AUTOREFERAT ELŻBIETA JANINA RADZIKOWSKA. Adiunkt. III Klinika Chorób Płuc. Instytutu Gruźlicy i Chorób Płuc w Warszawie

Transkrypt

1 AUTOREFERAT ELŻBIETA JANINA RADZIKOWSKA Adiunkt III Klinika Chorób Płuc Instytutu Gruźlicy i Chorób Płuc w Warszawie 1

2 1. Imię i nazwisko ELŻBIETA JANINA RADZIKOWSKA 2. Posiadane dyplomy, stopnie naukowe z podaniem nazw, miejsca i roku ich uzyskania oraz tytuł rozprawy doktorskiej. Dyplom lekarza medycyny z wyróżnieniem Pierwszy Wydział Medyczny, Akademii Medycznej w Warszawie 1981 rok Specjalizacja I stopnia z chorób wewnętrznych pod kierunkiem dr med. Andrzeja Śliwowskiego, Wydział Zdrowia Miasta St. Warszawy, Warszawa rok Dyplom doktora nauk medycznych z wyróżnieniem za pracę pt. Wybrane aspekty rodzinnego występowania raka płuca pod kierunkiem prof.dr hab. med. Ewy Rowińskiej-Zakrzewskiej. Rada Naukowa Instytutu Gruźlicy i Chorób Płuc, Warszawa, 1988 rok Specjalizacja II stopnia z chorób płuc z wyróżnieniem pod kierunkiem prof.dr hab. med. Ewy Rowińskiej-Zakrzewskiej, Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego, Warszawie, 1991 rok 3. Informacje o zatrudnieniu w jednostkach naukowych r.staż podyplomowy w Instytucie Gruźlicy i Chorób Płuc w Warszawie oraz Szpitalu Rejonowym w Płocku 1982r.do chwili obecnej - Instytut Gruźlicy i Chorób Płuc w Warszawie o o o r.młodszy asystent r.starszy asystent 1992r.do chwili obecnej adiunkt Szkolenia i współpraca z zagranicą 1979 r. Uniwersytet Medyczny w Rzymie - Włochy 2

3 1994 r. Design and statistical analysis of research projects- Collaborative Studies Coordinating Center, National Heart, Lung and Blood Institute in Bethesda, and National Institute of Cardiology,Warszawa 1995r. Lung pathology- British and Polish Division of the International Academy of Pathology, Warszawa 1995r. WHO Intertional Training Course on Managing Tuberculosis atdistrict Level, Warszawa 1996r. Advances in Respiratory Medicine - National Heart and Lung Institute, London 1996r. WHO International Training Course on Managing Tuberculosis at National Level, Warszawa 1999r. New perspective in advances in management of SCLC-Lozanna, Szwajcaria. Nagrody 1978r.Nagroda Płockiego Towarzystwa Naukowego im. Prof. Kacprzakadla najlepszego studenta medycyny 1999r. Nagroda specjalna II o Ministra Zdrowia i Opieki Społecznej za szczególne osiągnięcia na rzecz ochrony zdrowia i pomocy społecznej. 2003r. Nagroda IALCS - Travel Grant Award za pracę Impact of patient s and doctors delays on survival of non small cell lung cancer patients. 2008r. Pierwsza Nagroda Polskiej Grupy Raka Płuca za pracę pt.: Wartość rokownicza ekspresji receptorów alfa i beta orazprogesteronowych u chorych na nie drobnokomórkowego rakapłuca poddanych leczeniu operacyjnemu. 1999r. Nagroda ERS, Madryt za pracę Lung cancer in patients under 50 years old. 1999,2000,2002,2003,2005,2006,2007 r. ERS Congress sponsorship award 4. Osiągnięcia wynikające z art 16 ust.2 ustawy z dnia 14marca 2003 o stopniach naukowych i tytule naukowym(dz. U. nr 65, poz. 595 ze zm.): 3

4 Cykl prac zrealizowanych w obszarze badawczym: Rzadkie choroby płuc nowoczesna diagnostyka i nowe metody leczenia. a)autor/autorzy, tytuł/tytuły publikacji, rokwydania, nazwa wydawnictwa 1. Radzikowska E, Wiatr E, Remiszewski P, Bestry I, Grudny J, Langfort R, Szopiński J, Zych J, Płodziszewska M, Chabowski M, Gawryluk D Roszkowska B, Roszkowski K. Organizujące się zapalenie płuc analiza 18 przypadków. Pneumonol AlergolPol. 2004;72: (pomysł pracy, gromadzenie i analiza danych, przygotowanie manuskryptu, redakcja i końcowa ocena - mój wkład w badanie szacuję na 60%) 2. Radzikowska E, Wiatr E, Langfort R, Bestry I, Rudziński P, Roszkowski K. Organizujące się zapalenie płuc leczenie klarytromycyną doświadczenia własne. Pneumonol Alergol Pol. 2004;72: (pomysł pracy, zgromadzenie i analiza danych, przygotowanie manuskryptu, redakcja i końcowa ocena- mój wkład w badanie szacuję na 70%) 3. Radzikowska E, Wiatr E, Gawryluk D, Langfort R, Bestry I, Chabowski M, Roszkowski K. Organizujące się zapalenie płuc leczenie klarytromycyną. Pneumonol Alergol Pol. 2008;76: (pomysł pracy, zgromadzenie i analiza danych, przygotowanie manuskryptu, redakcja i końcowa ocena- mój wkład w badanie szacuję na 70%) 4. Radzikowska E, Szczepulska E, Bestry I, Chabowski M. Organizing pneumonia in the course of Trastuzumab therapy. Eur Respir J. 2003; 21: (pomysł pracy, zgromadzenie i analiza danych, przygotowanie manuskryptu, redakcja i końcowa ocena - mój wkład w badanie szacuję na 80%) 5. Radzikowska E, Nowicka U, Wiatr E, Jakubowska J, Langfort R, Chabowski M, Roszkowski K. Organizujące się zapalenie płuc u chorego na raka płuca. Pneumonol Alergol Pol. 2007;75:

