99/09864 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 202483 (21) Numer zgłoszenia: 349335 (13) B1 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (22) Data zgłoszenia: 13.12.1999 (86) Data i numer zgłoszenia

Bardziej szczegółowo

(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) (13) T3 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 06.07.2004 04740699.

(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) (13) T3 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 06.07.2004 04740699. RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1658064 (13) T3 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 06.07.2004 04740699.6 (51) Int. Cl. A61K31/37 (2006.01)

Bardziej szczegółowo

(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) (13) T3 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 02.05.2005 05747547.

(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) (13) T3 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 02.05.2005 05747547. RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1747298 (13) T3 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 02.05.2005 05747547.7 (51) Int. Cl. C22C14/00 (2006.01)

Bardziej szczegółowo

(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 2131847. (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 27.02.2008 08716068.

(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 2131847. (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 27.02.2008 08716068. RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 2131847 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 27.02.2008 08716068.5

Bardziej szczegółowo

Materiał i metody. Wyniki

Materiał i metody. Wyniki Abstract in Polish Wprowadzenie Selen jest pierwiastkiem śladowym niezbędnym do prawidłowego funkcjonowania organizmu. Selen jest wbudowywany do białek w postaci selenocysteiny tworząc selenobiałka (selenoproteiny).

Bardziej szczegółowo

Wykład 13. Regulacja cyklu komórkowego w odpowiedzi na uszkodzenia DNA. Mechanizmy powstawania nowotworów

Wykład 13. Regulacja cyklu komórkowego w odpowiedzi na uszkodzenia DNA. Mechanizmy powstawania nowotworów Wykład 13 Regulacja cyklu komórkowego w odpowiedzi na uszkodzenia DNA Mechanizmy powstawania nowotworów Uszkodzenie DNA Wykrycie uszkodzenia Naprawa DNA Zatrzymanie cyklu kom. Apoptoza Źródła uszkodzeń

Bardziej szczegółowo

(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: 03.11.2000, PCT/EP00/010871 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:

(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: 03.11.2000, PCT/EP00/010871 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: RZECZPOSPOLITA POLSKA Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 212132 (21) Numer zgłoszenia: 356240 (22) Data zgłoszenia: 03.11.2000 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:

Bardziej szczegółowo

(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 2242492. (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 16.02.2009 09712902.

(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 2242492. (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 16.02.2009 09712902. RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 2242492 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 16.02.09 09712902.7 (13) (1) T3 Int.Cl. A61K 31/473 (06.01) A61P

Bardziej szczegółowo

PL 204536 B1. Szczepanik Marian,Kraków,PL Selmaj Krzysztof,Łódź,PL 29.12.2003 BUP 26/03 29.01.2010 WUP 01/10

PL 204536 B1. Szczepanik Marian,Kraków,PL Selmaj Krzysztof,Łódź,PL 29.12.2003 BUP 26/03 29.01.2010 WUP 01/10 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 204536 (13) B1 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (21) Numer zgłoszenia: 354698 (22) Data zgłoszenia: 24.06.2002 (51) Int.Cl. A61K 38/38 (2006.01)

Bardziej szczegółowo

RAK JAJNIKA CZYLI RZECZ O WYBRCA-OWANYCH (WYBRAKOWANYCH) GENACH

RAK JAJNIKA CZYLI RZECZ O WYBRCA-OWANYCH (WYBRAKOWANYCH) GENACH RAK JAJNIKA CZYLI RZECZ O WYBRCA-OWANYCH (WYBRAKOWANYCH) GENACH Dr hab. n. med. Lubomir Bodnar Klinika Onkologii Wojskowy Instytut Medyczny w Warszawie PORUSZANE TEMATY Budowa genów odpowiedzialnych za

Bardziej szczegółowo

Czym jest medycyna personalizowana w kontekście wyzwań nowoczesnej onkologii?

Czym jest medycyna personalizowana w kontekście wyzwań nowoczesnej onkologii? Czym jest medycyna personalizowana w kontekście wyzwań nowoczesnej onkologii? Wykorzystanie nowych technik molekularnych w badaniach nad genetycznymi i epigenetycznymi mechanizmami transformacji nowotworowej

Bardziej szczegółowo

TaqNovaHS. Polimeraza DNA RP902A, RP905A, RP910A, RP925A RP902, RP905, RP910, RP925

TaqNovaHS. Polimeraza DNA RP902A, RP905A, RP910A, RP925A RP902, RP905, RP910, RP925 TaqNovaHS RP902A, RP905A, RP910A, RP925A RP902, RP905, RP910, RP925 RP902A, RP905A, RP910A, RP925A RP902, RP905, RP910, RP925 TaqNovaHS Polimeraza TaqNovaHS jest mieszaniną termostabilnej polimerazy DNA

