Transkrypt

1 184 Alergia Astma IMMUNOLOGIA Immunologia 2007, 12(4): KLINICZNA Zatorowoœæ p³ucna w wieku rozwojowym Pulmonary embolism in childhood ELIZA WASILEWSKA 1/, ALICJA BA ANDA 2/, BARBARA KACZOROWSKA-HAÆ 2/, GRZEGORZ MINCEWICZ 1/, AGNIESZKA ALOSZKO 1/ 1/ Poradnia Alergologiczna Kliniki Alergologii ACK SPSK nr 1 AM w Gdañsku 2/ Klinika Pediatrii, Hematologii, Onkologii i Endokrynologii ACK SPSK nr 1 AM w Gdañsku Streszczenie Zatorowoœæ p³ucna (ZP) jest chorob¹ rzadko diagnozowan¹ u dzieci. W ostatnich latach wzros³a liczba doniesieñ na temat wystêpowania zatorowoœci p³ucnej w tej grupie wiekowej. W artykule opisano czynniki ryzyka, objawy i leczenie zatorowoœci p³ucnej u dzieci. Podkreœlono rolê odmiennych ni u doros³ych czynników ryzyka (obecnoœæ ylnych cewników centralnych, nabytych lub wrodzonych koagulopatii) oraz trudnoœci w rozpoznaniu ZP u dzieci. S³owa kluczowe: zatorowoœæ p³ucna, czynniki ryzyka, dzieci Summary Pulmonary thromboembolism (PTE) is uncommonly diagnosed in the pediatric patient. A number of case reports of pediatric PTE has increased over the last years. This article reviews the risk factors, clinical presentation and treatment of pulmonary embolism in children. We focused on risk factors of pediatric PTE (congenital or acquired coagulopathy, central venous lines) different than adult and difficulties of diagnosis. Key words: pulmonary embolism, risk factors, children Alergia Astma Immunologia, 2007, 12(4): Nades³ano: Zakwalifikowano do druku: Adres do korespondencji / Address for correspondence Eliza Wasilewska Zak³ad Alergologii Kliniki Alergologii AM ul. Dêbinki 7, Gdañsk tel. (58) , fax (58) elizawas@poczta.onet.pl Skróty u ywane w tekœcie: ZP zatorowoœæ p³ucna choroba z-z choroba zakrzepowo-zatorowa ACLA przeciwcia³a antykardiolipinowe LA antykoagulant toczniowy APCR opornoœæ na aktywowane bia³ko C AT III antytrombina III W codziennej praktyce lekarskiej zatorowoœæ p³ucna (ZP) nie nale y do jednostek chorobowych czêsto rozpoznawanych u dzieci. Powszechnie uwa a siê, e choroba zakrzepowo-zatorowa (z-z) z jej manifestacj¹ p³ucn¹ dotyczy g³ównie osób doros³ych [1]. W ostatnich latach wzros³a liczba doniesieñ na temat wystêpowania zakrzepicy w populacji dzieci i m³odzie y [2,3,4,5,6]. Zwiêkszona wykrywalnoœæ choroby z-z w tej grupie wiekowej mo e byæ efektem postêpu, jaki dokona³ siê w rozwoju i dostêpnoœci do nieinwazyjnych metod obrazowania naczyñ (badania ultrasonograficzne z kolorowym obrazowaniem przep³ywu duplex-doppler, echokardiografia, scyntygrafia, spiralna tomografia komputerowa), prowadzeniem dok³adnej diagnostyki koagulologicznej, jak równie mo liwoœci¹ monitorowania zaburzeñ hemostazy w trakcie prowadzonego leczenia farmakologicznego. Poprawa opieki medycznej, wyd³u enie czasu prze ycia dzieci z chorobami przewlek³ymi dot¹d nieuleczalnymi, spowodowa³ wyst¹pienie nowych, niespotykanych dot¹d powik³añ dotycz¹cych tak e uk³adu oddechowego. Brak du ych badañ epidemiologicznych uniemo liwia szczegó³ow¹ ocenê wystêpowania choroby u pacjentów w wieku rozwojowym. Najdok³adniej powik³ania zakrzepowe zosta³y opisane w Canadian Register of Venous Thromboembolism [2]. Autorzy podaj¹, e zakrzepica i zatorowoœæ p³ucna wystêpowa³a odpowiednio u 5,3 i 0,86 pacjentów na wszystkich przyjêtych do szpitala dzieci. Oznacza to, e w cytowanym materiale w ci¹gu 10 lat ZP wyst¹pi³a u 39 dzieci. Jednak bior¹c pod uwagê grupy szczególnego ryzyka, okazuje siê, e powik³ania z-z s¹ czêstsze. U dzieci z zespo³em nerczycowym, u których powik³ania z-z opisywano u 1,8%-6% pacjentów, Hoyer i wsp., po wykonaniu badania scyntygraficznego p³uc u wszystkich pacjentów, wykazali obecnoœæ ZP a w 28% przypadków [7,8]. Prace Pascual i Woodruff wykaza³y, e u dzieci, którym za³o ono z powodu wodog³owia zastawkê Pudenza z odprowadzeniem koñcówki do jam serca, ZP rozpoznano

2 Wasilewska E, Ba³anda A, Kaczorowska-Haæ B i wsp. Zatorowoœæ p³ucna w wieku rozwojowym 185 przy yciowo jedynie u 0,4%, podczas gdy w badaniach autopsyjnych stwierdzono j¹ a w 60% przypadków [9,10]. Rozpoznanie zatorowoœci p³ucnej u pacjenta w wieku rozwojowym jest trudne, co powodowaæ mo e zani enie danych epidemiologicznych, a tak e opóÿniaæ proces w³aœciwego leczenia, stanowi¹c stan zagro enia ycia pacjenta b¹dÿ skutkuj¹c powstaniem trwa³ych nastêpstw nadciœnienia lub/i serca p³ucnego. Celem pracy by³o omówienie czynników ryzyka, objawów, metod rozpoznawania i leczenia zatorowoœci p³ucnej u dzieci. Czynniki ryzyka W 1845 roku Virchow po raz pierwszy wysun¹³ tezê, aktualn¹ do dzisiaj, e, aby powsta³ zator, musi zaistnieæ co najmniej jeden z trzech czynników: zmniejszenie przep³ywu krwi, uszkodzenie œródb³onka naczyñ krwionoœnych lub stan podwy szonej krzepliwoœci. Nale y pamiêtaæ, e organizm dziecka posiada naturalne mechanizmy obronne, zapobiegaj¹ce nadmiernej krzepliwoœci krwi: ni szy ni u doros³ych poziom trombiny w surowicy krwi, zwiêkszony poziom alfa-2-makroglobuliny (inhibitor trombiny) oraz specyficzne w³aœciwoœci naczyñ krwionoœnych (dzia- ³anie antytrombinowe) [2,11]. A zatem, aby powsta³ zator u dzieci, konieczna jest obecnoœæ kilku czynników ryzyka, w odró nieniu do pacjentów doros³ych, u których prawie po³owa przypadków ylnej choroby z-z wystêpuje przy braku uchwytnych czynników ryzyka [12]. Andrew i wsp. stwierdzi³, e u 96% dzieci z powik³aniami z-z uda³o siê wykryæ czynniki ryzyka, a u ponad po³owy wystêpowa³y jednoczeœnie co najmniej 3 czynniki [2]. Wiek Ryzyko wyst¹pienia zakrzepicy, a tak e zatoru têtnicy p³ucnej jest wy sze w dwóch grupach wiekowych, tj. u noworodków oraz m³odzie y w okresie pokwitania [13]. Szczególnie predysponowane do zaburzeñ z-z s¹ noworodki przedwczeœnie urodzone oraz bêd¹ce w ciê kim stanie ogólnym, z powodu czêsto wspó³istniej¹cej infekcji, obecnoœci wk³uæ do ylnych, zaburzeñ krzepliwoœci krwi, niedojrza³oœci organizmu. Ryzyko wzrasta tak e u noworodków matek z policytemi¹ i cukrzyc¹ [14]. Do czynników predysponuj¹cych w populacji nastolatek nale ¹ zmiany hormonalne w organizmie oraz stosowanie doustnych œrodków antykoncepcyjnych powoduj¹cych zwiêkszon¹ krzepliwoœæ krwi. Bernstein i wsp. podaj¹, e u 75% nastolatek z ZP obecne by³y takie czynniki ryzyka, jak stosowanie doustnych œrodków antykoncepcyjnych lub/i przebyta ci¹ a lub poronienie [15]. Zaburzenia krzepniêcia krwi Wrodzone Do czynników ryzyka, niezale nych od wieku, nale y obecnoœæ nabytych b¹dÿ wrodzonych tombofilii. Obecnie coraz czêœciej podnoszona i badana jest rola wrodzonych zaburzeñ uk³adu hemostazy. Ocenia siê, e wrodzone trombofilie obecne s¹ u 13-78% dzieci z chorob¹ z-z [16]. Do wrodzonych postaci trombofilii zaliczamy: opornoœæ na aktywowane bia³ko C (APCR activated protein C resistance stanowi a 46% wszystkich wrodzonych trombofilii), niedobór inhibitorów krzepniêcia antytrombiny III (AT III), bia³ka C, bia³ka S oraz wystêpowanie podwy szonego stê enia czynnika VIII, dysfibrynogenemii, dysplazminogenemii, mutacji genu protrombiny 20210A. Najczêœciej wystêpuj¹cym defektem jest wrodzona opornoœæ na aktywowane bia³ko C. W latach 90. odkryto i opisano mechanizm tego defektu, polegaj¹cy na punktowej mutacji genu czynnika V, zwanego Leiden, który staje siê oporny, tzn. nie ulega degradacji pod wp³ywem bia³ka C [17]. Szacuje siê, e mutacja ta jest obecna u 3-6% ogó³u populacji [18,19], ale czêstotliwoœæ jej wzrasta do 20-40%, jeœli analizie poddaje siê doros³ych pacjentów z pierwszym incydentem choroby zakrzepowej [18,20]. W populacji polskiej czêstoœæ APCR wynosi oko³o 10% wœród chorych na yln¹ chorobê zakrzepowo-zatorow¹ [21]. Natomiast u dzieci, u których wyst¹pi³ incydent zakrzepicy, czêstotliwoœæ mutacji V Leiden wynosi od 13 do 45% [22,23]. Inne postacie wrodzonej trombofilii niedobór bia³ka S lub bia³ka C, jeœli wystêpuje w postaci homozygotycznej, doprowadza do zgonu wewn¹trzmacicznie b¹dÿ objawia siê piorunuj¹c¹ plamic¹ kilka godzin po urodzeniu [24]. U heterozygot (defekt dziedziczy siê wówczas autosomalnie dominuj¹co) niedobór bia³ka S czy C objawia siê ³agodniej, jako epizody zakrzepicy y³ koñczyn dolnych, têtnicy p³ucnej, y³ pachowych, nerkowych, g³owy, y³y pró nej. Szacuje siê, e zatorowoœæ p³ucna wystêpuje nawet u 23-38% heterozygot, przy czym u ponad 20% pacjentów objawy kliniczne zakrzepicy wyst¹pi³y przed 20 r.. [23]. Czêstoœæ wystêpowania niedoboru bia³ka S w ca³ej populacji wynosi 1:100, bia³ka C 1: :32000 osób [21,25,26]. Razem stanowi¹ ok. 10% spoœród wrodzonych trombofilii. Jednym z pierwszych wykrytych defektów uk³adu hemostazy by³ niedobór antytrombiny (AT). Wystêpuje z czêstotliwoœci¹ 1:1000-1:5000 ogó³u populacji i stanowi 4-5% wszystkich genetycznie uwarunkowanych trombofilii [26]. Postaæ homozygotyczna jest letalna, natomiast u heterozygot objawy kliniczne wystêpuj¹ u po³owy pacjentów przed 25 r.. [27], g³ównie jako zakrzepica y³ koñczyn dolnych, rzadziej ZP. Obecnie uwa a siê, e nawet wówczas, gdy zidentyfikowano czynnik zewnêtrzny, który przyczyni³ siê do wytworzenia zakrzepicy, nale y sprawdziæ, czy dodatkowo u dziecka nie s¹ obecne wrodzone defekty krzepniêcia. Nabyte Nabyte zaburzenia krzepniêcia wystêpuj¹ wówczas, gdy dochodzi do: niedoboru lub dysfunkcji czynników