5 (pomysł pracy, zgromadzenie i analiza danych, przygotowanie manuskryptu, redakcja i końcowa ocena - mój wkład w badanie szacuję na 70%) 6. Radzikowska E. Limfangioleiomiomatoza. Pneumonol Alergol Pol. 2000;68: (Mój wkład w pracę polegał na pomyśle pracy, zgromadzeniu i analiza danych bibliograficznych, przygotowanie manuskryptu, redakcji i końcowej ocenie. Wkład w powstanie pracy szacuję na 100%). 7.Radzikowska E, Jaguś P, Skoczylas A, Sobiecka M, Chorostowska-Wynimko J, Wiatr E, Kuś J, Roszkowski-Śliż K.The role of serum vascular endothelial growth factor D in discrimination of patients with polycystic lung diseases.pol Arch Med Wewn. 2013; 123: (Mój wkład polegał na pomyśle pracy, zgromadzeniu i analizie danych, przygotowaniu manuskryptu, redakcji i końcowej ocenie- mój wkład w badanie szacuję na 70%). 8. Bissler JJ, Kingswood JC, Radzikowska E, Zonnenberg BA, Frost M, Belousova E, Sauter M, Nonomura N, Brakemeier S, de Vries PJ, Whittemore VH, Chen D, Sahmoud T, Shah G, Lincy J, Lebwohl D, Budde K.Everolimus for angiomyolipoma associated with tuberous sclerosis complex or sporadic lymphangioleiomyomatosis (EXIST-2): a multicentre, randomised, double-blind, placebocontrolled trial.lancet 2013;381: (Mój wkład w powstanie tej pracy polegał na modyfikowaniu projektu pracy, gromadzeniu i analizie danych, przygotowaniu manuskryptu, redakcji i końcowej ocenie.szacuję swój udział w pracy na 20%) 9.Mydłowski T, Radzikowska E, Oniszh K, Szczepulska-Wójcik E, Jaguś P, Wiatr E. Pneumocystoza u chorej na limfangioleiomiomatozę. Pneumonol Alergol Pol. 2013;81:61-7 (Mój wkład w powstanie tej pracy polegał na:zainteresownaiu stażysty przypadkiem oraz czynnym uczestnictwie w powstaniu pracy, gromadzeniu i analizie danych, przygotowaniu manuskryptu, redakcji i końcowej ocenie. Szacuję swój udział w pracy na 50%.) Łączna wartość bibliometryczna cyklu dziewięciu publikacji wynosi IF-43,892 : MNiSW- 83 : IK- 57,76 5

6 Rzadkie śródmiąższowe choroby płuc stanowią interesujące, pełne wyzwań zagadnienie zarówno z punktu widzenia diagnostycznego, patogenetycznego jak i leczniczego. Badania w tym obszarze oraz popularyzacja wiedzy z tego zakresu była przedmiotem wielu artykułów oryginalnych, poglądowych, prac kazuistycznych oraz rozdziałów w podręcznikach. Wybrane prace stanowią istotny przyczynek do lepszego zrozumienia patogenezy, usprawnienia diagnostyki i lepszego leczenia chorych na rzadkie śródmiąższowe choroby płuc. Na rozprawę habilitacyjną składa się 5 prac dotyczących organizującego się zapalenia płuc oraz 4 prace dotyczącelimfangioleiomiomatozy. Organizujące się zapalenie płuc (OZP) jest rzadką chorobą płuc, która wyłoniła się z dużej grupy chorób śródmiąższowych w okresie ostatnich 30 lat. Jest odrębną jednostką kliniczno-patologiczną włączoną w dużą grupę śródmiąższowych zapaleń płuc. W przebiegu choroby dochodzi do wysięku zapalnego w pęcherzykach płucnych ekspandującego do oskrzelików oddechowych w formie polipowatych tworów wypełniających dystalne drogi oddechowe. Zmiany mogą być wyindukowane zakażeniami, szczególnie patogenami atypowymi, wirusami, chorobami autoimmunologicznymi,nowotworowymi, radioterapią,czy stosowaniem pewnych leków. W przypadku, gdy nie znajduje się przyczyny choroby rozpoznawana jest postać kryptogenna OZP. Choroba diagnozowana jest na podstawie analizy klinicznej, obrazu radiologicznego, oceny wszystkich możliwych czynników indukujących chorobę oraz badania histologicznego wycinków z płuca. Po raz pierwszy OZP wyodrębniono jako odrębną jednostkę chorobowa w 1984r, a w Instytucie Gruźlicy i Chorób Płuc pierwszy przypadek został rozpoznany w III Klinice Chorób Płuc w 1995 roku. Od tego czasu wiedza o przyczynach, obrazie klinicznym, diagnostyce i leczeniu OZP nieustająco się rozwija. 6

