A. Ciśnienie tętnicze krwi i ciśnienie perfuzji

Transkrypt

1 ROZDZIAŁ 4 Naczyniowe czynniki ryzyka A. Ciśnienie tętnicze krwi i ciśnienie perfuzji Systemowe ciśnienie krwi Ostatnio uchwałą Światowej Organizacji Jaskry (World Glaucoma Association) w oparciu o liczne badania populacyjne potwierdzono istnienie istotnej pozytywnej zależności pomiędzy ogólnym ciśnieniem tętniczym krwi (blood pressure, BP) a ciśnieniem wewnątrzgałkowym (intraocular pressure, IOP). Skurczowe ciśnienie tętnicze krwi (systolic blood pressure, SBP) okazało się dodatnio skorelowane z ciśnieniem śródgałkowym w Barbados Eye Study oraz w dalszych badaniach monitorujących z Barbados Incidence Study of Eye Diseases I [3] i II [4]. W dwóch dużych badaniach japońskich, a także w Baltimore Longitudinal Study of Aging (BLSA) zaobserwowano pozytywną współzależność pomiędzy zmianami w skurczowym ciśnieniu tętniczym krwi oraz w ciśnieniu wewnątrzgałkowym u zdrowych pacjentów. Taką samą dodatnią korelację pomiędzy SBP i IOP znaleziono u pacjentów z jaskrą pierwotną otwartego kąta (JPOK) w Beaver Dam Eye Study oraz w kilku innych badaniach. Nie wykryto pozytywnej zależności pomiędzy rozkurczowym ciśnieniem tętniczym krwi (DBP) a ciśnieniem wewnątrzgałkowym u osób zdrowych [5, 6, 7], jakkolwiek związek taki istniał u pacjentów z jaskrą pierwotną otwartego kąta [8, 9, 10, 11, 35]. Mechanizm patofizjologiczny leżący u podstaw związku ciśnienia tętniczego krwi z ciśnieniem śródgałkowym nie został do końca wyjaśniony. Jedna z proponowanych teorii podaje, że podwyższone BP nasila frakcję filtracji cieczy wodnistej wtórnie do podwyższonego ciśnienia w tętnicy rzęskowej, wywołując niewielką, aczkolwiek trwałą zwyżkę IOP [13]. Inna hipoteza mówi o często występujących stanach, które mogą wywoływać wzrost zarówno ciśnienia tętniczego, jak i ciśnienia wewnątrzgałkowego, takich jak uogólnione napięcie współczulne, kortykosteroidy w surowicy lub zmiany miażdżycowe zlokalizowane w naczyniach oraz w kanałach odpływu z oka [14]. Ponadto według najnowszych odkryć sugeruje się, że przewlekłe nadciśnienie tętnicze może prowadzić do zmian mikronaczyniowych, które przypuszczalnie zaburzają przepływ 33

2 Rozdział 4 Nazwa badania Autorzy Ciśnienie wewnątrzgałkowe Jaskra (typ) HTN SBP DBP HTN SBP DBP Rotterdam Dielmans i wsp. + + n/s n/s n/s Baltimore Tielsch i wsp. + + Egna-Neumarkt Bonomi i wsp JPOK Beaver Dam Klein i wsp. + + Barbados Wu i wsp. + + Rotterdam Hulsman i wsp. n/s n/s + JNC Blue Mountains Mitchell i wsp. + JPOK Barbados Hennis i wsp. neg JPOK Barbados Leske i wsp. neg JPOK n/s + JPOK, NO n/s + NO TABELA dodatnia korelacja; neg ujemna korelacja; n/s brak istotnej korelacji: brak zastosowania; JPOK jaskra pierwotna otwartego kąta; JNC jaskra niskiego ciśnienia; NO nadciśnienie oczne; HTN nadciśnienie tętnicze systemowe; SBP skurczowe ciśnienie tętnicze krwi; DBP rozkurczowe ciśnienie tętnicze krwi krwi do przedniej części nerwu wzrokowego. Powyższa teoria została poparta kilkoma badaniami, w których wykazano związek pomiędzy jaskrą a nieprawidłowym przepływem krwi [15, 16] oraz zwężeniem naczyń siatkówki [17]. Przewlekłe nadciśnienie tętnicze może również odgrywać rolę w patofizjologii jaskry poprzez zmiany miażdżycowe i zaburzenia prawidłowych mechanizmów autoregulacji naczyń [18]. Ponadto leczenie obniżające ciśnienie wywołuje czasami epizody nadmiernej hipotonii nocnej, a tym samym zmniejsza przepływ krwi do nerwu wzrokowego [19]. Ważne jest, aby pamiętać, iż mimo istnienia pozytywnej zależności pomiędzy ciśnieniem układowym a ciśnieniem wewnątrzgałkowym korelacja między zwyżkami BP a rozwojem jaskry pierwotnej otwartego kąta (JPOK) jest niewielka. Iloraz szans związany z rozwojem JPOK na każde 10 mm Hg zwyżki skurczowego lub rozkurczowego ciśnienia tętniczego krwi waha się w granicach od 1,08 do 1,12 i odpowiednio od 1,00 do 1,09 [26] (zobacz tabela 4.2). Mimo powyższych spostrzeżeń w Egna-Neumarkt Study znaleziono dodatnią, niezależną od wieku korelację pomiędzy skurczowym ciśnieniem tętniczym krwi a rozpoznawaniem jaskry pierwotnej otwartego kąta. Ponadto Tielsch i wsp. [11] odkryli słabą, pozytywną, nieliniową współzależność pomiędzy JPOK a wyższym skurczowym ciśnieniem tętniczym krwi. Spostrzeżenia były prawdziwe dla efektu progowego uplasowanego na poziomie 130 mm Hg, pacjenci z SBP przekraczającym tę wartość znajdowali się w gru- 34 Aktualne poglądy na jaskrę: naczyniowe czynniki ryzyka

3 Naczyniowe czynniki ryzyka Badanie JPOK JNC NO SBP, OR (95% CI) Dielemans i wsp. [9] s Hulsman i wsp. [14] l Mitchell i wsp. [17] s DBP, OR (95% CI) Dielemans i wsp. [9] s Hulsman i wsp. [14] l Mitchell i wsp. [17] s 1,08 (0,94 1,24) 1,12 (0,98 1,29) 1,09 (1,00 1,18) 1,00 (0,76 1,31) 1,09 (0,96 1,25) 1,09 (0,90 1,33) 0,90 (0,72 1,13) 1,07 (0,91 1,26) 0,95 (0,62 1,44) 1,18 (1,01 1,37) 1,20 (1,12 1,28) 1,38 (1,20 1,58) s na każde 10 mm Hg wzrostu SBP i DBP l odchylenie standardowe dla SBP i DBP Uwaga: JPOK jaskra pierwotna otwartego kąta; JNC jaskra niskiego ciśnienia; NO nadciśnienie oczne; SBP skurczowe ciśnienie tętnicze krwi; OR iloraz szans; CI przedział ufności; DBP rozkurczowe ciśnienie tętnicze krwi TABELA 4.2. Iloraz szans dla zależności pomiędzy skurczowym i rozkurczowym ciśnieniem tętniczym krwi a jaskrą pierwotną otwartego kąta (JPOK), jaskrą niskiego ciśnienia (JNC) i nadciśnieniem ocznym (NO), Deikule i wsp., 2008 pie większego ryzyka w porównaniu z osobami z niższym skurczowym ciśnieniem tętniczym krwi. Podobny mechanizm dotyczył rozkurczowego ciśnienia tętniczego krwi, lecz był pozbawiony efektu wartości progowej. Efekt progowy zaobserwowano również w Rotterdam Study, gdzie iloraz szans związany z jaskrą pierwotną otwartego kąta wynosił 1,87 u pacjentów ze skurczowym ciśnieniem tętniczym krwi wyższym niż 145 mm Hg w porównaniu z osobami o niższych wartościach SBP [8]. Co ciekawe, dalsza analiza danych z Baltimore Eye Study ujawniła, iż chociaż nadciśnienie tętnicze niekorzystnie wpływało na pacjentów powyżej 70. roku życia, to u osób poniżej 60. roku życia dostrzeżono jego działanie chroniące przed rozwojem JPOK [11]. Z dodatkowych badań wiemy, że związek pomiędzy ciśnieniem tętniczym, ciśnieniem wewnątrzgałkowym oraz jaskrą pierwotną otwartego kąta jest złożony, i wiadomości, jakie posiadamy na jego temat, nie są w dalszym ciągu kompletne. Chociaż fakt ten nadal budzi kontrowersje, to nadciśnienie tętnicze krwi zostało uznane za czynnik ryzyka rozwoju oraz progresji jaskry pierwotnej otwartego kąta [21]. Zależność ta jest z natury trudna do oceny ze względu na niejednorodne kryteria różnicowe przyjęte w badaniach w celu zdefiniowania nadciśnienia. Mimo powyższych ograniczeń w kilku badaniach udowodniono, że u pacjentów z nadciśnieniem występowało o 50% do 100% wyższe ryzyko rozwoju JPOK w porównaniu z osobami normotensyjnymi [22, 23, 24]. W Blue Mountain Study odnotowano, iż każda zwyżka o 10 mm Hg skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego krwi wiązała się z procentowym wzrostem częstości występowania nadciśnienia ocznego (NO) [24], co sugeruje, że ciśnienie tętnicze krwi może być silniej powiązane z NO niż z jaskrą pierwotną otwartego kąta. Pozostałe badania epidemiologiczne wskazują jednakże na istnienie negatywnej korelacji pomiędzy BP i JPOK [7, 9, 32]. Sprzeczne wnioski uzyskano w paru longitudinalnych, kohortowych badaniach populacyjnych. Chociaż znaleziono w nich związek pomiędzy ciśnieniem wewnątrzgałkowym oraz skurczowym ciśnieniem tętniczym krwi, to Leske i wsp. dowiedli, że ryzyko rozwoju jaskry pierwotnej otwartego kąta było ujemnie sprzężone z SBP [25]. Podobnie 35

