(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/DE99/00428 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) (21) Numer zgłoszenia: (13) B1 Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (22) Data zgłoszenia: (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/DE99/00428 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: , WO99/42095 PCT Gazette nr 34/99 (51) Int.Cl. A61K 31/166 ( ) A61K 31/137 ( ) A61P 25/06 ( ) (54) Zastosowanie kompozycji farmaceutycznej zawierającej metoklopramid oraz tramadol do wytwarzania leku (30) Pierwszeństwo: ,DE, (73) Uprawniony z patentu: MEDA PHARMA GmbH & Co. KG, Bad Homburg,DE (43) Zgłoszenie ogłoszono: BUP 13/01 (72) Twórca(y) wynalazku: Marc Raber,Gießen,DE Helmut Momberger,Marburg,DE (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: WUP 12/09 (74) Pełnomocnik: Rokicki Bogdan, Rzecznik Patentowy, Kancelaria Patentowa Bogdan Rokicki s.c. PL B1

2 2 PL B1 Opis wynalazku Wynalazek dotyczy zastosowania kompozycji farmaceutycznych, które zawierają jako substancje czynne tramadol lub jeden z jego enancjomerów lub jedną z jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, oraz metoklopramid albo jedną z jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, do leczenia migreny i migrenowych bólów głowy, a także leczenia stanów bólu, które towarzyszą nudnościom i/lub wymiotom (np. w chemioterapii) i/lub opóźnionemu opróżnianiu żołądka (np. po operacji, przy niedowładzie żołądka). Migrena jest zaburzeniem z nawrotowymi atakami bólów głowy, trwającymi 4-72 godziny. Ataki migreny stanowią głównie jednostronne, na początku tępe, a następnie pulsujące bóle głowy o intensywności od średniej do ostrej. Do typowych towarzyszących objawów migreny należy nadwrażliwość na światło i dźwięk, bladość twarzy, nudności i wymioty, z występowaniem lub bez neurologicznych deficytów ogniskowych jako stadium zwiastującego. (Zwykła) migrena bez aury różni się od (klasycznej) migreny z aurą, która w każdym przypadku rozpoczyna się charakterystycznym mroczkiem iskrzącym. Migrena powikłana występuje, gdy zaburzenia wzroku utrzymują się przez dni lub występują inne neurologiczne objawy ogniskowe ze znanymi specjalnymi formami migreny siatkówkowej, podstawnej, oftalmoplegicznej, afazycznej lub hemiplegicznej. Istnieją różne hipotezy dotyczące patogenicznego mechanizmu migreny. Wcześniejsza hipoteza hemodynamiczna, zgodnie z którą wstępne deficyty neurologiczne wywołane są przez miejscowy wewnątrzczaszkowy skurcz naczyń, a występujący następnie pulsacyjny ból głowy wywołany jest przez pozaczaszkowe rozszerzanie naczyń, z przewodzeniem bólu przez nerw oczny i nerw trójdzielny, wyjaśnia procesy migrenowe jedynie nieprecyzyjnie. Miejscowy przepływ krwi w mózgu zmniejsza się potylicznie w ataku migrenowym z aurą. Wolne przemieszczanie się objętości krwi krążącej w korze z przekroczeniem zakresu dostarczanego w poszczególnych tętnicach daje podstawy do twierdzenia, że biorą tu udział nie tylko zjawiska naczynioruchowe, ale także elektrofizjologiczne odpowiadające tzw. zahamowaniu czynności kory mózgu szerzącemu się z miejsca pobudzenia na całą korę" (Spierings ELH (1988); Recent advances in understanding of migrain. Headache 28: ). Inne wyniki badań dają podstawy do twierdzenia, że towarzyszący ból głowy jest spowodowany nie tylko zewnątrzczaszkowym rozszerzeniem naczyń, ale także centralnym obniżeniem progu bólu. Tak zwane bezpośrednio wczesne geny (IEG) są aktywowane w komórkach rdzenia kręgowego oraz pnia mózgu po szkodliwym pobudzeniu (Zimmermann, M. (1995); Neurobiologie des Schmerzsystems [Neurobiologia systemów bólu] Neuroforum 1/95: 34-45). Inna teoria - model zapalenia neurogennego- stwarza możliwość wytłumaczenia zarówno zmian w przepływie krwi, jak i zwiększonej wrażliwości naczyń na ból podczas ataku migrenowego. Zatem, zwiększona wrażliwość na ból jest spowodowana zwiększonym uczuleniem czuciowych włókien okołonaczyniowych układu trójdzielnonaczyniowego. W wyniku tego zwiększonego uczulenia, tętnienie naczyń, które normalnie nie wywołuje bolesnych wrażeń, jest silnym bodźcem bólowym i powoduje tętniąco-pulsujący ból migrenowy. Zapalenie neurogenne jest wywoływane szkodliwym pobudzeniem okołonaczyniowych włókien nerwowych oponowych naczyń krwionośnych. Z zakończeń nerwowych, które są najprawdopodobniej równocześnie receptorami bodźców urazowych, wydzielane są neuropeptydy, takie jak substancja P, neurokinina A i CGRP (peptyd genu kalcytoninopodobnego), które mogą wywoływać zapalenie neurogenne. CGRP można