7 Analiza zgromadzonych przypadków była przedmiotem pierwszej z przedstawianych publikacji z 2004 roku(radzikowska i wsp. Pnumonol Alerg Pol. 2004). W pracy przedstawiono aspekty kliniczne, patogenetyczne, znaczenie i specyfikę zmian płucnych w obrazie radiologicznym, rolę wnikliwej oceny potencjalnych przyczyn OZP oraz stosowane metody leczenia. Zwrócono szczególną uwagę na powikłania stosowanego wówczas standardowo leczenia dużymi dawkami glikokortykosteroidów(gsk).już wówczas podkreślono możliwość zastosowania w OZP skróconego leczenia GSK oraz znaczenie mniej obciążającego leczenia makrolidami. Konsekwencją obserwacji początkowo pojedynczych chorych na kryptogenną postać OZP skutecznie leczonych klarytromycyną(kla) było badanie prospektywne. Wykazało onodużą skuteczność leczenia KLA u chorych na kryptogenną postać OZP bez cech niewydolności oddechowej ( u 75% chorych uzyskano całkowitą regresję zmian). Przesłanką zastosowania klarytromycyny był fakt, że antybiotyk ten poza swoistym efektem przeciw określonym drobnoustrojom cechuje się nieswoistymi właściwościami przeciwzapalnymi, obniżając stężenie cytokin TNF-alfa, IL-8, IL-1 β oraz IL-6, będących również kluczowymi cytokinami w rozwoju OZP(Radzikowska i wsp.pneumonol Alegol Pol. 2004, Radzikowska i wsp.pneumonol Alegol Pol.2008). Obserwowana w naszym ośrodku grupa chorych na OZP jest jedną z liczniejszych prezentowanych w latach dwutysięcznych w piśmiennictwie i jedyną zaprezentowaną prospektywną grupą leczoną KLA. Leczenie OZP z zastosowaniem KLA w skojarzeniu ze steroidem w małej dawce upowszechniło kilka znaczących ośrodków( Cordier F, Costabel U, kontakty personalne). Do chwili obecnej leczenie KLA zastosowałam u 34 chorych na OZP, z wynikami porównywalnymi do prezentowanych uprzednio. W pracach dotyczących OZP podkreślam znaczenie na precyzyjnej ocenę potencjalnych przyczyn choroby. Prezentują to zagadnienie dwa opisy przypadków. W pracy opublikowanej w European Respiratory Journal w 2003 roku, przedstawionopierwszy przypadek w piśmiennictwie, chorej, która rozwinęła OZP w przebiegu adjuwantowego leczenia trastuzumabem raka gruczołu piersiowego. Zwrócono tym samym uwagę na wdrażane co raz powszechniej do leczenia chorób autoimmunologicznych i nowotworowych, preparaty biologiczne 7

8 mogące indukować niepożądane zmiany płucne o typie OZP. Ponadto zaobserwowano, że przypadkach OZP wyindukowanego lekamijedynie zaprzestanie leczenia może być wystarczającym sposobem postępowania. W kolejnej publikacji przedstawiono problem współistnienia OZP z rakiem płuca( Radzikowska i wsp. Pneumonol Alergol Pol. 2007). W około 50% przypadków chorych na raka płuca dochodzi do wytworzenia się zmian o typie OZPwokół ogniska nowotworowego. Czasem, tak jak w przedstawianym przypadku, zmiany o typie OZP dominują nad zmianami nowotworowymi, a czasem są to niewielkie jedynie mikroskopowo wykrywane ogniska. Przesłaniem artykułu jest zasada zachowania ostrożności u chorych diagnozowanych jako OZP. Wycinki nawet pobrane metodami chirurgicznymi mogą dotyczyć nacieku zapalnegotowarzyszącego guzowi nowotworowemu i prowadzić do mylnego rozpoznania. Bardzo istotna jest więc wnikliwa obserwacja dynamiki zmian rozpozanawanych jako OZP z zachowaniem czujności onkologicznej. Z moich obserwacji wynika fakt stosunkowo czestego współistnienia i prawdopodobnego indukowania OZP przez choroby zapalne tarczycy, które u wielu chorych mogą przebiegać bez cech nadczynności lub niedoczynności gruczołu i mogą być przeoczone w trakcie rutynowej diagnostyki. Stąd zalecamy pełna diagnostykę immunologiczną tarczycy w przypadkach chorych na OZP. Kolejną grupa 4 publikacji dotyczy niezwykle rzadkiej choroby torbielowatej płuclimfangioleiomiomatozy (LAM). Częstość jej występowania oceniana jest na 2-3/ Występuje w postaci sporadycznej (slam) lub towarzyszy stwardnieniu guzowatemu(lam/tsc). Praca opublikowana w Pneumonologii i Alergologii Polskiej w 2000 r przedstawiała ówczesny stan wiedzy dotyczący LAM. Konsekwencją zainteresowań problematyką LAM był mój udział w tworzeniu europejskich wytycznych dotyczących tej choroby przedstawionych w European Respiratory Journal w 2010 roku. Wytyczne te podsumowywały dotychczasową wiedzę dotyczącą diagnostyki, z ustaleniem kryteriów rozpoznawania, obrazu klinicznego, radiologicznego, znaczenia oceny histologicznej, postępowania diagnostycznego, leczenia oraz obejmowały zalecenia dla chorych dotyczące sposobu życia. 8

9 W okresie ostatniej dekady nastąpił znaczny progres w badaniach nad etiopatogenezą LAM i TSC. Wyryto geny TSC1 i TSC2, których mutacje prowadzą do rozwoju choroby. Zaowocowało to nowymi możliwościami terapeutycznymi. Badania nad zastosowania nowego leku, ewerolimusu, u chorych na sporadyczną postać limfangioleiomiomatozy( slam), limfangioleiomiomatozy w przebiegu stwardnienia guzowatego (LAM/TSC) i stwardnieniu guzowatym (TSC)były przedmiotem kolejnej publikacji( Lancet 2013).Ewerolimus jest inhibitorem kinazy mtor, enzymu hiperaktywowanego w przebiegu mutacji genu(ów) TSC2 lub TSC1 i TSC2. Ewerolimus zastosowano u 112 chory. W 53,6% przypadków obserwowano zmniejszenie zmian o typie AML o ponad 50%, natomiast u kolejnych 33,9% chorych utrzymywała się stabilizacja zmian guzowatych. Niezwykle interesujące i pozytywne wyniki badania były podstawądo zarejestrowania ewerolimusu przez FDA(Food and Drug Administration) do leczenia chorych na naczyniakomięśniakotłuszczaki i gwiaździaki w przebiegu LAM i TSC. Jestem członkiem Steering Commitee oraz głównym badaczem badania CDAR001M2302 zorganizowanego przez Novartis, odpowiadam za projekt oceny zmian płucnych. Dalszą implikacją tych badań było zastosowanie w praktyce klinicznejsyrolimusu (inhibitora mtor) w leczeniu chorych na LAM. Obecnie pod moim kierunkiem we współpracy z Kliniką Nowotworów Tkanek Miękkich Instytutu Onkologii leczona jest sirolimusem grupa 9 chorych na LAM, stanowiąc najliczniejszą tego typu grupę w Polsce. Diagnostyka chorób manifestujących się zmianami torbielowatymi w płucach jest często bardzo trudna, dotyczy bowiem niezwykle rzadkich chorób takich jak: limfangioleiomiomatoza(lam), histiocytoza z komórek Langerhansa (PLCH), limfocytowe śródmiąższowe zapalenie płuc(lip), których podstawą rozpoznania jest badanie histologiczne wycinków z płuc, pobranych drogą otwartej biopsji płuca.nie zawsze jest możliwe przeprowadzenie u tych chorych inwazyjnych procedur diagnostycznych. Poszukiwane są więc markery w surowicy patognomoniczne dla danej jednostki chorobowej. Temu zagadnieniu poświęcona jest praca opublikowana w Polskim Archiwum Medycyny Wewnętrznej w 2013 roku.w pracy weryfikowano użyteczność badania stężenia naczyniowego czynnika wzrostowego D(VEGF-D) w surowicy, w diagnostyce chorych na zmiany 9

