A gdzie mikrodelecje???? w stadium prążków 3-5Mp. pojedynczy prążek chromosomowy zawiera 3-7,5 Mpz

Transkrypt

1 Dr n.med. Marzena Wiśniewska ZESPOŁY MIKRODELECJI Podział chorób genetycznie uwarunkowanych Choroby spowodowane aberracjami chromosomowymi Choroby spowodowane mutacjami pojedynczych genów - jednogenowe Choroby uwarunkowane wieloczynnikowo Metody cytogenetyki klasycznej A gdzie mikrodelecje???? Rozdzielczość technik prążkowych: w stadium 400 prążków 10Mp w stadium prążków 3-5Mp pojedynczy prążek chromosomowy zawiera 3-7,5 Mpz Fenotyp osoby z niezrównoważoną aberracją chromosomową w zakresie autosomów Często dystrofia wewnątrzmaciczna Często nieprawidłowy przebieg ciąży (krwawienie z dróg rodnych, nieprawidłowa ilość płynu owodniowego, wady płodu w badaniu usg) Wady wrodzone, w tym wady narządów wewnętrznych, często wady serca Dysmorfia twarzy, dysplastyczne małżowiny uszne Upośledzenie umysłowe nawet przy słabo wyrażonych pozostałych w/wym objawach Wskazania do badania kariotypu: Zespół wad wrodzonych współistniejący z opóźnieniem rozwoju / upośledzeniem umysłowym Podejrzenie zespołu mikrodelecji Upośledzenie umysłowe Zaburzenia różnicowania płci Niepowodzenia rozrodu Cechy zespołów mikrodelecyjnych: Szerokie spektrum zmienności objawów Opóźnienie rozwoju umysłowego Zaburzenia wzrastania Dysmorfia twarzoczaszki Objawy jednej lub wielu chorób jednogenowych Ciężkie wady wrodzone uniemożliwiające prokreację, najczęściej występowanie sporadyczne Przyczyną rodzinnego występowania są translokacje Wielkość delecji < 3 mln par zasad

2 Zespoły mikrodelecji = zespoły przyległych genów (contiguous gene syndrome) zmiana dawki genów w utraconym odcinku chromosomu i powstaje monosomia określonego odcinka chromosomu (segmental aneusomy) przyczyna wystąpienia cech klinicznych Postępowanie w przypadku trudności w wykazaniu aberracji chromosomowej przy zastosowaniu standardowego badania kariotypu: Analiza większej liczby płytek metafazalnych (poszukiwanie mozaikowatości) Analiza chromosomów prometafazowych (HRBT) Badanie kariotypu na podstawie fibroblastów skóry Metody cytogenetyki molekularnej (FISH, CGH) Metody cytogenetyczne o wyższej rozdzielczości: HRBT (ang. high resolution banding technique) analiza chromosomów prometafazowych ISH, FISH, M-FISH (hybrydyzacja in situ, ang.fluorescence in situ hybridization; multiplex FISH) zastosowanie sond molekularnych CGH, mcgh, hcgh (ang.comparative genomic hybridization; microarray - CGH) genomowa hybrydyzacja porównawcza - wykorzystanie genomowego DNA Czułość poszczególnych metod diagnostyki genetycznej: Standardowe badanie kariotypu (analiza chromosomów metafazowych, prążki GTG) 5-10 milionów par zasad HRBT (analiza chromosomów prometafazowych, szereg technik prążkowych) 2 miliony par zasad (3-5 razy większe) FISH (hybrydyzacja in situ do chromosomów metafazowych, jąder interfazowych, włókien z zastosowaniem specyficznych sond DNA) 1-5 tysięcy par zasad (500 razy większe) Analiza DNA (PCR, tech. Southerna i in.) 1 para zasad ( razy większe) Rodzicielskie piętno genomowe (genomic imprinting) Chromosom lub jego część pamięta od którego z rodziców pochodzi Odbywa to się poprzez modyfikacje na poziomie DNA, w rezultacie których dochodzi do zmiany w ekspresji genów chromosomu ojcowskiego lub matczynego; Związane i prawdopodobnie powodowane przez metylację DNA Ok. 20% genów człowieka podlega piętnowaniu genomowemu Jednorodzicielska disomia (uniparental disomy, UPD) W danej parze chromosomów obydwa chromosomy pochodzą tylko od jednego z rodziców i tym samym brakuje chromosomu drugiego rodzica Ze względu na rodzicielskie piętnowanie genomowe, materiał genetyczny jednego rodzica nie może być zastąpiony materiałem genetycznym drugiego rodzica Triploidia 69,XXX lub 69,XXY jedna z najczęściej występujących aberracji chromosomowych (15%) u płodów poronionych samoistnie w 1 trymestrze ciąży Ciężkie zaburzenie rozwoju, wczesna śmiertelność Stwierdzana sporadycznie u żywo urodzonych dzieci z objawami poważnych wad rozwojowych Odmienne objawy w zależności od pochodzenia dodatkowego materiału matczynego bądź ojcowskiego