3 186 Alergia Astma Immunologia 2007, 12(4): krzepniêcia, wzrostu aktywacji uk³adu krzepniêcia czy defektu uk³adu fibrynolizy. W pediatrii sytuacje takie, wystêpuj¹ w: chorobach nowotworowych, autoimmunologicznych (toczeñ, colitis ulcerosa, zespó³ antyfosfolipidowy), zespole nerczycowym, chorobie Kawasaki, skrajnym niedo ywieniu, uogólnionych reakcjach zapalnych. Do grupy szczególnie wysokiego ryzyka wyst¹pienia choroby z-z nale y pacjent z chorob¹ nowotworow¹. Zaburzenia predysponuj¹ce do zakrzepicy mog¹ powstaæ praktycznie w ka dym typie nowotworu, ale szczególnie czêsto wystêpuj¹ u dzieci, u których rozpoznano bia³aczkê. Uderzo analizuj¹c pacjentów w tej grupie chorych, stwierdzi³, e powik³ania z-z jawne klinicznie wyst¹pi³y u ok. 15%, a zatorowoœæ p³ucna u 2,9% pacjentów [28]. W materiale w³asnym Ba³anda poddaj¹c analizie 71 dzieci z bia³aczk¹, stwierdzi³a, e zaburzenia uk³adu krzepniêcia wystêpowa³y a u 94% pacjentów (jako obni ony poziom AT, bia³ka S, bia³ka C, fibrynogenu, plazminogenu, skrócony czas czêœciowej tromboplastyny po aktywacji), jawna klinicznie ylna choroba z-z u 22 dzieci (30%), w tym u dwojga (2,8%) rozpoznano zatorowoœæ p³ucn¹ [29]. Marraro zwraca uwagê, e dane epidemiologiczne dotycz¹ce ZP u pacjentów onkologicznych mog¹ byæ zani one ze wzglêdu na fakt, i objawy, takie jak: dusznoœæ, niewydolnoœæ oddechowa wystêpuj¹ce w trakcie terapii, przypisywane s¹ raczej powik³aniom infekcyjnym czy niepo ¹danej reakcji na leki ni zatorowoœci p³ucnej. Nie bez znaczenia jest fakt, e znaczna czêœæ powik³añ z-z mo e byæ niema klinicznie, pozostaj¹c nierozpoznana [30]. W chorobach nowotworowych zaburzenia zakrzepowe maj¹ charakter z³o ony i wieloczynnikowy. Wywo³ane s¹ zarówno obecnoœci¹ nowotworu, jak i stosowanym leczeniem wraz z jego dzia³aniami ubocznymi. Obecnoœæ w ustroju procesu nowotworowego wywo³uje szereg zmian w organizmie, powoduj¹c stan nadkrzepliwoœci. Same komórki nowotworowe produkuj¹ substancje o charakterze prokoagulantów (czynnik tkankowy: TF tissue factor, prokoagulant nowotworowy: CP proteinaza cysteinowa), powoduj¹c aktywacjê osoczowego uk³adu krzepniêcia, a poprzez uwalnianie dwufosforanu adenozyny (ADP) i tromboksanów mog¹ bezpoœrednio aktywowaæ p³ytki krwi [31]. Wrastanie komórek nowotworowych do naczyñ krwionoœnych, a tak e niepo ¹dane dzia³anie cytokin uwalnianych przez makrofagi naciekaj¹ce nowotwór doprowadza do uszkodzenia przeciwtrombogennych w³aœciwoœci œródb³onka naczyñ i aktywacji miejscowego procesu zakrzepowego [31]. Zwiêkszone ryzyko powstania choroby zakrzepowej wynika równie ze stosowania leków cytostatycznych (w szczególnoœci L-asparaginazy, bleomycyny, dakarbazyny), glikokortykosteroidów. Najlepiej poznane jest dzia³anie L-asparaginazy, której niepo ¹danym dzia³aniem jest: hipoproteinemia, zmniejszenie produkcji osoczowych czynników krzepniêcia (II,IV,V,VI), inhibitorów krzepniêcia (bia³ka C i S, AT), obni enie stê enia plazminogenu i fibrynogenu. Stosowanie preparatów asparaginazy wi¹ e siê zarówno z ryzykiem krwawienia, jak i zakrzepicy o ró - nym stopniu nasilenia i lokalizacjach [32]. Wspó³istnienie dodatkowych czynników ryzyka, zwi¹zanych z chorob¹ nowotworow¹, jak: powik³ania infekcyjne (szczególnie w okresach neutropenii uogólnione zaka- enie bakteryjne, wirusowe i grzybicze), zabiegi operacyjne, obecnoœæ centralnego cewnika ylnego, ywienie pozajelitowe, okresy wyniszczenia i unieruchomienia pacjenta, stanowi znaczny wzrost ryzyka powstania choroby z-z. Jest on tak e wy szy, jeœli obecna jest hiperleukocytoza i zwi¹zany z ni¹ zespó³ lizy guza. O skali problemu choroby zakrzepowej u osób z chorob¹ nowotworow¹ œwiadczy fakt, i mo e ona znacznie czêœciej nawracaæ nawet po zakoñczonym leczeniu w stosunku do osób zdrowych, mimo stosowania profilaktycznie doustnych antykoagulantów [33]. Grupê wy szego ryzyka stanowi¹ tak e dzieci z zespo³em nerczycowym, u których powik³ania z-z jawne klinicznie opisywane s¹ u 1,8%-6% pacjentów [7]. Jednak, jak wspomniano, monitoruj¹c dok³adnie wszystkich pacjentów, rzeczywista czêstotliwoœæ powik³añ z-z mo e byæ znacznie wy sza i obejmowaæ ok % przypadków [8,34]. Powik³ania z-z w zespole nerczycowym spowodowane s¹ wzrostem krzepliwoœci krwi, za co odpowiedzialny jest zmniejszony poziom antytrombiny oraz wzrost produkcji bia³ek krzepniêcia (fibrynogenu, czynnika II, VII, VIII, X). Upoœledzeniu ulega tak e funkcja p³ytek krwi, powoduj¹c sk³onnoœæ do samoistnej agregacji. Zatory mog¹ formowaæ siê w y³ach nerkowych (30-50% przypadków), miednicy mniejszej, koñczynach dolnych. [8,35]. Zwiêkszone ryzyko wyst¹pienia choroby zakrzepowozatorowej wystêpuje tak e u pacjentów, u których obecne s¹ przeciwcia³a antyfosfolipidowe. Najczêœciej spotykane s¹ przeciwcia³a antykardiolipinowe (ACLA) oraz antykoagulant tocznia (LA). Obecnoœæ antykoagulantu tocznia predysponuje do ylnych powik³añ zakrzepowych w tym ZP, gdy