10 torbielowate. Stwierdzono, że podwyższone stężenie surowicze VEGF-D jest niezwykle czułym i swoistym markerem różnicującym chore na LAM od chorych na inne choroby torbielowate płuc. Nadal prowadzę badanie VEGF-D u chorych na zmiany torbielowate oraz oceniam aplikację tego czynnika do monitorowania aktywności LAM oraz odpowiedzi na leczenie syrolimusem w grupie chorych na LAM leczonych tym lekiem. Limfangioleiomiomatoza generalnie nie należy do chorób, w przebiegu których, obserwowane sązaburzenia odporności i jak dotychczas nie obserwowano zakażeń patogenami oportunistycznymi. Choroba jednak prowadzi do znacznej torbielowatej destrukcji miąższu płuc, często z cechami nasilonej obturacji drzewa oskrzelowego. W publikacji w Pneumonologii i Alergologii Polskiej z 2013 rokuopisano 47 letnią chorą na slam, która rozwinęła ciężka postać pneumocystozy. W pracy zwrócono szczególną uwagę na trudności diagnostyczne pneumocystozy u ciężko chorych, z cechami niewydolności oddechowej, zarówno w badaniu radiologicznym jak i badaniach zmierzających do wykrycia określonych patogenów. Dyskutowany jest ponadto problem leczenia pneumocystozy oraz profilaktyki tego zakażenia. Jest to jedyny taki przypadek zaprezentowany w piśmiennictwie. Zainteresowanie problematyką rzadkich chorób płuc przekłada się na dalsze prowadzone projekty badawcze: międzynarodowy rejestr chorychna TSC TOSCA oraz organizowany przez Polskie Towarzystwo Chorób Płuc, Instytut Gruźlicy i Chorób Płuc oraz Kliniki Chorób Płuc Uniwersytetów Medycznych w całej Polsce Rejestr Chorych na Rzadkie Śródmiąższowe Choroby Płuc. Wnioski: 1. W przypadku podejrzenia organizującego się zaplenia płuc niezbędne jest przeprowadzenie wnikliwej diagnostyki potencjalnych przyczyn choroby 2. Należy zastosować zindywidualizowane leczenie uwzględniające: a. możliwość skutecznego leczenia KLA chorych na kryptogenną postać OZP bez cech niewydolności oddychania b. nie stosowanie KLA w przypadku OZP towarzyszącego chorobom autoimmunologicznym, czy nowotworowym. 10

11 c. w przypadku OZP wyindukowanego podawaniem leków bez cech niewydolności oddychania, zalecam początkowo zaprzestanie ich podawania i stosowanie GSK dopiero jeśli to postępowanie będzie nieskuteczne. 3. Zachowanie ostrożności u chorych diagnozowanych jako OZP, bowiem wycinki pobrane nawet drogą wideotorakoskopową, mogą dotyczyć nacieku zapalnego towarzyszącego guzowi nowotworowemu i prowadzić do mylnego rozpoznania. 4. W różnicowaniu chorych na choroby torbielowate niezbędne jest wykonanie oznaczenia stężenia VEGF-D,szczególnie gdy nie ma możliwości histologicznego potwierdzenia rozpoznania LAM. Podwyższone powyżej 468pg/ml stężenie VEGF-D w surowicy różnicuje chorych na LAM od chorych na inne choroby torbielowate z czułością 92% i swoistością 87%. 5. Zastosowanie ewerolimusu, inhibitora mtor, w leczeniu u chorych na LAM i LAM/TSC wykazało skuteczność w przypadku zmian o typie naczyniakomięśniakotłuszczaków oraz gwiażdziaków wielkokomórkowych, a odpowiedź układu oddechowego jest w trakcie opracowywania. 5. Omówienie pozostałych osiągnięć badawczych. a. analiza bibliometryczna Autor lub współautor oryginalnych publikacji naukowych prac poglądowych- kazuistycznych- 46 w tym19 jako pierwszy autor 16 w tym 14 jako pierwszy autor 17 w tym 10 jako pierwszy autor Całkowity Impact Factor 99,745 Punkty KBN/MNiSM- 543,5 Index Copernicus 396,61 Całkowita liczba cytowań z bazy Web of Knowledge z dnia Index Hirscha 8 Autor lub współautor: 11