Bardziej szczegółowo

WYBRANE SKŁADNIKI POKARMOWE A GENY

WYBRANE SKŁADNIKI POKARMOWE A GENY WYBRANE SKŁADNIKI POKARMOWE A GENY d r i n ż. Magdalena Górnicka Zakład Oceny Żywienia Katedra Żywienia Człowieka WitaminyA, E i C oraz karotenoidy Selen Flawonoidy AKRYLOAMID Powstaje podczas przetwarzania

Bardziej szczegółowo

Ocena ekspresji genów proangiogennych w komórkach nowotworowych OVP-10 oraz transfektantach OVP-10/SHH i OVP-10/VEGF

Ocena ekspresji genów proangiogennych w komórkach nowotworowych OVP-10 oraz transfektantach OVP-10/SHH i OVP-10/VEGF Agnieszka Gładysz Ocena ekspresji genów proangiogennych w komórkach nowotworowych OVP-10 oraz transfektantach OVP-10/SHH i OVP-10/VEGF Katedra i Zakład Biochemii i Chemii Klinicznej Akademia Medyczna Prof.

Bardziej szczegółowo

Czy chore na raka piersi z mutacją BRCA powinny otrzymywać wstępną. Klinika Onkologii i Radioterapii

Czy chore na raka piersi z mutacją BRCA powinny otrzymywać wstępną. Klinika Onkologii i Radioterapii Czy chore na raka piersi z mutacją BRCA powinny otrzymywać wstępną chemioterapię z udziałem cisplatyny? Jacek Jassem Klinika Onkologii i Radioterapii Gdańskiego ń Uniwersytetu t Medycznego Jaka jest siła

Bardziej szczegółowo

(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 2584058. (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 21.10.2011 11186244.

(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 2584058. (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 21.10.2011 11186244. RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 2584058 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 21.10.2011 11186244.7 (13) (51) T3 Int.Cl. C22C 38/40 (2006.01)

Bardziej szczegółowo

(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) (13) T3 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 09.12.2005 05077837.

(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) (13) T3 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 09.12.2005 05077837. RZECZPSPLITA PLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EURPEJSKIEG (19) PL (11) PL/EP 1671547 (13) T3 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 09.12.2005 05077837.2 (51) Int. Cl. A23B7/154 (2006.01) (97)

Bardziej szczegółowo

do leczenia zakażenia Helicobacter pylori i związanych z nim chorób (74) Pełnomocnik:

do leczenia zakażenia Helicobacter pylori i związanych z nim chorób (74) Pełnomocnik: RZECZPOSPOLITA POLSKA Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 187704 (21) Numer zgłoszenia: 323305 (13) B1 (22) Data zgłoszenia: 05.07.1996 (86) Data i numer zgłoszenia

Bardziej szczegółowo

Test BRCA1. BRCA1 testing

Test BRCA1. BRCA1 testing Test BRCA1 BRCA1 testing 2 Streszczenie Za najczęstszą przyczynę występowania wysokiej, genetycznie uwarunkowanej predyspozycji do rozwoju raka piersi i/lub jajnika w Polsce uznaje się nosicielstwo trzech

Bardziej szczegółowo

Zespół BRCA klinika i leczenie. Ewa Nowak-Markwitz. Uniwersytet Medyczny w Poznaniu Klinika Onkologii Ginekologicznej

Zespół BRCA klinika i leczenie. Ewa Nowak-Markwitz. Uniwersytet Medyczny w Poznaniu Klinika Onkologii Ginekologicznej Zespół BRCA klinika i leczenie Ewa Nowak-Markwitz Uniwersytet Medyczny w Poznaniu Klinika Onkologii Ginekologicznej Wykład powstał przy wsparciu firmy AstraZeneca dziedziczenie każdy ma dwie kopie genu

Bardziej szczegółowo

Recenzja rozprawy doktorskiej mgr inż. Artura Zajkowicza

Recenzja rozprawy doktorskiej mgr inż. Artura Zajkowicza dr hab. Beata Schlichtholz Gdańsk, 20 października 2015 r. Katedra i Zakład Biochemii Gdański Uniwersytet Medyczny ul. Dębinki 1 80-211 Gdańsk Recenzja rozprawy doktorskiej mgr inż. Artura Zajkowicza pt.