4 Rozdział 4 w Early Manifest Glaucoma Trial (EMGT) za czynnik predysponujący do rozwoju progresywnej postaci JPOK uznano niższy wyjściowy poziom skurczowego ciśnienia tętniczego krwi [26]. Wyjściowe nadciśnienie tętnicze w rzeczywistości zmniejszało ryzyko rozwoju jaskry otwartego kąta w Oman Eye Study [27] oraz Barbados Eye Study [25]. Powyższe sprzeczne rezultaty wskazują na rolę czynników naczyniowych, niezależnych zarówno od ciśnienia wewnątrzgałkowego, jak i JPOK [20]. Wysunięto hipotezę, iż nadciśnienie tętnicze może mieć zarówno protekcyjny, jak i destrukcyjny wpływ na przeżycie komórek zwojowych siatkówki. Tielsch i wsp. wysunęli hipotezę, że w początkowej fazie rozwoju nadciśnienia tętniczego, poprzedzającej uszkodzenie małych naczyń, podwyższone ciśnienie tętnicze może działać ochronnie na komórki zwojowe siatkówki i ich aksony poprzez stymulację przepływu krwi oraz wzrost oporu hydrostatycznego na zamknięcie tych naczyń. W momencie kiedy nadciśnienie tętnicze osiąga postać przewlekłą, dochodzi do uszkodzenia małych naczyń i rośnie opór przepływu, co może prowadzić do uszkodzenia nerwu wzrokowego, zaburzeń regulacji i tym samym tłumaczy występowanie zależności pomiędzy nadciśnieniem a jaskrą pierwotną otwartego kąta [11]. Z tego też powodu zarówno systemowe nadciśnienie tętnicze, jak i niedociśnienie mogą stanowić ryzyko rozwoju JPOK. Ciśnienie perfuzji Oczny przepływ krwi zależy od ciśnienia perfuzji, przez które rozumie się różnicę pomiędzy ciśnieniem tętniczym i żylnym. Ciśnienie żylne w oku jest równe ciśnieniu wewnątrzgałkowemu lub nieznacznie od niego wyższe. Ciśnienie perfuzji może być wobec tego dokładnie zmierzone jako różnica pomiędzy tętniczym ciśnieniem krwi a IOP. Z tego też powodu izolowana ocena BP może nie mieć tak dużego znaczenia jak różnica pomiędzy ciśnieniem tętniczym krwi a ciśnieniem wewnątrzgałkowym. Oczne ciśnienie perfuzji (OPP) oblicza się, odejmując od dwóch trzecich średniego ciśnienia tętniczego krwi wartość ciśnienia wewnątrzgałkowego. Ciśnienie perfuzji można rozdzielić na rozkurczowe ciśnienie perfuzji (DPP) oraz skurczowe ciśnienie perfuzji (SPP), które są obliczane jako różnica pomiędzy rozkurczowym ciśnieniem tętniczym krwi oraz ciśnieniem wewnątrzgałkowym dla pierwszej wartości (DPP) oraz różnica pomiędzy skurczowym ciśnieniem tętniczym krwi i IOP dla drugiej (SPP) (tabela 4.3). Biorąc pod uwagę fakt, że oczny przepływ krwi jest równy ocznemu ciśnieniu perfuzji pomniejszonemu o opór naczyniowy, OPP jest wprost proporcjonalne do ocznego przepływu krwi. Autoregulacja naczyniowa jest procesem, poprzez który organizm stara się utrzymać przepływ krwi na stałym poziomie pomimo zmian w ciśnieniu perfuzji. Utlenowanie nerwu wzrokowego jest odwrotnie proporcjonalne do ciśnienia wewnątrzgałkowego, ostatnio zaś Hardarson i wsp. zaobserwowali podwyższoną saturację tlenu tętniczego po chirurgicznej redukcji ciśnienia śródgałkowego u pacjentów z jaskrą otwartego kąta [28]. Natomiast w normalnych, fizjologicznych warunkach wraz ze wzrostem ciśnienia we- 36 Aktualne poglądy na jaskrę: naczyniowe czynniki ryzyka

5 Naczyniowe czynniki ryzyka średnie ciśnienie tętnicze (MAP) rozkurczowe ciśnienie perfuzji (DPP) skurczowe ciśnienie perfuzji (SPP) oczne ciśnienie perfuzji (OPP) średnie ciśnienie perfuzji (MPP) MAP = DBP (SBP DBP) DPP = DBP IOP SPP = SBP IOP OPP = 2 3 (MAP) IOP MPP = MAP IOP TABELA 4.3. Wzory obliczeń ciśnienia perfuzji DBP rozkurczowe ciśnienie tętnicze krwi; SBP skurczowe ciśnienie tętnicze krwi; IOP ciśnienie wewnątrzgałkowe wnątrzgałkowego tętniczki się rozszerzają, by obniżyć opór naczyniowy w odpowiedzi na zmniejszone ciśnienie perfuzji. W ten sposób zachowane jest stałe utlenowanie nerwu wzrokowego. U zdrowych osób autoregulacja jest uważana za czynnik gwarantujący niezmienny przepływ krwi mimo znacznych fluktuacji ciśnienia perfuzji [29]. Z tego też powodu do momentu, gdy mechanizmy autoregulacyjne są wystarczające i stabilne, oczny przepływ krwi utrzymuje się na stałym poziomie, niezależnie od wahań ciśnienia wewnątrzgałkowego i ciśnienia tętniczego ogólnego krwi. Dowody wskazują, że pacjenci z jaskrą źle adaptują się zarówno do zmian poziomów ciśnienia wewnątrzgałkowego, jak i ogólnego tętniczego ciśnienia krwi, które są źródłem fluktuacji ciśnienia perfuzji, a tym samym niestabilnego przepływu krwi do siatkówki i nerwu wzrokowego [30]. W niedawno przeprowadzonych badaniach populacyjnych niskie oczne ciśnienie perfuzji określono jako ważny czynnik ryzyka związany z częstością występowania jaskry pierwotnej otwartego kąta [9, 11], jak i zachorowalnością [11] na nią. W Baltimore Eye Survey ujawniono, że osoby z rozkurczowym ciśnieniem perfuzji niższym niż 30 mm Hg odznaczały się sześciokrotnie wyższym ryzykiem rozwoju JPOK niż pacjenci z rozkurczowym ciśnieniem perfuzji wyższym niż 50 mm HG [11]. Podobny związek wykazano w Barbados Eye Study, którego uczestnicy z najniższą 20-procentową wartością rozkurczowego ciśnienia perfuzji byli 3,3 razy bardziej narażeni na rozwój neuropatii jaskrowej [31]. Średnie DPP było niższe u pacjentów z jaskrą (53,8 SD 14,9 mm Hg) w porównaniu ze zdrowymi uczestnikami (63,2 SD 12,2 mm Hg). Po 9 latach monitorowania niższe oczne ciśnienie perfuzji pozostawało nadal czynnikiem ryzyka dla rozwoju JPOK [32]. W Barbados Incidence Study of Eye Diseases (BISED) niższe wartości skurczowego i rozkurczowego ciśnienia perfuzji podnosiły odpowiednio ponaddwu-i trzykrotnie relatywne ryzyko wystąpienia jaskry pierwotnej otwartego kąta [33]. Badanie Enga-Neumarkt Study podtrzymuje powyższe spostrzeżenia, donosząc o 4,5 - -procentowym wzroście częstości zachorowań na jaskrę u pacjentów z rozkurczowym ciśnieniem perfuzji niższym niż 50 mm Hg w porównaniu z pacjentami z DPP wynoszącym 65 mm Hg lub więcej [9] (ryc. 4.3). Ponadto w badaniu Proyecto VER Study wykryto [34], 37

