Selektywny antagonista aldosteronu - miejsce w praktyce kardiologicznej

Transkrypt

1 Selektywny antagonista aldosteronu - miejsce w praktyce kardiologicznej Abstrakt Liczne badania udowodniły udział aldosteronu w patogenezie różnych schorzeń. Pojawia się coraz więcej dowodów na to, jak ważne jest zablokowanie receptorów mineralokortykoidowych. Dostępny jest już na rynku nowy selektywny inhibitor aldosteronu - eplerenon. Poniżej zostały omówione jego właściwości, wskazania i przeciwwskazania, które zostały potwierdzone w badaniach klinicznych (m.in. 4E i EPHESUS). Omówiono wpływ eplerenonu na nadciśnienie tętnicze, przerost lewej komory serca, wpływ na niewydolność serca oraz mikroalbuminurię. Słowa kluczowe: aldosteron, eplerenon, nadciśnienie tętnicze, niewydolność serca Key words: aldosterone, eplerenone, hypertension, heart failure Eplerenon - informacje ogólne Liczne badania przedkliniczne i kliniczne udowodniły udział aldosteronu w patogenezie różnych schorzeń. Hormon ten powiązano z nadciśnieniem tętniczym, przerostem mięśnia sercowego, zwłóknieniem serca i naczyń krwionośnych, uszkodzeniem nerek, utratą magnezu, uczuleniem baroreceptorów, arytmiami komorowymi oraz zwiększoną śmiertelnością pacjentów z niewydolnością serca [1-3]. Z tych powodów zablokowanie działania aldosteronu jest korzystne w leczeniu wielu chorób układu sercowo-naczyniowego. Angiotensyna II, drogą receptorową, prowadzi do aktywacji aldosteronu. Do niedawna uważano, że zablokowanie produkcji angiotensyny II (ACE-I - inhibitor konwertazy angiotensyny II) lub aktywności angiotensyny II (ARB - antagonista receptora angiotensyny II) doprowadzi również do zahamowania syntezy aldosteronu. Jednak przeprowadzone badania wykazały, że w trakcie długotrwałej terapii ACE-I lub ARB poziom aldosteronu wzrasta do poziomu wyjściowego z okresu przed rozpoczęciem terapii albo jeszcze wyżej [1,4,5]. Zjawisko to określono jako "ucieczkę aldosteronu". Najprawdopodobniej "ucieczka aldosteronu" jest wynikiem aktywacji syntezy aldosteronu innymi szlakami, niezależnie od angiotensyny II. Zjawisko ucieczki aldosteronu i niezależna rola aldosteronu i angiotensyny II w rozwoju chorób układu sercowo-naczyniowego i innych narządów powodują, że w celu zapewnienia optymalnej terapii niezbędne jest zablokowanie obu hormonów. Mocnych dowodów naukowych potwierdzających tę tezę dostarczyło badanie RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study). W badaniu tym pacjenci z niewydolnością serca leczeni ACE-I zostali przydzieleni do grupy otrzymującej spironolakton, nieselektywny inhibitor aldosteronu lub placebo. W grupie otrzymującej spironolakton śmiertelność była o 30% niższa niż w grupie otrzymującej placebo. Spironolakton jest również antagonistą receptorów androgenowych i progesteronowych. Wskutek tego w badaniu RALES u 10% mężczyzn przyjmujących spironolakton wystąpiła ginekomastia. W celu uniknięcia wymienionych działań niepożądanych wprowadzono nowy selektywny inhibitor aldosteronu - eplerenon. Wykazano, że eplerenon efektywnie blokuje receptory aldosteronu w tkankach, a dzięki grupie 9,11-epoksydowej cechuje się znacznie mniejszym działaniem Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 1/6