Bardziej szczegółowo

(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 29.03.2006 06725409.4

(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 29.03.2006 06725409.4 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZEIE PATETU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1868599 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 29.03.2006 06725409.4

Bardziej szczegółowo

CENTRALNE LABORATORIUM OCHRONY RADIOLOGICZNEJ ZAKŁAD KONTROLI DAWEK I WZORCOWANIA

CENTRALNE LABORATORIUM OCHRONY RADIOLOGICZNEJ ZAKŁAD KONTROLI DAWEK I WZORCOWANIA Badanie zróżnicowania osobniczej podatności na indukcję radiacyjnych złamań chromatydowych w chromosomach limfocytów krwi obwodowej osób zawodowo narażonych na promieniowanie jonizujące dr Maria Kowalska

Bardziej szczegółowo

Analiza mutacji genów EGFR, PIKCA i PTEN w nerwiaku zarodkowym

Analiza mutacji genów EGFR, PIKCA i PTEN w nerwiaku zarodkowym Analiza mutacji genów EGFR, PIKCA i PTEN w nerwiaku zarodkowym mgr Magdalena Brzeskwiniewicz Promotor: Prof. dr hab. n. med. Janusz Limon Katedra i Zakład Biologii i Genetyki Gdański Uniwersytet Medyczny

Bardziej szczegółowo

Ćwiczenie 3. Amplifikacja genu ccr5 Homo sapiens wykrywanie delecji Δ32pz warunkującej oporność na wirusa HIV

Ćwiczenie 3. Amplifikacja genu ccr5 Homo sapiens wykrywanie delecji Δ32pz warunkującej oporność na wirusa HIV Ćwiczenie 3. Amplifikacja genu ccr5 Homo sapiens wykrywanie delecji Δ32pz warunkującej oporność na wirusa HIV Cel ćwiczenia Określenie podatności na zakażenie wirusem HIV poprzez detekcję homo lub heterozygotyczności

Bardziej szczegółowo

(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 2468142. (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 21.12.2011 11194996.

(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 2468142. (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 21.12.2011 11194996. RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 2468142 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 21.12.2011 11194996.2 (13) (51) T3 Int.Cl. A47C 23/00 (2006.01)

Bardziej szczegółowo

(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 2307863. (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 28.07.2009 09790873.

(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 2307863. (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 28.07.2009 09790873. RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 2307863 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 28.07.2009 09790873.5 (13) (51) T3 Int.Cl. G01J 3/44 (2006.01)

Bardziej szczegółowo

(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) (13) T3 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 08.09.2005 05789871.

(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) (13) T3 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 08.09.2005 05789871. RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1791422 (13) T3 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 08.09.2005 05789871.0 (51) Int. Cl. A01N1/02 (2006.01)

Bardziej szczegółowo

(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 13.03.2004 04006037.8

(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 13.03.2004 04006037.8 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1462149 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 13.03.04 04006037.8

Bardziej szczegółowo

(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: PL/EP 1740163 T3 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1740163 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 15.04.2005

Bardziej szczegółowo

Atlas genomowy raka jajnika

Atlas genomowy raka jajnika Atlas genomowy raka jajnika Bartosz Wasąg Katedra i Zakład Biologii i Genetyki Gdański Uniwersytet Medyczny Warszawa, 15 maja 2015 Ryzyko zachorowania na raka u nosicieli mutacji BRCA1/2 Skumulowane ryzyko

Bardziej szczegółowo

Instrukcja do ćwiczeń laboratoryjnych

Instrukcja do ćwiczeń laboratoryjnych UNIWERSYTET GDAŃSKI WYDZIAŁ CHEMII Pracownia studencka Katedra Analizy Środowiska Instrukcja do ćwiczeń laboratoryjnych Ćwiczenie nr 4 i 5 OCENA EKOTOKSYCZNOŚCI TEORIA Chemia zanieczyszczeń środowiska

Bardziej szczegółowo

(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 2120618. (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 28.02.2008 08719309.

(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 2120618. (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 28.02.2008 08719309. RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 2120618 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 28.02.2008 08719309.0 (13) (1) T3 Int.Cl. A41B 11/02 (2006.01)

Bardziej szczegółowo

Terapeutyczne Programy Zdrowotne 2008 Leczenie raka jelita grubego. C19 nowotwór złośliwy zagięcia esiczo-odbytniczego

Terapeutyczne Programy Zdrowotne 2008 Leczenie raka jelita grubego. C19 nowotwór złośliwy zagięcia esiczo-odbytniczego Nazwa programu: LECZENIE RAKA JELITA GRUBEGO ICD-10 Terapeutyczne Programy Zdrowotne 2008 C18 nowotwór złośliwy jelita grubego C20 nowotwór złośliwy odbytnicy załącznik nr 6 do zarządzenia Nr 36/2008/DGL

Bardziej szczegółowo

(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 2074843. (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 27.09.2007 07818485.

(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 2074843. (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 27.09.2007 07818485. RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 74843 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 27.09.07 0781848.0 (13) (1) T3 Int.Cl. H04W 4/12 (09.01) Urząd

Bardziej szczegółowo

(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) (13) T3 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 27.10.2004 04791425.

(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) (13) T3 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 27.10.2004 04791425. PL/EP 1809944 T3 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1809944 (13) T3 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 27.10.2004 04791425.4 (51) Int. Cl.