6 Rozdział 4 RYCINA 4.1. Zależność pomiędzy częstością występowania jaskry pierwotnej otwartego kąta (JPOK) a rozkurczowym ciśnieniem perfuzji (DPP). Tielsch i wsp iż pacjenci rasy latynoskiej z niższym rozkurczowym ciśnieniem perfuzji charakteryzowali się większym prawdopodobieństwem rozwoju jaskry. W istocie osoby z rozkurczowym ciśnieniem perfuzji nieprzekraczającym 50 mm Hg były cztery razy bardziej narażone na rozwój jaskry w stosunku do tych z DPP na poziomie 80 mm Hg. W badaniu Rotterdam Study [35] iloraz szans dla jaskry pierwotnej otwartego kąta wynosił 4,68 u pacjentów z rozkurczowym ciśnieniem perfuzji niższym niż 50 mm Hg w porównaniu z grupą z DPP wyższym niż 65 mm Hg. Oceniano również związek pomiędzy rozkurczowym ciśnieniem perfuzji a jaskrą niskiego ciśnienia, jakkolwiek badaniem objęto małą liczbę osób z JNC. Co ciekawe, badacze doszli do wniosku, iż rolę ochronną miały niższe wartości rozkurczowego ciśnienia perfuzji. Niejednorodne wartości odcięcia dla DPP, uznane za istotne w powyżej przytoczonych badaniach, mogą wynikać z niejednorodnych cech badanych populacji, ograniczonej liczebności grupy badanej w niektórych badaniach oraz braku spójnej definicji jaskry [20]. W tych samych badaniach oceniano korelację pomiędzy skurczowym ciśnieniem perfuzji i jaskrą pierwotną otwartego kąta, lecz ich wyniki nie były aż tak oczywiste. W Blue Mountains Eye Study odkryto słabą zależność pomiędzy rosnącym skurczowym ciśnieniem perfuzji a częstością występowania jaskry pierwotnej otwartego kąta [24]. Istnienie podobnej korelacji potwierdzili w aktualnych doniesieniach Orzalesi i wsp. [36]. Sprzeczne wyniki otrzymano natomiast w badaniu BISED, w którym udowodniono, że dla wartości skurczowego ciśnienia perfuzji niższej niż 101 mm Hg iloraz ryzyka wynosił 2,6 i 2,1, odpowiednio po 4 i 9 latach monitorowania [3, 32]. Skurczowe ciśnienie perfuzji uznano niedawno za czynnik prognozujący progresję choroby. Early Manifest Glaucoma Trial (EMGT) donosi, iż chorzy ze skurczowym ciśnieniem perfuzji o wartościach niższych niż 125 mm Hg mają o 42% większe ryzyko progresji 38 Aktualne poglądy na jaskrę: naczyniowe czynniki ryzyka

7 Naczyniowe czynniki ryzyka RYCINA 4.2. Proyecto. Wykres zależności rozkurczowego ciśnienia perfuzji (ciśnienie tętnicze rozkurczowe ciśnienie wewnątrzgałkowe) od procentowej liczby osób z jaskrą pierwotną otwartego kąta (JPOK). Częstość występowania wzrasta czterokrotnie dla niższych wartości ciśnienia perfuzji. Wyniki najlepiej wyznacza linia reprezentująca wielomian drugiego rzędu [y = (0,00005x 2 0,0078x) + 0,3118; R 2 = 0,98] RYCINA 4.3. Związek pomiędzy częstością występowania JPOK a poziomem ciśnienia perfuzji. Dzięki uprzejmości Bonomi i wsp. Ophthalmol 2000; 107 (7):

8 Rozdział 4 w czasie w porównaniu z tymi, u których poziom skurczowego ciśnienia perfuzji przekracza 125 mm Hg. Odkrycia te zachowały swą wiarygodność po uwzględnieniu innych czynników ryzyka (wiek, ciśnienie wewnątrzgałkowe, stosowane leczenie, obecność eksfoliacji, choroba obuoczna, krwotoki na tarczy, gorsze wyjściowe wartości średniego odchylenia w perymetrii) [26]. Kolejne dowody na potwierdzenie istnienia związku pomiędzy ciśnieniem perfuzji a jaskrą pierwotną otwartego kąta można odnaleźć w badaniach, w których pacjenci mieli włączoną terapię hipotensyjną. Farmakologiczne obniżenie ogólnego ciśnienia tętniczego krwi połączone z nocnymi zwyżkami ciśnienia wewnątrzgałkowego wydawało się prowadzić do spadków rozkurczowego ciśnienia perfuzji w czasie snu [19, 48]. W Rotterdam Study związek pomiędzy niskim rozkurczowym ciśnieniem perfuzji a jaskrą pierwotną otwartego kąta znaleziono wyłącznie u pacjentów otrzymujących leczenie obniżające ciśnienie [35]. W Thessaloniki Eye Study odnotowano zależność pomiędzy niskim rozkurczowym ciśnieniem tętniczym krwi (o wartościach poniżej 90 mm Hg), które wynikało z leczenia nadciśnienia, a większym zagłębieniem i zmniejszoną powierzchnią pierścienia nerwowo - -siatkówkowego tarczy nerwu wzrokowego u pacjentów niechorujących na jaskrę [37]. Dobowe wahania ciśnienia perfuzji Dobowe wahania ciśnienia wewnątrzgałkowego od wielu lat stanowiły przedmiot badań, niedawno jednak naukowcy odkryli, że systemowe ciśnienie krwi [38], oczne ciśnienie perfuzji (OPP) [39] oraz oczny przepływ krwi [40] również ulegają fluktuacjom w ciągu dnia. Niektóre badania wykazały, że wahania ciśnienia perfuzji mogą mieć większe znaczenie niż bezwzględne zmiany jego wartości [41, 42]. Liu i wsp. [43] podczas całodobowej obserwacji ocznego ciśnienia perfuzji u zdrowych pacjentów odkryli, że OPP osiągało szczytowe wartości w godzinach nocnych (ryc. 4.4). Opierając się na spostrzeżeniu, iż wahania ciśnienia perfuzji okazały się powiązane z progresją w polu widzenia, wysunięto przypuszczenie, że niestabilność ciśnienia perfuzji odgrywa rolę w patofizjologii jaskry pierwotnej otwartego kąta. Pacjenci z jaskrą, u których zanotowano wyższe dobowe wahania ocznego ciśnienia perfuzji, doświadczali większych nocnych spadków ciśnienia tętniczego krwi i uzyskiwali gorsze wyniki w perymetrii [44]. Choi i wsp. [45] w badaniu przeprowadzonym na 113 oczach z jaskrą niskiego ciśnienia zaobserwowali, iż dobowe średnie wahania OPP okazały się głównym czynnikiem ryzyka progresji jaskry. Donieśli, że zarówno grubość warstwy włókien nerwowych siatkówki, jak i wyniki pola widzenia były gorsze u pacjentów, u których zanotowano wyższą amplitudę fluktuacji ocznego ciśnienia perfuzji. Sehi i wsp. [46] porównali procentowy dzienny spadek wartości ocznego ciśnienia perfuzji u nieleczonych pacjentów z jaskrą pierwotną otwartego kąta z analogicznym spadkiem u osób zdrowych. Autorzy donieśli o znacząco większym obniżeniu OPP w pierwszej grupie, sugerując, iż względne wahania ocznego ciśnienia perfuzji mogą być czynnikiem ryzyka rozwoju jaskry pierwotnej otwartego kąta. Powyższe odkrycia podkreślają, że cho- 40 Aktualne poglądy na jaskrę: naczyniowe czynniki ryzyka