obecne s¹ przeciwcia³a ACLA obok zakrzepicy ylnej wystêpuj¹ tak e powik³ania zakrzepowe naczyñ têtniczych [36]. Powik³ania zakrzepowe wystêpuj¹ najczêœciej u chorych z toczniem uk³adowym i obecnymi p/c LA (ok. 50% pacjentów). Levy stwierdzi³ powik³ania z-z u 54% (13 z 24) pacjentów z toczniem i p/c LA, przy czym u 2 wyst¹pi³a jawna klinicznie zatorowoœæ p³ucna. Co ciekawe, u 4 pacjentów wyst¹pi³y kilkukrotne nawracaj¹ce incydenty z-z, w tym u jednego pomimo stosowanej sta³ej profilaktyki doustnymi antykoagulantami [4]. Przeciwcia³a antyfosfolipidowe mog¹ byæ obecne tak e w przebiegu nowotworów z³oœliwych, infekcji, stanów zapalnych, a tak e u osób przyjmuj¹cych leki fenytoinê, chinidynê, chininê. APLA stwierdza siê u ok. 2% dzieci czêsto choruj¹cych i przyjmuj¹cych antybiotyki [36,37,38]. Opisano ciê kie powik³ania z-z i zatorowoœæ p³ucn¹ w przebiegu ospy wietrznej u osób z obecnymi przeciwcia³ami antyfosfolipidowymi [5].

4 Wasilewska E, Ba³anda A, Kaczorowska-Haæ B i wsp. Zatorowoœæ p³ucna w wieku rozwojowym 187 W ok. 46% przypadków zespó³ antyfosfolpidowy jest pierwotny, tzn. nie towarzyszy innym chorobom. W takich przypadkach objawy zakrzepicy ylnej mog¹ wyst¹piæ u m³odych, ca³kowicie dotychczas zdrowych osób [6]. Dok³adny patomechanizm powstawania zmian zakrzepowych nie jest znany. Sugeruje siê, e przeciwcia³a antyfosfolipidowe mog¹ wchodziæ w interakcje z fosfolipidami p³ytek krwi powoduj¹c ich agregacjê, a tak e zaburzaæ proces aktywacji bia³ka C, S i prekalikreiny, oraz zmniejszaæ aktywnoœæ AT [36,37,38]. Cewniki centralne Rolê cewników w formowaniu siê skrzepliny i mo liwoœci rozwoju zatoru têtnicy p³ucnej zauwa ono ju w latach 60. Opisano wówczas przypadki zatorowoœci p³ucnej u dzieci, którym wszczepiono cewniki komorowoprzedsionkowe w leczeniu wodog³owia [39]. Obecnie stosowanie cewników i linii centralnych jest coraz czêstsze. Zak³adane s¹ one u pacjentów wymagaj¹cych d³ugotrwa³ego podawania substancji parenteralnie (leków, cytostatyków, ywienia pozajelitowego). Czêstoœæ wystêpowania zakrzepicy u pacjentów z liniami centralnymi wynosi od 1% (prace badaj¹ce przypadki objawowe klinicznie) do 35-75% pacjentów (badania obejmuj¹ce postacie bezobjawowe zakrzepicy) [40,41,42,43]. Andrew i wsp. podaj¹, e u dzieci poni ej 1 r.. wk³ucia i cewniki ylne stanowi¹ g³ówny czynnik predysponuj¹cy i wywo³uj¹cy zakrzepicê [2]. Zatorowoœæ p³ucna stwierdzana jest w oko³o 18% przypadków zakrzepicy zwi¹zanej z cewnikiem [44]. Cewniki, jako cia³o obce, maj¹ w³aœciwoœci trombogenne uszkadzaj¹ œcianê naczynia, zaburzaj¹ przep³yw krwi, a substancje podawane przez cewnik dzia³aj¹ dra ni¹co na œródb³onek naczyñ. Zmiany zakrzepowe zwi¹zane z cewnikiem mog¹ mieæ charakter tylko fibrynowej otoczki, która tworzy siê na wszystkich centralnych cewnikach, nie daj¹c adnych objawów klinicznych. Jednak e, gdy uformuje siê na nich skrzeplina, pierwszym, nag³ym objawem mo e byæ w³aœnie zator têtnicy p³ucnej. Inn¹ postaci¹ s¹ zatory w œwietle cewnika, które mog¹ byæ przyczyn¹ jego niedro noœci, a nastêpnie obj¹æ procesem zakrzepowym œcianê ca³ego naczynia, pog³êbiaj¹c jego niedro noœæ. U dzieci wk³ucia centralne najczêœciej zak³adane s¹ do naczyñ górnej po³owy cia³a, st¹d zmiany z-z rozwijaj¹ siê w dorzeczu y³y g³ównej górnej. Urazy Uraz u osób doros³ych jest bardzo wa nym czynnikiem ryzyka wyst¹pienia powik³añ z-z. Uformowanie siê materia³u zatorowego w przebiegu urazu wi¹ e siê z przerwaniem ci¹g³oœci naczyñ krwionoœnych, zabiegami operacyjnymi, d³ugotrwa³ym unieruchomieniem, rzadziej wynaczynieniem siê szpiku (zator t³uszczowy). Mo liwoœæ wyst¹pienia powik³añ jest tak wysoka, e pomimo stosowana profilaktyki (doustnymi antykoagulantami), ryzyko powstania zakrzepicy y³ g³êbokich u osób doros³ych wynosi ponad 21% [45]. W przeciwieñstwie do doros³ych, ryzyko rozwoju zakrzepicy u dzieci po urazach jest bardzo niskie. Wi¹ e siê to nie tylko z protekcyjnym dzia³aniem niskiego poziomu trombiny, ale tak e w³aœciw¹ dla dzieci zwiêkszon¹ ruchliwoœci¹, która znacznie skraca czas unieruchomienia. Wg Andrew i wsp. dopiero znacznie przed³u aj¹ca siê hospitalizacja z powodu urazu rdzenia krêgowego powoduje wzrost ryzyka choroby zakrzepowej nawet do 10% [2]. Spoœród tej grupy dzieci (z zakrzepic¹ po urazach) mo liwoœæ wyst¹pienia zatorowoœci p³ucnej jest niska i wynosi 0,000069%, wzrastaj¹c jedynie u dzieci z zaburzeniami neurologicznymi (pora enia koñczyn) po urazach rdzenia krêgowego do 1,85% [46]. Do grupy pacjentów podwy szonego ryzyka rozwoju choroby z-z nale ¹ tak e dzieci z wrodzonymi wadami serca. Powik³ania zakrzepowe mog¹ u nich powstaæ z powodu zaburzonej hemodynamiki krwi, obecnoœci obcych materia³ów w formie ³at, kateterów