Bardziej szczegółowo

(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 18.05.2005 05010800.0

(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 18.05.2005 05010800.0 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1600805 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 18.05.2005 05010800.0 (13) T3 (51) Int. Cl. G02C7/04 A01K13/00

Bardziej szczegółowo

Ocena ekspresji genu ABCG2 i białka oporności raka piersi (BCRP) jako potencjalnych czynników prognostycznych w raku jelita grubego

Ocena ekspresji genu ABCG2 i białka oporności raka piersi (BCRP) jako potencjalnych czynników prognostycznych w raku jelita grubego Aleksandra Sałagacka Ocena ekspresji genu ABCG2 i białka oporności raka piersi (BCRP) jako potencjalnych czynników prognostycznych w raku jelita grubego Pracownia Biologii Molekularnej i Farmakogenomiki

Bardziej szczegółowo

(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1505553. (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 05.08.2004 04018511.

(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1505553. (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 05.08.2004 04018511. RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 3 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 0.08.04 0401811.8 (13) (1) T3 Int.Cl. G08C 17/00 (06.01) Urząd Patentowy

Bardziej szczegółowo

Program dotyczy wyłącznie kontynuacji leczenia pacjentów włączonych do programu do dnia 30.03.2008.

Program dotyczy wyłącznie kontynuacji leczenia pacjentów włączonych do programu do dnia 30.03.2008. załącznik nr 7 do zarządzenia Nr 36/2008/DGL Prezesa NFZ z dnia 19 czerwca 2008 r. Program dotyczy wyłącznie kontynuacji leczenia pacjentów włączonych do programu do dnia 30.03.2008. 1. Nazwa programu:

Bardziej szczegółowo

(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 2052830. (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 21.10.2008 08018365.

(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 2052830. (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 21.10.2008 08018365. RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 202830 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 21..2008 0801836.0 (97)

Bardziej szczegółowo

Inhibitory polimerazy poli(adp-rybozy) PARP w terapii raka jajnika

Inhibitory polimerazy poli(adp-rybozy) PARP w terapii raka jajnika Inhibitory polimerazy poli(adp-rybozy) PARP w terapii raka jajnika Renata Duchnowska Klinika Onkologii Wojskowy Instytut Medyczny w Warszawie Rak jajnika: nowe wyzwania diagnostyczno-terapeutyczne Warszawa

Bardziej szczegółowo

(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1947302. (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 03.12.2007 07122193.

(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1947302. (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 03.12.2007 07122193. RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1947302 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 03.12.2007 07122193.1 (13) (51) T3 Int.Cl. F01M 11/00 (2006.01)

Bardziej szczegółowo

LECZENIE CHOROBY GAUCHERA ICD-10 E

LECZENIE CHOROBY GAUCHERA ICD-10 E załącznik nr 19 do zarządzenia Nr 36/2008/DGL Prezesa NFZ z dnia 19 czerwca 2008 r. Nazwa programu: LECZENIE CHOROBY GAUCHERA ICD-10 E 75 Zaburzenia przemian sfingolipidów i inne zaburzenia spichrzania

Bardziej szczegółowo

(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 12.10.2006 06804347.0

(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 12.10.2006 06804347.0 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1943177 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 12..2006 06804347.0

Bardziej szczegółowo

Rozwój metod dozymetrii biologicznej oraz biofizycznych markerów i indykatorów wpływu promieniowania na organizmy żywe

Rozwój metod dozymetrii biologicznej oraz biofizycznych markerów i indykatorów wpływu promieniowania na organizmy żywe Rozwój metod dozymetrii biologicznej oraz biofizycznych markerów i indykatorów wpływu promieniowania na organizmy żywe Marcin Kruszewski Centrum Radiobiologii i Dozymetrii Biologicznej Instytut Chemii

Bardziej szczegółowo

WARSZAWSCY LEKARZE ZASTOSOWALI NOWĄ METODĘ LECZENIA RAKA JAJNIKA

WARSZAWSCY LEKARZE ZASTOSOWALI NOWĄ METODĘ LECZENIA RAKA JAJNIKA WARSZAWSCY LEKARZE ZASTOSOWALI NOWĄ METODĘ LECZENIA RAKA JAJNIKA..,WWW.MONEY.PL ( 00:00:00) www.money.pl/archiwum/wiadomosci_agencyjne/pap/artykul/warszawscy;lekarze;zastosowali;nowa;metode;leczenia;raka;j

Bardziej szczegółowo

Nowe terapie choroby Huntingtona. Grzegorz Witkowski Katowice 2014

Nowe terapie choroby Huntingtona. Grzegorz Witkowski Katowice 2014 Nowe terapie choroby Huntingtona Grzegorz Witkowski Katowice 2014 Terapie modyfikujące przebieg choroby Zahamowanie produkcji nieprawidłowej huntingtyny Leki oparte o palce cynkowe Małe interferujące RNA

Bardziej szczegółowo

(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 2124961. (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 26.03.2008 08787851.