2 antyandrogenowym i antyprogesteronowym, w porównaniu ze spironolaktonem [6,7]. Eplerenon jest selektywnym antagonistą aldosteronu. Jego budowa chemiczna różni się od spironolaktonu tym, że grupa 17-α-tioacetylowa została zastąpiona przez grupę karbometoksylową [8]. Czas półtrwania eplerenonu wynosi ok. 3,5 godziny [8]. Wydaje się, że eplerenon nie ma aktywnych metabolitów [8]. Eplerenon jest kompetytywnym antagonistą receptorów aldosteronu [8]. W badaniach in vitro eplerenon wykazuje 10- do 20-krotnie niższe powinowactwo do receptorów aldosteronu niż spironolakton [6], jednak badania przeprowadzone na ludziach sugerują, że eplerenon wykazuje 50-75% potencjału spironolaktonu [9]. Eplerenon wykazuje niewielkie powinowactwo do innych steroidowych receptorów. Dzięki temu, że działania niepożądane (np. kaszel, impotencja) występują rzadziej, pacjenci częściej stosują zaleconą terapię [10]. Średnie stężenie w osoczu osiągane jest w ciągu 1,5 godziny po doustnym podaniu leku. Pokarm nie ma wpływu na wchłanianie. Całkowita biodostępność po podaniu doustnym jest nieznana. Eplerenon jest przekształcany przez CYP4503A4 do nieaktywnych metabolitów [11]. Czas połowicznej eliminacji wynosi 4-6 godzin. Dla porównania - spironolakton jest metabolizowany do aktywnych metabolitów, kanrenoatu i knarenonu, których okres półtrwania wynosi godziny [12]. Klirens osoczowy eplerenonu wynosi 10 L/h. Objętość dystrybucji wynosi L. Około 50% eplerenonu wiąże się z białkami osocza, głównie z alfa 1-kwaśną glikoproteiną. Farmakokinetyka eplerenonu podawanego w ilości 100 mg/d jest podobna u mężczyzn i kobiet. Maksymalne stężenie jest większe o 22% a AUC (area-under-the-concentration curve) o 45% u osób powyżej 65 roku życia w porównaniu z osobami w przedziale wiekowym lat. Maksymalne stężenie i AUC są wyższe u osób z niewydolnością nerek. Eplerenon nie jest eliminowany w trakcie hemodializy. Eplerenon powoduje zależny od dawki wzrost poziomu potasu w osoczu od 0,08 mmol/l do 0,36 mmol/l przy dawce 400 mg/dobę [9]. Eplerenonu nie powinno się podawać pacjentom przyjmującym suplementację potasu lub inne diuretyki oszczędzające potas, takie jak amilorid lub triamteren. Uważa się, że częstość i nasilenie hiperkalemii (poziom potasu w osoczu >5,5 mmol/l) podczas leczenia eplerenonem rosną u pacjentów z niewydolnością nerek, cukrzycą i mikroalbuminurią. Pacjenci z wymienionymi schorzeniami byli wykluczani z badań klinicznych eplerenonu w leczeniu nadciśnienia tętniczego. Eplerenon jest przeciwwskazany jako lek hipotensyjny u pacjentów z cukrzycą typu 2, u których występuje mikroalbuminuria. W przeprowadzonych 6-miesięcznych badaniach klinicznych działania niepożądane związane z hormonami płciowymi, takie jak ginekomastia, mastodynia u kobiet lub mężczyzn występowały z częstością odpowiednio: 0,7%, 1,3% i 1,6%. Częstość nieprawidłowego krwawienia pochwowego wynosiła 0,8%. Innymi działaniami niepożądanymi były: niewielki wzrost poziomu cholesterolu, triglicerydów, kreatyniny w osoczu i obniżenie poziomu sodu. U 0,66% pacjentów wystąpił 3-krotny wzrost transaminaz, jednak nie było żadnego przypadku niewydolności wątroby. Eplerenon nie wpływa na długość odstępu QT. Ze względu na fakt, iż eplerenon jest metabolizowany przez CYP3A4, nie powinien być podawany z ketokonazolem. W badaniach farmakokinetycznych ketokonazol 5-krotnie zwiększał AUC eplerenonu. Inne inhibitory CYP3A4, takie jak werapamil, erytromycyna, flukonazol i sakwinawir, zwiększały AUC eplerenonu 2-krotnie. Nadciśnienie tętnicze i przerost lewej komory serca Eplerenon został zatwierdzony przez FDA (US Food and Drug Administration) do leczenia nadciśnienia tętniczego. Eplerenon (Inspra, Pizer) może być stosowany w monoterapii Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 2/6