czy po zabiegach operacyjnych (leczniczych, diagnostycznych cewnikowania serca). Najczêœciej, wœród tej grupy chorych, ostry zator têtnicy p³ucnej wystêpuje po zabiegu Fontana [47]. Inne Do niezmiernie rzadkich nale ¹ przypadki zatorowoœci p³ucnej niezwi¹zanej z obecnoœci¹ skrzepliny. Materia³em zatorowym mo e byæ: cia³o obce, masy guza, bakterii, grzybów, t³uszcz. Do specyfiki okresu dzieciêcego nale y mo liwoœæ wyst¹pienia licznych, drobnych zatorów odga³êzieñ têtnicy p³ucnej, w przebiegu ciê kiego odwodnienia (choroby biegunkowe, ciê kie oparzenia) czy w stanach d³ugotrwa³ego niedo ywienia [48]. Objawy kliniczne Stan kliniczny oraz manifestacja objawów zale ¹ w du ej mierze od choroby podstawowej towarzysz¹cej pacjentowi, funkcji uk³adu kr¹ enia i oddechowego oraz rozleg³oœci zmian w p³ucach spowodowanych przez zator. St¹d te objawy czêsto s¹ ró norodne i ma³o charakterystyczne, czego efektem mo e byæ opóÿnienie postawienia prawid³owego rozpoznania. Zatorowoœæ p³ucna mo e mieæ przebieg ostry lub przewlek³y. W przypadkach o ostrym przebiegu objawy kliniczne czêsto s¹ wynikiem rozwiniêtego ju wstrz¹su, co w klinice pediatrycznej mo e byæ mylone ze wstrz¹sem septycznym. W przypadkach o przebiegu przewlek³ym najczêœciej stwierdzana jest: dusznoœæ, kaszel (czasami z krwiopluciem), tachypnoe, tachykardia, rzadziej rzê enia i œwisty nad p³ucami. Dusznoœæ wystêpuj¹ca w przebiegu zatorowoœci p³ucnej jest ma³o specyficzna, mo e byæ wy³¹cznie wysi³kowa, ale tak e wystêpowaæ w spoczynku, mieæ charakter sta³y b¹dÿ napadowy. W przypadkach obwodowej zatorowoœci wystêpuje podra nienie i ból op³ucnej, ale objawy bólowe w klatce piersiowej s¹ trudne do interpretacji szczególnie u m³odszych dzieci. Izolowany, nag³y incydent dusznoœci spowodowany jest zazwyczaj centraln¹ zatorowoœci¹

5 188 Alergia Astma Immunologia 2007, 12(4): p³ucn¹ bez podra nienia op³ucnej. Do ma³o charakterystycznych nale ¹ tak e takie objawy jak: podwy szona temperatura, niepokój, ko³atanie serca, omdlenia. Nale y zaznaczyæ, e czêœæ przypadków zatorowoœci p³ucnej przebiega bezobjawowo, a rozpoznawana jest dopiero podczas badañ autopsyjnych. Analizuj¹c retrospektywnie nag³e, niespodziewane zgony u dzieci, Byard stwierdzi³, e ZP by³a przyczyn¹ 8 zgonów spoœród przebadanych autopsyjnie przypadków [49]. Monagle zaœ wykaza³ 7 przypadków ZP spoœród 69 nag³ych niespodziewanych zgonów [40]. W przypadku powtarzaj¹cych siê licznych, niemych klinicznie incydentów zatorowoœci p³ucnej, dochodzi do powstania przewlek³ego nadciœnienia p³ucnego, prowadz¹cego z kolei do powstania serca p³ucnego. Powik³anie to w klinice pediatrycznej mo e byæ pierwszym objawem sk³aniaj¹cym do przeprowadzenia diagnostyki ró nicowej i rozpoznania ZP [50,51]. Do specyfiki okresu dzieciêcego nale y tak e fakt, e u dzieci objawy podstawowej, ciê kiej choroby czêsto dominuj¹ w obrazie klinicznym nawet, jeœli wyst¹pi³ masywny zator. Diagnostyka ró nicowa Z powodu ma³o charakterystycznych i nieswoistych objawów zator têtnicy p³ucnej u dzieci mo e byæ mylony z: zapaleniem p³uc, astm¹ oskrzelow¹, obrzêkiem czy niedodm¹ p³uc. Rozpoznanie W ustaleniu prawid³owego rozpoznania u pacjentów pediatrycznych pomocna jest analiza czynników ryzyka oraz dotychczasowej historii choroby pacjenta. Badanie przedmiotowe uk³adu oddechowego mo e byæ u czêœci pacjentów prawid³owe. Obecnie brak jest oddzielnych, stworzonych tylko dla dzieci, standardów rozpoznawania zatorowoœci p³ucnej; s¹ one wzorowane na wytycznych dla doros³ych. Przez d³ugi okres u doros³ych z³otym standardem by³a angiografia naczyñ p³ucnych. U dzieci, ze wzglêdu na du ¹ inwazyjnoœæ, metoda ta stosowana jest w wyj¹tkowych przypadkach. Pierwszym stosowanym badaniem w rozpoznawaniu zatorowoœci p³ucnej, nadal rekomendowanym dla dzieci, jest scyntygrafia perfuzyjna i wentylacyjna p³uc. Jest to badanie bezpieczne, czu³e, powtarzalne, powoduj¹ce stosunkowo nisk¹ dawkê napromieniania [2,52]. Obecnie, obok scyntygrafii do oceny ZP u dzieci, stosowana jest spiralna tomografia komputerowa. Wœród zalet badania tomograficznego nale y wymieniæ mo liwoœæ wizualizacji materia³u zatorowego (w tym okreœlenie wielkoœci skrzepliny), a tak- e innego rozpoznania, o ile wykluczono zatorowoœæ. Do stron ujemnych tomografii nale y wysoka dawka napromieniania, potrzeba stosowania jodowych œrodków kontrastowych, a w przypadku obwodowego (dalej ni rozga³êzienia subsegmentalne têtnicy p³ucnej) po³o enia skrzepliny mo e byæ badaniem niediagnostycznym. MRI wykorzystywany jest do oceny naczyñ obwodowych, ale nie posiada pewnego miejsca w ocenie zatorowoœci. Wynik gazometrii krwi têtniczej, spoœród badañ biochemicznych, nie nale y do decyduj¹cych o