(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 2124961. (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 26.03.2008 08787851. RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 2124961 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 26.03.08 0878781.8

Bardziej szczegółowo

(96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 28.07.2004 04017866.7

(96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 28.07.2004 04017866.7 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1504998 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 28.07.2004 04017866.7 (13) T3 (51) Int. Cl. B65C9/04 (2006.01)

Bardziej szczegółowo

Opis. Tło wynalazku. Podsumowanie wynalazku

Opis. Tło wynalazku. Podsumowanie wynalazku PL/EP 147737 T3 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 147737 (13) T3 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 26.04.2004 0438009.2 (1) Int. Cl. B60N2/28

Bardziej szczegółowo

Terapeutyczne Programy Zdrowotne 2008 Leczenie choroby Hurler

Terapeutyczne Programy Zdrowotne 2008 Leczenie choroby Hurler Nazwa programu: LECZENIE CHOROBY HURLER ICD-10 E-76.0 - Mukopolisacharydoza typu I (MPS I) Dziedzina medycyny: pediatria załącznik nr 23 do zarządzenia Nr 36/2008/DGL Prezesa NFZ z dnia 19 czerwca 2008

Bardziej szczegółowo

(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1859720. (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 15.02.2007 07003173.

(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1859720. (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 15.02.2007 07003173. PL/EP 1859720 T3 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1859720 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 15.02.2007 07003173.7 (13) (51) T3 Int.Cl. A47L

Bardziej szczegółowo

(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 06.09.2005 05788867.9

(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 06.09.2005 05788867.9 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1786660 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 06.09.2005 05788867.9 (13) T3 (51) Int. Cl. B62D25/08 B60G15/06

Bardziej szczegółowo

Pamiętając o komplementarności zasad azotowych, dopisz sekwencję nukleotydów brakującej nici DNA. A C C G T G C C A A T C G A...

Pamiętając o komplementarności zasad azotowych, dopisz sekwencję nukleotydów brakującej nici DNA. A C C G T G C C A A T C G A... 1. Zadanie (0 2 p. ) Porównaj mitozę i mejozę, wpisując do tabeli podane określenia oraz cyfry. ta sama co w komórce macierzystej, o połowę mniejsza niż w komórce macierzystej, gamety, komórki budujące

Bardziej szczegółowo

(96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 18.03.2004 04006485.9

(96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 18.03.2004 04006485.9 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1464787 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 18.03.2004 04006485.9 (13) T3 (51) Int. Cl. E06B1/60 (2006.01)

Bardziej szczegółowo

Rak pęcherza moczowego - chemioterapia jako element leczenia skojarzonego

Rak pęcherza moczowego - chemioterapia jako element leczenia skojarzonego Rak pęcherza moczowego - chemioterapia jako element leczenia skojarzonego Elżbieta Senkus-Konefka Klinika Onkologii i Radioterapii Gdański Uniwersytet Medyczny Kliknij ikonę, aby dodać obraz 888 cystektomii

Bardziej szczegółowo

Przykładowe zadania. przygotowujące do egzaminu maturalnego

Przykładowe zadania. przygotowujące do egzaminu maturalnego Przykładowe zadania z BIOLOGii przygotowujące do egzaminu maturalnego Prezentowane zadania są zgodne z podstawą programową kształcenia ogólnego w zakresie rozszerzonym i podstawowym. Prócz zadań, które

Bardziej szczegółowo

Dane mikromacierzowe. Mateusz Markowicz Marta Stańska

Dane mikromacierzowe. Mateusz Markowicz Marta Stańska Dane mikromacierzowe Mateusz Markowicz Marta Stańska Mikromacierz Mikromacierz DNA (ang. DNA microarray) to szklana lub plastikowa płytka (o maksymalnych wymiarach 2,5 cm x 7,5 cm) z naniesionymi w regularnych

Bardziej szczegółowo

Pakiet onkologiczny. w podstawowej opiece zdrowotnej

Pakiet onkologiczny. w podstawowej opiece zdrowotnej Pakiet onkologiczny w podstawowej opiece zdrowotnej Agnieszka Jankowska-Zduńczyk Specjalista medycyny rodzinnej Konsultant krajowy w dziedzinie medycyny rodzinnej Profilaktyka chorób nowotworowych Pakiet

Bardziej szczegółowo

(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 2044552. (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 11.05.2007 07719230.