9 Naczyniowe czynniki ryzyka RYCINA godzinny rozkład ocznego ciśnienia perfuzji. Puste kółka reprezentują młodszą grupę badanych, pełne zaś grupę osób starszych. Wykresy słupkowe błędów, z błędem średniej SEM (N = 16). Dzięki uprzejmości Liu i wsp. J Ocul Pharmacol Ther 2003; 19: ciaż pomiar bezwzględnego ciśnienia perfuzji jest użyteczny, to większe znaczenie może mieć zmierzony w godzinach dziennych stosunek ciśnienia wewnątrzgałkowego do ogólnego ciśnienia tętniczego krwi. Jest coraz więcej dowodów na potwierdzenie przesłania, iż nocne spadki ciśnienia zwiększają ryzyko jaskry pierwotnej otwartego kąta. Wtórnie do spadku aktywności układu współczulnego wartości skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego krwi maleją podczas snu, osiągając swoje minimum, które zwykle obserwuje się pomiędzy godziną drugą a czwartą nad ranem [47, 48]. Zarejestrowane poziomy obu parametrów plasują się zazwyczaj między 10% a 20% poniżej średniej wartości osiąganej w ciągu dnia, z następującym po nich przejściowym wzrostem ciśnienia tętniczego we wczesnych godzinach rannych. Obniżenie ciśnienia perfuzji może prowadzić do niedokrwienia głowy nerwu wzrokowego podczas nocnych okresów hipotensyjnych, w sytuacji gdy mechanizmy autoregulacyjne nie wystarczają do zabezpieczenia przepływu krwi przed spadkiem poniżej krytycznego poziomu. Wyżej opisane mechanizmy biorą udział w progresji jaskry u pacjentów z jaskrą niskiego ciśnienia (JNC) [49, 50] i jaskrą pierwotną otwartego kąta (JPOK) [51]. Nocna hipotensja, rejestrowana przez ambulatoryjny system monitorowania ciśnienia tętniczego krwi, została uznana za jedyny rozpoznawany czynnik ryzyka u pacjentów z szybką progresją zagłębienia jaskrowego nerwu wzrokowego i postępującymi zmianami w polu widzenia, mimo odpowiedniej kontroli ciśnienia wewnątrzgałkowego [51]. Tokunga i wsp. [52] donieśli, że odchylenia od fizjologicznego nocnego spadku BP wiązały się z częstszym występowaniem progresji jaskrowej w polu widzenia u pacjentów z jaskrą pierwotną otwartego kąta i jaskrą niskiego ciśnienia w stosunku do pacjentów z fizjologicznym spadkiem ciśnienia. Dalsze badania podobnie wykazały, że w porównaniu z pacjentami ze stabilną postacią jaskry osoby z progresją doświadczały większych nocnych spadków 41

10 Rozdział 4 ciśnienia tętniczego krwi [51, 53, 54]. Kashiwagi i wsp. zaobserwowali, że u pacjentów z jaskrą niskiego ciśnienia nocne wahania BP były znacznie większe w grupie z postępującą postacią choroby niż u monitorowanych osób z brakiem progresji [55]. Jak wcześniej ustalono, ciśnienie perfuzji zależy zarówno od ciśnienia wewnątrzgałkowego, jak i od ogólnego ciśnienia tętniczego krwi. Zmiany każdego z tych parametrów mogą w istotny sposób zaburzać przepływ oczny. Udowodniono, że ciśnienie śródgałkowe ulega zmianom w ciągu dnia [56], a nocne wartości IOP są wyższe od uzyskiwanych w dzień zarówno u ludzi zdrowych, jak i u pacjentów z jaskrą [41, 57, 58] (zob. ryc. 4.5). W zdrowych oczach maksymalny wzrost ciśnienia wewnątrzgałkowego w nocy przypada na wczesne godziny nocne ranne na krótko przed obudzeniem [59]. W chwili zmiany pozycji pacjenta z pionowej na leżącą następuje redystrybucja przepływu krwi do oka, w wyniku czego dochodzi do wzrostu oczodołowego ciśnienia żylnego z następującą po nim zwyżką poziomu ciśnienia wewnątrzgałkowego. U zdrowych ludzi pozycja stojąca również wywołuje wzrost ciśnienia w tętnicy ocznej, który przewyższa poziom ciśnienia śródgałkowego [60]. Na dużej wieloośrodkowej, prospektywnej, randomizowanej kohorcie w badaniu Advanced Glaucoma Intervention Study (AGIS) [42] zaobserwowano, że większe wahania ciśnienia wewnątrzgałkowego podnoszą ryzyko progresji w polu widzenia o 30%. U pacjentów z upośledzonymi mechanizmami autoregulacji system unaczynienia w oku nie jest w stanie zaadaptować się do wzrostu ciśnienia żylnego i niskiego ciśnienia perfuzji, co prowadzi do niedokrwiennego uszkodzenia głowy nerwu wzrokowego. W badaniach wykazano, iż zmiany ciśnienia tętniczego krwi mogą powodować obniżenie przepływu ocznego w głowie nerwu wzrokowego. Ghergel i wsp. zanotowali zmienione pozagałkowe przepływy u pacjentów z jaskrą i znacznymi nocnymi spadkami ciśnienia tętniczego krwi [61]. Posługując się metodą kolorowej ultrasonografii dopplerowskiej (color Doppler imaging, CDI), Harris i wsp. odkryli nocne spadki prędkości przepływu RYCINA 4.5. Porównanie 24-godzinnych rozkładów poziomów IOP. Wypełnione znaczki: grupa nieleczonych pacjentów w wieku od 40 do 78 lat, ze świeżo zdiagnozowanymi wczesnymi zmianami jaskrowymi (n = 24). Puste znaczki: dobrana wiekiem grupa kontrolna 24 osób ze zdrowymi oczami. Pomiary zostały zebrane w pozycji siedzącej (kółka) oraz stojącej (trójkąty).wykresy słupkowe błędów, SEM. Liu i wsp. IOVS 2003; 44 (4) Aktualne poglądy na jaskrę: naczyniowe czynniki ryzyka

11 Naczyniowe czynniki ryzyka krwi w tętnicy rzęskowej tylnej krótkiej. Inne badania wskazują, że opisane wyżej zaburzenia zachodzą wyłącznie w tym naczyniu (posterior ciliary artery, PCA) [53, 62, 63]. Podsumowanie Podsumowując, należy podkreślić złożony charakter związku pomiędzy ogólnym ciśnieniem tętniczym krwi, ciśnieniem wewnątrzgałkowym i jaskrą pierwotną otwartego kąta. Istnieje pozytywna korelacja ciśnienia wewnątrzgałkowego zarówno ze skurczowym, jak i rozkurczowym ciśnieniem tętniczym krwi, aczkolwiek w pierwszym przypadku jest ona znacznie silniejsza niż w drugim. Mimo niewielkiego wzrostu częstości występowania Wiek, lata Razem Razem Razem Przypadki No (%) 2/9 (22,2) 13/31 (41,9) 26/52 (50,0) 28/52 (53,9) 12/17 (70,6) 81/161 (50,3) 1/9 (11,1) 11/31 (35,5) 25/52 (48,1) 28/52 (53,9) 11/17 (64,7) 76/161 (47,2) 2/9 (22,2) 11/31 (35,5) 26/52 (50,0) 24/52 (46,2) 9/17 (52,9) 72/161 (44,7) Grupa kontrolna No (%) Nadciśnienie układowe 335/1166 (28,7) 527/1286 (41,0) 680/1477 (46,0) 456/926 (49,1) 143/289 (49,3) 2141/5144 (41,6) Nadciśnienie skurczowe 281/1166 (24,1) 489/1286 (38,0) 666/1477 (45,1) 445/926 (48,1) 142/289 (49,1) 2023/5144 (39,3) Nadciśnienie rozkurczowe 329/1166 (28,2) 501/1286 (39,0) 635/1477 (43,0) 397/926 (42,9) 118/289 (40,8) 1980/5144 (38,5) Iloraz szans po uwzględnieniu rasy (95% przedział ufności) 0,49 (0,10 2,43) 0,66 (0,32 1,38) 0,97 (0,55 1,70) 1,06 (0,60 1,87) 2,36 (0,79 7,04) 0,32 (0,04 2,61) 0,59 (0,28 1,26) 0,94 (0,54 1,65) 1,13 (0,64 1,99) 1,77 (0,62 5,05) 0,51 (0,10 2,51) 0,55 (0,26 1,18) 1,09 (0,62 1,91) 1,02 (0,58 1,80) 1,57 (0,58 4,31) TABELA 4.4. Zależność pomiędzy całkowitym nadciśnieniem układowym*, nadciśnieniem skurczowym oraz rozkurczowym a jaskrą pierwotną otwartego kąta (JPOK) w przedziałach wiekowych. Dzięki uprzejmości Tielsch i wsp. Arch Ophthalmol 1995; 113 (2): *Całkowitym nadciśnieniem układowym określono skurczowe ciśnienie tętnicze krwi >160 mm Hg lub rozkurczowe ciśnienie tętnicze krwi > 95 mm Hg lub obecne stosowanie terapii hipotensyjnej 43

12 Rozdział 4 jaskry pierwotnej otwartego kąta wraz z rosnącym ogólnym ciśnieniem tętniczym krwi zachorowalność na JPOK jest odwrotnie proporcjonalna do wartości BP. W badaniach podkreśla się rolę ciśnienia perfuzji w patogenezie jaskry pierwotnej otwartego kąta. Liczne badania epidemiologiczne, przeprowadzone na pacjentach z różnych obszarów geograficznych i wielu odmiennych grup etnicznych, potwierdzają istnienie zależności pomiędzy niskim ciśnieniem perfuzji a częstością występowania jaskry. Dobowe wahania ciśnienia wewnątrzgałkowego oraz ciśnienia tętniczego krwi mogą wpływać na obniżenie ciśnienia perfuzji i stać się przyczyną większych jego wahań w ciągu dnia, które wiążą się z cięższym przebiegiem i szybszą progresją choroby. Prawidłowe mechanizmy autoregulacyjne u zdrowych osób utrzymują przepływ oczny na stałym poziomie. Natomiast u pacjentów z jaskrą odkrycia potwierdzają przesłankę, iż poprzez zaburzoną autoregulację ocznego przepływu krwi może dochodzić do powtarzających się uszkodzeń niedokrwiennych, co warunkuje w rezultacie cięższy przebieg schorzenia oraz słabe wyniki funkcjonalne. B. Wiek Wiek uznano za główny czynnik ryzyka rozwoju jaskry. W Eye Disease Prevalence Research Group przeanalizowano dane z sześciu dużych badań populacyjnych, obserwując rosnącą częstość występowania jaskry wraz z wiekiem: w Stanach Zjednoczonych występuje ona szacunkowo u 68% dorosłych w wieku od 40 do 49 lat w porównaniu z 7,74% u ludzi powyżej 80. roku życia [64]. Silną dodatnią korelację pomiędzy jaskrą a wiekiem zaobserwowano również w innych populacjach na świecie [64, 65, 66]. Nie do końca wyjaśniono, który z aspektów starzenia się jest odpowiedzialny za wzrost podatności na jaskrę. Biorąc pod uwagę fakt, że ciśnienie wewnątrzgałkowe uznano za czynnik ryzyka rozwoju jaskry, stosowne wydaje się rozważenie wpływu wieku pacjenta na ciśnienie wewnątrzgałkowe. Związek pomiędzy wiekiem i ciśnieniem śródgałkowym budzi kontrowersje. Niektóre badania wykazały istnienie istotnej pozytywnej współzależności pomiędzy wiekiem i ciśnieniem wewnątrzgałkowym [67, 68, 69, 70]. Badanie przeprowadzone u japońskich pacjentów dało natomiast odwrotne wyniki: IOP okazało się negatywnie skorelowane z wiekiem [71, 72]. Możliwe, że rozbieżność ta wynikała ze zmiennych zakłócających, takich jak skurczowe ciśnienie tętnicze krwi i otyłość (obie zmienne rosną wraz z wiekiem) [72]. Przegląd danych pacjentów w Blue Mountains Eye Study przy użyciu analizy jednowymiarowej potwierdził pozytywną korelację pomiędzy wiekiem a ciśnieniem śródgałkowym. Zależność ta jednak zanikała, gdy w analizie uwzględniono inne czynniki, takie jak skurczowe ciśnienie tętnicze krwi [73]. Co ciekawe, wiek był pozytywnie skorelowany z ciśnieniem wewnątrzgałkowym w wielowymiarowej analizie u pacjentów rasy latynoskiej. Wiek, bez względu na jego wpływ na ciśnienie wewnątrzgałkowe, jest niezależnym czynnikiem ryzyka rozwoju jaskry. Przyczyny tego stanu rzeczy można częściowo upat- 44 Aktualne poglądy na jaskrę: naczyniowe czynniki ryzyka

13 Naczyniowe czynniki ryzyka rywać w zaburzeniach hemodynamiki naczyniowej zachodzących w procesie starzenia się organizmu. Zmiany w przepływie krwi obserwowane wraz z wiekiem odkryto przy użyciu obrazowania metodą kolorowej ultrasonografii dopplerowskiej w tętnicach podstawnych mózgu: zanotowano znaczny spadek prędkości przepływu krwi i związany z nim wzrost współczynnika oporu [74]. Prawdopodobne jest, że naczynia oczne wraz z wiekiem ulegają podobnym procesom. Zmiany związane z procesem starzenia się w zakresie oczodołu uwidoczniono w krążeniu pozagałkowym, na tarczy nerwu wzrokowego, oraz w krążeniu naczyniówkowym. Krążenie pozagałkowe Kolorową ultrasonografię dopplerowską (color Doppler imaging, CDI) wykorzystano w licznych badaniach w celu oceny naczyń pozagałkowych, w tym tętnicy ocznej (ophthalmic artery, OA), tętnicy środkowej siatkówki (central retinal artery, CRA) oraz tylnych tętnic rzęskowych krótkich (posterior ciliary arteries, PCAs). Kolorowa ultrasonografia dopplerowska jest nieinwazyjną techniką ultradźwiękową, która pozwala na zbadanie prędkości przepływu krwi i oporu w małych naczyniach. Prawidłowością wynikającą z badań mimo niespójności otrzymanych wyników był malejący wraz z procesem starzenia się organizmu przepływ krwi. Harris i wsp. w badaniach tętnicy ocznej odkryli spadek prędkości końcowo -rozkurczowej (end diastolic velocity, EDV) z wiekiem, nie odnotowali jednak zmian w szczytowej prędkości skurczowej (peak systolic velocity, PSV) [75]. Natomiast Lam i wsp. zaobserwowali zmniejszenie zarówno prędkości końcowo-rozkurczowej, jak i szczytowej prędkości skurczowej, lecz istotne było jedynie obniżenie PSV [76]. Kontrowersje budzi korelacja pomiędzy współczynnikiem oporu Pourcelota (resistive index, RI) w tętnicy ocznej a wiekiem. Harris i wsp. odkryli, że wartość RI rosła wraz ze starzeniem się organizmu [75]; inni badacze nie potwierdzili jednak takiej współzależności [76, 77]. W dwóch badaniach nie znaleziono korelacji pomiędzy wiekiem i prędkością przepływu krwi w tętnicy środkowej siatkówki [75, 78]. Jakkolwiek w trzecim badaniu przeprowadzonym przez Groha i wsp. wykryto istotną ujemną korelację (p = 0,001) pomiędzy wiekiem oraz zarówno szczytową prędkością skurczową, jak i końcową prędkością rozkurczową [79]. W przeciwieństwie do pozostałych autorów Gilles zaobserwował wzrost PSV z wiekiem [80]. Groh i wsp. oraz Williamson i wsp. odkryli dodatnią korelację pomiędzy wiekiem a współczynnikiem oporu, lecz Harris i wsp. nie potwierdzili tej zależności [75, 78, 79]. Powyższe sprzeczne wyniki badań można tłumaczyć różnicami istniejącymi pomiędzy włączonymi do każdego z nich grupami pacjentów. Dla przykładu mimo iż Harris i wsp. wykluczyli z badania osoby z chorobami układowymi takimi jak nadciśnienie tętnicze, inni autorzy nie zastosowali podobnych kryteriów selekcji. Greenfield i wsp. odkryli, że w tętnicach rzęskowych tylnych krótkich wartości szczytowej prędkości skurczowej i prędkości końcowo-rozkurczowej maleją wraz z wiekiem, współczynnik oporu zaś rośnie [81]. Harris zaobserwował, że końcowa prędkość rozkur- 45