rozpoznaniu, gdy czêsto jest prawid³owy [53]. Oznaczanie stê enia D-dimerów (produkt degradacji fibryny) jest metod¹ bardzo czu³¹, ale o ograniczonej swoistoœci. Podwy szone stê enie (powy ej 500 µg/ml) z du ym prawdopodobieñstwem wskazuje na rozpuszczanie znajduj¹cej siê w organizmie skrzepliny, ale mo e tak e byæ spowodowane innymi schorzeniami, jak nowotwory, stany zapalne. Prawid³owe stê enie D-dimer z du ym prawdopodobieñstwem pozwala natomiast wykluczyæ chorobê z-z [54]. Rozpoznanie zatorowoœci p³ucnej staje siê bardziej czu³e po analizie wyników kilku badañ: stê enia D-dimer, spiralnej tomografii komputerowej naczyñ p³ucnych, scyntygrafii perfuzyjnej i wentylacyjnej p³uc. Pomocnym badaniem dodatkowym oceniaj¹cym funkcjê prawej komory serca jest ECHO serca. U dzieci wybór badañ obrazowych w celu rozpoznawania zatorowoœci p³ucnej, czêsto wymaga dostosowania do stanu pacjenta i przebiegu klinicznego choroby. Leczenie W piœmiennictwie niewiele jest prospektywnych, randomizowanych badañ, oceniaj¹cych skutecznoœæ i bezpieczeñstwo stosowania leczenia przeciwkrzepliwego u dzieci. W latach podjêto próbê przeprowadzenia kilku du ych badañ z randomizacj¹, dotycz¹cych leczenia choroby z-z u dzieci, jednak e czêœæ z nich zakoñczy³a siê niepowodzeniem, uniemo liwiaj¹c weryfikacjê postawionych za³o eñ [57]. Publikowane na ³amach czasopisma Chest, od 1995 roku, wytyczne rekomendowane przez American College of Chest Phisician (ACCP) najdok³adniej opisuj¹ leczenie przeciwkrzepliwe u dzieci [55]. Jednak e w rozdziale dotycz¹cym leczenia powik³añ z-z u dzieci wiêkszoœæ zaleceñ ma nadal stopieñ 1C (zalecenia œrednio silne) lub 2C (zalecenia bardzo s³abe). Wg wytycznych VII ACCP Conference z 2004 roku (ostatnia aktualizacja) zaleca siê [56]: w przypadku pierwszego epizodu zakrzepowo-zatorowego u dzieci powy ej 2 m.. podanie do ylne heparyny niefrakcjonowanej lub heparyny niskocz¹steczkowej, pod kontrol¹ APTT, który powinien byæ 2-2,5 razy wyd³u ony (aktywnoœæ anty-xa 0,3-0,7j/ml) przez 5-10 dni; dawki heparyny: pocz¹tkowo bolus j.m/kg, a nastêpnie wlew ci¹g³y (lub iniekcje co 4 godz.) w zale noœci od APTT b¹dÿ heparyna niskocz¹steczkowa co 12 godzin; u noworodków mo liwe jest odst¹pienie od prowadzenia terapii przeciwkrzepliwej, a jedynie monitorowanie choroby, z wyj¹tkiem sytuacji znacznego zagro enia dla poszczególnych organów lub koñczyn. Leki fibrynolityczne powinny byæ stosowane w udokumentowanych, ciê kich przypadkach zatorowoœci p³uc-

6 Wasilewska E, Ba³anda A, Kaczorowska-Haæ B i wsp. Zatorowoœæ p³ucna w wieku rozwojowym 189 nej. Obecnie u dzieci zalecany jest tkankowy aktywator plazminogenu (tissue plasminogen activator tpa), ale dawkowanie i czas leczenia jest zindywidualizowany, bowiem brak jest dostatecznych badañ do opracowania wytycznych stosowana tych leków u dzieci. Browne i wsp. przeprowadzili badania prospektywne z zastosowaniem tpa (0,5 mg/kg przez 6 godz.) uzyskuj¹c rozpuszczenie skrzepliny u 13 z 20 dzieci [58]. Zen i wsp. podawa³ z kolei tpa 0,5 mg/kg przez godzinê, a nastêpnie 0,25 mg/kg do rozpuszczenia skrzepliny lub wyst¹pienia powa nych powik³añ, uzyskuj¹c rozpuszczenie u 16 z 17 dzieci [59]. Ograniczeniem do stosowania fibrynolityków jest czynne krwawienie, stan po zabiegach chirurgicznych, nowotwory oun. NajgroŸniejszym powik³aniem jest krwawienie do cun, które u pacjentów doros³ych wystêpuje u ok.1% [59,60]. Inne powik³ania terapii to: krwawienia do p³uc, uk³adu pokarmowego i moczowego [58,59,60]. Po przebytym incydencie choroby zatorowo-zakrzepowej profilaktyczne leczenie (podawanie doustnego antykoagulantu lub heparyny niskocz¹steczkowej) obejmuje okres 3-6 m-cy. Sta³e leczenie profilaktyczne zalecane jest w przypadku nawrotu choroby z-z, nie zwi¹zanego z wprowadzeniem cewnika do y³y g³ównej. Obecnie brak jest dostatecznych danych wskazuj¹cych na koniecznoœæ stosowania profilaktyki pierwotnej u dzieci z cewnikiem w yle g³ównej. U dzieci z wrodzonymi trombofiliami zaleca siê profilaktycznie leki przeciwzakrzepowe, jeœli istnieje ryzyko do³¹czenia siê dodatkowych czynników ryzyka (np. zabieg operacyjny). Leczenie profilaktyczne w przypadku chorób serca, po implantacji sztucznych zastawek, choroby Kawasaki obejmuje u dzieci podawanie kwasu acetylosalicylowego. W pojedynczych przypadkach doniesiono tak e o stosowaniu filtrów ( y³a g³ówna górna) oraz embolektomii p³ucnej w leczeniu ZP [61]. Podsumowanie Pomimo i zatorowoœæ p³ucna nale y do jednostek rzadko wystêpuj¹cych u dzieci, to w grupach szczególnego ryzyka (pacjenci z cewnikami centralnymi, koagulopatiami) powinna byæ brana pod uwagê w diagnostyce ró - nicowej w przypadkach o nietypowych, nieswoistych objawach klinicznych