także wykryć w zwiększonych ilościach w krwi naczyń głowy podczas ataku migrenowego. Od wydzielenia neuropeptydów zaczyna się błędne koło: uwalnianie peptydu - rozszerzanie naczyń i wzrost przepuszczalności włośniczek - zwiększona stymulacja receptorów bodźców bólowych - zwiększone uwalnianie peptydu. Związki czynne, takie jak sumatryptan i alkaloidy ze sporysza hamują uwalnianie neuropeptydów, a tym samym przerywają koło wywoływania bólu (Zimmermann, M.: Chronische Schmerzen und ihre Ursachen [Przewlekły ból i jego przyczyny], Deutsches Ärzteblatt 93, nr 43, 1996: A ). Na podstawie innych odkryć zaproponowano pierwotne neurogeniczne zaburzenie czynności podwzgórza. Naczyniowoczynna serotonina wydzielana w zmniejszonych ilościach z jądra Raphea pnia mózgu podczas ataku migrenowego odgrywa tu kluczową rolę (Ferrari MD i inni (1989): Serotonin metabolism in migrain. Neurology 39: ; Pramod R., i inni (1989): 5-HTi-like receptor agonists and the pathophysiology of migrain. Trends in Pharmacological Sciences 10, ). Pomimo istnienia wielu hipotez i skomplikowanych modelowych rozwiązań, mechanizm patogenezy migreny jak dotychczas nie jest wyjaśniony. Migrena ma pochodzenie wieloczynnikowe ze

3 PL B1 3 skłonnościami genetycznymi oraz zewnętrznymi (takie jak alkohol) i wewnętrznymi (takie jak hormony) mechanizmami wyzwalającymi. Nie jest to zaburzenie psychosomatyczne, jednakże czynniki psychologiczne mogą wywołać atak. Do leczenia migreny znana jest duża liczba preparatów zawierających jeden związek czynny lub kilka związków czynnych w ustalonym połączeniu. Do leczenia ataków migreny wskazane są ogólnie leki przeciwwymiotne, takie jak metoklopramid lub domperydon same lub w połączeniu z nieopioidowymi lekami przeciwbólowymi, takimi jak kwas acetylosalicylowy, paracetamol, ibuprofen lub naproksen. W przypadku średnio-ciężkich do ciężkich ataków migreny wybiera się leki przeciwwymiotne w połączeniu z alkaloidami sporysza, takimi jak ergotamina lub dihydroergotamina lub ewentualnie sumatryptan. Częstymi skutkami ubocznymi ergotaminy i dihydroergotaminy są nudności, odruchy wymiotne, wymioty, bóle głowy, bóle mięśni oraz ogólne uczucie zimna. Objawy te mogą doprowadzić do fałszywego wrażenia kontynuacji ataku migreny oraz do powtórnego przyjmowania takich preparatów, co prowadzi do przedawkowania. W wyniku częstego stosowania powtarzające się bóle głowy mogą doprowadzić do nadużywania ergotaminy. Poważne skutki uboczne, które mogą wystąpić to zaburzenia krążeniowe, wieńcowa choroba serca (CHD), choroba zamknięcia tętnic (AOD), nadciśnienie oraz objawy dusznicowe. W okresie ciąży i laktacji oraz u dzieci poniżej 12 lat nie należy stosować alkaloidów ze sporysza. Sumatryptan oraz jego pochodne (almotryptan, eletryptan, naratryptan, rizatryptan, zolmitryptan) są bardzo skutecznymi środkami przeciwmigrenowymi, które przy podawaniu doustnym działają lepiej niż pojedynczo podawane substancje takie jak ergotamina, kwas acetylosalicylowy lub metoklopramid. Istnieją przeciwwskazania stosowania sumatryptanu u dzieci, w okresie ciąży i laktacji, u pacjentów powyżej 65 lat oraz u pacjentów z wieńcową chorobą serca. Niepożądanymi działaniami, które mogą wystąpić są odczucia ciśnienia i ciepła, ogólne wrażenie osłabienia, uczucie ściskania w klatce piersiowej, nadciśnienie, wieńcowa choroba serca (CHD), zawał mięśnia sercowego, dusznica bolesna. W związku z tym, że podczas migreny opróżnianie żołądka ulega zahamowaniu lub znacznemu spowolnieniu, a żołądek ma drugorzędowe znaczenie jako miejsce wchłaniania leków, z uwagi na stosunkowo małą powierzchnię wchłaniania i znacząco mniejsze unaczynienie w porównaniu z jelitem cienkim, podczas ataku migreny zachodzi jedynie niepełne lub bardzo opóźnione wchłanianie środka znieczulającego. W związku z tym czas opróżniania żołądka odgrywa znaczącą rolę w szybkości wystąpienia działania środka przeciwbólowego. Dzięki środkom prokinetycznym, takim jak metoklopramid i domperydon, opróżnianie żołądka, a więc i wchłanianie środka przeciwbólowego można znacząco przyspieszyć. Metoklopramid i domperydon mają znaczenie w leczeniu migreny, jednakże nie tylko z uwagi na ich działanie prokinetyczne, ale także z uwagi na ich działanie na objawy takie jak nudności i wymioty, które często występują jako objawy towarzyszące migrenie. Terapia migreny ma charakter objawowy, a nie powoduje wyleczenia choroby. Nie zaleca się stosowania mieszanych preparatów nieopioidowych środków przeciwbólowych i mieszanych preparatów alkaloidów sporysza, gdyż przy stosunkowo