3 antyhipertensyjnej lub w terapii skojarzonej nadciśnienia tętniczego. Przeprowadzone badania kliniczne udowodniły, że eplerenon skutecznie obniża ciśnienie tętnicze (zarówno skurczowe jak i rozkurczowe) u osób z pierwotnym nadciśnieniem [9,10,13-15]. W badaniach tych częstość występowania działań niepożądanych eplerenonu była równa częstości działań niepożądanych placebo. 8-tygodniowe, podwójnie zaślepione i kontrolowane placebo badanie obejmujące 417 uczestników z nadciśnieniem tętniczym (skurczowe ciśnienie tętnicze 95 mmhg, < 114 (mmhg) udowodniło, że eplerenon istotnie obniża skurczowe i rozkurczowe ciśnienie proporcjonalnie do dawki, w granicach mg/d [9]. Dawka 400 mg/d eplerenonu była równoważna 50 mg spironolaktonu. Eplerenon nie wpływał na częstość pracy serca. Niższe dawki, tj. 50 mg i 100 mg/d, w dawkach podzielonych, dwa razy dziennie, w większym stopniu obniżały skurczowe i rozkurczowe ciśnienie tętnicze niż pojedyncze dawki. W badaniu 4E (The 4E-Left Ventricular Hypertrophy Study. Effects of Eplerenone, Enalapril, and Eplerenone/Enalapril in Patients With Essential Hypertension and Left Ventricular Hypertrophy) [16] porównano efekty 9-miesięcznego leczenia eplerenonem 200 mg/d (n=64), enalaprilem 40 mg/d (n=71) lub eplerenonem 200mg/d łącznie z enalaprilem 10 mg/d (n=67) na masę lewej komory, skurczowe i rozkurczowe ciśnienie tętnicze i wskaźnik albuminy/kreatynina w moczu (UACR - urinary albumin-creatinine ratio) u osób z nadciśnieniem tętniczym i echokardiograficznymi dowodami przerostu lewej komory serca [17]. Uczestnicy badania dodatkowo otrzymywali leki diuretyczne lub amlodypinę przez 8 tygodni, jeśli nie zostało osiągnięte odpowiednie obniżenie ciśnienia tętniczego. W każdej grupie stopień redukcji ciśnienia był podobny. Każda z trzech terapii znacząco zredukowała masę lewej komory (ocenianą w badaniu metodą rezonansu magnetycznego). Wpływ połączonej terapii eplerenonem i enalaprilem na redukcję masy lewej komory (-27,2g) był znamiennie większy niż leczenia tylko eplerenonem (-14,5g, p=0,007). Redukcja masy lewej komory w grupie osób leczonych enalaprilem wynosiła średnio 19,7g. UACR (czynnik ryzyka wystąpienia epizodów wieńcowych) [18], był znacząco zredukowany w grupie leczonej eplerenonem i enalaprilem (-52,6%), w porównaniu z grupami leczonymi tylko eplerenonem (-24,9%, p=0,001) lub tylko enalaprilem (-37,4%, p=0,03). Należy podkreślić, że u pacjentów otrzymujących enalapril znamiennie częściej wystąpił kaszel niż u pacjentów otrzymujących eplerenon (p=0,033). Dwóch pacjentów przerwało leczenie enalaprilem ze względu na kaszel. Niewydolność serca Badanie EPHESUS (The Eplerenone Neurohormonal Efficacy and Survival Trial) [19] dostarczyło dowodów potwierdzających jak istotną rolę odgrywa zablokowanie receptorów mineralokortykoidów w terapii wybranych grup pacjentów. W badaniu tym oceniono efekty dołączenia eplerenonu (25-50 mg/d) do standardowej terapii inhibitorami konwertazy angiotensyny, antagonistami receptora AT1, β-adrenolitykami, digoksyną i diuretykami na pierwotne punkty końcowe, którymi były całkowita śmiertelność oraz czas do pierwszego wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub chorobowości prowadzącej do hospitalizacji w grupie 6632 pacjentów z dysfunkcją lewej komory (frakcja wyrzutowa < 40%) po niedawno przebytym (3-14 dni) zawale mięśnia sercowego. Wyniki wskazują, że włączenie eplerenonu do terapii znacząco zmniejsza śmiertelność ogólną (p=0,008) i z przyczyn sercowo-naczyniowych (p=0,0002). Wykazano, że eplerenon, selektywny antagonista aldosteronu, zmniejsza śmiertelność całkowitą o 15% Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 3/6