(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 2044552. (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 11.05.2007 07719230. RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 2044552 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 11.05.2007 07719230.0

Bardziej szczegółowo

Europejski Tydzień Walki z Rakiem

Europejski Tydzień Walki z Rakiem 1 Europejski Tydzień Walki z Rakiem 25-31 maj 2014 (http://www.kodekswalkizrakiem.pl/kodeks/) Od 25 do 31 maja obchodzimy Europejski Tydzień Walki z Rakiem. Jego celem jest edukacja społeczeństwa w zakresie

Bardziej szczegółowo

(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) (13) T3 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) (13) T3 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1700812 (13) T3 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 06.03.2006 06004461.7 (51) Int. Cl. B66B9/08 (2006.01)

Bardziej szczegółowo

Terapeutyczne Programy Zdrowotne 2012 Leczenie glejaków mózgu Załącznik nr 6 do Zarządzenia Nr 59/2011/DGL Prezesa NFZ z dnia 10 października 2011 r.

Terapeutyczne Programy Zdrowotne 2012 Leczenie glejaków mózgu Załącznik nr 6 do Zarządzenia Nr 59/2011/DGL Prezesa NFZ z dnia 10 października 2011 r. Załącznik nr 6 do Zarządzenia Nr 59/2011/DGL Prezesa NFZ z dnia 10 października 2011 r. Nazwa programu: LECZENIE GLEJAKÓW MÓZGU ICD-10 C71 nowotwór złośliwy mózgu Dziedzina medycyny: Onkologia kliniczna,

Bardziej szczegółowo

(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 2334863. (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 31.08.2009 09782381.

(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 2334863. (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 31.08.2009 09782381. RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 2334863 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 31.08.2009 09782381.9 (13) (51) T3 Int.Cl. D06F 39/08 (2006.01)

Bardziej szczegółowo

POMORSKI UNIWERSYTET MEDYCZNY W SZCZECINIE OŚRODEK NOWOTWORÓW DZIEDZICZNYCH ZAKŁAD GENETYKI I PATOMORFOLOGII

POMORSKI UNIWERSYTET MEDYCZNY W SZCZECINIE OŚRODEK NOWOTWORÓW DZIEDZICZNYCH ZAKŁAD GENETYKI I PATOMORFOLOGII POMORSKI UNIWERSYTET MEDYCZNY W SZCZECINIE OŚRODEK NOWOTWORÓW DZIEDZICZNYCH ZAKŁAD GENETYKI I PATOMORFOLOGII STRUKTURA OŚRODKA NOWOTWORÓW DZIEDZICZNYCH Onkologiczna Poradnia Genetyczna SPSK2 w Szczecinie

Bardziej szczegółowo

PL 213132 B1. POLITECHNIKA WROCŁAWSKA, Wrocław, PL 14.11.2005 BUP 23/05

PL 213132 B1. POLITECHNIKA WROCŁAWSKA, Wrocław, PL 14.11.2005 BUP 23/05 PL 213132 B1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 213132 (13) B1 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (21) Numer zgłoszenia: 367760 (22) Data zgłoszenia: 06.05.2004 (51) Int.Cl.

Bardziej szczegółowo

S T R E S Z C Z E N I E

S T R E S Z C Z E N I E STRESZCZENIE Cel pracy: Celem pracy jest ocena wyników leczenia napromienianiem chorych z rozpoznaniem raka szyjki macicy w Świętokrzyskim Centrum Onkologii, porównanie wyników leczenia chorych napromienianych

Bardziej szczegółowo

Zmodyfikowane wg Kadowaki T in.: J Clin Invest. 2006;116(7):1784-92

Zmodyfikowane wg Kadowaki T in.: J Clin Invest. 2006;116(7):1784-92 Magdalena Szopa Związek pomiędzy polimorfizmami w genie adiponektyny a wybranymi wyznacznikami zespołu metabolicznego ROZPRAWA DOKTORSKA Promotor: Prof. zw. dr hab. med. Aldona Dembińska-Kieć Kierownik

Bardziej szczegółowo

PL 214402 B1. Zastosowanie selenu albo jego związku do otrzymywania środka do obniżania odziedziczonego ryzyka zachorowania na raka piersi lub jajnika

PL 214402 B1. Zastosowanie selenu albo jego związku do otrzymywania środka do obniżania odziedziczonego ryzyka zachorowania na raka piersi lub jajnika PL 214402 B1 RZECZPOSPOLITA POLSKA Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 214402 (21) Numer zgłoszenia: 361597 (22) Data zgłoszenia: 11.08.2003 (13) B1 (51) Int.Cl.

Bardziej szczegółowo

(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 27.05.2005 05746418.2

(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 27.05.2005 05746418.2 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1817186 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 27.05.2005 05746418.2 (13) T3 (51) Int. Cl. B60G21/055 F16D1/06

Bardziej szczegółowo

(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) (13) T3 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 25.09.2006 06019976.