14 r4_:layout :46 Strona 46 Rozdział 4 czowa ulega obniżeniu, natomiast współczynnik oporu wzrasta jedynie u kobiet, natomiast u mężczyzn nie wykazano takiej zależności [75]. RYCINA 4.6. Wykres wzrostu oporu w tylnej tętnicy rzęskowej (PCA) zależnego od wieku [75] Szczytowa prędkość skurczowa Końcowa prędkość rozkurczowa Współczynnik oporu Tętnica oczna Q Q Środkowa tętnica siatkówki Q Q Q Tętnica rzęskowa tylna Q TABELA 4.5. Zależność przepływu pozagałkowego od wieku. *oznacza parametr, dla którego otrzymano niespójne wyniki w badaniach Tarcza nerwu wzrokowego Laserowa przepływometria dopplerowska (laser Doppler flowmetry, LDF), znana także jako siatkówkowy przepływomierz laserowy typu Heidelberg (Heidelberg retinal flowmetry, HRF), jest metodą badawczą, która wykorzystuje koncepcję zmiennej częstotliwości dopplerowskiej w celu oceny szybkości oraz objętości przepływu krwi przez obszar badanej tkanki. Metoda jest stosowana do badania przepływu krwi w naczyniach siatkówki, łącznie z przepływem do tarczy nerwu wzrokowego. Boehm i wsp. użyli HRF w celu zbadania pierścienia nerwowo-siatkówkowego tarczy nerwu wzrokowego u 103 zdrowych pacjentów w wieku od 22 do 76 lat i zaobserwowali 46 Aktualne poglądy na jaskrę: naczyniowe czynniki ryzyka

15 Naczyniowe czynniki ryzyka silną dodatnią korelację pomiędzy kilkoma parametrami a wiekiem. Objętość i przepływ (funkcja objętości i prędkości przepływu) malały istotnie wraz z wiekiem. Zależność była znacząca nawet po rozszerzeniu analizy regresji o ciśnienie wewnątrzgałkowe, ciśnienie tętnicze krwi, tętno oraz płeć. Uzyskane wyniki zbiorczo dowodzą, że opór wzrasta wraz z wiekiem, powodując obniżenie całkowitego przepływu krwi. Autorzy przypuszczają, że przyczyną wyższego oporu może być zmniejszenie całkowitej funkcjonalnej średnicy naczyń, które zachodzi poprzez zmniejszenie średnicy pojedynczego naczynia włośniczkowego bądź pewnej ich liczby (dając w rezultacie redukcję łącznej średnicy kapilar). Rizzo i wsp. zbadali 22 pacjentów w wieku od 16 do 76 lat i odkryli, że najniższy przepływ w naczyniach włosowatych na tarczy nerwu wzrokowego obserwowano w grupie najmłodszych i najstarszych pacjentów [83]. Prędkość przepływu krwi osiągała szczyt między 27. a 35. rokiem życia i malała o 20% w przedziale pomiędzy 31. a 76. rokiem życia. Na powyższe wyniki nie miało wpływu ciśnienie tętnicze krwi, ciśnienie wewnątrzgałkowe czy płeć badanych osób. W badaniach nie uwzględniono parametrów objętości ani innych parametrów przepływu krwi. Tendencja ta zdaje się odwrotna do zaobserwowanej przez Boehma. Embleton i wsp. porównali parametry przepływu krwi w dwóch różnych grupach wiekowych [84]. W grupie starszych pacjentów nastąpił spadek zarówno przepływu, jak i prędkości mierzonej na poziomie pierścienia nerwowo-siatkówkowego. W badaniu zaobserwowano również obniżenie objętości i szybkości przepływu na poziomie blaszki sitowej oraz spadek objętości krwi w siatkówce. W podobnym badaniu Groh i wsp. zaobserwowali związany z wiekiem spadek przepływu krwi w siatkówce, nie znaleźli jednak korelacji pomiędzy starzeniem się a przepływem na poziomie pierścienia neuroretinalnego lub blaszki sitowej [79]. Brak spójności pomiędzy powyższymi czterema badaniami może wynikać z mniejszej liczby przebadanych pacjentów przez Rizzo, Groha i Embletona (odpowiednio 22, 36 i 30 Pierścień nerwowo-siatkówkowy Blaszka sitowa Siatkówka Prędkość Objętość Przepływ Prędkość Objętość Przepływ Prędkość Objętość Przepływ Boehm (regresja) Embleton (t-test) Embleton (regresja) Groh (regresja) Rizzo (regresja) TABELA 4.6. Podsumowanie badań nad procesem starzenia z zastosowaniem techniki HRF. Zacienione pola oznaczają parametr perfuzji, którego nie uwzględniono w danym badaniu 47

16 Rozdział 4 osób) lub też z niejednorodności grup wiekowych uczestników poszczególnych badań. Alternatywnie do badań mogła zostać użyta aparatura pomiarowa o różnych bezpośrednich ustawieniach tymczasowych (DC) [84]. Biorąc pod uwagę powyższe przypuszczenia, skłaniamy się w stronę wyników uzyskanych przez Boehma i wsp., ponieważ było to badanie najbardziej aktualne, z największą liczbą uczestników oraz wynikami o dużej spójności (aktualność badania jest ważną cechą ze względu na relatywnie nową technologię, jaką jest siatkówkowy przepływomierz laserowy Heidelberga). Kida i wsp. zbadali nocny przepływ w głowie nerwu wzrokowego na grupie młodszych i starszych pacjentów [85]. W badaniu nie znaleziono żadnej różnicy pomiędzy parametrami przepływu krwi w ciągu dnia i w nocy w grupie młodszych osób (w wieku od 20 do 25 lat), natomiast w starszej grupie (w wieku od 50 do 80 lat) odnotowano znaczący spadek przepływu krwi w godzinach nocnych. Może to wskazywać na mniejszą podatność mechanizmów autoregulacji na zmiany w starszym wieku. Naczyniówka Krążenie naczyniówkowe jest odpowiedzialne za odżywianie zewnętrznych warstw siatkówki. Przepływ krwi w naczyniówce pochodzi głównie z tętnic rzęskowych tylnych krótkich (PCA). Z tego powodu odkrycie związanego z wiekiem spadku prędkości końcowo-rozskurczowej (EDV) oraz wzrostu współczynnika oporu (RI) w tętnicach rzęskowych tylnych krótkich (który został omówiony w poprzednim rozdziale) może wynikać ze zmian hemodynamicznych następujących kolejno po sobie w naczyniówce. Mimo że efekt starzenia w głowie nerwu wzrokowego i w krążeniu pozagałkowym nie został dobrze poznany, badania wpływu wieku na naczyniówkę zakończyły się uzupełnieniem jednolitych wyników. Badania naczyniówki często wykonuje się w plamce, gdyż obszar ten jest pozbawiony krążenia siatkówkowego. Ito i wsp. posłużyli się angiografią z zielenią indocyjaninową w celu prześledzenia schematu wypełniania naczyniówki [86]. W grupie starszych pacjentów autorzy zaobserwowali zmniejszoną liczbę tętniczek plamkowych i osłabioną intensywność fluorescencji w plamce. Dodatkowo odkryli oni, że wypełnianie naczyń naczyniówki kontrastem zachodziło wolniej u pacjentów powyżej 50. roku życia. Nie znaleziono różnic w krążeniu żylnym oraz w fazie wypłukiwania barwnika. Badanie z zastosowaniem obrazowania siatkówkową przepływometrią Heidelberga (HRF) ujednoliciło powyższe wyniki, pokazując, że starzenie wiąże się ze zmniejszeniem przepływu i objętości krwi w plamkowym krążeniu naczyniówkowym, lecz nie jest skorelowane z prędkością przepływu na tym obszarze [87]. Zmiana ta wynika prawdopodobnie ze związanej z wiekiem redukcji zarówno gęstości, jak i średnicy choriokapilar w plamce. Inne badania potwierdziły spadek w procesie starzenia ocznego przepływu pulsacyjnego, który jest uważany za zastępczy dla przepływu naczyniówkowego [88, 89]. 48 Aktualne poglądy na jaskrę: naczyniowe czynniki ryzyka