ze strony uk³adu oddechowego. U pacjentów w wieku rozwojowym ciê ki stan ogólny, objawy choroby podstawowej mog¹ maskowaæ objawy zatoru w p³ucach. U ca³kowicie zdrowych dot¹d m³odych osób, u których rozpoznano zatorowoœæ p³ucn¹ nale y poszukiwaæ innych dodatkowych czynników ryzyka, szczególnie wrodzonych trombofilii. Poniewa brak jest standardów rozpoznawania i leczenia zatorowoœci p³ucnej u dzieci, s¹ one wzorowane na programach dla doros³ych, jednak e wymagaj¹ indywidualnej modyfikacji w poszczególnych przypadkach klinicznych. W leczeniu ylnej choroby z-z zalecane s¹ leki przeciwkrzepliwe, a w ciê kich przypadkach fibrynolityczne. Piœmiennictwo 1. Goldhaber SZ, Visani L, de Rosa M i wsp. Acute pulmonary embolism: clinical outcomes in the International Cooperative Pulmonary Embolism Registry (ICOPER). Lancet. 1999; 353: l. 2. Andrew A, Dawid M, Adams M i wsp. Venous thromboembolic complications (VTE) in children: first analyses of the Canadian Registry of VTE. Blood. 1994; 83: Babyn PS, Gahunia HK, Massicotte P. Pulmonary thromboembolism in children Pediatr Radiol. 2005; 35(3): Levy DM, Massicotte MP, Harvey E i wsp. Thromboembolism in paediatric lupus patients. Lupus. 2003; 12(10): Padmakumar B, Sun J, Satchithananthan G i wsp. Deep venous thrombosis and pulmonary embolism following chickenpox. Ann Trop Paediatr. 2004; 24: Góra K, Chlewicka I, Pruszczyk P. ylna choroba zatorowozakrzepowa u 15-letniego chlopca z zespo³em antyfosfolipidowym. Pol Arch Med Wew. 2004; 4(10): Mehls O, Andrassy K, Koderish J. Hemostasis and thromboembolism in children with nephrotic syndrome. Differences from adults. Pediatrics. 1987; 110(6): Hoyer P, Gouda S, Barthels M i wsp. Thromboembolic complications in children with nephrotic syndrome. Acta Paediatr Scan. 1986;.75(5): Pascual JMS Prakash UBS Development of pulmonary hypertension after placement of a ventriculoarterial shunt. Mayo Clin Proc. 1993; 68: Woodruff WW 3 rd, Merten DF, Wagner ML i wsp. Chronic pulmonary emboliom in children. Radiology. 1986; 159: Nitschmann E. Berry L, Bridge S i wsp. Morphologic and biochemical features affecting and antithrombic properties of the inferior vena cava of rabbit pups and adult rabbits. Pediatr Res. 1998; 43: Ferrari E. Baudouy M, Cerboni P i wsp. Clinical epidemiology of venous thrombo-embolic disease. Results of a French multicentre registry. Eur Heart J. 1997; 18: Sutor AH, Man V. Diagnosis of thromboembolic disease during infancy and childhood Seminar Thromb Hemostasis. 1997; 23(3): Kothari SS, Varma S, Wasir HS. Thrombolytic therapy in infants and children. Am Heart J. 1994; 127: Bernstein D, Coupey S, Schonberg K. Pulmonary embolism in adolescent Am J Dis Child. 1886; 140: Chan AK, Deveber G, Monagle P i wsp. Venous thrombosis In children. J Thromb Haemost. 2003; 1: Rohrer MJ, Cutler BS, MacDougall E i wsp Prospective study of incidence of deep venous thrombosis In hospitalized children. J Vas Surg. 1996; 24: Svensson PJ Dahlback B. Resistence to activated protein C as a basis for venous thrombosis. N Engl J Med. 1994; 330: Ridker PM, Miletich JP, Hennekens CH i wsp. Ethnic distribution of factor V Leiden in 4047 men i women: implications for venous thromboembolism screening. Jama. 1997; 277:

7 190 Alergia Astma Immunologia 2007, 12(4): Koster T, Rosendaal FR, de Ronde H i wsp. Venous thrombosis due to poor anticoagulant response to activated protein C: Leiden thrombophilia study. Lancet. 1993; 342: Lewandowski K, Turowiecka Z, Ro ek M i wsp Czêstoœæ mutacji Leiden, genu czynnika V u chorych na ylna chorobê zakrzepowo-zatorow¹: analiza 147 kolejnych przypadków. Acta Haematol Pol. 1997; 28: Hagstrom JN, Walter J, Bluebond-Langner R i wsp. Prevalance of the factor V Leiden mutation in children and neonates with thromboembolic disease. J Pediatr. 1998; 133: Manco-Johnson M. Disorders of hemostasis in childhood: risk factors for venous thromboembolism. Thromb Haemost. 1997; 78: Heller C, Schobess R, Kurnik K i wsp. Abdominal venous thrombosis In neonates and infants: role of prothrombic risk factors a multicentre case-control study. For the Childhood Thrombophilia Study Group. Br J Haematol. 2000; 111: Lewandowski K, Kwaœnikowski P, Ro ek M i wsp. Wrodzona trombofilia w regionie wielkopolskim. Acta Haematol Pol. 2001; 32: Skotnicki AB, Sacha T. Zaburzenia krzepniêcia krwi. Kraków, Medycyna Praktyczna Vinazzer H. Hereditary and aquired antithrombin deficiency. Semin Thromb Hemost. 1999; 25: Uderzo C, Faccini P, Rovelli A i wsp. Pulmonary thromboembolism in childhood leukemia: 8-years expirience in a pediatric hematology centem. J Clin Oncol. 