12 60 doniesienia na konferencjach międzynarodowych (w tym 44jako pierwszy autor) 28 doniesienia na konferencjach krajowych (w tym 22jako pierwszy autor) 19 rozdziałów w podręcznikach i monografiach 1 listu do redakcji b) Tematykapozostałychpracbadawczych Pracę w III Klinice Gruźlicy i Chorób Płuc rozpoczęłam w 1981 roku pod kierunkiem profesor dr hab.med. Ewy Rowińskiej Zakrzewskiej. Pierwsze lata pracy związane były z pogłębianiem wiedzy i umiejętności klinicznych. W 1985 roku zadałam egzamin specjalizacyjny z zakresu chorób wewnętrznych. Opublikowałam prace dotyczące: zatorowości płucnej i związanych z nią objawów klinicznych w tym szczególnie zaburzeń spirometrycznych(radzikowskai wsp. Pneumonol Alergol Pol. 1985),problemów diagnostycznych towarzyszących przerzutom do płuc w przebiegu raka gruczołu krokowego(radzikowska i wsp.pneumonol Alergol Pol. 1986) oraz spektrum klinicznego rzadkiej choroby płuc jaką jest płucna proteinoza pęcherzykowa(radzikowska i wsp.pneumonol Alergol Pol. 1993). Od 1983 przygotowywałam, a następnie prowadziłam prace badawcze mające na celu ocenę osobniczych predyspozycji do zachorowania na raka płuca. Zajmowałam się badaniemróżnic pomiędzy fenotypami metabolicznymi antypiryny u chorych na raka płuca, ich krewnych pierwszego stopnia w porównaniu do osób zdrowych, których krewni pierwszego stopnia nie chorowali na nowotwory. Metabolizm antypiryny przebiega przy udziale zespołu enzymów związanego z cytochromem P4501A1. Ten sam układu enzymatyczny bierze udział w bioaktywacji karcinogennych benzopirenów wdychanych, najczęściej z dymem tytoniowym. Implikacją tej hipotezy jest stwierdzenie, że osoby wykazujące szybszy metabolizm antypiryny charakteryzują się większa podatnością na zachorowanie na raka płuca. Przeprowadziłamwstępne badania mające na celu 12

13 skorelowanie metabolizmu antypiryny z aktywnością hydroksylazy węglowodorów aromatycznych( markerowego enzymu dla cytochromu P4501A1) oznaczanejw limfocytach krwi obwodowej. Wykazałam wysoki współczynnik korelacji pomiędzy tymi parametrami. Następnie podjęłam badania metabolizmu antypiryny u chorych na raka płuca, ich krewnych pierwszego stopnia oraz osób zdrowych, których krewni pierwszego stopnia nie chorowali na chorobę nowotworową. Badaniem potwierdziłam, że zarówno chorzy na raka płuca, jak i ich krewni pierwszego stopnia cechują się szybszym metabolizmem antypiryny w porównaniu z osobami zdrowymi, których krewni pierwszego stopnia nie chorowali na chorobę nowotworową. Wyniki tej pracy były częścią pracy doktorskiej oraz publikacji(radzikowska i wsp. Pneumonol Alerg Pol 1993, Radzikowska i wsp. Ann Acad Med Bialostotiensis 1997). Kolejnym nurtem badań i drugą częścią doktoratu była ocena agregacji zachorowań na nowotwory wśród krewnych chorych na raka płuca. Zebrano wywiad dotyczący zachorowań na nowotwory od 1048 krewnych chorych na raka płuca i 1041 krewnych osób o porównywalnej płci i wieku, paleniu tytoniu, nie chorujących na nowotwory, hospitalizowanych z powodów urazowych. Stwierdzono, że krewni pierwszego stopnia chorych na raka płuca mają około 10 krotnie wyższe ryzyko zachorowania na raka płuca oraz ponad 2 krotnie wyższe ryzyko zachorowania na inne nowotwory związane z paleniem tytoniu w stosunku do osób grupy kontrolnej. Największym ryzykiem cechowali się krewni chorych na raka gruczołowego, bowiem mieli oni również wyższe ryzyko zachorowania nie tylko na nowotwory tytoniozależne ale również na tytonioniezależne. Wyniki tych badań przedstawiono w formie publikacji oraz referatów wygłoszonych na Zjeździe American College of Chest Phisician w 1990i na zaproszenie na Zjeździe Europejskich Towarzystw Onkologicznych w Jerozolimie w 1993.(Radzikowskai wsp. Pneumonol Alergol Pol.1994 i Radzikowska i wsp. Pneumonol Alergol Pol.1996). Kolejnym nurtem moich zainteresowań było badanie związków pomiędzy zachorowaniami na poszczególne typy histologiczne raka płuca a przewlekłą obturacyjną chorobą płuc, stwierdzajączwiązek pomiędzy obniżeniem pierwszosekundowej objętotości wydechowej a 13

14 zachorowaniem na raka płaskonabłonkowego i drobnokomórkowego płuca. (Radzikowska i wsp.pneumonol Alerg Pol ). Uczestniczyłam równieżw badaniach mających na celu ocenę efektywności i toksyczności leczenia u chorych na drobnokomórkowego raka płuca prowadzonych w ramach Programu Rządowego PR3. Wynikiem są prace Synkus i wsp. Pneumonol Alerg Pol.1993, Jareczek-Fosa i wsp. J Cancer Res Clin Oncol.1998, Zych i wsp. Pneumonol Alerg Pol Część moich naukowych zainteresowań koncentruje się wokół problemów biologii raka płuca. Dokonałam oceny ekspresji receptorów estrogenowych i progesteronowych na komórkach raka niedrobnokomórkowego ustalając wartość tych badań w ocenie pochodzenia nowotworu onieznanym punkcie wyjścia(radzikowskai wsp. Ann Thor Cardiovasc Surg.2002). Praca dotycząca wartości prognostycznej ekspresji receptorów estrogenowych iprogesteronowych na komórkach raka nie drobnokomórkowego płuca leczonych operacyjnie była nagrodzona 1 nagrodą na II Konferencji Polskiej Grupy Raka Płuca w Jestem współautorem prac dotyczących roli markerów nowotworowych u chorych na raka płuca (Szturmowicz i wsp. J Tumour Markers 1995, Zych i wsp.pneumonol Alerg Pol 1997, Rowińska Zakrzewska i wsp.pneumonol Alergol Pol 1996). W roku 1994 roku przystąpiłam do organizowania rejestru chorych na raka płuca zarejestrowanych w Poradniach Gruźlicy i Chorób Płuc na terenie całej Polski. Celem tak szeroko zakrojonych badań było rozpoznanie specyfiki zachorowań na raka płuca w naszej populacji, zorientowanie się w problemach diagnostycznych i terapeutycznych. Ideą badań było zwiększenie odsetka chorych operowanych, czyli mających największe szanse na wyleczenie, albowiem współczynnik ten dla Polski jest stosunkowo niski(radzikowskai wsp.pneumonl Alergol Pol. 2012,Radzikowskai wsp.pneumonl Alergol Pol. 2001,Radzikowska i wsp.pneumonl Alergol Pol. 2000,Radzikowskai wsp.pneumonl Alergol Pol. 2000, Radzikowskai wsp., Pneumonol Alergol Pol. 1998,Radzikowska i wsp. Adv Exp Med. Biol 2013). Prowadzone badania epidemiologiczne wykazały, że 14% (757/5404) osób zachorowuje na raka płuca 14