4 (p=0.008). Wykazano redukcję o 13% (p=0.002) jednego z punktów końcowych badania, w skład którego wchodziła śmiertelność oraz hospitalizacja z przyczyn sercowo-naczyniowych. Eplerenon podawano od średnio siódmego dnia po ostrym epizodzie wieńcowym uczestnikom badania ze skurczową lewokomorową dysfunkcją serca i z niewydolnością serca. Lepsze wyniki terapii w tym badaniu nałożyły się na standardowe postępowanie u tego typu pacjentów (większość uczestników badania otrzymywała ACE-I oraz beta-adrenolityki). Jednak trudno było sprecyzować mechanizm, dzięki któremu zablokowanie receptorów mineralokortykoidów prowadziło do zredukowania śmiertelności. Wyniki badania EPHESUS potwierdzają, że korzystne jest stosowanie eplerenonu u pacjentów z niewydolnością serca klasy NYHA III-IV lub u pacjentów z niższą klasą NYHA a którzy przebyli zawał mięśnia sercowego [20]. Nowe wytyczne ACA/AHA dotyczące leczenia STEMI uwzględniają dowody świadczące, że zablokowanie aldosteronu zmniejsza liczbę epizodów wieńcowych (klasa IA poziomu wiarygodności danych) [21]. "Klasa I" oznacza, że leczenie powinno być stosowane, zaś A - że istnieją mocne dowody naukowe, potwierdzające skuteczność danego leczenia. Długotrwała blokada aldosteronu powinna być stosowana u pacjentów po przebytym STEMI i bez upośledzonej czynności nerek (kreatynina 2,5 mg/dl u mężczyzn lub 2,0 mg/dl u kobiet albo potas 5,0 meq/l), którzy równocześnie są poddani standardowej terapii. Eplerenon powinien być podawany pacjentom już w szpitalu i kontynuowany po wypisie. Działanie nefroprotekcyjne oraz inne możliwości wykorzystania eplerenonu Wykazano, że monoterapia eplerenonem prowadziła do większej redukcji proteinurii u osób z nadciśnieniem tętniczym niż monoterapia ACE-I [22]. White i wsp. [14] udowodnili, że u osób z nadciśnieniem tętniczym, eplerenon obniża ciśnienie tętnicze równie skutecznie jak amlodypina, i jednocześnie w większym stopniu obniża wskaźnik albuminy/kreatynina w moczu (UACR). Sugeruje się, że zablokowanie receptorów mineralokortykoidów działa nefroprotekcyjnie nie tylko dzięki obniżeniu ciśnienia tętniczego i zmianom hemodynamicznym. Blokada receptorów mineralokortykoidów być może zostanie wykorzystana w farmakologicznej profilaktyce miażdżycy. Blokada receptorów mineralokortykoidów moduluje efekty zapalenia, polepsza funkcjonowanie śródbłonka i dostępność NO [23]. Można przypuszczać, że wpływa na ekspresję molekuł adhezyjnych, aktywację monocytów, adhezję i migrację do wnętrza ścian naczyń, oksydację cząsteczek LDL cholesterolu, aktywację i adhezję płytek, migrację mięśni gładkich naczyń oraz aktywację metaloproteinaz. Być może zablokowanie receptorów mineralokortykoidów odgrywa ważną rolę nie tylko w skurczowej niewydolności lewokomorowej i niewydolności serca spowodowanej pierwotnym nadciśnieniem tętniczym, lecz również w rozkurczowej niewydolności serca, sztywnieniu naczyń krwionośnych związanym z wiekiem, progresji dysfunkcji nerek i cukrzycy. Jednak te hipotezy wymagają jeszcze wielu eksperymentów i badań klinicznych. Bibliografia: Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 4/6

