Lithium plus valproate combination therapy versus monotherapy for relapse prevention in bipolar I

Transkrypt

1 Tłumaczenia / translations 87 Porównanie terapii skojarzonej z użyciem litu i walproinianu z monoterapią w zapobieganiu nawrotom choroby dwubiegunowej I (BALANCE): badanie randomizowane otwarte Lithium plus valproate combination therapy versus monotherapy for relapse prevention in bipolar I disorder (BALANCE): a randomised open-label trial BALANCE badacze i współpracownicy* Streszczenie Informacje ogólne: Zarówno węglan litu jak i walproinian półsodowy zalecane są w monoterapii celem zapobiegania nawrotom choroby dwubiegunowej, jednak u wielu pacjentów monoterapia nie jest w pełni skuteczna. Gdyby terapia skojarzona z zastosowaniem obydwu preparatów okazała się skuteczniejsza niż monoterapia, pozwoliłoby to na uniknięcie wielu epizodów nawrotu choroby oraz w konsekwencji upośledzenia sprawności pacjentów. Celem naszej pracy było ustalenie, czy zastosowanie połączenia litu i walproinianu daje lepsze rezultaty w zapobieganiu nawrotom choroby dwubiegunowej I niż monoterapia każdym lekiem z osobna. Metody: 33 pacjentów w wieku 16 lat oraz starszych z chorobą dwubiegunową I pochodzących z 41 ośrodków na terenie Wielkiej Brytanii, Francji, Stanów Zjednoczonych i Włoch zostało przydzielonych w sposób losowy do otwartej monoterapii litem (stężenie osoczowe,4-1, mmol/l, n=11), terapii walproinianem ( mg, n=11) lub obydwoma preparatami skojarzonymi (n=11) po okresie aktywnej fazy wstępnej run-in trwającej 4 8 tygodni leczenia skojarzonego. Randomizacja odbywała się za pomocą programu komputerowego, a badacze i uczestnicy zostali poinformowani o typie przydzielonego leczenia. Wszystkie zdarzenia wynikowe zostały poddane pod uwagę grupy zarządzającej przebiegiem badania, poddanej maskowaniu przy ocenie leczenia. Pacjenci zostali poddani kontroli trwającej przez okres do 24 miesięcy. Pierwotnym punktem końcowym było wszczęcie nowego postępowania leczniczego spowodowanego wystąpieniem nagłego epizodu zaburzenia nastroju; był on porównywany pomiędzy poszczególnymi grupami za pomocą regresji Cox. Analiza prowadzona była metodą intention to treat. Badanie zarejestrowane zostało pod numerem ISRCTN Wyniki: 59 (54%) spośród 11 osób z grupy poddawanej terapii skojarzonej, 65 (59%) spośród 11 osób poddawanych terapii litem i 76 (69%) spośród 11 osób leczonych walproinianem demonstrowało pierwotny punkt końcowy w okresie kontrolnym. Wskaźniki ryzyka dla pierwotnego punktu końcowego w przypadku terapii skojarzonej w stosunku do terapii walproinianem wynosiły,59 (95% CI,42,83, p=,23),,82 (,58 1,17, p=,27) w przypadku terapii skojarzonej w stosunku do terapii litem oraz,71 (,51 1,, p=,472) w przypadku terapii litem w stosunku do terapii walproinianem. 16 uczestników demonstrowało poważne działania niepożądane po randomizacji: 7 poddawanych monoterapii walproinianem (3 przypadki śmiertelne); 5 poddawanych monoterapii litem (2 przypadki śmiertelne) oraz 4 poddawanych terapii skojarzonej (1 przypadek śmiertelny). Wnioski: W przypadku pacjentów z chorobą dwubiegunową I ze wskazaniami klinicznymi do długotrwałej terapii, zarówno leczenie skojarzone z użyciem litu i walproinianu, jak i monoterapia z zastosowaniem litu wykazują większe prawdopodobieństwo zapobiegania nawrotom choroby niż monoterapia walproinianem. Korzyść ta wydaje sie być niezależna od początkowej ciężkości choroby i utrzymuje się przez okres do 2 lat. Na podstawie wyników badania BALANCE nie można jednoznacznie potwierdzić ani odrzucić korzyści terapii skojarzonej w porównaniu do monoterapii litem. Finansowanie: Stanley Medical Research Institute; Sanofi-Aventis. Wiadomości Psychiatryczne; 13(2): Przedrukowano z The Lancet 375, (21), Lithium plus valproate combination therapy versus monotherapy for relapse prevention in bipolar I disorder (BALANCE): a randomised open-label trial s , Copyright 21 za zgodą Elsevier. Reprinted from The Lancet 375, (21), Lithium plus valproate combination therapy versus monotherapy for relapse prevention in bipolar I disorder (BALANCE): a randomised open-label trial p Copyright 21 with permission from Elsevier. *Nazwiska członków znajdują się na końcu pracy Adres do korespondencji/ Address for correspondence: Prof John R Geddes, Oxford Clinical Trials Unit for Mental Illness, Department of Psychiatry, University of Oxford, Warneford, Hospital, Oxford OX3 7JX, UK john.geddes@ psych.ox.ac.uk Summary Background: Lithium carbonate and valproate semisodium are both recommended as monotherapy for prevention of relapse in bipolar disorder, but are not individually fully eff ective in many patients. If combination therapy with both agents is better than monotherapy, many relapses and consequent disability could be avoided. We aimed to establish whether lithium plus valproate was better than monotherapy with either drug alone for relapse prevention in bipolar I disorder. Methods: 33 patients aged 16 years and older with bipolar I disorder from 41 sites in the UK, France, USA, and Italy were randomly allocated to open-label lithium monotherapy (plasma concentration.4 1. mmol/l, n=11), valproate monotherapy ( mg, n=11), or both agents in combination (n=11), after an active run-in of 4 8 weeks on the combination. Randomisation was by computer program, and investigators and participants were informed of treatment allocation. All outcome events were considered by the trial management team, who were masked Wiadomości Psychiatryczne, tom 13, nr 2, kwiecień czerwiec 21

2 88 Tłumaczenia / translations to treatment assignment. Participants were followed up for up to 24 months. The primary outcome was initiation of new intervention for an emergent mood episode, which was compared between groups by Cox regression. Analysis was by intention to treat. This study is registered, number ISRCTN Findings: 59 (54%) of 11 people in the combination therapy group, 65 (59%) of 11 in the lithium group, and 76 (69%) of 11 in the valproate group had a primary outcome event during follow-up. Hazard ratios for the primary outcome were.59 (95% CI.42.83, p=.23) for combination therapy versus valproate,.82 ( , p=.27) for combination therapy versus lithium, and.71 (.51 1., p=.472) for lithium versus valproate. 16 participants had serious adverse events after randomisation: seven receiving valproate monotherapy (three deaths); five lithium monotherapy (two deaths); and four combination therapy (one death). Interpretation: For people with bipolar I disorder, for whom long-term therapy is clinically indicated, both combination therapy with lithium plus valproate and lithium monotherapy are more likely to prevent relapse than is valproate monotherapy. This benefit seems to be irrespective of baseline severity of illness and is maintained for up to 2 years. BALANCE could neither reliably confirm nor refute a benefit of combination therapy compared with lithium monotherapy. Funding: Stanley Medical Research Institute; Sanofi -Aventis. Wprowadzenie Choroba dwubiegunowa stanowi chorobę psychiczną upośledzającą funkcjonowanie pacjenta, która charakteryzuje się epizodami podwyższonego nastroju i pobudliwości oraz depresji [1]. Chociaż po epizodach ostrych może następować okres remisji, większość pacjentów cierpi na nawracającą lub przewlekłą postać choroby, co sprawia, że choroba dwubiegunowa stanowi jedną z najistotniejszych przyczyn niepełnosprawności osób w wieku lat [2]. Węglan litu przez okres ponad czterech dekad stanowił standardowy sposób leczenia podtrzymującego, zmniejszając ryzyko nawrotu choroby oraz ryzyko popełnienia samobójstwa, jednak nie jest on skuteczny u wszystkich pacjentów [3 8]. Wykazuje on wąski wskaźnik terapeutyczny oraz może powodować działania niepożądane, które dla niektórych pacjentów są trudne do zaakceptowania, lub prowadzić do niższej niż optymalna stosowalności do protokołu. Te ograniczenia stały się bodźcem do prowadzenia badań nad alternatywnymi długotrwałymi sposobami leczenia choroby dwubiegunowej. Leki przeciwdrgawkowe oraz leki antypsychotyczne drugiej generacji są coraz intensywniej proponowane jako rodzaj leczenia alternatywnego, chociaż ich długotrwałe bezpieczeństwo i skuteczność w porównaniu z litem pozostają niepewne [4, 8]. Brak satysfakcjonujących badań porównawczych doprowadził do znacznego odejścia od stosowania preparatów litowych, szczególnie w Stanach Zjednoczonych [9 12]. Szeroko stosowanym preparatem jest walproininian sodu, który jest skutecznym lekiem przeciwmaniakalnym oraz prawdopodobnie wykazuje skuteczność w zapobieganiu nawrotom choroby [13, 14]. W Stanach Zjednoczonych, zastosowanie litu w przypadku pacjentów ambulatoryjnych w latach oraz zmalało prawie o połowę, podczas gdy wskaźnik zastosowania walproinianu wzrósł prawie trzykrotnie [12]. Wielu pacjentów nie odpowiada na monoterapię, a leczenie skojarzone jest często rekomendowane pomimo nielicznych dowodów na jego skutecznośc [4, 5. 15]. Połączenie litu i walproinianu często bywa zalecane po niepowodzeniu monoterapii jako leczenia pierwszego rzutu [3 5]. W przypadku gdyby połączenie to wykazało addytywny efekt farmakologiczny i działało lepiej niż monoterapia, mogłoby stać się właściwą terapią pierwszego rzutu [16-18]. Odnotowaliśmy w badaniu BALANCE (Bipolar Affective disorder: Lithium/ ANti-Convulsant Evaluation choroba dwubiegunowa: ocena lit/lek przeciwdrgawkowy), badanie randomizowane zostało utworzone celem ustalenia, czy połączenie litu i walproinianu półsodowego daje lepsze efekty w zapobieganiu nawrotom choroby dwubiegunowej I niż monoterapia każdym lekiem z osobna. Metody Model badania i uczestnicy Badanie BALANCE to badanie randomizowane, otwarte, z trzema grupami poddawanymi terapii podtrzymującej z okresem kontrolnym trwającym do 24 miesięcy [19 21]. Początkowo pacjenci włączeni zostali w aktywną fazę run-in celem ograniczenia randomizacji do osób, które tolerowały obydwa leki w ciągu krótkiego czasu oraz istniało prawdopodobieństwo, że będą w stanie przyjąć losowo przypisaną terapię badaną przez okres 2 lat [22]. Faza run-in trwała zwykle 4 8 tygodni, jednak w przypadku potrzeb klinicznych mogła być wydłużana. Rekrutacja miała miejsce w 41 ośrodkach na terenie Wielkiej Brytanii, Stanów Zjednoczonych, Włoch i Francji, odbywała się w okresie pomiędzy 31 maja 21 r. i 22 lutego 27 r. Protokół uzyskał zgodę właściwych komisji instytucjonalnych oraz komisji bioetycznych. Mężczyźni i kobiety w wieku 16 lat oraz starsi z rozpoznaniem klinicznym Wiadomości Psychiatryczne, tom 13, nr 2, kwiecień czerwiec 21

3 Tłumaczenia / translations 89 Tabela I. Charakterystyka pacjentów Table I. Patient characteristics Region Skrining (n=459) Lit (n=11) Randomizacja Walproinian (n=11) Leczenie skojarzone (n=11) Anglia Centralna 43 (9%) 7 (6%) 1 (9%) 9 (8%) Wschodnia 19 (4%) 4 (4%) 2 (2%) 4 (4%) Londyn 14 (3%) 3 (3%) 3 (3%) 5 (5%) Północnowschodnia 7 (2%) 2 (2%) 1 (1%) 2 (2%) Północnozachodnia 59 (13%) 13 (12%) 14 (13%) 9 (8%) Południowa 216 (47%) 55 (5%) 53 (48%) 58 (53%) Południowozachodnia 33 (7%) 9 (8%) 9 (8%) 9 (8%) Irlandia Północna 5 (1%) 2 (2%) 1 (1%) 1 (1%) Szkocja 18 (4%) 5 (5%) 6 (5%) 3 (3%) Francja 17 (4%) 5 (5%) 5 (5%) 5 (5%) Stany Zjednoczone 17 (4%) 3 (3%) 4 (4%) 3 (3%) Włochy 11 (2%) 2 (2%) 2 (2%) 2 (2%) Mężczyźni 219 (48%) 57 (52%) 55 (5%) 56 (51%) Średni wiek (lata; SD) 43,1 (13) 43, (12) 44, (13) 41,5 (13) Średnia liczba uprzednich hospitalizacji psychiatrycznych (zakres) 2 ( 3) 2 ( 2) 2 ( 3) 1,5 ( 2) Rodzaj ostatniego epizodu, zaburzenia nastroju (%) Mania 223 (49%) 58 (53%) 57 (52%) 57 (52%) Depresja 17 (37%) 32 (29%) 4 (36%) 39 (35%) Mieszany 49 (11%) 15 (14%) 12 (11%) 11 (1%) Okresowy 17 (4%) 5 (5%) 1 (1%) 3 (3%) Uprzednie leczenie podtrzymujące z zastosowaniem leków stabilizujących nastrój 34 (74%) 82 (75%) 84 (76%) 81 (74%) Pacjenci przyjmujący leki inne niż stosowane w badaniu Inne leki stabilizujące nastrój 8 (17%) 3 (3%) 6 (5%) 9 (8%) Nieznane 1 (1%) Leki antypsychotyczne 28 (45%) 29 (26%) 33 (3%) 23 (21%) Nieznane 1 (1%) Leki przeciwdepresyjne 177 (39%) 36 (33%) 29 (26%) 32 (29%) Nieznane 2 (<1%) Pacjenci nadużywający alkoholu lub innych substancji w sposób istotny klinicznie 38 (8%) 8 (7%) 8 (7%) 1 (9%) choroby dwubiegunowej I (na podstawie wystąpienia uprzedniego epizodu maniakalnego spełniającego kryteria zawarte w podręczniku diagnostycznym i statystycznym-iv [23]) zostali włączeni do fazy runin pod warunkiem spełnienia 5 kryteriów: 1) wyrażenia pisemnej zgodny; 2) pacjent nie wykazywał cech epizodu ostrego, zaś terapia długotrwała była wskazana klinicznie w jego przypadku celem zapobiegnięcia nawrotowi choroby; 3) terapia skojarzona litem i walproinianem została uznana przez lekarza klinicystę za uzasadnioną z klinicznego punku widzenia; 4) nie występowało żadne zaburzenie ani choroba, która byłaby przeciwwskazaniem do zastosowania któregokolwiek z badanych leków (np. ciąża) oraz 5) Wiadomości Psychiatryczne, tom 13, nr 2, kwiecień czerwiec 21

4 9 Tłumaczenia / translations Tabela I. Ciąg dalszy Table I. Cont. Skrining (n=459) Lit (n=11) Randomizacja Walproinian (n=11) Leczenie skojarzone (n=11) Średnia Globalna Ocena Funkcjonowania (zakres) 8 (25 1)* 8 (51 1) 8 (28 1) Szacowana stosowalność litu w okresie run-in 71 9% 11 (1%) 12 (11%) 7 (6%) >9% 99 (9%) 98 (89%) 13 (94%) Szacowana stosowalność walproinianu w okresie in run-in 71 9% 11 (1%) 14 (13%) 8 (7%) >9% 98 (89%) 96 (87%) 12 (93%) Nieznana 1 (1%) Średnia wartość EQ-5D (zakres)** 7 (5 99) 7 ( 94) 65 (5 1) Stężenie litu w osoczu w momencie randomizacji (mmol/l) Nieznane 19 (17%) 18 (16%) <.4 7 (6%) 8 (7%) (25%) 36 (33%) (28%) 38 (35%) (21%) 1 (9%) >1. 2 (2%) Dawka walproinianu (mg) Nieznana 1 (1%) <75 3 (3%) (5%) 48 (44%) 125*** 41 (37%) 55 (5%) > (1%) 6 (5%) Dane stanowią liczbę uczestników (%), jeżeli brak innej informacji. *Liczba uczestników objętych analizą wynosiła 19. ** Liczba uczestników objętych analizami wynosiła 9 dla grupy leczonej litem, 94 dla grupy leczonej walproinianem i 93 dla grupy poddawanej terapii skojarzonej. *** Zalecana dawka. SD-odchylenie standardowe pacjent był obywatelem danego kraju i posiadał stały adres zamieszkania. Pacjenci poddawani byli randomizacji gdy: 1) brakowało jasnych preferencji leczniczych dotyczących wyboru badanego leku; 2) stężenie osoczowe litu wynosiło,4-1, mmol/l; 3) dawka walproinianu wynosiła co najmniej 75 mg lub stężenie osoczowe kwasu walproinowego co najmniej 5 mg/ml; 4) skojarzenie litu i walproinianu tolerowane było w dawkach stosowanych w badaniu oraz 5) stosowalność do protokołu w fazie run-in oceniana przez badacza wynosiła co najmniej 7%. Randomizacja i maskowanie Randomizacyjny program komputerowy wyposażony był w algorytm minimalizujący celem zapewnienia zrównoważonego rozdziału pomiędzy grupami interwencyjnymi pod względem 6 czynników prognostycznych: 1) typ ostatniego epizodu (maniakalny lub niemaniakalny); 2) liczba wcześniejszych hospitalizacji psychiatrycznych (<2 lub 2); 3) uprzednie leczenie podtrzymujące (tak lub nie); 4) wiek (<35 lub 35 lat); 5) płeć oraz 6) region pochodzenia. Przydzielenie określonego typu leczenia odbywało się za pośrednictwem 24-godzinnej usługi telefonicznej w Oddziale Badań Klinicznych Uniwersytetu Oxford w Wielkiej Brytanii. Badacze dzwonili do serwisu i logowali pacjentów jako spełniających warunki randomizacji. Następnie badacz informowany był o przydzielonym typie leczenia. Badacze i uczestnicy znali typ przydzielonego leczenia, ze względu na złożoność maskowania terapii litem oraz obawę, że wszelki rodzaj tajenia informacji ograniczy udział pacjentów oraz proces uogólniania [21]. W konsekwencji ryzyko stronniczości prowadzenia i potwierdzania wyników zostało wyeliminowane poprzez ograniczenie randomizacji do osób bez jedno- Wiadomości Psychiatryczne, tom 13, nr 2, kwiecień czerwiec 21

5 Tłumaczenia / translations pacjentów włączonych w fazę run-in 129 wycofanych z fazy run-in 34 wycofało zgodę 25 nie tolerowało walproinianu 17 nie stosowało się do leczenia 1 podejrzewano odczyn polekowy na walproinian 1 nie tolerowało litu 4 wykazywało działania niepożądane niezwiązane z badanym lekiem 29 inne 33 randomizowanych 11 przypisanych do monoterapii litem 1 nie otrzymał leczenia 11 przypisanych do terapii skojarzonej litem i walproinianem półsodowym nie otrzymało leczenia 11 przypisanych do monoterapii walproinianem półsodowym nie otrzymało leczenia 23 utraconych do kontroli 5 wycofało zgodę 1 nawrót choroby wymagający korekty dawki 17 inne 21 utraconych do kontroli 1 nie tolerował leczenia 1 nie stosował się do leczenia 1 nie stosował się do kontroli 1 ze wskazaniami klinicznymi do przerwania podawania leku 17 inne 23 utraconych do kontroli 2 nie tolerowało leczenia 1 nawrót choroby wymagający korekty dawki 1 nie stosował się do leczenia 19 inne 87 ukończyło badanie 56 w leczeniu 31 bez leczenia 9 nawrót choroby wymagający korekty dawki 6 nie tolerowało leczenia 3 nie stosowało się do leczenia 4 ze wskazaniami klinicznymi do przerwania podawania leku 2 wycofało zgodę 1 przyjmował lek niebędący w protokole 6 inne 89 ukończyło badanie 54 w leczeniu 35 bez leczenia 6 nawrót choroby wymagający korekty dawki 1 nie tolerowało leczenia 5 nie stosowało się do leczenia 4 ze wskazaniami klinicznymi do przerwania podawania leku 7 wycofało zgodę 1 przyjmował lek niebędący w protokole 2 inne 87 ukończyło badanie 57 w leczeniu 3 bez leczenia 9 nawrót choroby wymagający korekty dawki 2 nie tolerowało leczenia 3 nie stosowało się do leczenia 2 ze wskazaniami klinicznymi do przerwania podawania leku 5 wycofało zgodę 1 przyjmował lek niebędący w protokole 8 inne Ryc. 1. Profil badania Fig. 1. Trial profile znacznych preferencji leczniczych zarówno ze strony pacjenta, jak i lekarza klinicysty oraz przez ostrożną weryfikację wyników. Wszystkie zdarzenia wynikowe zostały poddane uwadze grupy zarządzającej badaniem maskowanej przy ocenie badania. W przypadku pojawienia się wątpliwości opis zdarzenia przesyłany był do niezależnego konsultanta. Procedury W fazie run-in, pacjenci poddani zostali 4 8 tygodniowemu leczeniu węglanem litu (Priadel, Sanofi -Aventis, Quetigny, France; Téralithe, Sanofi-Aventis, France; US pacjenci otrzymali generyk, produkowany przez kilku producentów leków) w dawkach prowadzących do uzyskania osoczowego stężenia wynoszącego,4 1, mmol/l oraz walproinian półsodowy (Depakote, Sanofi-Aventis, Riells, Spain; Depakote, Abbott Laboratories, Abbott Park, IL, USA) w dziennej dawce wynoszącej co najmniej 75 mg, z dzienną dawką docelową 125 mg lub najwyższą dawką tolerowaną. W przypadku pacjentów rozpoczynających jedno lub obydwa typy leczenia leki miareczkowane były do dawki docelowej w okresie 4 tygodni. Uczestnicy przyjmujący w momencie włączenia do badania dawki walproinianu wyższe niż dawka docelowa mogli kontynuować przyjmowanie leku w tej samej dawce w czasie trwania badania. Niskie dawki walproinianu mogły zostać utrzymane przez wzgląd na tolerancję Wiadomości Psychiatryczne, tom 13, nr 2, kwiecień czerwiec 21

6 92 Tłumaczenia / translations leku oraz, w przypadku gdy stężenie osoczowe przed randomizacją wynosiło co najmniej 5 mm/ml. Badanie BALANCE stworzone zostało w sposób możliwie najbardziej przejrzysty, tak aby pacjenci nie musieli odbywać żadnych dodatkowych wizyt poza wizytami przewidzianymi rutynową praktyką kliniczną. Po okresie run-in, pacjenci przydzielani byli losowo do jednej z trzech grup: 1) terapia skojarzona litem i walproinianem; 2) monoterpia litem (wycofanie walproinianu, kontynuacja leczenia litem) oraz 3) monoterapia walproinianem (wycofanie litu, kontynuacja leczenia walproinianem). Podawanie przydzielonych leków kontynuowane było w dawce ustalonej w okresie run-in. W grupach leczonych monoterapią, odstawiany lek wycofywany był w ciągu 4 tygodni celem zmniejszenia ryzyka nawrotu choroby związanego z nagłym zaprzestaniem przyjmowania leku [24]. Dawki badanych leków mogły zostać zwiększone, gdy stężenie osoczowe spadło poniżej minimalnego progu (po randomizacji pomiar stężenia osoczowego leku odbywał się zgodnie z uznaniem badacza) lub zmniejszone (w granicach przewidzianych dla badania) w przypadku, gdy objawy uboczne stawały się dokuczliwe dla pacjenta. Uczestnicy pozostawali na przypisanym leczeniu przez okres 2 lat lub do czasu niepowodzenia terapii. W czasie trwania badania nie mogły być stosowane żadne terapie towarzyszące, które nie miały związku z prowadzonym badaniem. Pierwotny punkt końcowy stanowił czas do nowej interwencji spowodowanej wystąpieniem epizodu zaburzenia nastroju, w tym leczenie farmakologiczne (rozpoczęcie przyjmowania nowego leku, zwiększenie dawki obecnie przyjmowane leku, powrót do uprzednio odstawionego leku lub zwiększenie dawki badanego leku w odpowiedzi na pojawienie się epizodu zaburzenia nastroju) lub hospitalizacja. Wtórny punkt końcowy stanowił czas do nowej interwencji z powodu wystąpienia epizodu depresyjnego, czas do nowej interwencji z powodu nowego epizodu maniakalnego (w tym mieszanego i cyklicznego), globalna ocena funkcjonowania [25], epizody umyślnego samookaleczenia, ocena jakości życia według kwestionariusza EuroQol (EQ-5D) [26], działania uboczne, w tym zarówno nowe poważne działania uboczne, jak i działania uboczne podawane przez pacjenta w wywiadzie, wycofanie się pacjenta z badania oraz stosowalność do protokołu określana przez badacza [27]. Analiza statystyczna U 231 uczestników wymagana była 9% moc w dwustronnym 5% poziomie istotności celem wykrycia 4% spadku powiązanego ryzyka z oczekiwanej wartości 7% [6], przy założeniu 2% wskaźnika drop-out przydzielonego leczenia. Wtórnym celem było ustalenie, czy badane sposoby leczenia wykazywały zróżnicowane efekty w stosunku do zapobiegania epizodom depresyjnym i maniakalnym. W celu wykrycia 4% spadku wskaźnika ryzyka dla epizodu depresyjnego wymagającego podjęcia nowego leczenia z mocą 8% przy 5% poziomie istotności wymagana była liczba 115 uczestników w grupie z wielkością próbki wynoszącą 345. Analiza przeprowadzona została metodą intention to treat, a poprzedzona była przygotowaniem szczegółowo opracowanego planu. Czas do pierwszego zdarzenia podczas planowanej kontroli porównywany był pomiędzy trzema grupami. Dane z postępowania kontrolnego zostały usunięte w momencie ostatniego planowanego terminu oceny w przypadku pacjentów, którzy zostali utraceni bez odnotowania przebytego zdarzenia. Czas od randomizacji do zdarzenia został zsumowany za pomocą krzywej Kaplana-Meiera oraz porównany z użyciem testu log rank. Wskaźniki ryzyka z 95% CIs obliczone zostały z zastosowaniem regresji Coxa celem określenia wielkości efektu leczniczego. Założenie proporcjonalnych ryzyk było formalnie badane z użyciem analizy reszt Schoenfelda. Przeprowadzona została również analiza dopasowania do czynników minimalizujących. Ze względu na fakt, że badanie BALANCE stawia bardzo specyficzne hipotezy, a brany jest pod uwagę tylko jeden wynik o najwyższej istotności nie przeprowadzono formalnej korekty dla wielokrotnego badania istotności. Do wszystkich obliczeń mocy i analiz zastosowano program Stata (wersja 1). Zmiany w protokole Protokół został zatwierdzony do użycia w Wielkiej Brytanii przez South-West Multicentre Research Ethics Committee 4 kwietnia 21 r. W lipcu 23 r. protokół został zmieniony, wprowadzono zapis mówiący o wymogu pobrania próbki krwi tylko w momencie randomizacji. W październiku 23 r. został wprowadzony kwestionariusz kończący badanie, a zawierający pytania dotyczące doświadczeń uczestników. W sierpniu 25 r. miała miejsce zmiana dotycząca pierwotnego punktu końcowego i w rezultacie wielkości próbki. Początkowo, pierwotnym punktem końcowym była hospitalizacja, a planowana wielkość próbki wynosiła 168 uczestników. W początkowym okresie badania, czas do interwencji określony został jako pierwotny punkt końcowy z wyboru w badaniach długoterminowych nad chorobą dwubiegunową. Zmiana tego istotnego klinicznie pierwotnego punktu końcowego doprowadziła do korekty planowanej wielkości próbki z 168 do 345. Wszystkie zmiany w protokole otrzymały zgodę komisji bioetycznej, komisji monitorującej dane i bioetycznej oraz komisji kierującej badaniem. Po wprowadzeniu w 24 r. Dyrektywy Unii Europejskiej dotyczącej Badań Klinicznych nominalni naukowi dyrektorzy badania zostali zastąpieni dyrektorami badania, co spełnia kryteria Dyrektywy Unii Europejskiej 21/2/EC. Badanie zostało zarejestrowane pod numerem ISRCTN Wiadomości Psychiatryczne, tom 13, nr 2, kwiecień czerwiec 21

7 Tłumaczenia / translations 93 Rola źródła finansowania Fundatorzy badania nie brali udziału w tworzeniu modelu badania, zbieraniu danych, ich analizie, interpretacji czy pisaniu raportu. Autor posiada pełny dostęp to wszystkich danych dotyczących badania oraz ponosi ostateczną odpowiedzialność za decyzję dotyczącą przekazania treści do publikacji. Wyniki Charakterystyka uczestników w okresie skriningu i randomizacji była zasadniczo podobna we wszystkich grupach (tabela I). 459 pacjentów zostało włączonych do fazy run-in (rysunek 1), a 33 losowo przydzielonych do grup leczniczych. Około 1/4 pacjentów, którzy zostali przydzieleni do grup leczniczych nie było w przeszłości poddawanych leczeniu podtrzymującemu z zastosowaniem leków stabilizujących nastrój (tabela 1). Przy włączaniu do fazy run-in 221 (53%) spośród 414 pacjentów pochodzących z Wielkiej Brytanii poddanych zostało miareczkowaniu litem, a 296 (71%) miareczkowaniu walproinianem, co sugeruje, że większa liczba pacjentów przyjmowała wówczas lit niż walproinian. Stosowalność badanego leku była bardzo wysoka (tabela 1). Stężenia osoczowe i dawki leków w momencie randomizacji w większości przypadków mieściły się w planowanych zakresach i były podobne we wszystkich grupach (tabela 1). Uczestnicy przypisani do określonego typu leczenia poddawani byli kontroli dla 589,8 osobo-lat (leczenie skojarzone 21,1, lit 191,6, walproinian 197,2) z czego 452,6 osobo-lat (leczenie skojarzone 155,1, lit 149,, walproinian 148,5) zostało objętych terapią przypisaną. W okresie kontrolnym pierwotny punkt końcowy wystąpił u 59 spośród 11 (54%) uczestników podda- Tabela II. Wyniki badań klinicznych z oceną bezpieczeństwa Table II. Clinical and safety outcomes Leczenie skojarzone (n=11)* Lit (n=11) Walproinian półsodowy (n=11) Nowa interwencja dla epizodu nastroju Liczba pacjentów, u których odnotowano zdarzenie (%) 59 (54%) 65 (59%) 76 (69%) HR (95% CI) 1,,82 (,58 1,17),59 (,42,83) Wartość p..,27,23 Dopasowany HR (95% CI) 1,,8 (,57 1,15),57 (,4,8) Wartość p..,23,14 Przyjęcie do szpitala Liczba pacjentów, u których odnotowano zdarzenie (%) 16 (15%) 22 (2%) 25 (23%) HR (95% CI) 1,,7 (,37 1,33),59 (,32 1,11) Wartość p..,28,1 Dopasowany HR (95% CI) 1,,72 (,38 1,38),51 (,27,96) Wartość p..,32,383 Leczenie epizodu nastroju nowym lekiem Liczba pacjentów, u których odnotowano zdarzenie (%) 58 (53%) 64 (58%) 75 (68%) HR (95% CI) 1,,82 (,57 1,17),6 (,42,84) Wartość p..,27,31 Dopasowany HR (95% CI) 1,,8 (,56 1,14),57 (,4,8) Wartość p..,21,14 Nowe leczenie manii Liczba pacjentów, u których odnotowano zdarzenie (%) 3 (27%) 4 (36%) 49 (45%) HR (95% CI) 1,,67 (,42 1,8),51 (,32,8) Wartość p..,1,34 Dopasowany HR (95% CI) 1,,66 (,41 1,7),5 (,31,79) Wartość p..,9,3 Wiadomości Psychiatryczne, tom 13, nr 2, kwiecień czerwiec 21

8 94 Tłumaczenia / translations Tabela II. Ciąg dalszy Table II. Cont. Leczenie skojarzone (n=11)* Lit (n=11) Walproinian półsodowy (n=11) Nowe leczenie depresji Liczba pacjentów, u których odnotowano zdarzenie (%) 39 (35%) 35 (32%) 5 (45%) HR (95% CI) 1, 1,12 (,71 1,76),7 (,46 1,7) Wartość p..,63,1 Dopasowany HR (95% CI) 1, 1,6 (,67 1,67),71 (,46 1,8) Wartość p..,81,11 Przerwanie przydzielonego schematu leczenia Liczba pacjentów, u których odnotowano zdarzenie (%) 47 (43%) 49 (45%) 44 (4%) HR (95% CI) 1,,93 (,62 1,38) 1,2 (,67 1,54) Wartość p..,71,93 Dopasowany HR (95% CI) 1,,89 (,6 1,34) 1,1 (,67 1,53) Wartość p..,58,95 GAF Liczba pacjentów, u których doszło do odpowiedzi po 24 miesiącach (%) 79 (72%) 73 (66%) 72 (65%) Średnia wartość GAF po 24 miesiącach (SD) 79,3 (15,3) 8,2 (13,) 78,3 (16,2) Wartość p..,95,94 DSH Miesiące obserwacji Uczestnicy badania, u których odnotowano przynajmniej jeden epizod DSH (%) 4 (4%) 2 (2%) 5 (5%) Epizodów w miesiącu,17,9,21 Wartość p$..,49,73 Jakość życia Liczba pacjentów, u których doszło do odpowiedzi po 24 miesiącach (%) 49 (45%) 52 (47%) 43 (39%) Mediana wyniku EQ-5D po 24 miesiącach (percentyle: piąty, dziewięćdziesiąty piąty) 7 (28,94) 65 (16,92) 7 (35,97) Wartość p**..,14,27 SAE Liczba pacjentów, u których odnotowano SAE (%) 4 (4%) 5 (5%) 7 (6%) Wartość pii.. 1,,54 Liczba pacjentów, u których odnotowano SAE (%), najwyraźniej związane z przyjmowaniem badanego leku 1 (1%) HR = współczynnik ryzyka (hazard ratio). DSH = umyślne samookaleczenie (deliberate self-harm). GAF = globalna ocena funkcjonowania (Global Assessment of Functioning). SAE = ciężkie zdarzenia niepożądane (serious adverse events).*grupa porównawcza. Dopasowano do płci (mężczyźni, kobiety), wieku przy włączeniu do badania (wartości ciągłe), liczby poprzednich przyjęć (wartości ciągłe), postaci ostatniego epizodu (maniakalny, niemaniakalny) oraz poprzedniego leczenia podtrzymującego stabilizatorami nastroju (tak, nie). Analiza wariancji dla powtórzonych pomiarów (leczenie skojarzone a monoterapia). $ Porównanie częstości występowania. **ANCOVA, dopasowanie do stanu zdrowia na początku badania (leczenie skojarzone a monoterapia). Test dokładny Fishera porównujący proporcje z SAE pomiędzy terapią skojarzoną a monoterapią. wanych terapii skojarzonej, u 76 spośród 11 (69%) pacjentów przyjmujących walproinian półsodowy oraz u 65 spośród 11 (59%) osób poddawanych terapii węglanem litu (tabela 2 i rysunek 2). Ryzyko wystąpienia pierwotnego punktu końcowego było znacząco mniejsze w przypadku uczestników przy- Wiadomości Psychiatryczne, tom 13, nr 2, kwiecień czerwiec 21

9 Articles Tłumaczenia / translations 95 A Proportion Number at risk (events) Combination 11 (14) Lithium 11 (23) Valproate 11 (34) B 8 Proportion Number at risk (events) Combination 11 (2) Lithium 11 (4) Valproate 11 (8) C 8 Proportion Number at risk (events) Combination 11 (14) Lithium 11 (22) Valproate 11 (33) D 8 Proportion Number at risk (events) Combination 11 (11) Lithium 11 (8) Valproate 11 (17) E 8 Proportion Number at risk (events) Combination 11 (2) Lithium 11 (13) Valproate 11 (18) F 8 Proportion Number at risk (events) Combination Lithium Valproate (1) 11 (14) 19 (16) Valproate Lithium Combination 96 (17) 86 (15) 74 (18) 18 (7) 15 (3) 1 (4) 96 (16) 87 (15) 75 (18) 99 (9) 11 (1) 91 (13) 18 (11) 96 (6) 9 (11) 77 (1) 7 (1) 56 (7) 78 (1) 71 (1) 57 (7) 88 (7) 89 (3) 78 (4) 95 (4) 89 (8) 79 (5) 67 (7) 59 (8) 48 (3) 68 (7) 59 (8) 49 (3) 81 (4) 83 (6) 73 (5) 91 (5) 79 (7) 73 (2) 59 (4) 5 (5) 42 (6) 6 (4) 5 (5) 43 (6) 76 (3) 75 (3) 65 (5) 84 (4) 71 (3) 68 (7) 53 (2) 43 (2) 36 (3) 53 (2) 43 (2) 37 (3) 7 (2) 68 (2) 59 (3) 76 (1) 66 (2) 59 (2) 47 (4) 39 (2) 29 (5) 47 (4) 39 (2) 3 (5) 62 (2) 59 (3) 49 (2) 68 (1) 59 (1) 51 (4) Months 1 (8) 96 (12) 93 (7) 99 (1) 11 (6) 96 () 92 (8) 84 (5) 86 (3) 98 (3) 92 (4) 95 (6) 84 (6) 79 (3) 82 (2) 93 () 87 (3) 85 (4) 77 (4) 76 (4) 78 (9) 89 () 81 (2) 78 () 72 (4) 7 (6) 67 (2) 81 (1) 71 () 7 (3) 62 (4) 61 (3) 59 (4) 36 (1) 3 () 17 () 69 (2) 61 () 57 () 36 (1) 3 () 18 () 51 (1) 49 () 39 (1) 59 (2) 49 () 37 () 2 () 12 () 6 () 2 () 12 () () 24 () 18 () 14 () 25 () 19 () 15 () 2 () 1 () 1 () 2 () 1 () 1 () 2 () 2 () 2 () 2 () 1 () 3 () 1 (14) 1 () () 1 () 1 () () 1 () 1 () () 1 () 1 () 1 () (3) 5 (2) 48 (1) 29 () 21 () 22 () 23 () 2 () 18 () 2 () 2 () 3 () 1 () 2 () 2 () 1 () 1 () 1 () 1 () 1 () 1 () Median survival time; (months; 95% CI) Combination: 15 5 (1 4 *) Lithium: 1 5 ( ) Valproate: 7 1 ( ) Time to 1% hospitalised; (months; 95% CI) Combination: 11 3 (4 *) Lithium: 7 7 (3 2 1 ) Valproate: 4 7 ( ) Median survival time; (months; 95% CI) Combination: 18 2 (1 8 *) Lithium: 1 5 ( ) Valproate: 7 1 ( ) Time to 25% episode of depression; (months; 95% CI) Combination: 9 6 ( ) Lithium: 12 (6 19 9) Valproate: 5 2 ( ) Time to 25% episode of mania; (months; 95% CI) Combination: 15 4 (1 8 *) Lithium: 9 4 ( ) Valproate: 5 5 ( ) Time to 25% stopping trial Rx; (months; 95% CI) Combination: 9 7 ( ) Lithium: 7 8 ( ) Valproate: 11 7 ( ) Figure : Time to event outcome measures (A) First admission or adjuvant treatment for emerging mood episode. (B) First admission to hospital. (C) First added treatment. (D) First episode of depression. (E) First manic episode. (F) Stopping trial treatment. *Survival curve does not extend sufficiently far to allow calculation of upper limit of 95% CI. Ryc. 2. Czas uzyskania pomiarów wynikowych. (A) Pierwsze zgłoszenie lub leczenie wspomagające przy pojawieniu się epizodu nastroju. (B) Pierwsza hospitalizacja. Vol 375 January (C) Pierwsze 3, 21 dodatkowe leczenie. (D) Pierwszy epizod depresji. (E) Pierwszy epizod manii. (F) Zakończenie próbnego 391 leczenia. * Krzywa przeżycia nie odbiega znacząco od wyliczenia górnej granicy 95% Cl Fig. 2. Time to event outcome measures. (A) First admission or adjuvant treatment for emerging mood episode. (B) First admission to hospital. (C) First added treatment. (D) First episode of depression. (E) First manic episode. (F) Stopping trial treatment. *Survival curve does not extend sufficiently far to allow calculation of upper limit of 95% CI Wiadomości Psychiatryczne, tom 13, nr 2, kwiecień czerwiec 21

10 96 Tłumaczenia / translations rticles pisanych do terapii skojarzonej niż w przypadku pacjentów przypisanych do monoterapii walproinianem. Ale nie niższe niż u pacjentów, u których stosowano monoterapię litem (tabela II). Ryzyko wystąpienia pierwotnego punktu końcowego było znacząco niższe w przypadku uczestników przypisanych do monterapii litem niż pacjentów otrzymujących walproinian (wskaźnik ryzyka,71 [95% CI,51 1,], p=,472). Założenie proporcjonalnych ryzyk utrzymywane dla wszystkich analiz oraz wyniki pozostały niezmienione po korekcie względem czynników minimalizujących (rysunek 2). Analizy podgrup uwzględniające wyjściową ciężkość choroby (mierzoną jako liczba poprzednich hospitalizacji) oraz rodzaj ostatniego epizodu zaburzenia nastroju nie wykazały znacząco różnych wyników (rysunek 3-5). Analizy czułości ograniczone do uczestników przyjmujących stosowną dawkę leku oraz leczonych zgodnie z protokołem (dane usunięte w momencie zaprzestania stosowania badanego leku) potwierdziły wiarygodność wyników (rysunek 3-5). Eliminacja zdarzeń mających miejsce w ciągu 3 pierwszych miesięcy po randomizacji doprowadziła do uzyskania zasadniczo podobnych wyników jak w przypadku analizy pierwotnej (rysunek 3 5). Wykonane osobne analizy dwóch składowych pierwotnego punktu końcowego były zgodne z wynikami pierwotnych analiz (tabela 2 i rysunek 2). Szacowane ryzyko hospitalizacji uczestników przypisanych do terapii skojarzonej było znacząco niższe niż pacjentów poddawanych terapii walproinianem (tabela 2), z powtórzeniem wyniku dla pierwotnego punktu końcowego. Korzyść terapii skojarzonej w porównaniu z terapią walproinianem była najbardziej oczywista w przypadku nawrotów o charakterze maniakalnym (tabela II), podczas gdy przewaga stosowania litu w porównaniu ze stosowaniem walproinianu była najbardziej oczywista w nawrotach o charakterze depresyjnym (wskaźnik ryzyka,63 [95% CI,41,96], p=,331). Przerwanie przypisanego leczenia, ryzyko samookaleczenia, jakość życia i ogólne funkcjonowanie pacjenta nie różniły się pomiędzy grupami (tabela 2). Poważne zdarzenia niepożądane wystąpiły u pięciu uczestników w okresie run-in. Po randomizacji 16 uczestników demonstrowało poważne zdarzenia niepożądane: siedmiu przyjmujących walproinian (trzy zgony, z powodu udaru, zapalenia otrzewnej i raka oskrzela); pięć w grupie poddawanej monoterapii litem (dwa zgony, z powodu niewydolności oddechowej Hazard ratio (95% CI) Number of events Valproate Combination p value* No previous psychiatric admissions Previous psychiatric admissions 56 ( 3 1 4) 61 ( 4 92) 24/33 52/77 18/32 41/78 74 Most recent mood episode mania Most recent mood episode non-mania 51 ( 33 79) 76 ( ) 49/7 27/4 37/71 22/39 29 Men Women 68 ( ) 5 ( 31 81) 34/55 42/55 29/56 3/54 42 Age 33 years Age years Age years Age 53 years 82 ( ) 39 ( 2 76) 54 ( ) 63 ( ) 17/26 2/24 2/29 19/31 18/29 15/3 15/29 11/22 45 <2 previous psychiatric admissions 2 previous psychiatric admissions 57 ( 35 95) 6 ( 37 95) 36/54 4/56 28/55 31/55 86 Previous maintenance treatment No previous maintenance treatment 57 ( 38 84) 68 ( ) 6/84 16/26 44/81 15/29 62 South Other regions 77 ( ) 42 ( 25 71) 37/53 39/57 37/58 22/52 9 Events whilst on trial drug Reaching minimum dose Excluding early events 58 ( 4 83) 61 ( 4 93) 71 ( 5 1 1) 71/11 74/18 67/11 51/11 31/58 55/11 Overall Unadjusted Adjusted (minimisation factors) Adjusted (continuous minimisation factors) 59 ( 42 83) 58 ( 41 82) 57 ( 4 8) 76/11 76/11 76/11 59/11 59/11 59/ Favours combination 2 Favours valproate Figure : Hazard ratios for the primary outcome for combination therapy versus valproate semisodium groups, by subgroups prespecified according to Ryc. 3. Współczynnik ryzyka dla pierwotnego wyniku przy terapii skojarzonej w porównaniu z terapią walproinianem z podziałem na podgrupy baseline characteristics zgodnie z podstawową charakterystyką. *Próba oddziaływania *Test for interaction. Fig. 3. Hazard ratios for the primary outcome for combination therapy versus valproate semisodium groups, by subgroups prespecifi ed according to baseline characteristics. *Test for interaction Hazard ratio (95% CI) Number of events p value* No previous psychiatric admissions Previous psychiatric admissions Lithium Combination Wiadomości Psychiatryczne, tom 13, nr 2, kwiecień czerwiec 21 6 ( ) 94 ( ) 23/32 42/78 18/32 41/78 23

11 Overall Unadjusted Adjusted (minimisation factors) Adjusted (continuous minimisation factors) 59 ( 42 83) 58 ( 41 82) 57 ( 4 8) 76/11 76/11 76/11 59/11 59/11 59/ Favours combination Favours valproate Tłumaczenia / translations 97 Figure : Hazard ratios for the primary outcome for combination therapy versus valproate semisodium groups, by subgroups prespecified according to baseline characteristics *Test for interaction. Hazard ratio (95% CI) Number of events Lithium Combination p value* No previous psychiatric admissions Previous psychiatric admissions 6 ( ) 94 ( ) 23/32 42/78 18/32 41/78 23 Most recent mood episode mania Most recent mood episode non-mania 77 ( ) 92 ( ) 45/78 2/32 37/71 22/39 62 Men Women 87 ( ) 79 ( ) 31/57 34/53 29/56 3/54 77 Age 33 years Age years Age years Age 53 years 1 ( ) 63 ( ) 8 ( ) 89 ( ) 16/26 2/32 15/25 14/27 18/29 15/3 15/29 11/22 81 <2 previous psychiatric admissions 2 previous psychiatric admissions 75 ( ) 9 ( ) 32/53 33/57 28/55 31/55 59 Previous maintenance treatment No previous maintenance treatment 91 ( ) 6 ( 3 1 2) 47/82 18/28 44/81 15/29 32 South Other regions 89 ( ) 73 ( ) 36/55 29/55 37/58 22/52 56 Events whilst on trial drug Reaching minimum dose Excluding early events 86 ( ) 82 ( ) 92 ( ) 58/11 4/66 57/11 51/11 31/58 55/11 Overall Unadjusted Adjusted (minimisation factors) Adjusted (continuous minimisation factors) 82 ( ) 81 ( ) 8 ( ) 65/11 65/11 65/11 59/11 59/11 59/11 Articles 2 5 Favours combination 1 2 Favours lithium Ryc. 4. Współczynnik Figure : Hazard ratios ryzyka for the dla primary pierwotnego outcome wyniku for combination przy terapii therapy skojarzonej versus lithium w carbonate porównaniu groups, z by terapią subgroups litem prespecified z podziałem according na to podgrupy zgodnie baseline characteristics z podstawową charakterystyką. *Próba oddziaływania *Test for interaction. Fig. 4. Hazard ratios for the primary outcome for combination therapy versus lithium carbonate groups, by subgroups prespecified according to baseline characteristics. *Test for interaction Vol 375 January 3, 21 No previous psychiatric admissions Previous psychiatric admissions Most recent mood episode mania Most recent mood episode non-mania Hazard ratio (95% CI) 86 ( ) 65 ( 43 98) 67 ( 45 1 ) 81 ( ) Number of events Lithium 23/32 42/78 45/78 2/32 Valproate 24/33 52/77 49/7 27/4 p value* 42 6 Men Women 78 ( ) 66 ( ) 31/57 34/53 24/55 42/55 63 Age 33 years Age years Age years Age 53 years 79 ( ) 6 ( ) 66 ( ) 73 ( ) 16/26 2/32 15/25 14/27 17/26 2/24 2/29 19/31 93 <2 previous psychiatric admissions 2 previous psychiatric admissions 76 ( ) 68 ( ) 32/53 33/57 36/54 4/56 74 Previous maintenance treatment No previous maintenance treatment 63 ( 43 92) 1 13 ( ) 47/82 18/28 6/84 16/26 14 South Other regions 68 ( 48 96) 74 ( 5 1 9) 36/55 29/55 37/53 39/57 29 Events whilst on trial treatment Reaching minimum dose Excluding early events 78 ( ) 71 ( 51 1 ) 71 ( 51 99) 58/11 4/66 57/11 71/11 74/18 67/11 Overall Unadjusted Adjusted (minimisation factors) Adjusted (continuous minimisation factors) 71 ( 51 99) 84 ( ) 59 ( 36 95) 65/11 65/11 65/11 76/11 76/11 76/ Favours lithium 2 Favours valproate Ryc. 5. Współczynnik Figure : Hazard ratios ryzyka for dla the primary pierwotnego outcome wyniku for lithium przy carbonate terapii versus litem valproate w porównaniu semisodium z terapią groups, by walproinianem subgroups prespecified z podziałem according na to podgrupy zgodnie z podstawową baseline characteristics charakterystyką. *Próba oddziaływania Fig. 5. Hazard *Test for ratios interaction. for the primary outcome for lithium carbonate versus valproate semisodium groups, by subgroups prespecified according to baseline characteristics. Moreover, *Test for patients interaction. who dropped out during the run-in is recommended by clinical practice guide lines as a firstline Wiadomości did so Psychiatryczne, more often because tom of 13, intolerance nr 2, kwiecień czerwiec than for any 21 option for long-term therapy. 3 5 Our results suggest other reason, so use of an increased dose would probably that patients should be advised that a better outcome have reduced tolerability and overall effectiveness. would be likely with combination therapy with lithium

12 98 Tłumaczenia / translations i odoskrzelowego zapalenia płuc); oraz cztery w grupie poddawanej terapii skojarzonej (jeden zgon z powodu niewydolności oddechowej). Jedno zdarzenie (zespół wielotorbielowatych jajników) zostało wykazane dzięki przyrostowi masy ciała spowodowanemu przyjmowaniem badanym lekiem. Nie wystąpiły żadne próby samobójcze. Pięć kobiet zaszło w ciążę w czasie badania i przerwało przyjmowanie leku (dwie w okresie run-in i trzy po randomizacji). Nie odnotowano żadnych powikłań położniczych lub wrodzonych nieprawidłowości płodów. Większość pacjentów, którzy odpowiedzieli (lit, 52 spośród 55 [95%]; walproinian, 48 spośród 52 [92%]; terapia skojarzona, 57 spośród 57 [1%]) w okresie kontrolnym odnotowało przynajmniej jedno zdarzenie niepożądane, którego ciężkość nie była jednak poważna. Dyskusja Wyniki badania BALANCE wskazują, że u pacjentów z chorobą dwubiegunową, u których wskazana jest klinicznie terapia długoterminowa, terapia łączona solami litu i kwasem walproinowym z większym prawdopodobieństwem zapobiega nawrotom niż monoterapia kwasem walproinowym. 41% względna korzyść nie zależy od początkowego stopnia nasilenia choroby, utrzymuje się do 2 lat i jest najbardziej wyraźna w zapobieganiu fazom manii. W badaniu BALANCE nie udało się ani potwierdzić, ani zaprzeczyć korzyściom wynikającym z terapii łączonej w porównaniu do monoterapii solami litu. Jako że badanie zostało zaprojektowane głównie w celu porównania terapii łączonej z monoterapią, dlatego wnioski dotyczące porównania skuteczności tych dwóch pojedynczych leków należy stawiać bardzo ostrożnie. Tym niemniej monoterapia solami litu była nieznacznie bardziej skuteczna niż leczenie kwasem walproinowym. Mniejszy margines różnicy opisywany po monoterapii niż po terapii łączonej sugeruje obecność efektu addycyjnego, gdy obydwa leki stosowane są razem. Wcześniejsze badania [14, 28, 29] nie wykazały jednoznacznych różnic między terapią solami litu i kwasem walproinowym. Odnotowaliśmy 15,5% różnicę odnośnie ryzyka między terapią łączoną a monoterapią walproinianem (NNT = 7) [3], 1% różnicę między monoterapią kwasem walproinowym a leczeniem solami litu (NNT = 1) oraz nieistotną różnicę (5,5%) między terapią łączoną i monoterapią solami litu (NNT=19) w trakcie okresu kontrolnego. Wyraźny i silny efekt spowodowany dodaniem soli litu do kwasu walproinowego jest wręcz uderzający i może być nawet większy w przypadku pacjentów bardzo ściśle przestrzegających zaleceń lekarskich, stosujących optymalnie ustawioną terapię. We wcześniejszym randomizowanym badaniu [17] porównywano monoterapię solami litu z terapią łączoną solami litu razem z kwasem walproinowym u pacjentów z chorobą dwubiegunową z szybką zmianą faz i nadużywaniem innych substancji, związanych z innymi towarzyszącymi chorobami. Pomimo że badanie to było raczej niewielkie i przez to o niskiej mocy, to szacowana wartość HR (,72 [95% CI,32-1,65]) na korzyść terapii łączonej była zbliżona do danych w badaniu BALANCE. Pomimo że w badaniu BALANCE nie stworzono grupy bez farmakoterapii ani grupy placebo, to przybliżone pośrednie oceny korzyści wynikających z terapii łączonej w porównaniu do braku terapii można uzyskać na podstawie danych dotyczących produktu wskaźników ryzyka uzyskanych w badaniu BALAN- CE dla terapii łączonej w porównaniu do monoterapii i względnego ryzyka oszacowanego na podstawie wyników poprzednich badań, dotyczących monoterapii w porównaniu do placebo [6, 14]. Na podstawie tej kalkulacji określono stopień redukcji ryzyka względnego dla terapii łączonej w porównaniu z placebo, który mieści się w zakresie od 45 64%. Szeroki zakres pacjentów włączonych do badania pochodzących z różnych miejsc oraz z różnymi klinicznie sytuacjami gwarantuje, że wyniki badania BALANCE można w znacznym zakresie przenieść na pacjentów z chorobą dwubiegunową. Proporcja osób uczestniczących w badaniu ze współistniejącym nadużywaniem substancji (8%) była niższa niż wartości opisywane w ankietach populacyjnych [31]. Wyniki te odzwierciedlają prawdopodobnie różnice w definiowaniu samego przypadku w badaniu BALANCE badaczy proszono wyłącznie o to, aby odnotowywali, czy uważali picie alkoholu lub zażywanie substancji za istotny klinicznie problem, podczas gdy w ankietach populacyjnych, skrupulatnie poszukuje się dowodów, mogących świadczyć o nadużywaniu substancji. Stosowanie aktywnych okresów wdrożeniowych oznacza, że randomizowana próbka była wyselekcjonowaną grupą i z tego powodu wyniki w największej mierze dotyczą pacjentów, którzy są w stanie tolerować terapię złożoną z soli litu i kwasu walproinowego i którzy bardzo ściśle przestrzegają zaleceń lekarskich [21, 32]. Tym niemniej stosowanie aktywnego wdrożenia do badania mogłoby skłaniać do prób zwiększonego przenoszenia i zastosowania wyników na warunki kliniczne, w których osoby, którym zalecane są długoterminowe formy terapii są zazwyczaj wybrane z populacji, która może tolerować dany lek w krótkim okresie czasu [32]. Należy pamiętać jednak o kilku możliwych słabych punktach w projekcie badania. Po pierwsze przydzielenie do grupy terapii nie było ukryte przed badaczami oraz osobami biorącymi udział w badaniu. Dlatego mogły powstać błędy związane z przebiegiem badania oraz ustaleniem wyników, jeżeli badający lub osoby biorące udział w badaniu systematycznie zachowywały się odmiennie w zależności od przydzielenia do gru- Wiadomości Psychiatryczne, tom 13, nr 2, kwiecień czerwiec 21

13 Tłumaczenia / translations 99 py terapeutycznej, co mogło mieć wpływ na uzyskane wyniki końcowe. Nasza strategia prospektywna, mająca zapobiec tym błędom polegała na tym, aby ograniczyć włączanie do badania pacjentów, w przypadku których występowały bezsprzeczne wątpliwości, jaki rodzaj terapii byłby u nich najbardziej korzystny. Pacjenci, którzy mieli lub u których rozwinęła się silna preferencja odnośnie ocenianej terapii byli wykluczani albo w trakcie skriningu, albo przed randomizacją. Po drugie, mimo że kryteria określające warunki włączenia do badania wymagały, aby pacjenci nie byli w ostrym stanie chorobowym, stan przedmiotowy pacjentów nie był poddawany systematycznej ocenie i mogło dojść do pewnego rodzaju wyboru przed randomizacją na podstawie odpowiedzi na stosowane leczenie. Po trzecie, pomimo że interwencja na nowe epizody nastroju jest, zgodnie z naszymi poglądami, istotnym klinicznym punktem końcowym, to mogło to być również zafałszowane przez, na przykład, bardzo wczesne wprowadzenie dodatkowych leków do grup z monoterapią. Wydaje się, że takie działanie nie występowało różnica między rodzajami terapii była stała do 2 lat, a wykluczanie zdarzeń pojawiających się w pierwszych 3 miesiącach nie zmieniało w sposób znaczący uzyskanych wyników. Co najważniejsze, wpływ terapii łączonej na ryzyko przyjęcia do szpitala był zbliżony do wpływu na wyniki końcowe uzyskane dzięki zastosowaniu terapii łączonej. Jest mało prawdopodobne, aby lekarz prowadzący badanie podejmował decyzję o przyjęciu pacjenta do szpitala samodzielnie. Brak równowagi i wynikający z tego błąd będzie z niewielkim prawdopodobieństwem odpowiadał za różnice w częstotliwości przyjęć do szpitala między grupami z różnymi formami terapii ocenianymi w tym badaniu. I wreszcie, pomimo że około 21% pacjentów przerwało swój udział w badaniu przed upływem 24 miesięcy, to przyczyny wycofania się z badania nie różniły się między grupami. Badanie BALANCE zostało zaprojektowane tak, aby imitować rutynowe stosowanie leków w warunkach praktyki klinicznej. Być może z tego powodu stężenia litu w osoczu podczas randomizacji były u pewnych pacjentów na poziomie suboptymalnym. Ta potencjalna wada nie przeszkodziła, aby w badaniu udało się potwierdzić wyraźne działanie spowodowane dodaniem soli litu do kwasu walproinowego. I podobnie, dawka kwasu walproinowego, którą stosowaliśmy była niższa niż zalecana w leczeniu ostrej fazy manii, a zwiększone dawki mogły prowadzić do poprawy skuteczności tego leku. Tym niemniej, dawka, którą stosowano, była zgodna z zaleceniami producenta oraz niezależnych ekspertów i wykazano w trakcie fazy pilotażowej, że uzyskana tolerancja była na optymalnym poziomie. Ponadto, u pacjentów, którzy odpadli w trakcie fazy wdrożeniowej dochodziło do tego częściej ze względu na złą tolerancję niż z jakiegokolwiek innego powodu, dlatego zastosowanie wyższej dawki najprawdopodobniej mogłoby doprowadzić do zmniejszenia tolerancji na leczenie i jego ogólnej skuteczności. Działania niepożądane i stopień tolerancji nie różniły się między formami terapii w trakcie fazy randomizowanej. Pomimo że badanie BALANCE umożliwiło uzyskanie wiarygodnych dowodów dotyczących świadomej terapii pacjentów z zaburzeniem dwubiegunowym, chcielibyśmy podkreślić, że więcej niż połowa osób uczestniczących w badaniu, u których zastosowano terapię łączoną wymagała dodatkowego leczenia w okresie kontrolnym. Epizody depresyjne w przebiegu choroby dwubiegunowej występują często i wywierają silny wpływ upośledzający funkcjonowanie pacjentów, a dostępne formy terapii charakteryzują się jedynie niewielką skutecznością w ich leczeniu i zapobieganiu nawrotom [6, 33, 34]. Nawroty depresji prowadziły do upośledzenia, które może pogorszyć zdolność danej osoby do funkcjonowania w środowisku domowym lub w pracy i przyczynić się do znacznego obciążenia osób sprawujących nad nimi opiekę [35]. Dostępne są inne formy monoterapii, zarówno farmakoterapii, jak i psychoterapii, które mogą zmniejszyć częstotliwość nawrotów i wymagane są dalsze badania dotyczące zastosowania innych możliwych form leczenia skojarzonego [8, 36]. Ilościowe określenie ryzyka wystąpienia specyficznych działań niepożądanych spowodowanych tymi dwoma lekami, w tym możliwości toksycznego działania na nerki przez sole litu oraz wywoływania wad wrodzonych przez kwas walproinowy [37] jest kwestią pozostającą poza spektrum zainteresowania badania BALANCE, ale należy je mieć na uwadze, przenosząc uzyskane wyniki na warunki kliniczne. Główne odkrycia badania BALANCE mają istotne konsekwencje dla podejmowania decyzji klinicznych dotyczących długoterminowego leczenia choroby dwubiegunowej. Po pierwsze, monoterapia kwasem walproinowym jest zalecana w wytycznych dotyczących praktyki klinicznej, jako leczenie pierwszego rzutu w terapii długoterminowej [3 5]. Uzyskane przez nas wyniki sugerują, że pacjentom należy wyjaśnić, iż prawdopodobieństwo uzyskania lepszych wyników związane jest ze stosowaniem terapii łączonej soli litu z walproinianem sodu lub samego litu. Po drugie, wytyczne sugerują, że pacjenci z częstymi nawrotami w trakcie monoterapii solami litu mogą być przestawieni na monoterapię kwasem walproinowym [5]. Wyniki badania BALANCE sugerują, że u pacjentów takich terapia byłaby skuteczniejsza, jeżeli zmieniliby oni leczenie na terapię łączoną. Uczestnicy John R. Geddes stworzył, zaprojektował i koordynował przebieg badania oraz sporządził raport. Guy M. Goodwin stworzył Wiadomości Psychiatryczne, tom 13, nr 2, kwiecień czerwiec 21

14 1 Tłumaczenia / translations i zaprojektował badanie i sporządził raport. Jennifer Rendell brała udział w projektowaniu badania, zbieraniu danych i prowadzeniu badania. Jean-Michel Azorin brał udział w gromadzeniu danych, analizie oraz ich interpretacji. Andrea Cipriani brał udział w zbieraniu danych i ich interpretacji. Michael J Ostacher brał udział w zbieraniu danych i ich interpretacji. Richard Morriss brał udział w projektowaniu badania, zbieraniu danych i ich interpretacji oraz napisaniu raportu. Nicola Alder brała udział w analizie danych i tworzeniu rycin. Ed Juszczak brał udział w projektowaniu badania, prowadzeniu projektu oraz analizie danych, tworzeniu raportu oraz interpretacji. Naukowcy i współpracownicy biorący udział w badaniu BALANCE Komisja odpowiedzialna za napisanie: John R Geddes (główny badacz), Guy M Goodwin, Jennifer Rendell (osoba nadzorująca badanie), Jean-Michel Azorin (badacz główny, Francja), Andrea Cipriani (badacz główny, Verona, Włochy), Michael J Ostacher (główny badacz, Boston, USA), Richard Morriss, Nicola Alder (statystyk), Ed Juszczak (statystyk). Komisja kierująca badaniem: Shôn Lewis (przewodniczący), John R Geddes (badacz główny), Guy Goodwin, Richard Morriss, Jennifer Rendell (osoba nadzorująca badanie). Trial Management Group, Oxford Clinical Trial Unit for Mental Illness, Department of Psychiatry, University of Oxford, Warneford Hospital, Oxford, UK John R Geddes (badacz główny), Guy Goodwin, Jennifer Rendell (osoba zarządzająca badaniem), Mary-Jane Attenburrow, Brigid Carter, Jane Hainsworth, Christine Healey, Ed Juszczak, Will Stevens, Emma Van der Gucht, Heather Young. MRC/Cancer Research UK/BHF Clinical Trial Service Unit and Epidemiological Studies Unit, University of Oxford, The Richard Doll Building, Oxford, UK Christina Davies, Richard Peto. Komisja monitorująca dane i komisja etyczna: Thomas R E Barnes (przewodniczący), Vivienne Curtis, Tony Johnson. Ustalanie wyników Andrea Cipriani (do roku 25), Asita de Silva. Trial Pharmacy, Oxford and Buckinghamshire NHS Foundation Trust Michael Marven. Medical Toxicology Unit, Guy s and St Thomas NHS Trust. Stężenia w surowicy po randomizacji mierzono pod nadzorem: David Berry (konsultant, naukowiec kliniczny) Badacze i współpracownicy: UK Mohammed Arif, Janet Bruce, Gary Drybala, Enda Hayden, Harsh P Jhingan, Mangesh Marudkar (Leicestershire Partnership NHS Trust); Richard Hillier (Lincolnshire Partnership NHS Foundation Trust); Sara Barrett, Jasvinder Sing Lidder, Mark McCartney, Hugh Middleton, Frank Ononye, Ramesh D Solanki (Nottinghamshire Healthcare NHS Trust); Ignasi Agell, Rubina Anjum (South Staffordshire and Shropshire Healthcare NHS Foundation Trust); Neil Hunt, Peter Jones, Rajini Ramana (Cambridgeshire and Peterborough NHS Foundation Trust); Jeremy Chase (Hertfordshire Partnership NHS Foundation Trust); Larry Ayuba, Iain Macmillan (Norfolk and Waveney Mental Health NHS Foundation Trust); Albert Michael (Suff olk Mental Health Partnership NHS Trust); Sophia Frangou, Harm Gijsman, Elizabeth Parker, Mary Phillips (South London and Maudsley NHS Foundation Trust); Graham Behr, Peter Tyrer (West London Mental Health NHS Trust); Alison Conway, Nicol Ferrier, Tim Oakley, Nicholas Tower, Allan Young (Northumberland, Tyne and Wear NHS Trust); Roger Chitty, Carl Littlejohns, Anil Suri (Cheshire and Wirral Partnership NHS Foundation Trust); Mohammad Iqbal, Panayiotis Zikis (Dudley Primary Care Trust); Ian Anderson, David O Driscoll, Natalie Robbins (Greater Manchester West Mental Health NHS Foundation Trust); Graham Ash, Imran Chaudhry, Venu Duddu, Paul Reed, Stephan Van Wyk, Adarsh Vohra, Zukiswa Zingela (Lancashire Care NHS Foundation Trust); Tariq Mahmood (Mersey Care NHS Trust); Heidi Diedricks, Mohammad A Faizal, James McCarthy, Richard Morriss (Leeds Partnerships NHS Foundation Trust); David Briess, Alfonso Ceccherini-Nelli, Elizabeth Cliff ord, Robert Croos, Jane Da Rosa Davis, Lalitha De Silva, Savitha Eranti, Rafi Mahmoud, Anil Maurya, Peter Partovi-Tabar, Yousuf Rahimi, Jacqueline Tuson (Berkshire Healthcare NHS Foundation Trust); Jayne Greening (Birmingham and Solihull Mental Health NHS Foundation Trust); Colin Campbell, Jasdey Singh Grewal, Ashok Kumar, Dieter Schultewolter (Coventry and Warwickshire Partnership NHS Trust); David Baldwin, Nick Best, Nicola Herod, Richard Polson, Charles Shawcross (Hampshire Partnership NHS Trust); Umama Khan (Isle of Wight NHS PCT); Nadim Almoshmosh, Mamdouh El-Adl, Chandrashekar Rao, Bryan Timmins (Northamptonshire Healthcare NHS Trust); Mary-Jane Attenburrow, Rob Bale, Sandeep Bansal, Zubin Bhagwagar, Ali Carre, Julia Cartright, Julie Chalmers, Apa Chisuse, Phil Davison, David Elwell, Seena Fazel, David Geaney, John Geddes, Guy Goodwin, Simon Hampson, Paul Harrison, Emma Henderson, Sophie Johnson, Christopher Massey, Alan Ogilvie, Denis O Leary, Catherine Oppenheimer, Michael Orr, Digby Quested, Peter Sargent, Philip Wilkinson (Oxford and Buckinghamshire NHS Foundation Trust); Tafazul Hussain (Oxfordshire Learning Disability NHS Trust); Steve Franklin, John King, Janet White (Worcestershire Mental Health Partnership NHS Trust); Ourania Anagnosti, Bill Bruce-Jones, Jonathan Evans, Geoff rey Woodin (Avon and Wiltshire Mental Health Partnership NHS Trust); George Kirov (Cardiff and Vale NHS Trust); Richard Laugharne (Cornwall Partnership NHS Trust); Andrew E Blewett, Subhash Gupta, Bharat Saluja (Devon Partnership NHS Trust); Chris Kelly (Belfast City Hospital Trust); Timothy Leeman (Causeway Health and Social Services Trust); Mark Macauley, Deidre Shields (Down Lisburn Health and Social Services Trust); Jacqui Anderson, Alison McRae, Mark Taylor (Glasgow); Lucy Carrick, Elizabeth Hare, Diana Morrison (NHS Lothian); Francja Jean-Michel Azorin, Muriele Maurel (CHU Sainte-Marguerite, Marseilles); Jacques Derouet, Natalie le Garzic, Bruno Millet (Rennes); Tiphaine Droulout, Chantal Henry (Bordeaux); Marion Leboyer, Alexandre Meary (Paryż); Włochy Corrado Barbui, Andrea Cipriani, Giuseppe Imperadore, Michele Tansella (Verona); USA Michael Ostacher, Gary Sachs (Massachussetts General Hospital, Boston). Konflikt interesów JRG otrzymał środki finansowe na badania z Medical Research Council, Economic and Social Research Wiadomości Psychiatryczne, tom 13, nr 2, kwiecień czerwiec 21

15 Tłumaczenia / translations 11 Council, National Institute for Health Research oraz z the Stanley Medical Research Institute, jak również otrzymał zaopatrzenie w leki od firm Sanofi-Aventis oraz GlaxoSmithKline. Pracował w charakterze eksperta dla firmy Dr Reddys, ale w innych sytuacjach nie otrzymał żadnej zapłaty od firm farmaceutycznych w ciągu minionych 3 lat. GMG otrzymał grant badawczy od fundacji Bailly Thomas, MRC, Sanofi-Aventis, Servier; honoraria od firmy AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Eisai, Lundbeck, Sanofi- Aventis i Servier; jest udziałowcem w firmie P1vital; ma płatny etat w University of Oxford; jest członkiem komisji doradczych w AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Lilly, Janssen Cilag, Lundbeck, P1Vital, Sanofi-Aventis, Servier, Roche i Wyeth. Pracował jako ekspert dla firm Lilly i Servier. RM otrzymał honoraria od Lilly, Janssen, AstraZeneca i Bristol-Myers Squibb; zwrot kosztów podróży od Lilly i Janssen. J-MA pełnił funkcję doradcy konsultingowego dla Lilly, Janssen, Sanofi-Aventis, Lundbeck, Astra- Zeneca i Bristol-Myers Squibb; otrzymywał honoraria od Lilly, Janssen, Lundbeck, Sanofi-Aventis, Bristol-Myers Squibb, Pfizer i Novartis w związku z konferencją i prezentacjami. MJO pełnił funkcję konsultanta dla firmy Pfizer; otrzymał zwrot kosztów podróży od Bristol-Myers Squibb i honoraria od Lilly, Janssen, Sanofi-Aventis, GlaxoSmithKline, Pfizer, Reed Education, France Foundations, SciMed, Concordant Rater Systems, AstraZeneca oraz Bristol-Myers Squibb. JR, AC, NA oraz EJ oświadczają, że nie ma konfliktu interesów. Podziękowania Chcielibyśmy podziękować osobom biorącym udział w badaniu oraz personelowi klinicznemu i administracji we wszystkich czterech krajach, którzy wzięli udział w badaniu. Badanie BALANCE zostało sfinansowane przez Stanley Medical Research Institute, z ośrodkami we Francji, finansowanymi przez Sanofi-Aventis. Wszystkie leki wykorzystane w badaniu w Wielkiej Brytanii i we Francji przekazała firma Sanofi-Aventis, wytwórca węglanu litu (Priadel) i walproinianu sodu (Depakote). W Wielkiej Brytanii badanie zostało przejęte przez Mental Health Research Network w lutym 25 roku. Piśmiennictwo 1. Müller-Oerlinghausen B, Berghöfer A, Bauer M. Bipolar disorder. Lancet 22; 359: Murray CJL, Lopez AD. Global mortality, disability, and the contribution of risk factors: Global Burden of Disease Study. Lancet 1997; 349: American Psychiatric Association. Practice guideline for the treatment of patients with bipolar disorder (revision). Am J Psychiatry 22; 159 (4 suppl): Goodwin GM. Evidence-based guidelines for treating bipolar disorder: revised second edition recommendations from the British Association for Psychopharmacology. J Psychopharmacol 29; 23: National Institute for Health and Clinical Excellence. Bipolar disorder: the management of bipolar disorder in adults, children and adolescents, in primary and secondary care. (accessed Nov 19, 29). 6. Geddes JR, Burgess S, Hawton K, Jamison K, Goodwin GM. Longterm lithium therapy for bipolar disorder: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Psychiatry 24; 161: Cipriani A, Pretty H, Hawton K, Geddes JR. Lithium in the prevention of suicidal behaviour and all-cause mortality in patients with mood disorders: a systematic review of randomised trials. Am J Psychiatry 25; 162: Soares-Weiser K, Bravo Vergel Y, Beynon S, et al. A systematic review and economic model of the clinical eff ectiveness and costeff ectiveness of interventions for preventing relapse in people with bipolar disorder. Health Technol Assess 27; 11: Fenn HH, Robinson D, Luby V, et al. Trends in pharmacotherapy of schizoaff ective and bipolar aff ective disorders: a 5-year naturalistic study. Am J Psychiatry 1996; 153: Sanderson DR. Use of mood stabilizers by hospitalized geriatric patients with bipolar disorder. Psychiatr Serv 1998; 49: Citrome L, Levine J, Allingham B. Utilization of valproate: extent of inpatient use in the New York State Offi ce of Mental Health. Psychiatr Q 1998; 69: Blanco C, Laje G, Olfson M, Marcus SC, Pincus HA. Trends in the treatment of bipolar disorder by outpatient psychiatrists. Am J Psychiatry 22; 159: MacRitchie K, Geddes JR, Scott J, Haslam D, de Lima M, Goodwin G. Valproate for acute mood episodes in bipolar disorder. Cochrane Database Syst Rev 24; 4: CD Macritchie KA, Geddes JR, Scott J, Haslam DR, Goodwin GM. Valproic acid, valproate and divalproex in the maintenance treatment of bipolar disorder. Cochrane Database Syst Rev 21; 3: CD Freeman MP, Stoll AL. Mood stabilizer combinations: a review of safety and effi cacy. Am J Psychiatry 1998; 155: Williams RS, Cheng L, Mudge AW, Harwood AJ. A common mechanism of action for three mood-stabilizing drugs. Nature 22; 417: Geddes J, Goodwin G. Bipolar disorder: clinical uncertainty, evidence-based medicine and large-scale randomised trials. Br J Psychiatry 21; 178: S Zarate J, Singh J, Manji HK. Cellular plasticity cascades: targets for the development of novel therapeutics for bipolar disorder. Biol Psychiatry 26; 59: Kemp DE, Gao K, Ganocy SJ, et al. A 6-month, doubleblind, maintenance trial of lithium monotherapy versus Wiadomości Psychiatryczne, tom 13, nr 2, kwiecień czerwiec 21

16 12 Tłumaczenia / translations the combination of lithium and divalproex for rapid-cycling bipolar disorder and cooccurring substance abuse or dependence. J Clin Psychiatry 29; 7: Geddes JR, Rendell JM, Goodwin GM. BALANCE: a large simple trial of maintenance treatment for bipolar disorder. World Psychiatry 22; 1: Rendell JM, Juszczak E, Hainsworth J, et al. Developing the BALANCE trial the role of the pilot study and start-up phase. Bipolar Disord 24; 6: Lang JM. The use of a run-in to enhance compliance. Stat Med 199; 9: American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders, 4th edn. Washington, DC: American Psychiatric Association, Suppes T, Baldessarini RJ, Faedda GL, Tohen M. Risk of recurrence following discontinuation of lithium treatment in bipolar disorder. Arch Gen Psychiatry 1991; 48: Jones SH, Thornicroft G, Coff ey M, Dunn G. A brief mental health outcome scale reliability and validity of the Global Assessment of Functioning (GAF). Br J Psychiatry 1995; 166: Kind P. The Euroqol instrument: an index of health related quality of life. In: Spilker B, ed. Quality of life and pharmacoeconomics in clinical trials, 2nd edn. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers, 1996: Stephenson BJ, Rowe BH, Haynes RB, Macharia WM, Leon G. Is this patient taking the treatment as prescribed? JAMA 1993; 269: Findling RL, McNamara NK, Youngstrom EA, et al. Doubleblind 18-month trial of lithium versus divalproex maintenance treatment in pediatric bipolar disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 25; 44: Calabrese JR, Shelton MD, Rapport DJ, et al. A 2-month, doubleblind, maintenance trial of lithium versus divalproex in rapidcycling bipolar disorder. Am J Psychiatry 25; 162: Cook RJ, Sackett DL. The number needed to treat: a clinically useful measure of treatment eff ect. BMJ 1995; 31: Merikangas KR, Akiskal HS, Angst J, et al. Lifetime and 12-month prevalence of bipolar spectrum disorder in the National Comorbidity Survey Replication. Arch Gen Psychiatry 27; 64: Pablos MA, Barr RG, Shea S. Run-in periods in randomized trials: implications for the application of results in clinical practice. JAMA 1998; 279: Goodwin GM, Bowden CL, Calabrese JR, et al. A pooled analysis of 2 placebo-controlled 18-month trials of lamotrigine and lithium maintenance in bipolar I disorder. J Clin Psychiatry 24; 65: Sachs GS, Nierenberg AA, Calabrese JR, et al. Eff ectiveness of adjunctive antidepressant treatment for bipolar depression. N Engl J Med 27; 356: Ostacher MJ, Nierenberg AA, Iosifescu DV, et al. Correlates of subjective and objective burden among caregivers of patients with bipolar disorder. Acta Psychiatr Scand 28; 118: Geddes JR, Calabrese JR, Goodwin GM. Lamotrigine for treatment of bipolar depression: independent meta-analysis and metaregression of individual patient data from fi ve randomised trials. Br J Psychiatry 29; 194: Meador KJ, Baker GA, Browning N, et al. Cognitive function at 3 years of age after fetal exposure to antiepileptic drugs. N Engl J Med 29; 36: Wiadomości Psychiatryczne, tom 13, nr 2, kwiecień czerwiec 21

17 Tłumaczenia / translations 13 komentarz W ubiegłym roku minęło 6 lat od wprowadzenia litu do lecznictwa psychiatrycznego [1], a w roku bieżącym mija 47 lat od wykazania normotymicznego (mood-stabilizing) efektu tego jonu zapobiegającego nawrotom epizodów afektywnych [2], Mimo licznych dowodów na skuteczność profilaktyczną litu jego zastosowanie, zwłaszcza w USA, uległo znacznej redukcji. Jednym z powodów takiej sytuacji jest fakt braku wsparcia stosowania litu przez liczące się firmy farmaceutyczne, co powoduje, że wśród innych leków lit ma pozycję sieroty (orphan drug). Natomiast lekiem, którego stosowanie uległo istotnemu zwiększeniu, zwłaszcza w USA, jest walproinian, stosowany jako divalproex, równomolowy związek walproinianu sodu i kwasu walproinowego. Omawiana praca, która ostatnio ukazała się na łamach prestiżowego czasopisma medycznego Lancet, stanowi znaczące wydarzenie w zakresie farmakologicznej profilaktyki nawrotów w chorobie afektywnej dwubiegunowej. W pracy przedstawiono wyniki badania noszącego akronim BALANCE (Bipolar Affective disorder: Lithium/ANti-Convulsant Evaluation). W badaniu tym 33 pacjentów powyżej 16 roku życia z chorobą afektywną dwubiegunową typu I zostało w sposób randomizowany przydzielonych do stosowania litu (11 pacjentów), walproinianu (11 pacjentów) lub kombinacji tych dwóch leków (11 pacjentów) przez okres 2 lat. 87% pacjentów otrzymujących walproinian dostawało go w dawce mg/dobę, a u 3/4 pacjentów otrzymujących lit jego stężenie we krwi miało zakres,4 1, mmol/l. W powyższych trzech grupach oceniano konieczność dodatkowej interwencji z powodu nawrotu epizodu choroby. Okazało się, że nawrót wystąpił u 54% osób leczonych skojarzoną kuracją litu i walproinianu, u 59% osób otrzymujących lit i u 69% osób otrzymujących walproinian. Różnica skuteczności między terapią skojarzoną a litem była nieistotna, natomiast terapia skojarzona była istotnie lepsza w porównaniu z podawaniem walproinianu. Podobna sytuacja miała miejsce w odniesieniu do stanów maniakalnych wymagających leczenia: wystąpiły one u 27% pacjentów otrzymujących terapię skojarzoną, u 36% pacjentów otrzymujących lit i u 45% pacjentów leczonych walproinianem. Procent pacjentów, u których wystąpiły stany depresyjne, był nawet nieco niższy w grupie litu w porównaniu z terapią kombinowaną (32 vs 35%), natomiast istotnie wyższy w grupie walproinianu (45%). Poważne działania niepożądane wystąpiły u 7 osób w grupie walproinianu, 5 w grupie litu i 4 w grupie leczenia skojarzonego. Wg autorów artykułu, rezultaty badania mogą mieć znaczenie przy opracowywaniu wytycznych dotyczących postępowania długoterminowego w chorobie afektywnej dwubiegunowej. Wynika z nich bowiem, że walproinian raczej nie powinien być stosowany jako lek pierwszego rzutu, a w przypadku nieskuteczności litu zalecana powinna być terapia skojarzona, a nie zamiana litu na leczenie walproinianem. Mówiąc o monoterapii litem warto wspomnieć o grupie tzw. excellent lithium responders. W jej skład wchodzą pacjenci, u których przez cały okres stosowania litu jako monoterapia (1 lat i dłużej) nie występują nawroty choroby. Badanie przeprowadzone w ośrodku poznańskim porównujące grupy osób, u których rozpoczęto kurację litem w latach 197. oraz w latach 198. (w każdej grupie było po 79 chorych, których obserwowano przez 1 lat) wykazało, że w obu grupach odsetek osób excellent lithium responders był podobny i wynosił odpowiednio 34 i 32% [3]. Osoby takie charakteryzują się klasyczną postacią choroby nawiązującą do kraepelinowskich opisów manisch-depressives Irresein. Cechuje ich epizodyczny przebieg, z pełną remisją między epizodami, obciążenie rodzinne chorobą afektywną dwubiegunową, a bardzo rzadko współistnieją u nich zaburzenia lękowe i uzależnienia. W ostatnich badaniach wykonanych w ośrodku poznańskim wykazano, że excellent lithium responders nawet po wielu latach terapii litem osiągają w badaniach neuropsychologicznych wyniki podobne, jak osoby zdrowe i mają podobne do osób zdrowych stężenie w surowicy czynnika neurotrofowego pochodzenia mózgowego (BDNF) uważanego za markera choroby afektywnej dwubiegunowej [4]. prof. Janusz Rybakowski Piśmiennictwo 1. Cade J. Lithium salts in the treatment of psychotic excitement. Med J Aust 1949; 2: Hartigan G: The use of lithium salts in affective disorders. Br J Psychiatry 1963; 19: Rybakowski JK, Chłopocka-Woźniak M, Suwalska A. The prophylactic effect of long-term lithium administration in bipolar patients entering lithium treatment in the 197s and 198s. Bipolar Disord 21; 3: Rybakowski JK, Suwalska A. Excellent lithium responders have normal cognitive functions and plasma BDNF levels. Int J Neuropsychopharmacol 21, e-pub ahead of print. Wiadomości Psychiatryczne, tom 13, nr 2, kwiecień czerwiec 21