15 w wieku poniżej 50 roku życia. W grupie tej częściej aniżeli wśród osób powyżej 50 roku życia dochodzi do zachorowań u kobiet (24.2% vs. 12.1%; P<0.001), na raka gruczołowego(12.6% vs. 7.6%; P<0.001) i raka drobnokomórkowego płuca (22.9% vs. 14.8%; P<0.001). Ponadto obserwowano większączęstość zachorowań na raka w rodzinach osób, które w młodszym wieku zachorowały na raka płuca, zarówno wśród matek jak i ojców. Osoby poniżej 50 roku życia częściej niż starsze leczone były chirurgicznie oraz cytostatycznie oraz miały lepsze rokowanie(radzikowska i wsp. Lung Cancer 2001). Analiza chorych na raka płuca zarejestrowanych w Poradnia Gruźlicy i Chorób Płuc na terenie całej Polski wykazała, że kobiety zachorowywały na raka płuca w młodszym wieku, częściej nie paliły tytoniu, większy odsetek kobiet chorowałna raka gruczołowego płuca. Mężczyźni i kobiety chore na raka gruczołowego płuca, zachorowywały na ten nowotwór w młodszym wieku aniżeli chorzy na inne typy histologiczne raka płuca, szczególnie raka płaskonabłonkowego płuca.ponadto stwierdzono, że płeć męska, wyższy stopień zaawansowanie choroby, w gorszy stan sprawności oraz fakt nie leczenia chirurgicznego były negatywnymi czynnikami prognostycznymi (Radzikowska i wsp. Ann Oncol. 2002). Dodatkowo przeprowadziłam analizę opóźnień diagnostyczno-terapeutycznych zależnych od funkcjonowania podstawowej opieki zdrowotnej i specjalistycznego lecznictwa pulmonologicznego( Radzikowska i wsp.pneumonol Alerg Pol.2001). Wykazano, że 50% chorych było zdiagnozowanych i leczonych w przeciągu 78 dni od momentu pierwszych objawów. Mediana opóźnienia zależnego od chorego wynosiła 30 dni, mediana opóźnienia w przesłaniu chorego do specjalisty wynosiła 19 dni. Stwierdzono, żeu chorych na raka drobnokomórkowego płuca opóźnienie zależne od chorego nie wpływało na przeżycie, zaś szybsza diagnostyka i leczenie paradoksalnie były związane z gorszym rokowaniem (HR= 1,2). Konkluzją tego badania jest obserwacja, że u chorych na tę progresywną postać raka płuca szybka diagnostyka i leczenie nie poprawia przeżycia chorych. Być może jest to związane z trudnościami w ustaleniu rozpoznania u chorych z mało zaawansowana chorobą, z drugiej zaś strony chorzy z szybko postępującą rozległąchoroba są w gorszym stanie ogólnym, co niesie 15

16 presję na personel medyczny decydującą o przyspieszeniu procedur diagnostycznych, natomiast nie wpływa na rokowanie(radzikowskai wsp.adv Exp Med Biol. 2013). Nico odmiennie przedstawia się sytuacja u chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca(ndrp). Stwierdzono, że opóźnienie zależne od chorego (mediana 30 dni) iod lekarza (mediana 71 dni) nie odbiegają od wartościnotowanych w najlepszych ośrodkach europejskich. Ponadto zaobserwowano w dużej niewyselekcjonowanej grupie chorych na NDRP, że brak opóźnienia ze strony chorego wpływa pozytywnie na przeżywalność. Natomiast nie obserwowano tego typu zależności dla opóźnienia zawiązanego z procesem diagnostycznym, a wręcz przeciwnie chorzy dłużej diagnozowani charakteryzowali się lepszą przeżywalnością (Radzikowska i wsp Pneumonol Alerg Pol 2012). Dodatkowo przedmiotem moich zainteresowań są inne rzadkie choroby płuc takie jak proteinoza pęcherzykowa( Radzikowskai wsp.pneumonol Alerg Pol.1993,Stokłosa i wsp Pneumonol Alerg Pol.2012, Porzezińska i wsp. Monaldi Arch Chest Dis. 2013), alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych( Wiatr i wsp Pneumonol Alergol Pol. 2004), obliterujące zapalenie oskrzelików(radzikowska i wsp. Monaldi Arch Chest Dis. 2005), czy limfocytoweśródmiąższowe zapalenie płuc(radzikowska i wsp. Pneumonol AlergolPol. 2005). Ponadto jestem autorem lub współautorem prac kazuistycznych dotyczących rzadkich chorób nowotworowy płuc takich jak:łagodne przerzutowe mięśniaki w obrębie płuc pierwsze doniesienie w polskim piśmiennictwie (Radzikowska i wsp. Pneumonol Alergol Pol 2012), haemangioendothelioma w obrębie płuc leczony interferonem alfa (pierwszy przypadek w polskim piśmiennictwie i jeden z nielicznych w światowym) (Radzikowska i wsp. Pneumonol Alergol Pol. 2008), mięsak z komórek Langerhansa (Langfort i wsp. Pneumonol Alergol Pol 2009), chłoniak wewnątrznaczyniowy z prawidłowym obrazem radiologicznym klatki piersiowej (pierwszy przypadek w światowym piśmiennictwie) (Martusewicz i wsp. J Clin Oncol. 2007), zmiany guzowate o typie limangioleiomiomatozy w przestrzeni pozaotrzewnowej( Słodkowska i wsp. Pol J Path 2006). 16