(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) (13) T3 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 25.09.2006 06019976. RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 177267 (13) T3 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 2.09.2006 06019976.7 (1) Int. Cl. F16L9/00 (2006.01) (97)

Bardziej szczegółowo

(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: 10.11.2003, PCT/FI03/000850 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:

(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: 10.11.2003, PCT/FI03/000850 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: RZECZPOSPOLITA POLSKA Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 211756 (21) Numer zgłoszenia: 376772 (22) Data zgłoszenia: 10.11.2003 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:

Bardziej szczegółowo

(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) (13) T3 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 20.07.2004 04763429.

(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) (13) T3 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 20.07.2004 04763429. RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 166029 (13) T3 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:.07.04 04763429.0 (1) Int. Cl. A23B7/00 (06.01) (97) O

Bardziej szczegółowo

Mechanizm działania terapii fotodynamicznej w diagnozowaniu i leczeniu nowotworów. Anna Szczypka Aleksandra Tyrawska

Mechanizm działania terapii fotodynamicznej w diagnozowaniu i leczeniu nowotworów. Anna Szczypka Aleksandra Tyrawska Mechanizm działania terapii fotodynamicznej w diagnozowaniu i leczeniu nowotworów Anna Szczypka Aleksandra Tyrawska Metody fotodynamiczne PDT Technika diagnostyczna i terapeutyczna zaliczana do form fotochemioterapii

Bardziej szczegółowo

(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1571844. (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 04.03.2005 05251326.

(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1571844. (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 04.03.2005 05251326. RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1571844 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 04.03.2005 05251326.4 (13) (51) T3 Int.Cl. H04W 84/12 (2009.01)

Bardziej szczegółowo

Grzegorz Satała, Tomasz Lenda, Beata Duszyńska, Andrzej J. Bojarski. Instytut Farmakologii Polskiej Akademii Nauk, ul.

Grzegorz Satała, Tomasz Lenda, Beata Duszyńska, Andrzej J. Bojarski. Instytut Farmakologii Polskiej Akademii Nauk, ul. Grzegorz Satała, Tomasz Lenda, Beata Duszyńska, Andrzej J. Bojarski Instytut Farmakologii Polskiej Akademii Nauk, ul. Smętna 12, Kraków Plan prezentacji: Cel naukowy Podstawy teoretyczne Przyjęta metodyka

Bardziej szczegółowo

NADCIŚNIENIE ZESPÓŁ METABOLICZNY

NADCIŚNIENIE ZESPÓŁ METABOLICZNY NADCIŚNIENIE ZESPÓŁ METABOLICZNY Poradnik dla pacjenta i jego rodziny Konsultacja: prof. dr hab. med. Zbigniew Gaciong CO TO JEST ZESPÓŁ METABOLICZNY Nadciśnienie tętnicze (inaczej podwyższone ciśnienie

Bardziej szczegółowo

(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1708753 (13) T3 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 10.12.2004

Bardziej szczegółowo

Ellagi Guard Ochrona kwasem elagowym

Ellagi Guard Ochrona kwasem elagowym Ellagi Guard Ochrona kwasem elagowym Ellagi Guard wspomaga wysiłki mające na celu utrzymanie dobrego stanu zdrowia. Jest on, bogaty w składniki, które są silnymi przeciwutleniaczami, zwalczającymi wolne

Bardziej szczegółowo

Zmiany genetyczne indukują karcinogenezę i determinują fenotyp choroby Te same zmiany dotyczą PanIn i choroby zaawansowanej! U wszystkich: geny

Zmiany genetyczne indukują karcinogenezę i determinują fenotyp choroby Te same zmiany dotyczą PanIn i choroby zaawansowanej! U wszystkich: geny PDAC jest czwartą przyczyną zgonu z powodu nabłonkowych nowotworów złośliwych w świecie zachodnim Czas 5-cio letniego przeżycia jest bardzo niski -6% Siegel 2013, ale istnieją różnice w Europie Estonia

Bardziej szczegółowo

(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) (13) T3 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 05.09.2005 05791596.

(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) (13) T3 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 05.09.2005 05791596. RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1786691 (13) T3 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 0.09.0 079196.9 (1) Int. Cl. B6D30/24 (06.01) (97) O

Bardziej szczegółowo

(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1829545. (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 26.12.2005 05819874.

(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1829545. (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 26.12.2005 05819874. RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 18294 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 26.12.0 0819874.8 (13) (1) T3 Int.Cl. A61K 31/7 (06.01) A61K 9/00

Bardziej szczegółowo

Inwestycja w przyszłość czyli znaczenie ochrony własności przemysłowej dla współczesnej biotechnologii

Inwestycja w przyszłość czyli znaczenie ochrony własności przemysłowej dla współczesnej biotechnologii Inwestycja w przyszłość czyli znaczenie ochrony własności przemysłowej dla współczesnej biotechnologii Zdolność patentowa wynalazków biotechnologicznych dr Małgorzata Kozłowska Ekspert w UPRP dr Ewa Waszkowska

Bardziej szczegółowo

1. Na podanej sekwencji przeprowadź proces replikacji, oraz do obu nici proces transkrypcji i translacji, podaj zapis antykodonów.