3 Częstość 2% wszystkich poczęć Triploidia matczyna (digynic) Częściej przeżywa do 2 trymestru Ciężka dystrofia wewnątrzmaciczna (IUGR) Nieproporcjonalnie duża głowa Małe, nieprawidłowe łożysko, małowodzie, zaburzenia przepływu łożyskowego Triploidia ojcowska (diandric) Odpowiada za ponad 90% przypadków zaśniadów groniastych i 70% triploidii Dystrofia wewnątrzmaciczna z wadami wrodzonymi (82%) np. wady cewy nerwowej, wady serca, nerek, syndaktylia Wysoki poziom matczynej hcg (80%) Duże łożysko, małowodzie, zaburzenia przepływu, zwiększone ryzyko rzucawki Ryzyko rozwoju choriocarcinoma po zaśniadzie groniastym Zespół Prader Willi (PWS) Częstość występowania 1: urodzeń Przyczyna: 50% mikrodelecja w 15q % mikrodelecja wykrywana tylko FISH lub analizą DNA (chromosom z delecją jest zawsze pochodzenia ojcowskiego) 25% matczyna jednorodzicielska disomia 2% mutacje w centrum imprintingu (IC) % mutacje genu? PWACR 15q11-q13 (Prader Willi Angelman Critical Region) Przyczyną PWS jest brak w krytycznym regionie chromosomu 15 aktywności genów pochodzących od ojca PWS objawy w okresie niemowlęcym W ciąży osłabione ruchy płodu Obniżenie napięcia mięśniowego Słaby odruch ssania i połykania Twarz płaska z uniesioną górną wargą Hipoplastyczne narządy płciowe zewnętrzne, u chłopców wnętrostwo (100%) Hipoglikemia Brak przyrostu masy ciała Problem z utrzymaniem przy życiu Nowy duch, łaknienie po 6-8 miesiącu życia

4 PWS objawy do 3 roku życia Powyżej 1 roku życia narastające łaknienie Narastająca otyłość Zaburzenia termoregulacji PWS objawy od 3 roku życia Patologiczne, nadmierne łaknienie Otyłość Małe dłonie i stopy Hipogenitalizm i hipogonadyzm Wady wzroku Skolioza, kifoza Nadmierna, niepohamowana senność w ciągu dnia Samouszkadzanie, słabe odczuwanie bólu Hipopigmentacja (jasne blond włosy, niebieskie tęczówki) Zaawansowana próchnica Cechy dysmorfii twarzy (migdałowate szpary powiekowe) PWS rozwój umysłowy Większość pacjentów IQ % głębokie upośledzenie umysłowe 20% umiarkowane upośledzenie umysłowe 40% IQ w dolnych granicach normy 5% rozwój intelektualny prawidłowy Zaburzenia zachowania gł. problem Sporadycznie zdolność samodzielnej egzystencji Zespół Angelmana (AS) Częstość 1: urodzeń Przyczyna 70% mikrodelecja w 15q11-13, w tym możliwa do wykazania tylko FISH lub analizą DNA (chromosom z mikrodelecją jest zawsze pochodzenia matczynego) 2% ojcowska jednorodzicielska disomia 25% mutacje genu UBE3A 3% mutacje centrum imprintingu (IC) Gen UBE3A Ligaza ubiquitynowo-białkowa E3