17 Zagadnienia związane z rzadkimi śródmiąższowymi chorobami płuc były przedmiotem licznych publikacji poglądowych, rozdziałów w podręczniku oraz referatów. Zainicjowałam wprowadzenie do diagnostyki chorych na proteinozę pęcherzykowąw Polsce oznaczeń stężenia przeciwciała skierowanych przeciwko czynnikowi wzrostowemu kolonii granulocytarnomakrofagalnych. Ponadto dokonałam analizy chorych na histiocytozę Langerhansa leczonych w naszej Klinice. (Radzikowska i wsp. Pneumonol Alerg Pol. 2001) i kontynuuję badania dotyczącej tej choroby. Aktuanie przy współpracy z ośrodkami pulmonologicznymi w całej Polsce zgromadziłam dane dotyczące 86 chorych na histiocytozę z komórek Langerhansa, co stanowi jedną z najliczniejszych grup na świecie Aktywnie pracuję w sekcji osób dorosłych chorych na histiocytozę z komórek Langerhansa Towarzystwa Histiocytozy. Byłam recenzentem wytycznych dotyczących diagnostyki i leczenia dorosłych chorych na histiocytozę z komórek Langerhansa opublikowanych w Orphan Journalof Rare Diseases.Wprowadziłam usystematyzowaną diagnostykę i leczenie histiocytozy z komórek Langerhansa u dorosłych początkowo zgodnie ze schematem LCH-ADULT1, a następnie kladrybiną. Uczestniczę w badaniach oceniających angiogenezę u chorych na śródmiąższowe choroby płuc, wykazujących znaczenie angiogenezy w patogenezie tych chorób. Prace te wskazują na obecność możliwych, alternatywnych dróg terapeutycznych( Zielonka i wsp. Adv Exp Med Biol. 2013, Zielonka i wsp. Adv Exp Med Biol. 2013, Zielonka i wsp.cen Eur J Imm. 2011, Zielonka i wsp.lung 2010). W polu moich zainteresowań znajdują się także zagadnienia związane z diagnostyką i leczeniem gruźlicy w tym szczególnie trudnych diagnostycznie przypadków. Zagadnienia te były przedmiotem rozdziału w podręcznikugruźlica w praktyce lekarskiej pod redakcją E. Rowińskiej-Zakrzewskiej oraz publikacji w Medycynie Praktycznej 1996, Pneumonol Alergol Pol Dodatkowym obszarem moich badań była oceny potencjalnych, osobowościowych czynników ryzyka zachorowania na raka płuca i chorobę wieńcową (Zawadzki B, Radzikowska E. Psychologia Etologia Genetyka 2006 ).Uzyskane wyniki nie pozwoliły w pełni na jednoznaczną ocenę trafności zarówno 17

18 modelu teoretycznego jak i pomiaru skalami inwentarza wzorów osobowości, wskazując na konieczność dalszych badań wspólnych i specyficznych osobowościowych czynników ryzyka choroby wieńcowej i raka płuca. 6. Członkostwo w Towarzystwach Naukowych 1989r. -do chwili obecnej Polskie Towarzystwo Ftyzjopneumonologiczne obecnie Polskie Towarzystwo Chorób Płuc 1995r.- do chwili obecnej r r. European Respiratory Society European Society of Medical Oncology Członkostwo z wyboru American Society of Clinical Oncology 2009r. do chwili obecnej Histiocytosis Society członek Steering Commeettee Adult Working Group of Histiocytosis Society 7. Udział w Projektach Badawczych r. do chwili obecnej Członek Steering Committee i Główny Badacz CRAD001M2302Novartis study r. do chwili obecnej Główny badacz Rejestru Chorych na Stwardnienie Guzowate -TOSCA r. do chwili obecnej Badanie całego genomu u chorych na LAM współpraca z Harvard Medical School r. Badacz GRIFOLS study - oceny częstości alleli deficytowych alfa 1 antytrypsyny u chorych na przewlekłą obturacyjną chorobę płuc 5. Kierownik zadań badawczych IGICHP a. Temat Ocena wartości VEGF-D u chorychna choroby torbielowate b. Temat 7.9. Analiza kliniczna chorych na histiocytozę z komórek Langerhansa 18

19 c. Temat 7.3. Ocena wartościcytokin u chorych na organizujące się zapalenie płuc 6. Udział winnych zadaniach badawczych IGiChP a. Temat Molekularne dochodzenie epidemiologiczne wśród gronkowców izolowanych od chorych na ziarniniakowatość Wegenera b. Temat Opracowanie systemu bankowania DNA, RNA i materiałów biologicznych w IGiChP c. Temat analiza wyników posiewów materiałów klinicznych pochodzących ze zmian na skórze od pacjentów badanych w IGiChP d. Temat Diagnostyka inwazyjnych zakażeń grzybiczych (kandydozy, aspergilozy) u chorych hospitalizowanych w IGiChP z zastosowaniem metod klasycznych, serologicznych i molekularnych. e. Temat 3.8. Ocena skuteczności różnych skojarzeń leków cytostatycznych w chemioterapii niedrobnokomórkowego raka płuca. f. Temat Zastosowanie wybranych markerów nowotworowych dla oceny odpowiedzi na leczenie i rokowania chorych na raka płuca. g. Temat 3.18 Wartość kliniczna oceny biomarkerów w osoczu/surowicy pacjentów z NSCLC h. Temat Weryfikacja histologiczna zajęcia węzłów chłonnych wnęki i śródpiersia u chorych operowanych z powodu niedrobnokomórkowego raka płuca z kliniczną oceną zaawansowania N1. i. Temat Ocena zmian w ośrodkowym układzie nerwowym u chorych na histiocytozę zkomórek Langerhansa w badaniu metodą rezonansu magnetycznego j. Temat Czynniki rokownicze i wyniki leczenia u chorych na limfangioleiomiomatozę izolowaną (s-lam) i w przebiegu stwardnienia guzowatego(sg-lam) 19