5 1. Pitt B, Zannad F, Remme WJ, Cody R, Castaigne A, Perez A, Palensky A, Wittes J, for the Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. N Engl J Med 341: Struthers AD Aldosterone escape during angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy in chronic heart failure. J Card Fail 2: Sun Y, Ramirez FJA, Weber KT Fibrosis of atria and great vessels in response to angiotensin II or aldosterone infusion. Cardiovasc Res 35: Staessen J, Lijnen P, Fagard R, Verschueren LJ, Amery A Rise in plasma concentration of aldosterone during long-term angiotensin II suppression. J Endocrinol 91: MacFadyen RJ, Barr CS, Struthers AD Aldosterone blockade reduces vascular collagen turnover, improves heart rate variability and reduces early morning rise in heart rate in heart failure patients. Cardiovasc Res 35: de Gasparo M, Joss U, Ramjoue HP, et al. Three new epoxyspironolactone derivatives: characterization in vivo and in vitro. J Pharmacol Exp Ther. 1987;240: McMahon EG Recent studies with Eplerenone, a novel selective aldosterone receptor antagonist. Curr Opin Pharmacol 1: Delyani JA. Mineralocorticoid receptor antagonists: the evolution of utility and pharmacology. Kidney Int 2000; 57: Weinberger MH, Roniker B, Krause SL, Weiss RJ. Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in mild-to-moderate hypertension. Am J Hypertens 2002; 15: Epstein M, Alexander JC, Roniker B. Efficacy and safety of eplerenone, a novel and selective aldosterone receptor antagonist (SARA), in patients with mild to moderate hypertension. Hypertension 1999; 33: Cook CS, Berry LM, Kim DH, et al. Involvement of CYP3A in the metabolism of eplerenone in humans and dogs: differential metabolism by CYP3A4 and CYP3A5. Drug Metab Dispos. 2002;30: Sadee W, Dagcioglu M, Schroder R. Pharmacokinetics of spironolactone, canrenone and canrenoate-k in humans. J Pharmacol Exp Ther. 1973; 185: Flack JM, Oparil S, Pratt JH et al. Efficacy and tolerability of eplerenone and losartan in hypertensive black and white patients. J Am Coll Cardiol 2003;41: White WB, Duprez D, St Hillaire R et al. Effects of the selective aldosterone blocker eplerenone versus the calcium antagonist amlodipine in systolic hypertension. Hypertension 2003;41: Krum H, Nolly H, Workman D et al. Efficacy of eplerenone added to renin-angiotensin blockade in hypertensive patients. Hypertension 2002; 40: Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 5/6

6 16. Pitt B, Reichek N, Metscher B et al. Efficacy and safety of eplerenone, enalapril, and eplerenone/enalapril combination therapy for essential hypertension and left ventricular hypertrophy: The 4E Study. In: American College of Cardiology. Atlanta, GA; Circulation 2003; Williams ES, Miller JM. Results from late-breaking clinical trial sessions at the American College of Cardiology 51st Annual Scientific Session. J Am Coll Cardiol. 2002;40: Gerstein HC, Mann JF, Yi Q, et al. Albuminuria and risk of cardiovascular events, death, and heart failure in diabetic and nondiabetic individuals. JAMA. 2001;286: Pitt B, Remme W, Zannad F, et al. Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med. 2003;348: Current Guidelines for Treatment of Heart Failure: 2006 Update Nabil Uddin, Pharm.D.; J. Herbert Patterson, Pharm.D., FCCP Pharmacotherapy. 2007;27(4):12S-17S. 21. Antman EM, Anbe DT, Armstrong PW, et al. ACC/AHA guidelines for the management of patients with ST-elevation myocardial infarction - executive summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association task force on practice guidelines (writing committee to revise the 1999 guidelines for the management of patients with acute myocardial infarction). JACC. Vol 44, No. 3, 2004: August 4,2004: Williams GH, Burgess E, Kolloch RE, Ruilope LM, Niegowska J, Kipnes MS, et al. Efficacy of eplerenone versus enalapril as monotherapy in systemic hypertension. Am J Cardiol. 2004;93: Rajagopalan S, Duquaine D, King S, Pitt B, Patel P. Mineralocorticoid Receptor Antagonism in Experimental Atherosclerosis. Circulation 2002;105: Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 6/6