długotrwałym używaniu, zwłaszcza przy codziennym używaniu, powodują one z kolei ból głowy. Ponadto uszkodzenia wątroby i nerek, takie jak nefropatia związana z długotrwałym stosowaniem leków przeciwbólowych, stanowią ewentualne skutki długotrwałego brania kompozycji przeciwbólowych. Z reguły opioidowe środki przeciwbólowe nie są odpowiednie w leczeniu migreny, z uwagi na ich potencjalne nadużywanie i uzależnianie. W szczególności następujące kompozycje do leczenia migreny są znane z literatury patentowej: - paracetamol i metoklopramid (EP , EP , US , EP , EP ) - kwas acetylosalicylowy lub acetylosalicylan L-lizyny i metoklopramid (EP ) - środki przeciwbólowe (takie jak kwas acetylosalicylowy), środki przeciwwymiotne (takie jak metoklopramid) i środek zobojętniający kwas (CA ). Wspomniane wyżej kombinacje przeciwbólowe z literatury patentowej są zazwyczaj przydatne w leczeniu ataków migreny. Nie są one odpowiednie w leczeniu migreny od średnio ostrej do ostrej. W przypadku ostrej migreny zazwyczaj wskazane są alkaloidy sporysza w połączeniu ze środkami przeciwwymiotnymi sumatryptanem. Wadę stanowi to, że w leczeniu alkaloidami sporysza lub sumatryptan, wystąpić może wiele, w pewnych przypadkach, ostrych sercowo-naczyniowych skutków ubocznych, takich jak dusznica bolesna, choroba wieńcowa serca (CHD), nadciśnienie i zawał mięśnia sercowego.

4 4 PL B1 Z opisu patentowego GB znane jest zastosowanie domperydonu z tramadolem (tj. połączenie prokinetycznie aktywnego środka przeciwwymiotnego z narkotycznym lekiem przeciwbólowym) do leczenia nudności i wymiotów spowodowanych atakami migreny. Opis ten jednak dotyczy metody leczenia poprzez podawanie odpowiednich środków farmaceutycznych, natomiast nie wspomina o zastosowaniu kombinacji farmaceutycznej tych środków do wytwarzania leku. Ponadto, środków tych zgodnie z w/w opisem nie używa się do leczenia migreny lub migrenowych bólów głowy, lecz jedynie do leczenia nudności i wymiotów spowodowanych przez ataki migreny. W związku z tym istnieje w dalszym ciągu znaczne zapotrzebowanie na skuteczny środek przeciwbólowy, który dobrze działa w przypadku ataków migreny od umiarkowanie ostrych do ostrych, oraz wykazuje mało skutków ubocznych. Z tego względu celem wynalazku jest w szczególności dostarczenie ulepszonego leku do leczenia ataków migreny od średnio ostrych do ostrych. Wynalazek dotyczy zastosowania kompozycji farmaceutycznej zawierającej metoklopramid lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole oraz tramadol, jego enancjomery oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole, do wytwarzania leku do leczenia migreny lub migrenowych bólów głowy. Charakterystyczne jest to, iż środki te stosuje się w ilościach 5-80 mg metoklopramidu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli oraz mg tramadolu, jego enancjomerów lub farmaceutycznie dopuszczalnych soli. Korzystnie, kompozycję farmaceutyczną podaje się doustnie. Tramadol, (lrs,2rs)-2-[(dimetyloamino)metylo]-1-(3-metoksyfenylo)cykloheksanol, jest środkiem przeciwbólowym, skutecznym w przypadku bólu od umiarkowanie ostrego do ostrego. Tramadol należy do grupy słabo aktywnych opioidów. Tramadol różni się od innych opioidów niższym pojawieniem się tolerancji w odniesieniu do działania przeciwbólowego, znaczącym brakiem typowych dla opiatów skutków ubocznych oraz bardzo niskim potencjałem uzależnienia. Działanie przeciwbólowe tramadolu obejmuje zarówno składowe opioidowe, jak i nieopioidowe, to drugie poprzez uwalnianie serotoniny (5-HT) i hamowanie ponownego wychwytu serotoniny i noradrenaliny w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN). Nieopioidowe aktywne składowe mają znaczący udział w działaniu przeciwbólowym tramadolu. Ponowny wychwyt noradrenaliny jest hamowany głównie przez (-)-enancjomer, a uwalnianie serotoniny oraz hamowanie ponownego wychwytu serotoniny w przerwie synaptycznej jest zdecydowanie powodowane przez (+)-enancjomer. Obydwa enancjomery przyczyniają się do działania przeciwbólowego u ludzi. Przy leczeniu tramadolem do niepożądanych efektów, które mogą czasami wystąpić, należą nudności, wymioty, pocenie się, suchość w ustach, zawroty głowy i lekkie bóle głowy. Rzadko obserwuje się objawy żołądkowo-jelitowe lub różne psychologiczne skutki uboczne. Związki aktywne prokinetycznie, których głównymi przedstawicielami są metoklopramid i domperydon, zwiększają napięcie dolnego zwieracza przełykowego, przyspieszają opróżnianie żołądka i przejście przez jelito cienkie. Takie substancje czynne stosuje się