17 Naczyniowe czynniki ryzyka Zmiany przepływu krwi zachodzące wraz z wiekiem. Podsumowanie Wyniki badań przedstawiających parametry przepływu krwi w naczyniach pozagałkowych, na tarczy nerwu wzrokowego, w siatkówce i naczyniówce są sprzeczne, jakkolwiek ich analiza pokazuje tendencję do redukcji przepływu krwi w oku wraz z wiekiem. Zjawisko to jest najprawdopodobniej wynikiem zmian strukturalnych w głowie nerwu wzrokowego oraz w naczyniówce, które kolejno prowadzą do wzrostu oporu i zmniejszenia przepływu wstępującego w krążeniu pozagałkowym. Chociaż dokładne zmiany zachodzące wraz z wiekiem w parametrach perfuzji nie zostały do końca poznane i pozostają nadal w fazie badań, to zmiany strukturalne, które pojawiają się w procesie starzenia się, są szczegółowo zdefiniowane. Mogą one być omawiane w dwóch szerokich kategoriach: zmian w budowie naczyniowej oraz zmian w funkcji śródbłonka. Zmiany w budowie naczyniowej W badaniach, o których wspomniano powyżej, wzrost oporu naczyniowego uznano za przyczynę zmniejszonego przepływu krwi. Jak wcześniej ustalono, potencjalną przyczyną tego stanu jest zmniejszenie całkowitej średnicy naczyń, co może wynikać ze zmniejszenia średnicy pojedynczych naczyń lub ich całkowitej liczby. Zmniejszenie średnicy pojedynczych naczyń może być tłumaczone częstym współwystępowaniem miażdżycy z procesem starzenia się. Miażdżyca obniża elastyczność ściany naczyniowej, co może prowadzić do wzrostu oporu naczyniowego. W badaniu Blue Mountain Eye Study odkryto, iż średnica tętniczek i żyłek siatkówki malała z wiekiem niezależnie od innych czynników [90]. W Beaver Dam Study zaobserwowano, że nadciśnienie było przyczyną zwężenia światła tętniczek siatkówki, lecz powyższe zjawisko okazało się słabiej wyrażone u starszych pacjentów [91]. Fakt ten świadczy o niewłaściwej odpowiedzi naczyniowej na nadciśnienie w tej grupie osób, być może z powodu miażdżycy i zwiększonej sztywności ściany naczyń. Huges i wsp. w badaniu na modelu zwierzęcym zaobserwowali zmiany naczyniowe w głębokich i powierzchownych naczyniach siatkówki u starych szczurów [92]. W początkowym okresie starzenia zmiany obejmowały poszerzenie naczyń włosowatych i pogrubienie ich błony podstawnej. Późniejsze zaburzenia prowadziły do utraty drożności obwodowych naczyń włośniczkowych, tworzenia się tętniaków, krętości naczyń, kątowego ich ugięcia oraz powstawania ognisk angiogenezy. Przyczyną zmian naczyniowych według autorów była nieprawidłowa autoregulacja. Spekulowano również o ewentualnym zmniejszeniu liczby połączeń pomiędzy perycytami a komórkami śródbłonka, co mogło destabilizować naczynia włosowate, zwiększając ich podatność na stymulację angiogenną, a w rezultacie prowadzić do utraty komórek śródbłonka i zaburzonej wymiany metabolitów. 49

18 Rozdział 4 RYCINA 4.7. Zmiany związane z wiekiem w głębokim splocie naczyń siatkówkowych. Zmiany obserwowane u starego szczura (płytka B) w porównaniu z młodym dorosłym szczurem (płytka A) obejmują: utratę drożności, kątowe ugięcia naczyń oraz tworzenie pętli naczyniowych [92]. A tętnica, V żyła Osłabioną z wiekiem autoregulację zaobserwowano również na innym modelu zwierzęcym [93]. Dowiedziono, iż u młodych małp zużycie glukozy nie odbiegało od normy, autoregulacja przepływu krwi zaś pozostawała niezmieniona, nawet gdy ciśnienie wewnątrzgałkowe wzrastało do 30 mm Hg. Starsze małpy chorujące na miażdżycę były natomiast wrażliwe na zwyżki ciśnienia perfuzji. Wzrost ciśnienia do mm Hg wywoływał niedotlenienie siatkówki, wskazując na zmniejszenie przepływu krwi prawdopodobnie z powodu nieprawidłowej autoregulacji. Równolegle do wymienionych powyżej zmian w budowie naczyń krwionośnych siatkówki choriokapilary również ulegają zaburzeniom związanym z wiekiem. Obserwuje się postępujące zmniejszenie grubości naczyniówki z 193 µm w pierwszej dekadzie życia do 84 µm w dziesiątej dekadzie życia [94]. Wraz ze ścieńczeniem naczyniówki gęstość choriokapilar ulega redukcji o 45% pomiędzy pierwszą a dziesiątą dekadą życia [94]. Co ciekawe, ubytek grubości obserwowany w procesie starzenia jest bardzo zmienny, a jego zmienność wzrasta wraz z wiekiem pacjenta. Dodatkowo średnica choriokapilar w plamce zmniejsza się z 9,8 µm do 6,5 µm pomiędzy pierwszą a dziesiątą dekadą życia. Jak wcześ- 50 Aktualne poglądy na jaskrę: naczyniowe czynniki ryzyka