1. Na podanej sekwencji przeprowadź proces replikacji, oraz do obu nici proces transkrypcji i translacji, podaj zapis antykodonów. mrna 1. Na podanej sekwencji przeprowadź proces replikacji, oraz do obu nici proces transkrypcji i translacji, podaj zapis antykodonów. GGA CGC GCT replikacja CCT GCG CGA transkrypcja aminokwasy trna antykodony

Bardziej szczegółowo

Lek Avastin stosuje się u osób dorosłych w leczeniu następujących rodzajów nowotworów w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi:

Lek Avastin stosuje się u osób dorosłych w leczeniu następujących rodzajów nowotworów w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi: EMA/175824/2015 EMEA/H/C/000582 Streszczenie EPAR dla ogółu społeczeństwa bewacyzumab Niniejszy dokument jest streszczeniem Europejskiego Publicznego Sprawozdania Oceniającego (EPAR) dotyczącego leku.

Bardziej szczegółowo

ANEKS I. Strona 1 z 5

ANEKS I. Strona 1 z 5 ANEKS I WYKAZ NAZW, POSTAĆ FARMACEUTYCZNA, MOC WETERYNARYJNYCH PRODUKTÓW LECZNICZYCH, GATUNKI ZWIERZĄT, DROGA PODANIA, PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU W PAŃSTWACH

Bardziej szczegółowo

Nazwa programu: LECZENIE PIERWOTNYCH NIEDOBORÓW ODPORNOŚCI U DZIECI

Nazwa programu: LECZENIE PIERWOTNYCH NIEDOBORÓW ODPORNOŚCI U DZIECI Załącznik nr 11 do Zarządzenia Nr 41/2009 Prezesa NFZ z dnia 15 września 2009 roku Nazwa programu: LECZENIE PIERWOTNYCH NIEDOBORÓW ODPORNOŚCI U DZIECI ICD 10 D80 w tym D80.0, D80.1, D80.3, D80.4, D80.5,

Bardziej szczegółowo

(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1912546. (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 11.08.2006 06761852.

(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1912546. (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 11.08.2006 06761852. RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP 1912546 (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: 11.08.2006 06761852.0 (13) (51) T3 Int.Cl. A47J 41/00 (2006.01)

Bardziej szczegółowo

Mefelor 50/5 mg Tabletka o przedłużonym uwalnianiu. Metoprololtartrat/Felodipi n AbZ 50 mg/5 mg Retardtabletten

Mefelor 50/5 mg Tabletka o przedłużonym uwalnianiu. Metoprololtartrat/Felodipi n AbZ 50 mg/5 mg Retardtabletten ANEKS I WYKAZ NAZW, POSTACI FARMACEUTYCZNYCH, MOCY PRODUKTÓW LECZNICZYCH, DRÓG PODANIA, WNIOSKODAWCÓW, POSIADACZY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU W PAŃSTWACH CZŁONKOWSKICH Państwo członkowskie Podmiot

Bardziej szczegółowo

NOWOTWORY SKÓRY. W USA około 20% populacji zachoruje nowotwory skóry.

NOWOTWORY SKÓRY. W USA około 20% populacji zachoruje nowotwory skóry. NOWOTWORY SKÓRY Nowotwory skóry są zmianami zlokalizowanymi na całej powierzchni ciała najczęściej w miejscach, w których nastąpiło uszkodzenie skóry. Najważniejszym czynnikiem etiologicznym jest promieniowanie

Bardziej szczegółowo

LECZENIE ZAAWANSOWANEGO RAKA JELITA GRUBEGO (ICD-10 C 18 C 20)

LECZENIE ZAAWANSOWANEGO RAKA JELITA GRUBEGO (ICD-10 C 18 C 20) Dziennik Urzędowy Ministra Zdrowia 511 Poz. 42 Załącznik B.4. LECZENIE ZAAWANSOWANEGO RAKA JELITA GRUBEGO (ICD-10 C 18 C 20) ZAKRES ŚWIADCZENIA GWARANTOWANEGO ŚWIADCZENIOBIORCY 1. Leczenie zaawansowanego

Bardziej szczegółowo

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SUBSTANCJI CZYNNYCH

CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SUBSTANCJI CZYNNYCH CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1. NAZWA WŁASNA PRODUKTU LECZNICZEGO SOLUVIT N, proszek do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SUBSTANCJI CZYNNYCH 1 fiolka zawiera: Substancje

Bardziej szczegółowo