równocześnie jako środki przeciwwymiotne, to znaczy do hamowania nudności, odruchów wymiotnych i wymiotów. Metoklopramid i domperydon są wskazane w porażeniu żołądka, które może wystąpić w stanach pooperacyjnych i w pewnych zaburzeniach podstawowych (między innymi w cukrzycy). Podaje się je także w przypadku funkcjonalnej niestrawności, gdyż podejrzewa się, że jej przyczyną są zaburzenia ruchliwości układu żołądkowo-jelitowego. Na dodatek są one wskazane w przypadku migreny i innych stanów bólowych, które towarzyszą zaburzeniom opróżniania żołądka. Nieoczekiwanie stwierdzono, że przez podanie tramadolu w połączeniu z prokinetycznie działającymi środkami przeciwwymiotnymi uzyskuje się ulepszony środek do leczenia ataków migreny, zwłaszcza od średnio ostrych do ostrych. Opioidy z reguły nie są przydatne w leczeniu migreny, gdyż ich stosowanie jest związane z wielką liczbą skutków ubocznych, oraz może doprowadzić do fizjologicznego i fizycznego uzależnienia. Ponadto opioidy często wykazują działanie zatwardzające, na skutek czego niewydolność żołądka leżąca u podstaw migreny zwiększa się, w związku z czym wchłanianie i początek działania środka przeciwbólowego opóźnia się. Wyjątek wśród opioidowych środków przeciwbólowych stanowi tramadol, który nie wykazuje tych poważnych skutków ubocznych, które zazwyczaj obserwuje się przy stosowaniu opioidów.

5 PL B1 5 Nieoczekiwanie stwierdzono również, że ataki migreny skutecznie skraca się przez zastosowanie kombinacji według wynalazku, zawierającej tramadol oraz, zwłaszcza, metoklopramid, przy czym można dzięki temu zapobiec występowaniu objawów nudności i wymiotów. Było to tym bardziej zaskakujące, że sam tramadol może wywoływać nudności i wymioty, albo może nasilić te objawy towarzyszące migrenie. Z tego względu tramadol był uważany w przeszłości za nieprzydatny w leczeniu migreny. Dzięki połączeniu z metoklopramidem możliwe jest również zastosowanie tramadolu, który jest wyjątkowo skuteczny w przypadku bólu, od umiarkowanie ostrego do ostrego, w leczeniu migreny. Z uwagi na to, że sam metoklopramid wywiera w przypadku migreny działanie przeciwbólowe, co potwierdzają badania kontrolne z użyciem placebo, należy oczekiwać, że wystąpi synergistyczne działanie przeciwbólowe przy równoczesnym podaniu tramadolu i metoklopramidu. Ponadto, dzięki zastosowaniu określonej kompozycji, można poprawić tolerancję tramadolu, przyspieszyć wchłanianie tramadolu w przewodzie żołądkowo-jelitowym, oraz zapobiec objawom towarzyszącym migrenie, nudnościom i wymiotom. Substancje, tramadol i metoklopramid, są również przydatne z uwagi na ich właściwości farmakodynamiczne i farmakokinetyczne, jako składniki kombinacji w ustalonym preparacie farmaceutycznym. Czas przeciwbólowego działania tramadolu wynosi około 4-7 godzin, przy okresie półtrwania końcowej eliminacji około 5-6 godzin. Czas prokinetycznego działania metoklopramidu wynosi około 1-2 godziny, czas działania przeciwwymiotnego około 3-5 godzin. Okres półtrwania wynosi 4-6 godzin. Kompozycje mogą dodatkowo zawierać niesteroidowe środki przeciwzapalne (NSAID), takie jak np. kwas acetylosalicylowy, ibuprofen, naproksen lub ewentualnie paracetamol. W efekcie z jednej strony zaletę takiego rozwiązania stanowi to, że różne mechanizmy działania przeciwbólowego (działania ośrodkowego tramadolu oraz obwodowego i ośrodkowego działania przeciwbólowego i przeciwzapalnego niesteroidowych środków przeciwzapalnych) można wykorzystać w leczeniu ataków migreny, od średnio ostrych do ostrych, co może być ważne w postaciach migreny, które są oporne na leczenie. Z drugiej strony całkowitą dawkę tramadolu lub dodatkowego przeciwbólowo czynnego składnika kompozycji można zmniejszyć przy takim samym lub wzmocnionym działaniu na procesy bólu, a niepożądane efekty (np. żołądkowo-jelitowe objawy działania NSAID) można osłabić lub wyeliminować dzięki odpowiedniemu składowi partnerów kompozycji. Wymienione kompozycje są szczególnie przydatne do wytwarzania leku do leczenia bólu migrenowego, od umiarkowanego do ostrego, albo migrenowych bólów głowy. Ponadto takie kombinacje są przydatne do wytwarzania leku do leczenia: - ostrego i przewlekłego bólu, od umiarkowanego do ostrego, któremu towarzyszą nudności i/lub wymioty (np. wymioty powodowane przez chemioterapię) - ostrego i przewlekłego bólu, od umiarkowanego do ostrego, w przypadku którego równocześnie występują zaburzenia opróżniania żołądka (np. po operacji oraz między innymi w przypadku cukrzycowego porażenia żołądka) oraz - nudności i wymiotów w terapii tramadolem. W próbach klinicznych aktywność zastrzeżonych kombinacji w leczeniu migreny należy zilustrować bardziej szczegółowo z użyciem jako przykładu kombinacji tramadolu i metoklopramidu. Badania objęły 8 pacjentów cierpiących na bóle głowy od umiarkowanych do silnych, których nie można było dłużej leczyć słabymi niesteroidowymi lekami przeciwbólowymi (np. kwasem acetylosalicylowym, ibuprofenem lub paracetamolem). Udokumentowano intensywność migrenowych bólów głowy przed rozpoczęciem leczenia i charakterystykę objawów towarzyszących, a skuteczność podczas dalszego leczenia oceniana była przez pacjenta. Natężenie bólu przed i po podaniu leku mierzono w skali VAS o długości 100 mm w punktach czasowych 0, 30 minut, 1 godzina, 2 godziny, 4 godziny, 6 godzin i 12 godzin. Charakterystykę objawów towarzyszących migrenie oraz ich zmiany po podaniu leku, dokumentowano w wielopoziomowej werbalnej skali ocen. Ponadto pacjentów poproszono o ocenienie skuteczności i kompatybilności w sposób ogólny. Siedem osób spośród 8 pacjentów stanowiły kobiety, a jedna osoba była mężczyzną. Średni wiek pacjentów wynosił 44,7 lat (35-63 lata). Wzrost i waga ciała wynosiły odpowiednio średnio 169,3 cm ( cm) oraz 70,4 kg ( kg).

6 6 PL B1 Wszyscy pacjenci spełniali operacyjne diagnostyczne kryteria IHS do diagnozowania migreny i przebyli co najmniej 5 ataków migreny trwających 4-72 godziny. Bóle głowy były zlokalizowane dokładnie w jednej połowie, a nasilenie bólów głowy zwiększało się przy aktywności fizycznej. Podczas ataków bólu głowy u wszystkich pacjentów występowały równocześnie nudności i wrażliwość na hałas, u 28% pacjentów dodatkowo wystąpiły wymioty, a u 43% wrażliwość na światło. Migrena występowała średnio przez 15,3 lat (2-38 lat); średnia częstość ataków wynosiła 4,1 dnia/miesiąc (2-8 dni/miesiąc). W okresie badań u pacjentów wystąpiło 11 ostrych ataków migreny, które leczono kombinacją tramadolu i metoklopramidu. Wszyscy pacjenci przyjmowali leki równocześnie, w postaci pojedynczej dziennej dawki 100 mg tramadolu (2 kapsułki tramadolu AWD, każda z 50 mg chlorowodorku tramadolu) oraz 10 mg roztworu metoklopramidu (30 kropli roztworu metoklopramidu Temmler 5 mg). Przed dokumentowanym leczeniem wszyscy pacjenci określili bóle migrenowe jako silne do bardzo silnych. Średnio wyjściowy ból wynosił 75 7 mm (62-83 mm) w skali VAS. Podczas leczenia u dwóch pacjentów, z których każdy przeszedł dwa ataki migreny, nie nastąpiła żadna poprawa w bólu; pacjentów tych uznano za nie reagujących i wyłączono z analizy. Sześciu pacjentów, u których leczono 7 ataków migreny, pozostało. W badaniach tych skalę VAS o długości 100 mm, powszechnie stosowaną również w innych badaniach bólu, zastosowano do ilościowej oceny bólów głowy. W badaniach bóle głowy oceniano w przybliżony sposób z użyciem następującej klasyfikacji: 0 mm (bez bólu głowy, stopień 0) 1-30 mm (nieznaczny ból głowy, stopień 1) mm (umiarkowany ból głowy, stopień 2) mm (ból głowy silny do bardzo silnego, stopień 3) W większości badań migreny kryterium powodzenia stanowi zazwyczaj procent pacjentów, u których nastąpiła, w określonym okresie czasu (w większości przypadków po 2-4 godzinach) poprawa w intensywności bólu głowy ze stopnia 3 lub 2 do 1 lub 0. T a b e l a 1: Osoby odpowiadające na tramadol/metoklopramid: różnica pomiędzy natężeniem bólu głowy i bólem wyjściowym w mm VAS (wartości w nawiasach stanowią zmiany natężenia bólu w procentach) Pacjent 0 godzin 0,5 godziny 1 godzina 2 godziny 4 godziny 6 godzin 12 godzin mm mm % mm % mm % mm % mm % mm % (-3,2) -14 (-22,6) -24 (-38,7) -27 (-43,6) -28 (-45,2) -62 (-100) (-22,9) -42 (-50,6) -60 (-72,3) -61 (-73,5) -45 (-54,2) -43 (-51,8) (2,5) -9 (-11,1) -21 (-25,9) -37 (-45,7) -81 (-100) -81 (-100) (-52,9) -37 (-52,9) -38 (-54,3) -30 (-42,9) -30 (-42,9) -29 (-41,4) (-8,3) -32 (-44,4) -67 (-93,1) -70 (-97,2) -72 (-100) -72 (-100) (-87,5) -65 (-81,3) -59 (-73,8) -45 (-56,3) -80 (-100) -80 (-100) (2,6) 1 (1,3) * * -77 (-100) -77 (-100) -77 (-100) Średnia 75-18,57 (-24,25) -28,29 (-37,36) -38,43 (-51,15) -49,57 (-65,58) -59 (-77,46) -63,43 (-84,75) Odchylenie standardowe 7 26,66 (34,04) 22,58 (28,27) 24,81 (31,97) 19,88 (25,94) 23,86 (28,32) 20,19 (26,22) * wartość zagubiono Dodatkowo, zgodnie z wyżej wspomnianą konwencją oceny powodzenia lub skuteczności leków na migrenę, w tabeli 2 dodatkowo podano powodzenie w leczeniu jako procent pacjentów, u których nastąpiła poprawa w ostrości bólów głowy ze stopnia 3 lub 2 do stopnia 1 lub 0 (włącznie z pacjentami nie reagującymi).