1995; 13: Ba³anda A. Wystêpowanie nadkrzepliwoœci u dzieci leczonych z powodu chorób rozrostowych uk³adu krwiotwórczego. Praca doktorska Akademia Medyczna Gdañsk Marraro G, Uderzo C, Marchi P i wsp. Acute respiratory failure and pulmonary thrombosis In leukemic chidren. Cancer. 1991; 67: Chojnowski K The coagulopathy of acute lymphoblastic leucaemia. Acta Hematol Pol. 2000; 31(4): Nowak-Gottl U, Ahlke E, Schulze-Westhoff P i wsp. Changes in coagulation and fibrynolisis in childhood ALL: a two-step dose reduction of one E. coli asparaginase preparation. Br J Hematol. 1996; 95: Wojtukowicz MZ, Sierko E. Jatrogenne powik³ania zatorowozakrzepowe u chorych nowotworowych; próby zapobiegania i sposoby leczenia. Nowa Med. 2001; 5-6: Andrew M, Brooker LA. Haemostatic complications in renal disorders of the young. Pediatr Nefrol. 1996; 10: Schlegel N. Thromboembolic risk and complications in nephrotic children. Semin Thromb Hemost. 1997; 23: Bick RL Baker WF. Antiphospholipid syndrome and thrombosis. Semin Thromb Hemost. 1999; 25: Manco-Johnson MJ, Nuss R. Lapus anticoagulant In children with thrombosis. Am J Hematol. 1995; 48: Nuss R, Hays T, Chudgar U i wsp. Antiphospholipid antibodies and coagulation regulatory protein abnormalities in children with pulmonary emboli. J Pediatr Hematol Oncol. 1997; 19: Emery JL, Hilton HB. Lung and hurt complications of the treatment of hydrocephaluis by ventriculostomy. Surgery. 1961; 50; Monagle P, Adams M, Mahoney M i wsp. Outcome of pediatric thromboembolic disease: a report from the Canadian childhood thrombophilia registry. Pediatr Res. 2000; 47: Andrew M, MarzinottoV, Pencharz P i wsp. A cross-sectional study of catheter related thrombosis In children receiving total parental nutrition at home. J Pediatr. 1995; 126: Knofler R, Siegert E, Lauterbach I i wsp. Clinical importance of prothrombotic risk factors in pediatric patients with malignancy impact of central venous lines. Eur J Pediatr. 1999; 158(suppl. 3): Molinari AC, Castagnola E, Mazzola C i wsp. Thromboembolic complications related to indwelling central venous catheters in children with oncological/hematological diseases: a retrospective study of 362 catheters. Support Care Cancer. 2001; 9: Streif W, Andrew ME. Venous thromboembolic events in pediatric patients. Diagnosis and management. Hematol Oncol Clin North Am. 1998; 3: Burns GA, Cohn SM, Frumento RJ i wsp. Prospective ultrasound evaluation of venous thrombosis In high- pisk trauma patients. J. Trauma. 1993; 35: Mc Bride WJ, Gadowski GR, Kelner MS i wsp. Pulmonary embolism in pediatric trauma patients. J Trauma. 1994; 37: Van Omen CH, Ottenkamp J, Lam J i wsp. The risk of postthrombotic syndrome in children with congenital hart disease. J Pediatr. 2002; 141: Berhson J (red.). Podrêcznik Pediatrii. Nelson Wydawnictwo Naukowe PWN Warszawa 1996: Byard RW, Cutz E. Sudden and unexpected death in infancy and childhood due to pulmonary embolism. An autopsy study. Arch Pathol Lab Med. 1990; 114: Croyle PH, Place RA, Hilgenberg AD. Massive pulmonary emboliom in a high school wrestler. JAMA. 1979; 241: Worsley DF, Alami A. Comprehensive analysis of the results of the PIOPED study. Prospective investigation of pulmonary embolism diagnosis study. J Nucl Med. 1995; 36: The PIOPED Investigators (1990) Value of the ventilation/ perfusion scan in acute pulmonary embolism. Results of the prospective investigation of pulmonary embolism diagnosis (PIOPED). JAMA. 1990; 263: Place RC. Pulmonary embolism in the pediatric emergency department. Clin Ped Emerg Med. 2005; 6: Perrier A. Diagnosis of pulmonary emboliom by a decision analysis-based strategy including clinical probability, D-dimer levels, and ultrasonography: a management study. Arch Intern Med. 1996; 156: Michelson AD, Bovill E, Andrew M. Antithrombotic therapy in children. Chest 1995; 108(Suppl.): Monagle P, Chan A, Chalmers E i wsp. Antithrombotic therapy in children. Chest. 2004; 126(Suppl.3): Massicotte P, Sofronas M, de Veber G. Difficulties in performing clinical trials of antithrombotic therapy in neonates and children. Thromb Res. 2006; 118: Browne M, Newall F, Campbell J i wsp. Thrombolytic therapy with tissuse plasminogen activator (tpa), analysis, of safety and outcome in children. J Thromb Haemost. 2003; (Suppl. 1): Zenz W, Arlt F, Sodia S. Thrombolytic therapy in pediatric patients. Thromb Haemost. 1997; 77: Gupta AA, Leader M, Andrew M i wsp. Safety and outcomes of thrombolysis with tissuse plasminogen activator for treatment of intravascular thrombosis in children. J Pediatr. 2001; 139: Khong PL, John PR. Technical aspects of insertion and removal of an vena cava inferior IVC filter for prophylactic treatment of pulmonary embolus. Pediatr Radiol. 1997; 27: