Znaczenie zaburzeń funkcji poznawczych i możliwości ich oceny w chorobach psychicznych

Transkrypt

1 Psychiatria w Praktyce Klinicznej PRACA P O G L Ą D O W A tom 2, nr 1, Copyright 2009 Via Medica ISSN Alina Borkowska Zakład Neuropsychologii Klinicznej Uniwersytetu Mikołaja Kopernika Collegium Medicum w Bydgoszczy Zakład Psychologii Lekarskiej Uniwersytetu Medycznego w Łodzi Znaczenie zaburzeń funkcji poznawczych i możliwości ich oceny w chorobach psychicznych Streszczenie Zaburzenia funkcji poznawczych są odzwierciedleniem anomalii strukturalnych i czynnościowych mózgu, stwierdzanych w chorobach psychicznych. Występują u większości chorych oraz u około 50% ich zdrowych krewnych pierwszego stopnia, co wskazuje na genetyczne uwarunkowania dysfunkcji poznawczych. Dysfunkcje poznawcze, zwłaszcza dotyczące pamięci operacyjnej i funkcji wykonawczych, uznaje się za poznawcze wskaźniki predyspozycji do wystąpienia przede wszystkim schizofrenii, ale też zaburzeń afektywnych dwubiegunowych i zespołu natręctw. Leczenie farmakologiczne może wywierać zróżnicowany wpływ na różne obszary poznawcze, chociaż leki neuroleptyczne i przeciwdepresyjne nowej generacji mogą poprawiać funkcje poznawcze. W ocenie zaburzeń poznawczych stosuje się testy neuropsychologiczne, w tym nowoczesne komputerowe baterie testów neuropoznawczych, które pozwalają na obiektywną ocenę sprawności różnych obszarów poznawczych, takich jak: pamięć, uwaga, funkcje wykonawcze, przestrzenne, werbalne. Na ich podstawie można określić neuropsychologiczny profil pacjenta, co ma znaczenie dla planowania leczenia i rehabilitacji chorego, a także monitorowania skuteczności terapii. Psychiatria w Praktyce Klinicznej 2009; 2, 1: Słowa kluczowe: schizofrenia, zaburzenia afektywne dwubiegunowe, zespół obsesyjno- -kompulsyjny, dysfunkcje poznawcze, testy neuropsychologiczne Adres do korespondencji: prof. dr hab. med. Alina Borkowska Zakład Neuropsychologii Klinicznej UMK Collegium Medicum w Bydgoszczy ul. Marii Skłodowskiej-Curie 9, Bydgoszcz tel.: (052) , faks: (052) alab@cm.umk.pl Wstęp Zaburzenia funkcji poznawczych znalazły się w ostatnich latach w centrum szczególnego zainteresowania klinicystów, przede wszystkim wskutek lepszego poznania ich etiopatogenezy oraz znaczenia, jakie mają w przebiegu, obrazie klinicznym oraz rokowaniu w chorobach psychicznych. Odkrycia z ostatnich lat wykazały, że w etiopatogenezie takich chorób jak schizofrenia czy zaburzenia afektywne istotną rolę odgrywają anomalie w zakresie rozwoju mózgu oraz jego organizacji funkcjonalnej. Stwierdzono też, że połączenia neuronalne, łączące poszczególne ośrodki mózgowe, w chorobach psychicznych działają nieprawidłowo, co jest głównym powodem odmiennej organizacji funkcjonalnej mózgu, a w związku z tym również zmian w zakresie funkcji poznawczych, takich jak przetwarzanie informacji, pamięć, procesy uwagi oraz funkcje wykonawcze. Wyodrębniono wiele czynników, które prowadzą do nieprawidłowości w rozwoju mózgu; do najważniejszych spośród nich należą uwarunkowania genetyczne, nieprawidłowości w okresie ciąży i porodu (szczególnie hipoksja, choroby matki i urazy okołoporodowe), a także stres psychiczny we wczesnej fazie rozwoju dziecka. Przyczyniło się to do docenienia znaczenia zaburzeń rozwojowych ośrodkowego układu nerwowego oraz dysfunkcji poznawczych w etiopatogenezie chorób psychicznych i do sformułowania ich współczesnych koncepcji, przede wszystkim neurorozwojowej koncepcji schizofrenii oraz molekularnej i komórkowej koncepcji depresji. Nowe podejście koncepcyjne do- 30

2 Alina Borkowska, Znaczenie zaburzeń funkcji poznawczych i możliwości ich oceny tyczy również zaburzeń lękowych zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne (OCD, obsessive-compulsive disorder), do niedawna traktowane wyłącznie jako zaburzenie lękowe, jest obecnie postrzegane jako zespół neuropsychiatryczny, w którym zaburzenia organizacji funkcjonalnej mózgu są główną przyczyną objawów chorobowych i dysfunkcji poznawczych. Zgodnie z powyższymi koncepcjami zaburzenia poznawcze będą odzwierciedleniem nieprawidłowej pracy mózgu, należą do najważniejszych elementów diagnostyki oraz stanowią cel leczenia. Coraz częściej wskazuje się, że chociaż zaburzenia poznawcze są deficytem podstawowym i utrwalonym, to jednak ich przebieg może być zróżnicowany. Z jednej strony pewne utrwalone dysfunkcje stanowią predyspozycję do zachorowania (na co wskazuje podobny profil niektórych deficytów u chorych oraz ich krewnych pierwszego stopnia), z drugiej zaś strony mogą się one wiązać z obecnym funkcjonalnym stanem mózgu. Obraz dysfunkcji poznawczych może się więc zmieniać w zależności od przebiegu i klinicznego obrazu choroby lub stosowanego leczenia. Dysfunkcje poznawcze w chorobach psychicznych Zaburzenia funkcji poznawczych występują w większości chorób psychicznych, w których dochodzi do zmian strukturalnych bądź czynnościowych ośrodkowego układu nerwowego. Charakter tych dysfunkcji oraz ich neurobiologiczne uwarunkowania mogą mieć jednak inny mechanizm. Wskazują na to wyniki badań porównawczych, w których stwierdza się na przykład występowanie dysfunkcji czołowych w zakresie pamięci operacyjnej i funkcji wykonawczych w chorobach afektywnych, natomiast w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych i depresji nawracającej zaburzenie to ma zupełnie inny przebieg. Wykazano, że nasilenie dysfunkcji czołowych w depresji nawracającej jest mniejsze niż w depresji w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych [1]. Ponadto dysfunkcje te w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych utrzymują się w okresie remisji objawów depresyjnych, natomiast w depresji nawracającej następuje znacząca poprawa w tym zakresie [2]. W schizofrenii zaburzenia funkcji poznawczych traktuje się jako dysfunkcję utrwaloną, występującą przed zachorowaniem, mimo że w tym przypadku najbardziej charakterystyczne są zaburzenia funkcji czołowych, upośledzenie funkcjonowania może dotyczyć wielu obszarów poznawczych. W porównaniu z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi dysfunkcje poznawcze w schizofrenii są znacznie silniej wyrażone i mogą prowadzić do osłabienia ogólnej sprawności intelektualnej już na początku choroby. W zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych na początku występują dysfunkcje wybiórcze, dotyczące tylko niektórych funkcji, zaś ogólna sprawność intelektualna pozostaje w normie. Jak wspomniano, zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne uznaje się obecnie za zaburzenie neuropsychiatryczne, w którym stwierdza się liczne nieprawidłowości dotyczące struktury i funkcji ośrodkowego układu nerwowego, a także specyficzne zaburzenia funkcji poznawczych. Wyniki badań neuroobrazowych wskazują, że za specyfikę niektórych zaburzeń psychopatologicznych oraz deficytów poznawczych odpowiadają zaburzenia aktywności kręgu neuronalnego łączącego oczodołowo-czołową część kory mózgowej oraz jądra podstawy mózgu. Do uszkodzeń OUN może dojść już we wczesnym okresie rozwoju mózgu, wskutek działania niekorzystnych czynników, jak na przykład w przebiegu zakażenia paciorkowcowego (PANDAS, paediatric autoimmune neuropsychiatric disorder associated with streptococcal infection) [3]. Ponadto zespół obsesyjno-kompulsyjny, a przynajmniej jego niektóre objawy, może współwystępować z innymi chorobami i wpływać na ich przebieg i obraz kliniczny, co jest szczególnie istotne w przypadku schizofrenii i zaburzeń afektywnych dwubiegunowych. We wcześniejszym badaniu, przeprowadzonym przez autorkę niniejszej pracy i wsp., stwierdzono istotne nasilenie zaburzeń funkcji czołowych u chorych z OCD w porównaniu z grupą osób zdrowych, przy czym okazało się, że wyniki uzyskane w grupie chorych są niezwykle zróżnicowane. Niektórzy pacjenci uzyskiwali w testach neuropsychologicznych wyniki w granicach normy, inni zaś nieprawidłowe. Porównując natomiast wykonanie testów czołowych przez chorych na schizofrenię z objawami OCD, chorych na schizofrenię bez objawów OCD oraz osóby z rozpoznaniem wyłącznie OCD, stwierdzono największe dysfunkcje w tym zakresie w przypadku schizofrenii bez objawów OCD; nieco lepsze wyniki osiągali chorzy na schizofrenię z objawami OCD, a najlepsze chorzy z rozpoznaniem OCD [4]. Specyfika zaburzeń pamięci operacyjnej i funkcji wykonawczych w chorobach psychicznych W najnowszych badaniach wiele uwagi poświęcono znaczeniu dysfunkcji czołowej w etiopatogenezie chorób psychicznych oraz roli pamięci operacyjnej i funkcji wykonawczych w najważniejszych dla czło- 31

3 Psychiatria w Praktyce Klinicznej 2009, tom 2, nr 1 wieka procesach adaptacyjnych. Wyniki badań przy zastosowaniu najbardziej nowoczesnych technik badawczych umożliwiły lepsze poznanie mózgowych mechanizmów pamięci, w tym pamięci operacyjnej. Wyróżnia się cztery podstawowe rodzaje pamięci, związane z różnymi strukturami mózgowymi. Pamięć deklaratywna semantyczna i epizodyczna wiąże się z czynnością płata skroniowego i hipokampa, pamięć proceduralna z aktywnością móżdżku, natomiast pamięć krótkotrwała, zwłaszcza operacyjna z aktywnością kory czołowej mózgu. Nieprawidłowości w zakresie tych struktur mózgu mogą skutkować zaburzeniami poszczególnych funkcji pamięciowych, a niektóre z nich mogą być istotnym elementem obrazu klinicznego chorób psychicznych i neurologicznych [5]. Najbardziej istotnym procesem w adaptacji do zmieniających się sytuacji zewnętrznych jest pamięć operacyjna (working memory), która stanowi podstawę złożonych funkcji psychicznych, jakimi są funkcje wykonawcze (executive functions), umożliwiające planowanie, rozwiązywanie złożonych problemów, rozumienie kontekstu informacyjnego, a także adaptację do otoczenia. Schizofrenię często nazywa się chorobą pamięci operacyjnej lub chorobą kory przedczołowej. Zaburzenia pamięci operacyjnej i funkcji wykonawczych, stanowiące odzwierciedlenie zaburzeń strukturalnych i funkcjonalnych grzbietowo-bocznej kory przedczołowej, są w tej chorobie najbardziej specyficznym deficytem poznawczym, warunkującym przebieg innych sprawności poznawczych, a także funkcjonowanie chorych [6 8]. Zaburzenia funkcji czołowych stwierdza się jeszcze przed zachorowaniem i z reguły nasilają się w okresie pierwszego epizodu schizofrenii, chociaż ich przebieg może być zróżnicowany [9]. U niektórych chorych sprawności te przez wiele lat mogą pozostawać na takim samym poziomie, a u niektórych ulegają pogorszeniu. W bardzo interesujących polskich badaniach wykazano, że zaburzenia funkcji poznawczych występujące w schizofrenii przewlekłej mogą się wiązać z czynnikami klinicznymi i przebiegiem choroby, a także z jakością terapii, zwłaszcza z okresami nieleczenia psychozy oraz liczbą hospitalizacji [10, 11]. Dysfunkcje poznawcze w schizofrenii są obecnie traktowane jako jeden z ważniejszych obszarów psychopatologicznych choroby, oprócz objawów pozytywnych (wytwórczych), negatywnych (deficytowych), afektywnych i dezorganizacji. Wykazano, że objawy wytwórcze, mimo że od początku stanowiły główny obszar zainteresowań lekarzy, w niewielkim stopniu wiążą się z objawami deficytu poznawczego i właściwie nie są najważniejszym obszarem dysfunkcji w schizofrenii. Zaburzenia poznawcze w największym stopniu wiążą się z objawami negatywnymi i dezorganizacyjnymi schizofrenii, co wskazuje na ich podobne uwarunkowania [12 14]. Potwierdzają to wyniki badań neuropsychologicznych, również polskich, w których stwierdzono zależności między gorszym wykonaniem testów poznawczych a nasileniem objawów negatywnych [14, 15]. Deficyty poznawcze w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych wiążą się, podobnie jak w schizofrenii, z nieprawidłowościami dotyczącymi mózgu, stwierdzanymi w badaniach neuroobrazowych. W okresie depresji najczęściej opisuje się nieprawidłową, zmniejszoną aktywność kory przedczołowej mózgu (hipofrontalność), relatywną do nasilenia objawów depresji, a także spowolnienia psychomotoryczngo, upośledzenia funkcji wykonawczych i zaburzeń behawioralnych. Harvey i wsp. [16] w badaniach z użyciem funkcjonalnego jądrowego rezonansu magnetycznego podczas wykonywania testu N-back stwierdzili istotne zaburzenia aktywacji kory przedczołowej u pacjentów z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi w porównaniu z osobami zdrowymi, która polegała na zwiększonej aktywacji kory przedczołowej (obustronnie) oraz kory zakrętu obręczy. Jak wspomniano, w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych upośledzenie procesów pamięci operacyjnej jest wyrażone silniej niż w depresji nawracającej i utrzymuje się w okresie remisji [1, 2]. W okresie pierwszego epizodu choroby nie obserwuje się ogólnego osłabienia funkcji poznawczych, funkcje intelektualne pozostają w normie, ale u osób z wieloletnim przebiegiem choroby wyniki tych badań są bardzo zróżnicowane. W okresie nasilenia objawów depresyjnych w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych sprawność niektórych funkcji, przede wszystkim czołowych, jest znacznie osłabiona, osiągając nawet poziom podobny jak u chorych na schizofrenię. W badaniu oceniającym funkcje poznawcze po 3 latach trwania zaburzeń afektywnych dwubiegunowych i schizofrenii stwierdzono podobne nasilenie zaburzeń pamięci operacyjnej i funkcji wykonawczych w obu przypadkach, co sugeruje, że w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych typu I zaburzenia te mogą mieć podobnie jak w schizofrenii charakter utrwalony [17 18]. Inne badania dotyczące zaburzeń afektywnych dwubiegunowych zwracają uwagę na związek aktualnego stanu chorobowego z obrazem zaburzeń poznawczych. Malhi i wsp. [19] stwierdzili istotne nasilenie 32

4 Alina Borkowska, Znaczenie zaburzeń funkcji poznawczych i możliwości ich oceny dysfunkcji poznawczych w okresie eutymii i hipomanii, chociaż w każdym z tych stanów ich obraz był odmienny. W okresie eutymii utrzymywały się zwłaszcza zaburzenia uwagi i pamięci, natomiast w okresie depresji i hipomanii obserwowano zaburzenia pamięci, przetwarzania informacji, funkcji czołowych. Okazało się również, że zaburzenia stwierdzane w tych samych obszarach poznawczych miały inny charakter w obu powyższych okresach chorobowych. Autorzy zalecają jednak ostrożność w interpretacji powyższych danych i postulują opracowanie algorytmów badań neuropoznawczych oraz ujednolicenie metod badawczych stosowanych w ocenie funkcji poznawczych w różnych chorobach psychicznych. Istotnym czynnikiem związanym z pogarszaniem się sprawności poznawczych w zaburzeniach afektywnych jest wiek pacjentów. Dysfunkcje poznawcze u chorych na depresję w starszym wieku obejmują wiele obszarów poznawczych, przy czym szczególnie nasilone są zaburzenia funkcji wykonawczych [20]. Zupełnie inny obraz dysfunkcji poznawczych stwierdza się w OCD. Przede wszystkim jest on bardziej zróżnicowany niż w przypadku schizofrenii i zaburzeń afektywnych. Jest to choroba wiążąca się z licznymi nieprawidłowościami w obrębie struktur korowych i podkorowych mózgu, choć częściej anomalie te dotyczą struktur podkorowych (głównie jąder podstawy mózgu) oraz połączeń neuronalnych łączących jądra podstawy z korą przedczołową. Prawdopodobnie za obraz dysfunkcji poznawczych w OCD odpowiada nasilenie zaburzeń funkcjonowania tych połączeń [21]. Wyniki najnowszych badań wskazują, że niektóre zmiany mózgowe, zwłaszcza nieprawidłowości istoty białej mózgu (które są bardziej nasilone w okolicy przedczołowej) występujące u chorych z OCD, wiążą się z nasileniem zaburzeń poznawczych. W badaniach neuropsychologicznych stwierdza się najczęściej problemy z wykonaniem testów czołowych u chorych z OCD oraz zmniejszoną plastyczność procesów poznawczych w porównaniu z osobami zdrowymi, jednak wyniki uzyskiwane przez pacjentów z OCD są bardzo zróżnicowane [1, 4, 22, 23]. Autorzy węgierscy zwracają uwagę, że różnorodność objawów poznawczych w OCD może się wiązać z nasileniem nieprawidłowości w zakresie struktur podkorowych (szczególnie jąder podstawy mózgu, wzgórza i prążkowia), kory przedczołowej i kory orbiofrontalnej, co skutkuje różnorodnymi zaburzeniami pamięci, podejmowania decyzji i planowania, przełączania uwagi (set shifting), a także dysfunkcjami uwagi. Ma to znaczenie nie tylko w obrazie klinicznym i przebiegu choroby, ale także w reakcji na leczenie [22]. Niektóre dane, zwłaszcza wyniki badań zdrowych krewnych pierwszego stopnia chorych z OCD, sugerują możliwość genetycznych uwarunkowań zaburzeń poznawczych w OCD [24]. Dysfunkcje poznawcze jako wskaźnik predyspozycji do zachorowania Wyniki badań rodzinnych wskazują na występowanie zaburzeń funkcji poznawczych nie tylko u osób chorych, ale także u ich zdrowych krewnych pierwszego stopnia, u których nie stwierdzono choroby psychicznej. W przypadku schizofrenii dysfunkcje poznawcze, zwłaszcza w zakresie pamięci operacyjnej i funkcji wykonawczych, występują u 50 80% krewnych, podobnie jak ma to miejsce w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych. Dlatego też zaburzenia pamięci operacyjnej, w największym stopniu związane z funkcjonowaniem kory przedczołowej mózgu, są obecnie uznanym wskaźnikiem neuropsychologicznym predyspozycji do zachorowania i uważa się je za endofenotyp poznawczy w badaniach molekularno-genetycznych. Endofenotyp poznawczy to zaburzenie funkcji poznawczych występujące u chorych oraz ich krewnych pierwszego stopnia, uwarunkowane genetycznie i wiążące się z podatnością na zachorowanie. Stwierdzenie obecności endofenotypów poznawczych nie jest równoznaczne z rozpoznaniem choroby. Najsilniejszym endofenotypem poznawczym w schizofrenii i zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych, potwierdzonym w największej liczbie metaanaliz, są zaburzenia pamięci operacyjnej. Zaburzenia funkcji czołowych stwierdzono zarówno u rodziców dzieci chorych na schizofrenię, jak i u dzieci rodziców chorych na schizofrenię. Appels i wsp. [25] porównywali wykonanie testów neuropsychologicznych przez rodziców dzieci chorych na schizofrenię oraz przez rodziców dzieci zdrowych psychicznie. Okazało się, że wykonanie tych testów w pierwszej grupie (rodziców dzieci chorych na schizofrenię) było istotnie gorsze. W naszych polskich badaniach stwierdzono natomiast podobne zaburzenia pamięci operacyjnej i funkcji wykonawczych u osób chorych na schizofrenię z pierwszym epizodem choroby oraz u ich zdrowych rodziców. W tym badaniu wykonanie testów oceniających funkcje czołowe przez krewnych (rodziców osób chorych) porównano z wynikami uzyskiwanymi przez odpowiednio dobraną grupę osób zdrowych. Okazało się, że wyniki rodziców osób chorych na schizofrenię były istotnie gorsze niż rezultaty osiągnięte przez dobra- 33

5 Psychiatria w Praktyce Klinicznej 2009, tom 2, nr 1 ne do nich pod względem płci, wieku i wykształcenia osoby zdrowe [26]. Interesujące badania przeprowadzono już ponad 10 lat temu. Wykazano wówczas gorsze funkcje poznawcze u tych krewnych osób chorych na schizofrenię, u których choroba występowała rodzinnie. Potwierdzono to w kolejnych badaniach, w których nie tylko stwierdzono istotnie gorsze wykonanie testów czołowych przez krewnych pierwszego stopnia chorych na schizofrenię, ale także wykazano korelację między wynikami Testu Sortowania Kart Wisconsin (WCST, Wisconsin Card Sorting Test) a nasileniem cech schizotypowych [27, 28]. W badaniu przeprowadzonym w Chinach w dużej grupie chorych na schizofrenię z pierwszym epizodem choroby, niepoddanych jeszcze farmakoterapii oraz ich zdrowych krewnych wykazano, że najsilniejszym neuropoznawczym wskaźnikiem predyspozycji do zachorowania są zaburzenia funkcji wykonawczych, zwłaszcza wykonanie takich testów jak: WCST, Test Łączenia Punktów (TMT, Trail Making Test), Test Symboli Cyfr, Test Powtarzania Cyfr, Test Wież Hanoi oraz Fluencji Słownej [29]. Badacze amerykańscy natomiast wskazują na znaczenie zaburzeń pamięci werbalnej i wzrokowej jako wskaźników endofenotypowych predyspozycji do schizofrenii [30]. Zaburzenia funkcji poznawczych, zwłaszcza w zakresie pamięci operacyjnej, występują również u zdrowych krewnych osób z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi. Na podstawie metaanalizy autorów australijskich stwierdzono, że najczęściej wskaźnikiem predyspozycji do zachorowania określanym na podstawie występowania dysfunkcji u krewnych są zaburzenia czasu reakcji, nieprawidłowości w zakresie kontroli więcej niż jednego procesu i przełączania uwagi, a także funkcje wykonawcze. Natomiast spowolnienie psychomotoryczne, zaburzenia pamięci werbalnej i fluencji słownej obserwuje się wyłącznie u chorych i są one prawdopodobnie związane z nasileniem objawów chorobowych, a niektóre z nich stanowią następstwo prowadzonego leczenia [31]. W innej metaanalizie, przeprowadzonej przez autorów hiszpańskich, stwierdzono, że najczęściej obserwowanymi dysfunkcjami poznawczymi, zarówno u osób z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi, jak też u ich zdrowych krewnych, są zaburzenia pamięci i pamięci operacyjnej werbalnej, podczas gdy inne dysfunkcje nie spełniają wyraźnych kryteriów wskaźników predyspozycji do zachorowania [32]. Z kolei autorzy amerykańscy postulują, aby zaburzenia funkcji wzrokowo-przestrzennych, pamięci operacyjnej i funkcji wykonawczych oraz pamięci (szczególnie werbalnej) uznać za endofenotypy związane z predyspozycją do zachorowania na zaburzenia afektywne dwubiegunowe [33]. W innych badaniach stwierdzono, że kryterium wskaźnika spełniają zaburzenia funkcji czołowych, ponieważ zaobserwowano bardzo podobne nieprawidłowości w wykonaniu testów czołowych przez osoby z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi i ich zdrowych krewnych pierwszego stopnia. Niektórzy autorzy traktują nieprawidłowe wykonanie tych testów, zwłaszcza TMT, Stroopa czy WCST, jako neuropsychologiczny wskaźnik endofenotypowy predyspozycji do wystąpienia zaburzeń afektywnych dwubiegunowych [33]. Zaburzenia funkcji poznawczych są także coraz częściej wymieniane jako potencjalne wskaźniki predyspozycji do zachorowania na OCD, do których należą zmniejszenie plastyczności psychicznej i zaburzenia funkcji wykonawczych (co wiąże się z nieprawidłową czynnością kory przedczołowej mózgu), a także zdolność kontroli reakcji motorycznych, co z kolei wiąże się z dysfunkcjami struktur podkorowych mózgu [34]. Przytoczone już wyniki badań neuroobrazowych, umożliwiające stwierdzenie podobnych zmian w okolicy czołowej w istocie białej mózgu u chorych z OCD i ich krewnych pierwszego stopnia, które wiążą się z dysfunkcjami poznawczymi, wskazują, że również w przypadku tej choroby uzasadnione wydaje się uznanie dysfunkcji kory przedczołowej za silne wskaźniki predyspozycji do zachorowania. Jest to szczególnie istotne w przypadku choroby o tak zróżnicowanym obrazie klinicznym i przebiegu, zwłaszcza w badaniach genetyczno-molekularnych [24, 36]. Dysfunkcje poznawcze jako cel leczenia w chorobach psychicznych Zaburzenia funkcji poznawczych uważa się za jeden z ważnych celów postępowania farmakologicznego. Podejście to wynika ze zmiany spostrzegania chorób psychicznych głównie poprzez pryzmat ostrych objawów, takich jak objawy wytwórcze czy afektywne. Okazało się bowiem, że od stanu funkcji poznawczych zależy w znacznym stopniu funkcjonowanie psychospołeczne chorego, a także jej aktywny udział we własnym leczeniu. Terapia schizofrenii, z uwzględnieniem dysfunkcji poznawczych, jest możliwa od chwili wprowadzenia neuroleptyków nowej generacji, które korzystnie oddziałują na procesy poznawcze. Podobnie w zaburzeniach afektywnych większą uwagę przywiązuje się do stosowania nowoczesnych leków niepogarszających funkcji poznawczych, a nawet istotnie je poprawiających. 34

6 Alina Borkowska, Znaczenie zaburzeń funkcji poznawczych i możliwości ich oceny Wyniki badań przeprowadzonych w ostatnich latach wykazały korzystne działanie neuroleptyków atypowych, jak na przykład olanzapina, risperidon, ziprasidon, kwetiapina, amisulpryd czy aripiprazol, na większość funkcji poznawczych u chorych na schizofrenię. Korzystne działanie na te funkcje stwierdzono również w przypadku leków przeciwdepresyjnych, takich jak sertralina, citalopram, wenlafaksyna czy mirtazapina, a także leków normotymicznych, jak lit, walproiniany i leki przeciwpadaczkowe nowej generacji. Nadal jednak nie jest jasny mechanizm działania tych leków na poszczególne obszary poznawcze. Prawdopodobnie farmakoterapia może wywierać zróżnicowany wpływ na sprawności poznawcze, ponieważ stosowane leki charakteryzują się odmiennym działaniem na poszczególne układy neuroprzekaźnikowe. Wiadomo, że pogorszenie funkcji poznawczych wiąże się z blokowaniem receptorów dopaminergicznych, co powoduje pogorszenie wrażliwości neuronów kory czołowej, osłabienie przetwarzania informacji związanych z emocjami, a także ogólne spowolnienie psychoruchowe. Z blokowaniem receptorów noradrenergicznych wiąże się natomiast osłabienie mechanizmów ogólnego wzbudzenia (arousal) i pogorszenie procesów uwagi, zwłaszcza czujności. Blokowanie przez lek (np. neuroleptyk lub leki przeciwparkinsonowskie w schizofrenii) receptorów cholinergicznych powoduje osłabienie mechanizmów wzbudzenia korowego, pamięci długoterminowej oraz brak hamowania niewłaściwych reakcji przez receptory nikotynowe alfa-7. Z blokującym działaniem leku na receptory histaminowe wiąże się zjawisko nadmiernej sedacji, zaś z blokowaniem receptorów glutaminergicznych (NMDA) osłabienie mechanizmów przetwarzania informacji związanych z bramkowaniem, skłonność do przeciążenia nadmiarem informacji i w konsekwencji nasilone zaburzenia uwagi, zwłaszcza jej selektywności. Poprawę funkcji poznawczych można natomiast uzyskać poprzez oddziaływanie leku na układ dopaminergiczny, serotoninergiczny, noradrenergiczny, cholinergiczny oraz glutaminergiczny [37 39]. Typowe neuroleptyki, które działają przede wszystkim poprzez blokowanie receptorów dopaminergicznych typu D 2, mogą nasilać spowolnienie ruchowe, zaś działanie sedatywne, wynikające z blokowania receptorów histaminowych H 1, może pogarszać sprawność funkcji poznawczych. Zaburzenia funkcji czołowych pamięci operacyjnej i funkcji wykonawczych wiążą się z nieprawidłową aktywnością dopaminy w korze przedczołowej (co jest związane przede wszystkim z receptorami D 1 ). Leki neuroleptyczne nowej generacji, które pobudzają receptory DA (jak amisulpryd i aripiprazol), lub agoniści receptorów DA (np. pergolid czy bromokryptyna) mogą korzystnie wpływać na funkcje poznawcze. Wykazano również związek dysfunkcji poznawczych z receptorami noradrenergicznymi alfa-1 i osłabieniem postsynaptycznych receptorów alfa-2a w korze mózgowej. Poprawę funkcji poznawczych można więc uzyskać, oddziałując poprzez blokowanie za pomocą leku receptorów alfa-1 (risperidon, olanzapina, kwetiapina i zisprasidon), poprzez pobudzanie receptorów alfa-2 (klonidyna i guanfacyna) oraz poprzez hamowanie transportera noradrenaliny (ziprasidon i atomoksetyna). Poprawę funkcji poznawczych można uzyskać również poprzez oddziaływanie na układ serotoninergiczny mózgu, głównie dzięki stosowaniu leków działających agonistycznie w stosunku do receptorów serotoninergicznych 5-HT1 A (buspiron i ziprasidon), 5-HT 4 (klozapina, risperidon, olanzapina, kwetiapina i ziprasidon) oraz antagonistycznie wobec receptorów 5-HT2 A i 5-HT 6. Poszczególne grupy leków przeciwdepresyjnych charakteryzują się także zróżnicowanym wpływem na funkcje poznawcze. Wykazano, że trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne mogą zaburzać funkcje poznawcze u zdrowych osób [40] oraz u chorych na depresję [41, 42]. Działanie to wiąże się głównie z ich efektem cholinolitycznym [43]. Nie stwierdzono natomiast negatywnego wpływu na funkcje poznawcze u osób zdrowych pojedynczych dawek citalopramu leku z grupy selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI, selective serotonine reuptake inhibitors) [44] oraz moklobemidu selektywnego i odwracalnego inhibitora monoaminooksydazy (MAO) [45] czy mirtazapiny leku z grupy noradrenergicznych i specyficznie serotoninergicznych leków przeciwdepresyjnych (NAS- SA, nonadrenergic and specific serotoninergic antidepressant), wzmagającego przekaźnictwo noradrenergiczne i serotoninergiczne oraz blokującego receptory serotoninergiczne 5-HT 2 i 5-HT 3 [46]. Metody oceny dysfunkcji poznawczych w chorobach psychicznych Efektem poznania mózgowych mechanizmów dysfunkcji poznawczych było opracowanie zaleceń dotyczących diagnostyki neuropsychologicznej w chorobach psychicznych. Badanie neuropsychologiczne, przeprowadzane przy użyciu pełnych baterii testów neuropsychologicznych, jest bardzo żmudne i obciążające dla chorego, a także wiąże się z wyższymi kosztami. Zaleca się więc stosowanie metod umożliwiających ocenę poszczególnych funkcji, których ocena w danej chorobie jest najbardziej istotna. 35

7 Psychiatria w Praktyce Klinicznej 2009, tom 2, nr 1 Opracowano nowoczesne zestawy metod neuropsychologicznych, w większości skomputeryzowanych, co znacznie zmniejsza stres pacjenta związany z sytuacją oceny, a także pozwala uniknąć błędów dotyczących tak zwanego czynnika ludzkiego i wyeliminować błędy badacza. Jedną z godnych polecenia baterii testów jest CogTest Battery, która posiada wersję polskojęzyczną i składa się z 18 testów oceniających różne sprawności, takie jak sprawności psychomotoryczne, funkcje uwagi, funkcje werbalne (pamięć słowną i fluencję), podejmowanie decyzji (Go- NoGo), a także różne aspekty pamięci operacyjnej. W Europie popularna jest także Wiedeńska Bateria Testów Kognitywnych, która również pozwala na szczegółową ocenę dotyczącą wielu obszarów funkcji poznawczych. Na uwagę zasługuje również opracowana specjalnie do diagnostyki dysfunkcji poznawczych w schizofrenii przez Richarda Keefe Krótka Skala Oceny Kognitywnej w Schizofrenii (BACS, Brief Assesement of Cognition in Schizophrenia), która także doczekała się wersji polskiej. Skala ta umożliwia ocenę funkcji psychomotorycznych i uwagi, procesów werbalnych, pamięci oraz funkcji wykonawczych. Zaleca się, aby badanie przynajmniej za pomocą takiej skali wykonać w każdym przypadku przed rozpoczęciem leczenia. Skala ta pozwala też na łatwiejszą kontrolę przebiegu dysfunkcji poznawczych w trakcie farmakoterapii. Metody oceny pamięci operacyjnej i funkcji wykonawczych Do najbardziej istotnych zaburzeń poznawczych w chorobach psychicznych należą dysfunkcje pamięci operacyjnej i funkcji wykonawczych. Najważniejszym testem, który jest już metodą referencyjną badania tych procesów, jest Test Sortowania Kart Wisconsin (WCST), opracowany w wersji komputerowej przez Heatona [47]. Badanej osobie prezentuje się cztery karty wzorcowe, na których znajduje się jeden czerwony trójkąt, dwie zielone gwiazdki, trzy żółte krzyże oraz cztery niebieskie koła. Następnie u dołu ekranu pojawiają się karty (maksymalnie 128 kart), które badany musi rozłożyć według trzech możliwych kryteriów: koloru, kształtu lub liczby elementów. Komputer informuje badanego, czy dobrze, czy też źle ułożył daną kartę. Zadanie to wymaga utrzymania w pamięci bezpośredniej informacji na temat obecnie przyjętego kryterium, możliwych wyborów oraz wykonania planu rozwiązania zadania. W przypadku poprawnego rozpoznania kryterium reakcji badanej osobie pozwala się na poprawne ułożenie kilku kart, po czym następuje zmiana zasady rozkładania kart, bez wcześniejszej informacji o zmianie kryterium. Po ułożeniu wszystkich 6 kategorii lub wykorzystaniu przez badaną osobę wszystkich 128 kart badanie się kończy. W ocenie wyników testu uwzględnia się liczbę popełnionych błędów perseweracyjnych (najbardziej wrażliwych na dysfunkcje w obrębie kory przedczołowej), liczbę błędów nieperseweracyjnych (związanych w znacznym stopniu z funkcjami uwagi), a także liczbę poprawnie ułożonych kategorii (co wskazuje na efektywność myślenia, wiążącą się m.in. z umiejętnością wykorzystywania wcześniejszych doświadczeń oraz włączaniem nowych informacji). Ponadto komputerowa wersja testu umożliwia dokonanie innych cennych obliczeń statystycznych, jak na przykład wskaźnik uczenia się, odsetek reakcji zgodnych z myśleniem koncepcyjnym (co wiąże się ze sprawnością utrzymania w pamięci kryterium reakcji oraz kontrolą myślenia), liczba prób potrzebna do ułożenia pierwszej kategorii (co wskazuje na sprawność formułowania koncepcji logicznej), a także porównanie danych dotyczących badanego z normami przewidzianymi dla jego wieku i wykształcenia. Test Łączenia Punktów Test Łączenia Punktów (TMT A and B, Trail Making Test) służy do oceny szybkości psychomotorycznej (część A) oraz wzrokowo-przestrzennej pamięci operacyjnej i zdolności przełączania uwagi (część B). W fazie A zadaniem badanej osoby jest jak najszybsze połączenie linią ciągłą punktów oznaczonych cyframi 1 25, w kolejności numerycznej. W fazie B badana osoba musi jak najszybciej połączyć linią ciągłą naprzemiennie cyfry z kolejnymi literami alfabetu, w porządku 1-A-2-B-3-C-4-D itd. W ocenie wyników testu uwzględnia się czas określony w sekundach oraz liczbę popełnionych błędów [48]. Test N-back Do oceny wzrokowej pamięci operacyjnej służy komputerowy N-back Test, polegający na szybkiej prezentacji bodźców wzrokowych (liter, cyfr), po czym osoba badana musi rozpoznać, czy widziała dany sygnał wcześniej (0-back) oraz w poprzedniej kolejce (1-back) lub dwie kolejki przedtem (2-back). W wersji Coppoli wykorzystuje się cyfry, a w ocenie wyników testu uwzględnia się liczbę odpowiedzi poprawnych, liczbę odpowiedzi nieprawidłowych oraz czas w milisekundach, w jakim zostało wykonane zadanie. Obecnie w nowoczesnych bateriach 36

8 Alina Borkowska, Znaczenie zaburzeń funkcji poznawczych i możliwości ich oceny stosuje się inne wersje testu N-back, między innymi wersje literowe i z zastosowaniem figur geometrycznch. Test Stroopa Test Stroopa w oryginalnej wersji bada szybkość czytania (część pierwsza) oraz werbalną pamięć operacyjną i funkcje wykonawcze. Test składa się z dwóch części: czytania nazw kolorów napisanych czarnym drukiem (RCNb, reading color names in black) i nazywania koloru druku słów (NCWd, naming color of word different). W fazie RCNb zadaniem badanej osoby jest jak najszybsze przeczytanie 10 rzędów po 5 słów oznaczających nazwy kolorów napisanych czarnym drukiem na białej kartce. W części NCWd badana osoba musi, najszybciej jak potrafi, nazwać kolory druku poszczególnych słów, przy czym kolor druku słowa nie pokrywa się z kolorem, którego jest desygnatem. W ocenie wyników testu uwzględnia się liczbę popełnionych błędów (perseweracji) i czas w sekundach, w jakim zostało wykonane zadanie. W teście tym wytwarza się specyficzną sytuację prowokacji perseweracji, w której kryterium wyuczone w części pierwszej jest nadal przypominane, choć już nieaktualne [49]. Obecnie istnieje bardzo wiele wersji testu opartego na efekcie Stroopa, w tym liczne wersje komputerowe, które należą do bardziej istotnych elementów baterii testów poznawczych. Test Powtarzania Cyfr wspak Bardzo prostym do wykonania testem badającym werbalną pamięć operacyjną jest podtest ze Skali Inteligencji dla Dorosłych Davida Wechslera WAIS R powtarzanie cyfr wspak. Pierwsza część testu pamięci cyfr (zapamiętywanie szeregu cyfr) daje informacje na temat sprawności pamięci bezpośredniej, natomiast część druga, polegająca na odtwarzaniu przez osobę badaną cyfr w odwrotnej kolejności, niż były podawane, wymaga od osoby badanej utrzymania w pamięci szeregu cyfr i operowania nimi, a więc zaangażowania werbalnej pamięci operacyjnej. Test Kropki Jednym z testów, który stosuje się w ocenie przestrzennej pamięci operacyjnej jest tak zwany Test Kropki (Dot Test). Badana osoba dostaje kartę, na której jest narysowana kropka. Po 10 sekundach kartę się zabiera i badaną osobę prosi się o natychmiastowe narysowanie kropki na czystej karcie w tym samym miejscu, w którym widziała ją na karcie prezentowanej. Aby ocenić wyniki testu, dokonuje się pomiaru odległości (w mm) pomiędzy odtwarzanymi kropkami a miejscem, w którym znajdowała się prezentowana kropka. Zadanie to wymaga utrzymania w pamięci informacji wzrokowo-przestrzennych i odpowiedniego ich wykorzystania. W badaniu wykorzystuje się 10 prób. Suma wyników z 10 prób stanowi całościowy rezultat. Testy Wież Popularnymi metodami stosowanymi w ocenie pamięci operacyjnej i funkcji wykonawczych są testy budowania wież, jak na przykład Tower of London, Hanoi, Toronto. Testy wież można znaleźć w większości baterii testów poznawczych. Najbardziej popularny w Europie Test Wież Londynu (Tower of London) opiera się na wykorzystaniu trzech pionowych prętów, na które badany ma nałożyć trzy kolorowe kulki. Pręty są różnej długości, tak że każdy z nich może pomieścić inną liczbę kuleczek: pierwszy trzy, drugi dwa, trzeci jeden. Zadaniem badanego jest przemieszczanie kulek w ten sposób, aby odtworzyć prezentowany wzór. W teście ocenia się liczbę ruchów niezbędnych do ułożenia wzoru z kulek oraz czas jego wykonania. Procesy uwagi Uwaga jest procesem niezbędnym do prawidłowego przebiegu większości innych funkcji poznawczych, chociaż procesy uwagi do dziś nie zostały odpowiednio zbadane. Ogólnie można stwierdzić, że uwaga to zdolność ukierunkowania procesów poznawczych na obiekcie, zdolność utrzymania obiektu w centrum zainteresowania przez dłuższy czas, a także zdolność odróżnienia bodźców istotnych od mniej istotnych. Uwaga jest więc procesem niezwykle ważnym w organizacji złożonych procesów poznawczych. Najbardziej powszechnym komputerowym testem do badania uwagi jest Test Ciągłego Wykonywania (CPT, Continuous Performance Test). Ocenia on zdolności osoby badanej do reakcji na istotne bodźce eksperymentalne lub na sekwencję takich bodźców i jednoczesną umiejętność ignorowania bodźców wcześniej określonych jako nieistotne. Bodźcami mogą być pojedyncze określone bodźce (np. litera A), sekwencja bodźców (np. cyfry 3 7) lub ten sam bodziec pojawiający się dwukrotnie po sobie w bieżącej sekwencji. Najczęstsze bodźce eksperymentalne są prezentowane rzadko i stanowią jedynie 10 20% czasu prezentacji wszystkich bodźców. Bodźce są prezentowane przez krótki okres około ms, z częstotliwością jednego bodźca na sekundę. Stopień trudności zadania może się zwiększać wskutek osłabienia siły bodźców, skomplikowania sekwencji zna- 37

9 Psychiatria w Praktyce Klinicznej 2009, tom 2, nr 1 Tabela 1. Obszary zaburzeń pamięci przy uszkodzeniu różnych struktur mózgu System pamięci Główne struktury mózgu Przykłady badania zaburzeń Epizodyczna Środkowa część płatów skroniowych, Opowiedz, co jadłeś wczoraj na (pamięć wydarzeń droga suteczkowo-wzgórzowa, sierp, kolację? w związku z czasem kora przedczołowa Gdzie spędziłeś swoje ostatnie i emocjami urodziny? Semantyczna Środkowe części płatów skroniowych Kto jest prezydentem Polski? (zapamiętywanie informacji Jaki jest kolor lwa? w wyniku uczenia, wiedza Jakie są różnice pomiędzy lisem o świecie). i kotem? W jakim miesiącu zaczyna się wiosna? Proceduralna Jądra podstawy mózgu, móżdżek, Prowadzenie samochodu (pamięć procedur, ruchów, dodatkowe pole ruchowe w typowej sytuacji, jazda na sposobów reakcji) rowerze,chodzenie po schodach, uczenie sekwencji cyfr poprzez naciskanie na klawiaturze Operacyjna Kora przedczołowa: Fonologiczna: lewa półkula fonologiczna; powtórz cyfry wspak prawa półkula wzrokowo- Przestrzenna: -przestrzenna wyobraź sobie przedmiot i obróć go w myśli czących bodźców eksperymentalnych lub wykonywania testu z równoczesnym dołączeniem dodatkowego zadania. Ocenie podlegają liczba nieprawidłowych reakcji na bodźce istotne (bodźce nierozpoznane) oraz liczba reakcji na bodźce nieistotne (bodźce fałszywie rozpoznane). Procesy pamięci i uczenia Procesy pamięci bada się za pomocą wielu testów, w zależności od tego, jaki aspekt pamięci jest oceniany. Jednym z najczęściej stosowanych testów pamięci jest Test Uczenia Słuchowego 15 Słów Reya (Auditory Verbal Learning Test), który bada procesy odtwarzania bezpośredniego i odroczonego. Badanej osobie prezentuje się listę 15 słów (lista A), których uczy się ona w czasie 5 oddzielnych prób. Badający czyta słowa z listy, po czym badana osoba musi powtórzyć wszystkie słowa, które zapamiętała w każdej próbie uczenia (odtwarzanie bezpośrednie). Po zakończeniu 5 prób uczenia słów następuje prezentacja nowej listy 15 słów (lista B). Badaną osobę prosi się następnie o odtworzenie zapamiętanych słów z wcześniej prezentowanej listy A (odtwarzanie bezpośrednie po dystrakcji). Po 20 minutach następuje ponowne odtwarzanie słów z listy A (odtwarzanie odroczone). Dodatkową próbą jest rozpoznawanie wcześniej przyswojonych słów wśród 40 różnych słów. Istnieją także proste próby służące ocenie zaburzeń pamięci, w zależności od miejsca uszkodzenia mózgu [5], które przedstawiono w tabeli 1. Podsumowanie Zaburzeniom funkcji poznawczych w chorobach psychicznych poświęcono ostatnio wiele uwagi. Doceniono znaczenie dysfunkcji poznawczych jako istotnych elementów obrazu klinicznego oraz ich rolę w etiopatogenezie chorób psychicznych. Stało się to możliwe między innymi dzięki zastosowaniu nowoczesnych badań neuroobrazowych, które pozwoliły na identyfikację obszarów mózgu wykazujących zmienioną aktywność w chorobach psychicznych. Badania te umożliwiły również lepsze opisanie specyfiki zaburzeń aktywności mózgu, wynikającej z zaburzeń funkcjonowania połączeń neuronalnych między kluczowymi dla organizacji funkcji poznawczych obszarami mózgu. Znalazło to odzwierciedlenie w najnowszych, neurorozwojowych koncepcjach tych cho- 38

10 Alina Borkowska, Znaczenie zaburzeń funkcji poznawczych i możliwości ich oceny rób oraz uznaniu dysfunkcji poznawczych za jeden z obszarów psychopatologicznych, który może i powinien stanowić jeden z celów nowoczesnego leczenia w psychiatrii. Ponadto, w ostatnim czasie lepiej poznano rolę poszczególnych układów neuroprzekaźnikowych w powstawaniu dysfunkcji poznawczych, a także opracowano skuteczniejsze metody ich terapii. Warto również podkreślić znaczenie badań rodzinnych, które przyczyniły się do zrozumienia uwarunkowań genetycznych dysfunkcji poznawczych oraz ich znaczenia jako wskaźników endofenotypowych predyspozycji do choroby psychicznej. Nowoczesna neuro-psychologia dysponuje wartościowymi metodami bardzo szczegółowej oceny dysfunkcji poznawczych, co może mieć ogromne znaczenie dla szybszego i lepszego rozpoznawania chorób psychicznych, diagnostyki różnicowej oraz monitorowania wpływu leczenia neuroleptycznego na procesy poznawcze. Uwzględnienie dysfunkcji poznawczych jako celu terapii daje nowe możliwości poprawy jakości życia chorych oraz ich funkcjonowania psychospołecznego. PIŚMIENNICTWO 1. Borkowska A., Rybakowski J.K. Neuropsychological frontal lobe tests indicate that bipolar depressed patients are more impaired than unipolar. Bipolar Dis. 2001; 3: Martinez-Aran A., Vieta E., Reinares M. i wsp. Cognitive functions across manic or hypomanic, depressed, and euthymic states in bipolar disorder. Am. J. Psychiatry 2004; 161: Swedo S.E., Leonard H.L., Garvey M. i wsp. Pediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococal infections: clinical description of the first 50 cases. Am. J. Psychiatry 1998; 155: Borkowska A., Pilaczyńska E., Rybakowski J.K. The frontal lobe neuropsychological tests in patients with schizophrenia and/or obsessive-compulsive disorder. J. Neuropsych. Clin. Neurosci. 2003; 15: Budson A., Price B.H. Memory dysfunction in neurological practice. Pract. Neurol. 2007; 7: Goldman-Rakic P. D(1) receptors in prefrontal cells and circuits. Brain Res. Rev. 2000; 31: Hartman M., Stekettee M.C., Silva S. i wsp. Working memory and schizophrenia: evidence for slowed encoding. Schizophr. Res. 2002; 59: Tamminga C.A. The neurobiology of cognition in schizophrenia. J. Clin. Psychiatry 2006; 67: Groom M.J., Jackson G.M., Calton T.G. i wsp. Cognitive deficits in early-onset schizophrenia spectrum patients and their nonpsychotic siblings: a comparison with ADHD. Schizophr. Res. 2008; 99: Kałwa A., Rzewuska M., Borkowska A., Balcerzak A., Luks M., Skalska J. Age of onset of schizophrenia and executive functions in late catamnesis after 29 years. Australian and New Zeland Journal of Psychiatry, Abstract Book, WPA International Congress Melbourne, Australia Kałwa A., Rzewuska M., Luks M., Piróg-Balcerzak A., Skalska J., Borkowska A. Analiza zależności pomiędzy przebiegiem schizofrenii w początkowym okresie choroby a dysfunkcjami poznawczymi po średnio 31 latach od zachorowania. Farmakoterapia w Psychiatrii i Neurologii 2009 (w druku). 12. Baxter R.D., Liddle P.F. Neuropsychological deficits associated with schizophrenic syndromes. Schizophr. Res. 1998; 30: O Leary D., Flaum M., Kesler M. i wsp. Cognitive correlates of the negative, positive, and psychotic symptom dimensions in schizophrenia. J. Neuropsychiat. Clin. Neurosci 2000; 12: Borkowska A., Araszkiewicz A., Rajewski A., Rybakowski J. Risperidone treatment of schizophrenia: improvement of psychopathology and neuropsychological tests. Neuropsychobiology 2002; 46: Hintze B. Zaburzenia pamięci operacyjnej u pacjentów chorych na schizofrenię i ich krewnych pierwszego stopnia. Praca doktorska. Warszawa, IPN Harvey P.O., Fossati P., Pochon J.B. i wsp. Cognitive control and brain resources in major depression: an fmri study using the n-back task. Neuroimage 2005; 26: Martinez-Aran A., Vieta E., Reinares M. i wsp. Cognitive dysfunctions in bipolar disorder: evidence of neuropsychological disturbances. Psychoter. Psychosom. 2000; 69: Martinez-Aran A., Vieta E., Reinares M. i wsp. Executive function in patients with remitted bipolar disorder and schizophrenia and its relationship with functional outcome. Psychoter. Psychosom. 2002; 71: Malhi G.S., Ivanovski B., Hadzi-Pavlovic D., Mitchell P.B., Vieta E., Sachdev P. Neuropsychological deficits and functional impairment in bipolar depression, hypomania and euthymia. Bipolar Disord. 2007; 9: Borkowska A., Dróżdż W., Ziółkowska-Kochan M., Rybakowski J. Enhancing effect of mirtazapine on cognitive functions associated with prefrontal cortex in patients with recurrent depression. Neuropsychopharmacol. Hung 2007; 9: Stein D.J., Ludik J. A neural network of obsessive-compulsive disorder: modelling cognitive disinhibition and neurotransmitter dysfunction. Med. Hypotheses. 2000; 55: Harsányi A., Csigó K., Demeter G., Németh A., Racsmány M. Dimensionality and neurocognitive symptoms in OCD. Psychiatr. Hung 2007; 22: Chamberlain S.R., Fineberg N.A., Menzies L.A. i wsp. Impaired cognitive flexibility and motor inhibition in unaffected first-degree relatives of patients with obsessive-compulsive disorder. Am. J. Psychiatry 2007; 164: Menzies L., Williams G.B., Chamberlain S.R. i wsp. White matter abnormalities in patients with obsessive-compulsive disorders and their first-degree relatives. Am. J. Psychiatry 2008; 165: Appels M.C.M., Sitskoorn M., Westers P., Lems E., Kahn R.S. Cognitive dysfunctions in parents of schizophrenic patients parallel the deficits found in patients. Schizophr. Res. 2003; 63: Rybakowski J.K., Borkowska A. Eye movement and neuropsychological studies in first-degree relatives of schizophrenic patients. Schizophr. Res. 2002; 54: Laurent A., Moreaud O., Bosson J.L. i wsp. Neuropsychological functioning among the non-psychotic siblings and parents of schizophrenic patients. Psychiatry Res. 1999; 87: Laurent A., Duly D., Murry P. WCST performance and schizotypal features in the first-degree relatives of patients with schizophrenia. Psychiatry Res. 2001; 104: Ma X., Wang Q., Sham P.C. i wsp. Neurocognitive deficits in first-episode schizophrenic patients and their first-degree relatives. Am. J. Med. Genet. B. Neuropsychiatr. Genet. 2007; 5: Skelley S., Goldberg T.E., Egan M.F., Weinberger D.R., Gold J.M. Verbal and visual memory: characterizing the clinical and intermediate phenotype in schizophrenia. Schizophr. Res. 2008; 105: Bora E., Yucel M., Pantelis C. Cognitive endophenotypes of bipolar disorder: a meta-analysis of neuropsychological deficits in euthymic patients and their first-degree relatives. J. Affect Disord. 2009; 4: Balanzá-Martínez V., Rubio C., Selva-Vera G. Neurocognitive endophenotypes (endophenocognitypes) from studies of relatives of bipolar disorders subjects: a systematic review. Neurosci. Biobehav. Rev. 2008; 32:

11 Psychiatria w Praktyce Klinicznej 2009, tom 2, nr Frantom L.V., Allen D.N., Cross C.L. Neurocognitive endophenotypes for bipolar disorder. Bipolar Disord. 2008; 10: Zalla T., Joyce C., Szoke A. i wsp. Executive dysfunctions as potential markers of familial vulnerability to bipolar disorder and schizophrenia. Psychiatry Res. 2004; 121: Chamberlain S.R., Blackwell A.D., Fineberg N.A., Robbins T.W., Sahakian B.J. The neuropsychology of obsessive compulsive disorder: the importance of failures in cognitive and behavioural inhibition as candidate endophenotypic markers. Neurosci. Biobehav. Rev. 2005; 29: Grisham J.R., Anderson T.M., Sachdev P.S. Genetic and environmental influences on obsessive-compulsive disorder. Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci. 2008; 258: Breier A. Cognitive deficit in schizophrenia and its neurochemical basis. Br. J. Psychiatry 1999; 174: Levin E.D. Nicotinic receptor subtypes and cognitive function. J. Neurobiol. 2002; 53: Stahl S.M. Neurotransmission of cognition. Part 1. Dopamine is a hitchhiker in frontal cortex: norepinephrine transporters regulate dopamine. J. Clin. Psychiatry 2003; 64: Dal Pozzo C., Kerr J.S., Balguranidis C., Yoon J.S., Hindmarch I. The effects of acute doses of dothiepin (25, 50, and 75 mg) versus placebo on psychomotor performance and cognitive function. Hum. Psychopharmacol. 1997; 12: Fairweather D.B., Kerr J.S., Harrison D.A., Moon C.A., Hindmarch I. A duble blind comparison of the effects of fluoxetine and amitryptyline on cognitive function in elderly depressed patients. Hum. Psychopharmacol. 1993; 8: Fairweather D.B., Patat A., Rosenzweig P. i wsp. The psychomotor and cognitive effects of litoxeine in young and middle aged volunteers. Br. J. Clin. Pharmacol. 1995; 40: Kerr J.S., Dunmore C., Hindmarch I. The psychomotor and cognitive effects of a new antihistamine, mizolastine, compared to terfenadine, triprolidine and placebo in healthy volunteers. Eur. Clin. Pharmacol. 1994; 47: Fairweather D.B., Dal Pozzo C., Kerr J.S., Lafferty S.V., Hindmarch I. Citalopram compared to dothiepine and placebo: effects on cognitive function and psychomotor performance. Hum. Psychopharmacol. 1997; 12: Borkowska A., Rybakowski J.K. Wpływ moklobemidu na funkcje poznawcze w depresji. W: Rybakowski J., Rzewuska M., Członkowski A. (red.) Moklobemid atypowy inhibitor monoaminooksydazy (RIMA). Alfa-Medica Press, Bielsko-Biała 2000; Borkowska A., Dróżdż W., Jurkowski P., Rybakowski J.K. The Wisconsin Card Sorting Test and the N-back test in mild cognitive impairment and elderly depression. World J. Biol. Psychiatry 2007; 12: Heaton R.K., Chelune G.J., Talley J.L. i wsp. Wisconsin Card Sorting Test Manual. Psychological Assessment Resources, Odessa Reitan R.M. The relation of the trail making test to organic brain damage. J. Cons. Psychol. 1958; 19: Stroop J.R. Studies of interference in serial verbal reaction. J. Exp. Psychology 1935; 18: Pytania 1. Najczęściej stwierdzanym wskaźnikiem endofenotypowym predyspozycji do chorób psychicznych są zaburzenia: A. funkcji przestrzennych B. przetwarzania bodźców emocjonalnych C. pamięci operacyjnej i funkcji wykonawczych D. pamięci proceduralnej 2. Procesy pamięci operacyjnej wiążą się z aktywnością A. kory skroniowej B. kory asocjacyjnej C. grzbietowo-bocznych części kory przedczołowej D. brzuszno-przyśrodkowej kory czołowej 3. Zaburzenia funkcji poznawczych w chorobach psychicznych stanowią odzwierciedlenie: A. neurorozwojowych nieprawidłowości mózgu B. zaburzeń funkcjonowania psychospołecznego C. zaburzeń przetwarzania emocji D. trudności diagnostycznych 4. Do oceny zaburzeń pamięci operacyjnej i funkcji wykonawczych służą testy: A. Test Sortowania Kart Wisconsin i test N-back B. Test N-back i Test Pamięci Słuchowej Reya C. Test Ciągłego Wykonywania i Test Fluencji Słownej D. MMSE i Test Ciągłego Wykonywania 5. Korzystny wpływ na funkcje poznawcze wykazują A. trójpierścieniowe leki przciwdepresyjne B. neuroleptyki z grupy fenotiazyn C. neuroleptyki atypowe D. leki przeciparkinsonowskie 40