7 PL B1 7 T a b e l a 2: Poprawa w nasileniu bólów głowy od stopnia 3 lub 2 do stopnia 1 lub 0, w funkcji czasu, po doustnym podaniu kapsułek ze 100 mg tramadolu i 10 mg roztworu metoklopramidu Czas Liczba pacjentów (n=8) Poprawa ze stopnia 3-2 do 1-0 (% pacjentów) 0,5 godziny godzina godziny godziny godzin godzin 6 75 Średnio w grupie pacjentów reagujących, bóle głowy poprawiły się po podaniu wolnej kombinacji tramadolu i metoklopramidu już w ciągu 30 minut o 24,3%, a po 2 godzinach o 51,1%, w stosunku do bólu wyjściowego. Po 4 i 6 godzinach zmniejszenie intensywności bólu wynosiło średnio odpowiednio 65,6% i 77,5% (patrz tabela 1). W przypadku całej grupy pacjentów (włącznie z pacjentami nie reagującymi) stwierdzono skuteczność (zmianę bólu głowy z ostrego lub umiarkowanego do nieznacznego lub stanu bez bólu głowy) o 25% po 30 minutach i 75% po 2 godzinach (tabela 2). W podsumowaniu na podstawie przedstawionych wyników można stwierdzić, że kombinacja tramadolu i metoklopramidu w podawanej dawce stanowi obiecującą alternatywę dla leków na migrenę, obecnie dostępnych na rynku, stosowanych terapeutycznie w przypadku nagłych migrenowych bólów głowy, od umiarkowanie silnych do silnych. Lek według wynalazku można podawać w postaci tabletek, tabletek musujących, kapsułek, granulek, proszków, tabletek o opóźnionym uwalnianiu, kapsułek o opóźnionym uwalnianiu (preparatów jedno- lub wielodawkowych), ampułek do wstrzykiwania dożylnie i domięśniowo, oraz w postaci roztworów do infuzji, zawiesin, czopków lub w innych odpowiednich postaciach farmaceutycznych. Postaci farmaceutyczne o opóźnionym uwalnianiu mogą zawierać substancje czynne w formie o całkowicie lub częściowo opóźnionym uwalnianiu, z udziałem lub bez obecności dawki wyjściowej. Substancje czynne mogą występować razem lub w preparatach, w których są one częściowo lub całkowicie oddzielone od siebie, tak że możliwe jest również podawanie odrębne lub stopniowane w czasie. Gdy stosuje się takie całkowicie oddzielone preparaty, to są one dopasowane do siebie i zawierają odpowiednie substancje czynne w dawce jednostkowej w takich samych ilościach i odpowiednich stosunkach wagowych, w jakich mogą występować w połączonej mieszaninie. W takich środkach farmaceutycznych substancje czynne mogą być także obecne w postaci ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli. Środki farmaceutyczne do podawania doustnego, zawierające wskazane kombinacje, są korzystne. Do wytwarzania środków farmaceutycznych, które zawierają takie kombinacje, substancje czynne formułuje się w podanych ilościach z fizjologicznie tolerowanymi zaróbkami i/lub rozcieńczalnikami i/lub środkami pomocniczymi, w wymagany sposób. Do przykładowych zaróbek i środków pomocniczych należy żelatyna, cukry naturalne, takie jak cukier trzcinowy lub laktoza, lecytyna, pektyna, skrobia (np. skrobia kukurydziana lub amyloza), cyklodekstryny i pochodne cyklodekstryn, dekstran, poliwinylopirolidon, polioctan winylu, guma arabska, kwas alginowy, tyloza, talk, likopodium, kwas krzemowy, wodorofosforan wapnia, celuloza, pochodne celulozy, takie jak metoksypropyloceluloza, metyloceluloza, hydroksypropylometylo-celuloza, ftalan hydroksypropylometylocelulozy, kwasy tłuszczowe zawierające atomów węgla, emulgatory, oleje i tłuszcze, w szczególności również roślinne estry gliceryny i poligliceryny z nasyconymi kwasami tłuszczowymi, alkohole mono- lub wielowodorotlenowe i poliglikole, takie jak glikole polietylenowe, estry alifatycznych nasyconych lub nienasyconych kwasów tłuszczowych o 2-22 atomach węgla z jednowodorotlenowymi alkoholami alifatycznymi o 1-20 atomach węgla lub z alkoholami wielowodorotlenowymi, takimi jak glikole, gliceryna, glikol dietylenowy, glikol 1,2-propylenowy, sorbitol, mannitol. Do kolejnych odpowiednich środków pomocniczych należą również substancje, które powodują rozpad (tak zwane środki rozsadzające), usieciowany poliwinylopirolidon, sól sodowa karboksymetyloskrobi, sól sodowa karboksymetylocelulozy, celuloza mikrokrystaliczna. Stosować można także znane