5 Gen SNRPN Small ribonucleoprotein Polipeptyde N najbardziej charakterystyczny gen Zróżnicowany wzór metylacji alleli matczynych i ojcowskich w regionie PWACR stanowi istotę testu diagnostycznego AS - objawy Opóźnienie rozwoju, zazwyczaj głębokie Prawie zupełny brak rozwoju mowy Napady śmiechu nie uzasadnione sytuacją ( Happy puppet syndrome ) Zaburzenia chodu i równowagi (spastyczność, z czasem utrata zdolności chodzenia, wymagana rehabilitacja!) Małogłowie, hipopigmentacja Duża nadpobudliwość ruchowa (wysuwanie języka, ruchy żucia) Zaburzenia snu nie śpią w nocy tylko w dzień Drgawki, nieprawidłowy zapis eeg Zespół mikrodelecji 22q CATCH 22 C cardiac defect A abnormal facies T thymic hypoplasia C cleft palate H - hypocalcemia 22 mikrodelecja 22q11 Inne nazwy: zespół DiGeorge (DGS.), velocardiofacial (VCFS), Shprintzen Delecja 22(q11) odpowiedzialna jest za 5% wad serca u noworodków i 30% przypadków wspólnego pnia tętniczego i tetralogii Fallota U dzieci z izolowaną wadą serca dotyczącą stożka i pnia naczyniowego, delecję 22 stwierdza się w ok.10-29% przypadków Zespół DiGeorge (DGS) aplazja lub hipoplazja grasicy i przytarczyc hipokalcemia w okresie noworodkowym defekt odporności komórkowej charakterystyczna dysmorfia twarzy wrodzona wada serca przewlekłe bóle kończyn Zespół DiGeorge prawostronny łuk aorty

6 wspólny pień tętniczy (TAC) odejście obu tętnic z prawej komory (DORV) przełożenie wielkich pni tętniczych (TGA) z. Fallota (TOF) wada serca występuje u 97% chorych z DGS Zespół podniebienno sercowo - twarzowy (VCFS) rozszczep podniebienia niewydolność podniebienno-krtaniowa wrodzona wada serca (VSD, ASD, PDA, TOF) u 85% pacjentów upośledzenie umysłowe, trudności w nauce niedoczynność tarczycy dysmorfia twarzy Zespół wad stożka i pnia naczyniowego oraz dysmorfia twarzy (conotruncal anomaly face syndrome, CTAFS) wrodzone wady serca (TOF, przełożenie wielkich naczyń i inne) nieznaczna dysmorfia twarzy Przyczyna: mikrodelecja 22q11.2 DGS 83-88% VCFS 68-81% CTAFS 84% W 12% rodzin delecja 22q11 stwierdzana jest u jednego z rodziców, nie podejrzewanego o chorobę przed wykonaniem badania - ryzyko wysokie jak w dziedziczeniu AD - 50% Zespół Langer Giedion del8q24 Trichorhinophalangeal syndrome type I (z. włosowo-nosowo-paliczkowy) delecja 8q24.12 gruszkowaty nos niskorosłość rzadkie, wolno rosnące, cienkie włosy wygięte palce dłoni stożkowaty wygląd nasad kości Trichorhinophalangeal syndrome type II delecja 8q

7 objawy jak w typie I (gen TRP) + upośledzenie umysłowe liczne wyrośla kostne (gen EXT1) tendencja do złamań kości nadmierna ruchomość stawowa nadmiernie rozciągliwa skóra Zespół Rubinstein-Taybi del16p13 Niedobór wzrostu Szerokie kciuki i paluchy Antymongoidalny układ szpar powiekowych Niedorozwój szczęki z wąskim podniebieniem Upośledzenie umysłowe (IQ 50) Małogłowie Hirsutyzm Wrodzone wady serca (30%), wady nerek Częstość 1: : Przegroda nosa schodzi poniżej skrzydełek nosa Twarze brzydną z wiekiem 25% ma mikrodelecje i brak białka CREBBP (gen CBP) Zespół Miller Dieker del17p13 Mikrodelecja obejmuje gen LIS1 - lissencephalia (smooth brain), w 12% rodzinna translokacja Głębokie upośledzenie umysłowe Padaczka Niedobór wzrostu Wysokie czoło z charakterystycznym marszczeniem, krótki zadarty nos, wystająca górna warga Wady serca (65%), układu moczowego, kończyn, przykurcze stawowe Zespół Smith-Magenis del17p11 Niedobór wzrostu, czasem otyłość Upośledzenie umysłowe (IQ 40-55), opóźniony rozwój mowy, hipotonia w okresie niemowlęcym Samodestrukcja, agresja, Wkładanie ciał obcych