19 Naczyniowe czynniki ryzyka niej wspomniano, podczas starzenia się organizmu obserwuje się redukcję liczby tętniczek w plamce [86]. Zmiany w funkcji śródbłonka Śródbłonek naczyń pełni ważną rolę w wielu procesach biologicznych, takich jak regulacja stanu zapalnego, aktywacja płytek krwi, angiogeneza, miejscowa autoregulacja łoża naczyniowego [95]. Pojedyncza warstwa komórek śródbłonka pełni funkcję wyścielającą ścianę naczyń krwionośnych [96]. Odpowiada ona na fizyczne i chemiczne bodźce, uwalniając substancje, które wpływają na komórki mięśni gładkich i w ten sposób przyczynia się do zachowania równowagi naczynioruchowej w naczyniach krwionośnych. Śródbłonek w prawidłowych warunkach reguluje mikrokrążenie, uwalniając szereg czynników wazoaktywnych, takich jak prostacykliny, acetylocholina, bradykinina, histamina, tlenek azotu, endotelina-1 (ET-1) oraz inne cząsteczkowe pochodne śródbłonka [97, 98]. Tlenek azotu, silna substancja rozszerzająca naczynia, jest wytwarzany przez syntazę NO (NOS) w komórkach śródbłonka i przekazuje bezpośrednie bodźce dla relaksacji przylegających komórek mięśni gładkich [99]. Wpływ tlenku azotu na napięcie naczyniowe może być zaburzony przez stres oksydacyjny uszkadzający naczynia drogą zaburzeń metabolicznych takich jak hiperlipidemia, arterioskleroza czy hiperglikemia [96]. Starzenie wpływa również na upośledzenie funkcji śródbłonka, prowadząc do niedomogi dylatacji naczyń krwionośnych w odpowiedzi na odbierane bodźce. Przyczyn tego stanu można upatrywać w zaburzeniach syntezy lub w braku wywoływania efektu rozszerzającego naczynia przez klika czynników wazoaktywnych (w tym szczególnie NO) lub braku wywoływania przez nie efektu rozszerzającego naczynia. Zaburzenie funkcji śródbłonka zmniejsza aktywność syntazy NO, ograniczając dostępność NO. Osłabia to odpowiedź NO na naprężenia styczne, wywołuje wzmożone napięcie naczyniowe i silniejszą reakcję na czynniki naczyniowoskurczowe [95]. Odkryto, iż częstość występowania zarówno uogólnionej, jak i miejscowej dysfunkcji śródbłonka jest skorelowana z obecnością jaskry pierwotnej otwartego kąta [100]. Dysfunkcja śródbłonka może prowadzić do zmniejszenia przepływu ocznego poprzez nieprawidłowy skurcz naczyń, a także poprzez stymulację rozwoju miażdżycy. Zależność pomiędzy zmianami związanymi z wiekiem a uszkodzeniem jaskrowym Niektóre wyżej omówione naczyniowe aspekty procesu starzenia się, takie jak zaburzony przepływ krwi, zmiany w budowie naczyniowej i zaburzenia funkcji śródbłonka są również obserwowane w jaskrze. W przytoczonych powyżej badaniach poruszono problem 51

20 Rozdział 4 przepływu ocznego w zdrowych oczach: zauważono, iż przeważnie ulegał on redukcji wraz z wiekiem. Zmniejszony przepływ krwi został szerzej udokumentowany w jaskrze niż w procesie starzenia się, wyniki z tych badań zaś opisano w następnych rozdziałach. Możliwe, że niektórzy pacjenci są bardziej predysponowani do spadków przepływu ocznego wraz z wiekiem niż inni (i równocześnie bardziej narażeni na rozwój jaskry). W żadnym z badań nie porównywano obniżonego wraz z wiekiem przepływu krwi w siatkówce oraz na tarczy nerwu wzrokowego w oczach zdrowych i w oczach z jaskrą, być może dlatego, iż prowadziłoby to do zawężenia przedziału wiekowego pacjentów. Co więcej, jedynymi zakończonymi dotychczas badaniami nad procesem starzenia się są badania przekrojowe, nie przeprowadzono natomiast żadnego badania longitudinalnego. Nieprawidłową autoregulację odnotowano zarówno w procesie starzenia się, jak i w jaskrze. Kida i wsp. zaobserwowali zmniejszony przepływ krwi w głowie nerwu wzrokowego u starszych ludzi, co oznacza, iż starzenie się może być przyczyną zaburzeń autoregulacji [85]. Feke i Pasquale pokazali, że u pacjentów z jaskrą występowała przesadna odpowiedź na wzrost ciśnienia perfuzji spowodowany zmianą postawy ciała, co świadczy o zaburzeniu autoregulacji również w jaskrze [101]. Rozwinięcie opisu dysfunkcyjnej autoregulacji zamieszczono w poprzednim rozdziale. W oczach z jaskrą w porównaniu z oczami kontrolnymi odnotowano naczyniowe zmiany strukturalne, a zwłaszcza zwężenie naczyń krwionośnych. Badanie populacyjne przeprowadzone na pacjentach rasy azjatyckiej pokazało, że osoby z jaskrą miały znacząco mniejszą średnicę tętniczek i żyłek siatkówki w porównaniu z jego zdrowymi uczestnikami [102]. Po uwzględnieniu w analizie wieku, palenia, ciśnienia wewnątrzgałkowego i innych czynników pacjenci z mniejszą średnicą naczyń siatkówki byli obarczeni większym prawdopodobieństwem rozwoju jaskry, z ilorazem szans wynoszącym 1,29. Ponieważ średnica naczyń siatkówki nie była skorelowana z ciśnieniem wewnątrzgałkowym, zjawisko to wydaje się świadczyć o istnieniu mechanizmu jaskrowej neuropatii niezależnej od ciśnienia śródgałkowego [102]. Podobne wyniki uzyskano w dwóch innych badaniach populacyjnych: Blue Mountains Eye Study [103] i Beijiging Eye Study [104]. Natomiast w Beaver Dam Eye Study [105] i w Rotterdam Study nie wykazano zależności pomiędzy kalibrem naczyń siatkówkowych a jaskrą. Równolegle do zmian w naczyniach siatkówki u pacjentów z jaskrą wykryto także zmiany w choriokapilarach. Osoby z zaawansowaną neuropatią jaskrową miały zmniejszoną w porównaniu ze zdrowymi gęstość naczyń włosowatych w choriokapilarach obszaru plamkowego, skroniowo przy tarczy oraz w części równikowej naczyniówki [107]. Ponadto u pacjentów z jaskrą notuje się zmniejszoną gęstość dużych tętnic i żył naczyniówki w obszarze plamkowym. Powyższe zaburzenia w budowie naczyń siatkówki i choriokapilar są podobne do obserwowanych w procesie starzenia, lecz pozostaje niejasne, czy to zmiany naczyniowe wyprzedzają wystąpienie jaskry, czy też jest odwrotnie. W jaskrze obserwuje się również upośledzenie funkcji śródbłonka, które często towarzyszy procesowi starzenia się. Wazodylatator tlenek azotu i substancja zwężająca naczynia endotelina-1 (ET-1) to dwa ważne, śródbłonkowo-pochodne czynniki wazoaktywne, odpowiedzialne za regulację mikrokrążenia. Zaburzenie równowagi pomiędzy tymi dwoma czynnikami jest charakterystyczne dla upośledzenia funkcji śródbłonka i było obserwowane zarówno w procesie starzenia, jak i w jaskrze [100]. Stężenia tlenku azotu okazały się niższe u pacjentów z jaskrą w porównaniu z grupą kontrolną [108]. Ponadto 52 Aktualne poglądy na jaskrę: naczyniowe czynniki ryzyka

21 Naczyniowe czynniki ryzyka u pacjentów chorujących na jaskrę odpowiedź przepływu ocznego na inhibitory tlenku azotu jest słabsza, co świadczy o prawdopodobnym występowaniu u nich wyższych wyjściowych stężeń tlenku azotu w tkankach ocznych [109]. Fakt ten miałby znaczenie ochronne dla nerwu wzrokowego przez zapewnienie stabilizacji przepływu ocznego, a także może stanowić mechanizm kompensacyjny wobec redukcji przepływu krwi [109]. Obok tlenku azotu w jaskrze wykazano także zaburzoną funkcję endoteliny-1. Pacjenci z neuropatią jaskrową charakteryzują się podwyższonym wyjściowym poziomem endoteliny-1 oraz nieprawidłową reakcją na zmiany postawy i temperatury ciała [100, 101]. RYCINA 4.8. Rola procesu starzenia się w etiologii chorób związanych z wiekiem [111] Większość z omówionych zmian związanych z wiekiem, takich jak upośledzenie przepływu krwi, zmiany w budowie naczyniowej czy zaburzenia funkcji śródbłonka, może być obserwowana również u pacjentów z jaskrą. Jaskra, mimo iż jest stanem patologicznym w przeciwieństwie do fizjologicznego procesu starzenia się, wykazuje dużą zależność od wieku. Czynniki środowiskowe i genetyczne mogą wpływać na rozkład zmian związanych z wiekiem lub warunkować sposób, w jaki zmiany te uszkodzą nerw wzrokowy, narażając niektórych pacjentów na większe ryzyko zachorowania na jaskrę. 53