8 8 PL B1 substancje powłokowe, polimery i kopolimery kwasu akrylowego i/lub kwasu metakrylowego i/lub ich estrów, zeinę, etylocelulozę, bursztynian etylocelulozy, szelak. Jako odpowiednie zmiękczacze substancji powłokowych zastosować można estry kwasu cytrynowego i winowego, glicerynę i estry gliceryny, glikole polietylenowe o różnych długościach łańcucha. Woda oraz fizjologicznie tolerowane rozpuszczalniki organiczne, np. takie jak alkohole i alkohole tłuszczowe, są przydatne do wytwarzania roztworów lub zawiesin. W ciekłych preparatach niezbędne może być zastosowanie środków konserwujących, takich jak sorbinian sodu, 4-hydroksybenzoesan metylu lub 4-hydroksybenzoesan propylu, przeciwutleniaczy, takich jak kwas askorbinowy, oraz środków poprawiających aromat, takich jak olejek z mięty pieprzowej. Przy wytwarzaniu preparatów stosować można znane i dostępne w handlu solubilizatory lub emulgatory, takie jak poliwinylopirolidon i polisorbinian 80. Dalsze przykłady odpowiednich zaróbek i środków pomocniczych znaleźć można także w poradniku dr H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete" [Encyklopedia środków pomocniczych dla farmacji, kosmetyki i pokrewnych dziedzin]. W preparatach farmaceutycznych, które zawierają kombinacje prokinetycznie aktywnych środków przeciwwymiotnych i tramadolu, stosunek składników powinien wynosić od 1:4 do 1:10. Pojedyncze dawki takich preparatów farmaceutycznych zawierają zazwyczaj 5-80 mg środka przeciwwymiotnego lub jednej z jego soli, oraz mg tramadolu lub jednej z jego soli. W takim przypadku dzienna dawka powinna korzystnie zawierać mg środka przeciwwymiotnego i mg tramadolu. W zależności od wskazania terapeutycznego, wspomniane powyżej dzienne dawki można stosować w postaci preparatu do jednorazowego podawania całej ilości, albo w postaci 2-4 dawek dziennie. Zazwyczaj korzystne jest jedno podawanie 2-4 razy dziennie. Poniższe przykłady ilustrują dokładniej wynalazek i w związku z tym nie stanowią listy wyczerpującej. P r z y k ł a d 1 Wytwarzanie roztworu metoklopramidu 802,4 g oczyszczonej wody dodano do odpowiedniego pojemnika, po czym dodano, w trakcie mieszania, 4,7 g monohydratu chlorowodorku metoklopramid, 0,1 g kwasu askorbinowego, 170,1 g sorbitolu, 2,8 g sorbinianu potasu i wstępnie przygotowany roztwór 18,9 g 96% (obj.) etanolu, 0,7 g 4-hydroksybenzoesanu metylu i 0,3 g 4-hydroksybenzoesanu propylu, po czym otrzymaną mieszaninę mieszano aż do rozpuszczenia wszystkich składników. Roztwór przesączono przez odpowiedni filtr. Receptura Części wagowe (%) Monohydrat chlorowodorku metoklopramid 0,47 Kwas askorbinowy 0,01 Sorbitol 17,01 Sorbinian potasu 0,28 Etanol 96% (obj.) 1,89 4-Hydroksybenzoesan metylu 0,07 4-Hydroksybenzoesan propylu 0,03 Woda oczyszczona 80,24 Napełnianie roztworem: Roztworem napełniono odpowiednie zakraplacze w odpowiednim urządzeniu napełniającym. P r z y k ł a d 2 Wytwarzanie roztworu tramadolu 484,2 g oczyszczonej wody dodano do odpowiedniego pojemnika, po czym dodano, w trakcie mieszania, 100,0 g chlorowodorku tramadolu, 1,5 g sorbinianu potasu i 161,8 g 96% (obj.) etanolu, 124,5 g glikolu 1,2-propylenowego, 200 g granulowanego cukru, 1,0 g polisorbinianu 80 i 1,0 g olejku z mięty pieprzowej, po czym otrzymaną mieszaninę mieszano aż do rozpuszczenia wszystkich składników. Roztwór przesączono przez odpowiedni filtr.