8 Wydawanie dziwnych dźwięków narastające z wiekiem Niedosłuch (częste zapalenia ucha środkowego) Dysmorfia twarzy: szeroka płaska twarz, zwężenie skroni Tiki ok. 100 dziennie Chód Chaplina Odwrócenie rytmu snu (leczenie melatoniną) Rozpoznanie po 3 roku życia Zespół Williamsa del7q11 Częstość 1: urodzeń Delecja obejmuje gen elastyny ELN ewen. zwężenia prawie każdej tętnicy 80% wrodzona wada serca: 75% zwężenie nadzastawkowe aorty 25% zwężenie nadzastawkowe t. płucnej Niski wzrost Hiperkalcemia (15%) Charakterystyczna twarz: twarz elfa : obrzęknięte powieki, wydatne wargi, mały nos z uniesionymi nozdrzami, obwisłe policzki, długa rynienka podnosowa, zmarszczka nakątna, obniżona nasada nosa Upośledzenie umysłowe Niezwykły sposób bycia (przyjacielska gaduła) Zaburzenia koordynacji ruchowej (zwłaszcza przy zmianie nawierzchni) Zespół Wolf-Hirschhorn del4p16 Znaczne upośledzenie umysłowe i fizyczne Hipotonia, drgawki Mnogie wady rozwojowe Charakterystyczna twarz: szeroka i płaska nasada nosa, hiperteloryzm, epikantus, rybie usta Wady środkowej linii ciała: rozszczepy, spodziectwo Małogłowie Zespół WAGR del11p13 W Wilms tumor A aniridia (brak tęczówki) G genitourinary anomalies R mental retardation

9 30% pacjentów z aniridią ma guz Wilmsa i 50% pacjentów z WAGR ma guz Wilmsa Konieczny nadzór do 8 roku życia w celu ewentualnego wykrycia guza Wilmsa Utrata obu alleli genu WT1 (gen supresorowy) prowadzi do powstania nowotworu Delecja obejmuje gen PAX6 powodujący aniridię Zespół Alagille a del20p12 Skąpość wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych przedłużająca się żółtaczka, marskość Niezwykły wygląd twarzy: wydatne czoło, głęboko osadzone oczy, długi nos ze spłaszczonym czubkiem, wystająca broda Wady układu krążenia (obwodowe zwężenie tętnicy płucnej 90%) Wady kręgosłupa (kręgi motyle) Wady wzroku (embryotoxon posterior czyli uwydatnienie linii Schwalbego) Mutacje genu JAG1 o plejotropowym działaniu Jedyny zespół spowodowany brakiem ligandu DSL (pierwotne przekaźniki informacji wiązane specyficznie przez transbłonowe receptory należace do tzw receptorów Notch) Zespół Beckwith-Wiedemann dup11p15 EMG syndrome = exophtalmos-macroglossia-gigantism Przyczyna: 15% dziedz. autosomalne dominujące (matka przekazuje) 2-3% duplikacja 11p15 pochodzenia ojcowskiego, translokacje lub inwersje pochodzenia matczynego 20% ojcowska jednorodzicielska disomia Zaburzenia równowagi między genami pobudzającymi wzrost a genami hamującymi w regionie 11p15 (m.in. IGF2 na chromosomie ojcowskim stymuluje wzrost a H19 na chromosomie matczynym jest supresorem ojcowskiego IGF2) BWS objawy Gigantyzm (masa ur.5kg) Hipoglikemia po urodzeniu Duży język Przepuklina pępkowa i inne wady powłok brzusznych Połowiczy przerost ciała Powiększenie narządów wewnętrznych Bruzdy na płatkach usznych Naczyniaki twarzy, rumień UWAGA! Pacjenci z UPD11 pat stanowią grupę chorych szczególnie narażoną wystąpieniem nowotworów gł. poch. embrionalnego

10 Ryzyko wynosi 50% w porównaniu do 7,5% dla pozostałych pacjentów z BWS Największe ryzyko w wieku 5-8 roku życia Konieczność kontrolnego usg i AFP co 3-4 miesiące Zespół Kabuki make-up dup8p23 (Niikawa-Kuroki) Upośledzenie umysłowe (IQ 60, 12% IQ >80) Dysmorfia twarzy: długie wąskie szpary powiekowe, wywinięcie dolnej powieki, epikantus, łukowate brwi, duże odstające małżowiny uszne Wady układu kostnego: skolioza, wady żeber, palców Sterczące poduszeczki palcowe (96%) Rozszczep podniebienia, wrodzona wada serca (50%), wady zębów, nawracające zapalenia ucha środkowego Przedwczesne powiększenie sutków Nadmierna wiotkość stawowa Niskorosłość Gen MLL2 del1p36 Hipotonia, padaczka Małogłowie, opóźnienie rozwoju psychoruchowego Charakterystyczna twarz: proste brwi, głębiej osadzone gałki oczne, niedorozwój środka twarzy Duże problemy szkolne Kardiomiopatia del17q21 małowodzie mikrosomia VSD, FoA opóźnienie rozwoju psychoruchowego zez brak ciała modzelowatego