20 k. Temat Optymalizacja badań diagnostycznych i metod leczenia pierwotnych zapaleń naczyń. Ocena schematów leczenia, skuteczności monitorowania podczas leczenia i po jego zakończeniu. l. Temat Ocena wyników leczenia chorych na alergiczne zapalenie pęcherzykówpłucnych Recenzent Polish-Norwegian Research Fund - recenzent projektu badawczego Orphannet Journal of Rare Diseases -1 praca, Lung-3 prace, Respiration-1 praca, Polskie Archiwum Medycyny Wewnętrznej-1 praca, Expert Rewiev of RespiratoryMedicine- 1praca, Annals of Medical and Health Sciences Research-2 praca, Rivista Tumori-1 praca, Rare Tumours-1 praca, Lung Cancer-2 prace,advances in Medical Sciences-1praca. Pneumonologia i Alergologia Polska- 64 prace. Udział w komitetach organizacyjnych radach naukowych czasopism Od 2006 roku do chwili obecnej -Redaktor prowadzący Pneumonologii i Alergologii Polskeji Członek Rady Redakcyjnej Pneumonologii i Alergologii Polskej Od 2013 do chwili obecnej Członek Rady Redakcyjnej Journal of Lung Cancer Epidemiology 8. Inne formy działalności naukowej i dydaktycznej Praca dydaktyczna : Przez okres wielu lat zajmowałam się pracą dydaktyczną w ramach współpracy z Akademią Medyczną w Warszawie oraz Centrum Medycznego Kształcenia Podyplomowego prowadziłam zajęcia dydaktyczne przy łóżku chorego, seminaria, wykłady oraz kolokwia dla studentów Akademii Medycznej. 20

21 1987 do chwili obecnej systematycznie prowadziłam i prowadzę szkolenia i kolokwia dla lekarzy kształcących się do specjalizacji z chorób wewnętrznych i chorób płuc. W latach od roku przygotowywałam i brałam czynny udział w egzaminie na drugi stopień specjalizacji w zakresie chorób płuc. Prowadzę wykłady z zakresu epidemiologii chorób nowotworowych, karcynogenezy raka płuca i czynników na nią wpływających, zespołów paranowotworowych w tym szczególnie zespołu wyniszczenia, chorób opłucnej, alergicznego zapalenia pęcherzyków płucnych, limfangioleiomiomatozy, proteinozy pęcherzykowej, histiocytozy z komórek Langerhansa, chorób z wypełnieniem pęcherzyków płucnych, trudności diagnostycznych w rozpoznawaniu gruźlicy, sarkoidozy, zapaleń płuc, szczególnie u chorych z obniżonąodpornością, zmian płucnych w przebiegu chorób tkankiłącznej na kursach atestacyjnych do specjalizacji drugiego stopnia z zakresu chorób płuc, konferencjach, zjazdach PTCHP, Szkole Pneumonologii. Praca na rzecz Polskiego Towarzystwa Chorób Płuc. Biorę czynny udział w pracach Oddziału Warszawsko Otwockiego Polskiego Towarzystwa Chorób Płuc. Od 2004 roku jestem członkiem zarządu oddziału Oddziału Warszawsko- Otwockiego. Aktywnie uczestniczęw organizowanych przez oddział pracach, szczególnie Szkole Pneumonologii, której jestem współorganizatorem. W ramach Szkoły prowadzę liczne wykładyi byłam przewodniczącą wielu sesji. Jestem inicjatorem nagrody oddziału na najlepszą pracę przedstawianą na Zjeździe PTChP przez członków oddziału Warszawsko-Otwockiego. Byłam członkiem komitetu naukowego XXXIZjazdu PTChP w Mikołajkach i XXXII Zjazdu PTCHP w Wiśle.Na Zjezdach byłam przewodniczącą sesji dotyczących rzadkich chorób płuc, gruźlicy i mykobakterioz oraz zostałam zaproszona do wygłoszenia wykładów. 21

22 Od ośmiu lat jestem redaktorem prowadzącym Organu PTChP -Pneumonologii i Alergologii Polskiej. Recenzuję, koordynuję publikacje, prowadzę korekty artykułów publikowanych na łamach pisma. Na XXXI i XXXII Zjeździe PTChP byłam przewodniczącą sesji dotyczących rzadkich chorób płuc,gruźlicy i mykobakterioz oraz zostałam zaproszona do wygłoszeniawykładów. Ponadto byłam wielokrotnie zapraszana przez inne oddziały PTCHP celem wygłoszenia wykładów szczególnie z zakresu rzadkich chorób płuc. Przewodniczyłam sesji dotyczącej epidemiologii raka płuca na Zjeździe ERS w Florencji w 2000 roku. Byłam członkiem Komitetu Organizacyjnego Konferencji Pneumonologii i Alergologii Polskiej w latach 2010,2011,2012,2013. Ponadto wtrakcie konferencji przewodniczyłam sesjom i miałam wykłady. Za pracę na rzecz PTChP w 2010 roku zostalam odznaczona Złotą Odzanką PTChP. SKRÓTY 22

23 COP ERS FDA IGiChP IALCS Kryptogenne organizujące się zaplenie płuc Europejskie Towarzystwo Oddechowe ( European Respiratory Society) Administarcja Żywności i Leków (Food and Drug Administration) Instytut Grużlicy i Chorób Płuc Miedzynarodowe Stowarzyszenie do Badań nad Rakiem Pluca (International Association for Lung Cancer Study) KLA LAM LAM/TSC mtor NDRP OZP PTCH slam SCLC TSC klarytromycyna limfangioleiomiomatoza limfangioleiomiomatoza w przebiegu stwardnienia guzowatego (mamalian target for rapamycin) rak niedrobnokomórkowy płuca organizujące się zapalenie płuc Polskie Towarzystwo Chorób Płuc sporadyczna limfangioleiomiomatoza rak drobnokomórkowy płuca ( small cell lung cancer) stwardnienie guzowate( Tuberous Sclerosis) VEGF-D naczyniowy czynnik wzrostowy D( Vascular Endothelial Growth Factor D) 23