9 PL B1 9 Receptura Części wagowe (%) Chlorowodorek tramadolu 9,3 Sorbinian potasu 0,1 Etanol 96% (obj.) 15,1 Glikol 1,2-propylenowy 11,6 Granulowany cukier 18,6 Polisorbinian 80 0,1 Olejek z mięty pieprzowej 0,1 Woda oczyszczona 45,1 Napełnianie roztworem: Roztworem napełniono odpowiednie zakraplacze w odpowiednim urządzeniu napełniającym. P r z y k ł a d 3 Peletki tramadolu/metoklopramidu o opóźnionym uwalnianiu Wytwarzanie rdzenie zawierających substancje czynne 4824 g mieszaniny chlorowodorku tramadolu, monohydratu chlorowodorku metoklopramidu i Aerosilu 200 naniesiono w panwi do powlekania na 1000 g obojętnych peletek o odpowiedniej wielkości (np. o średnicy od 0,5 do 0,6 mm), z użyciem około 2200 g 15% roztworu etylecelulozy/szelaku (6:4) w około 96% (obj.) mieszaninie etanol/woda. Otrzymane rdzenie wysuszono następnie i przesiano (0,8-1,4 mm). Nanoszenie błony Na 6,15 g otrzymanych w ten sposób rdzeni zawierających substancje czynne naniesiono błonę przez dodanie 470 g 15% roztworu etylecelulozy/szelaku (6:4) w około 96% (obj.) mieszaninie etanol/woda. Dodano 700 g talku w postaci proszku, jako środka rozdzielającego. Receptura Części wagowe (%) Chlorowodorek tramadolu 57,8 Monohydrat chlorowodorku metoklopramidu 11,6 Obojętne peletki 14,4 Etyloceluloza 3,5 Szelak 2,3 Aerosil 200 0,3 Talk 10,1 Mieszanina około 96% (obj.) etanol/woda ile potrzeba Uwalnianie substancji czynnej Uwalnianie in vitro chlorowodorku tramadolu z peletek o opóźnionym uwalnianiu, według przykładu 3, zbadano zgodnie z USP 23/NF w aparacie 3. Temperatura ośrodka uwalniania wynosiła 37 C, częstotliwość przesuwania probówek z próbką 20 suwów/minutę, a ilość testowego roztworu w przedziale pomiarowym 175 m. Pomiary rozpoczynano z roztworem testowym o ph 1,5; po pierwszej godzinie rotory z próbkami przeniesiono do probówek ze 175 ml roztworu testowego o ph 4,5, po 2 godzinach do roztworu testowego o ph 6,9, po 4 godzinach do nowego roztworu testowego o ph 6,9, po 6 godzinach do roztworu testowego o ph 7,2 i po 8 godzinach do roztworu testowego o ph 7,5. Ilość substancji czynnej uwolnionej do ośrodka roztworu w podanych okresach czasu oznaczano spektrofotometrycznie. Dla chlorowodorku tramadolu wyznaczono następujące szybkości uwalniania:

10 10 PL B1 Czas w godzinach Udział substancji uwolnionej w % wagowych Krzywe uwalniania in vitro z peletek o opóźnionym uwalnianiu przedstawiono na fig. 1. P r z y k ł a d 4 Kapsułki tramadolu/metoklopramidu Wytwarzanie wypełnienia kapsułki 323 g Chlorowodorku tramadolu, 6,5 g monohydratu chlorowodorku metoklopramidu, 597 g wodorofosforanu wapnia, 0,5 g Aerosilu 200 i 1,0 g stearynianu magnezu przesiano i zmieszano w odpowiedniej mieszarce. Receptura Części wagowe (%) Chlorowodorek tramadolu 32,3 Monohydrat chlorowodorku metoklopramidu 6,5 Wodorofosforan wapnia 59,7 Aerosil 200 0,5 Stearynian magnezu 1,0 Wytwarzanie kapsułek: Wypełnieniem kapsułek napełniono twarde kapsułki żelatynowe o odpowiedniej wielkości, o nominalnym ciężarze wypełnienia 155 mg, w odpowiednim urządzeniu do napełniania kapsułek. P r z y k ł a d 5 Rozpuszczalne tabletki z tramadolem/metoklopramidem Wytwarzanie mieszanki proszkowej: 251 g chlorowodorku tramadolu, 25 g hydratu chlorowodorku metoklopramidu 1H 2 O, 4 g Aerosilu 200, 50 g Aspartamu, 100 g krospowidonu, 700 g celulozy mikrokrystalicznej, 819,5 g monohydratu laktozy, 37,5 g środka aromatyzującego (np. truskawkowego), 10 g dodecylosiarczanu sodu i 3 g stearynianu magnezu przesiano i zmieszano w odpowiedniej mieszarce. Receptura Części wagowe (%) Chlorowodorek tramadolu 12,55 Monohydrat chlorowodorku metoklopramidu 1,25 Aerosil 200 0,20 Aspartam 2,50 Krospowidon 5,00 Celuloza mikrokrystaliczna 35,00 Laktoza 40,98 Środek aromatyzujący 1,88 Dodecylosiarczan sodu 0,50 Stearynian magnezu 0,15 Wytwarzanie tabletek: Mieszaninę proszku tabletkowano w odpowiedniej tabletkarce (nominalna waga tabletki 400 mg).

11 PL B1 11 Zastrzeżenia patentowe 1. Zastosowanie kompozycji farmaceutycznej zawierającej metoklopramid lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole w ilości 5-80 mg oraz tramadol, jego enancjomery lub farmaceutycznie dopuszczalne sole w ilości mg do wytwarzania leku do leczenia migreny lub migrenowych bólów głowy. 2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że kompozycję farmaceutyczną korzystnie podaje się doustnie. Rysunek

12 12 PL B1 Departament Wydawnictw UP RP Cena 4,00 zł.