Prof. dr hab. W ADYS AW LASOÑ Instytut Farmakologii PAN Zak³ad Endokrynologii ul. Smêtna 12, Kraków tel.: (012) , fax: (012)

Wielkość: px
Rozpocząć pokaz od strony:

Download "Prof. dr hab. W ADYS AW LASOÑ Instytut Farmakologii PAN Zak³ad Endokrynologii ul. Smêtna 12, 31-343 Kraków tel.: (012) 662-32-58, fax: (012)"

Transkrypt

1 Prof. dr hab. W ADYS AW LASOÑ Instytut Farmakologii PAN Zak³ad Endokrynologii ul. Smêtna 12, Kraków tel.: (012) , fax: (012)

2 NEUROPROTEKCJA XX Zimowa Szko³a Instytutu Farmakologii PAN Mogilany 2003 pod redakcj¹ Marii Œmia³owskiej ENDOGENNE SUBSTANCJE NEUROPROTEKCYJNE O BUDOWIE STEROIDOWEJ W ADYS AW LASOÑ Instytut Farmakologii PAN, Kraków Wstêp Zapobieganie uszkodzeniom komórek nerwowych w chorobach neurodegeneracyjnych o ró nej etiologii lub bêd¹cych nastêpstwem niedokrwienia, urazów mechanicznych oœrodkowego uk³adu nerwowego, hipoglikemii czy te stanów padaczkowych stanowi niezwykle wa ny i wci¹ nierozwi¹zany problem wspó³czesnej medycyny. Pomimo wieloletnich badañ i ogromnego zapotrzebowania nie znaleziono dotychczas leku, który dzia³aj¹c na komórki nerwowe móg³by skutecznie zahamowaæ lub spowolniæ procesy neurodegeneracyjne. Niepowodzenia na tym polu mo na t³umaczyæ niedostatecznym jeszcze zrozumieniem procesów obumierania komórek nerwowych oraz mechanizmów aktywacji endogennych czynników neuroprotekcyjnych. Wed³ug wspó³czesnych pogl¹dów œmieræ komórki nerwowej, w zale noœci od towarzysz¹cych jej morfologicznych i biochemicznych zjawisk, mo e zachodziæ na drodze nekrozy lub apoptozy. Nekroza zwi¹zana jest z zaburzeniem transportu jonowego b³ony komórkowej, deenergizacj¹ mitochondriów, uszkodzeniem b³ony komórkowej, obrzêkiem i liz¹ komórki oraz towarzysz¹cym odczynem zapalnym. Apoptoza jest procesem aktywnym, zale nym od aktywacji genów i ma charakter kaskady procesów biochemicznych, w której istotnymi etapami s¹ aktywacja endonukleaz degraduj¹cych DNA oraz proteolitycznych kaspaz. Do wa niejszych zmian morfologicznych i biochemicznych w apoptozie nale y kondensacja chromatyny oraz fragmentacja DNA na odcinki o wielkoœci oko³o 200 par zasad, która odbywa siê przy udziale endonukleaz zale - nych od wapnia i magnezu, oraz zmiany w obrêbie cytoplazmy prowadz¹ce do powstania tzw. cia³ek apoptotycznych. Apoptozie komórek nerwowych sprzyja powstawanie wolnych rodników, przed którymi chroni komórkê m.in. prawid³owa aktywnoœæ dysmutazy ponadtlenkowej. Apoptoza jest indukowana przez wiele ró norodnych czynników, tak endojak i egzogennych, czêsto tych samych, które w wy - szych stê eniach wywo³uj¹ nekrozê [50, 74, 75]. Teoria ekscytotoksycznoœci zak³ada, i czynnikiem indukuj¹cym uszkodzenie neuronów jest nadmierna aktywacja receptorów glutaminianergicznych, szczególnie NMDA, prowadz¹ca do wzrostu wewn¹trzkomórkowego stê enia jonów wapnia [6, 32]. Aktywacja zale nych od jonów wapnia wewn¹trzkomórkowych uk³adów enzymatycznych w tym lipaz, proteaz, lipidowych peroksydaz, endonukleaz, syntazy tlenku azotu prowadzi, przy udziale wolnych rodników, do zniszczenia bia³ek strukturalnych, DNA i b³ony komórkowej neuronu. Ponadto, zaburzenia mitochondrialnego metabolizmu komórkowego upoœledzaj¹ funkcjê b³onowej Na+/K+ ATP-azy, prowadz¹c do usuniêcia bloku magnezowego i wzmo- onej wra liwoœci receptorów NMDA na dzia³anie agonistów. Zgodnie z powy szymi pogl¹dami, w licznych doœwiadczeniach in vitro i in vivo wykazano ochronny wp³yw na neurony antagonistów receptorów glutaminianergicznych, antagonistów zale nych od potencja³u kana³ów sodowych i wapniowych, ago-

3 188 W. Lasoñ nistów hamuj¹cych aminokwasów, oraz inhibitorów syntazy tlenku azotu i wolnych rodników [7]. Paradoksalnie, pobudzenie receptorów NMDA mo e zwiêkszaæ prze ywalnoœæ komórek nerwowych, szczególnie we wczesnych stadiach rozwoju oœrodkowego uk³adu nerwowego. W tym okresie antagoniœci receptorów NMDA mog¹ indukowaæ apoptozê in vivo i in vitro [26, 73]. Antyapoptotyczne i neuroprotekcyjne efekty stymulacji receptorów glutaminianergicznych dobrze odzwierciedla zjawisko preconditioning, gdzie ekspozycja neuronów na subletalne stê enia NMDA lub krótkotrwa³e niedotlenienie wywo³uje wzmo on¹ ekspresjê czynników transkrypcyjnych, np. NF B, neurotropowych (BDNF) i bia³ek szoku cieplnego, co chroni komórki przed nastêpnym uszkadzaj¹cym bodÿcem. Jest to zarazem przyk³ad mobilizacji endogennych mechanizmów neuroprotekcyjnych w warunkach zagra aj¹cych utrzymaniu homeostazy neuronów. Do endogennych substancji o udokumentowanych w³aœciwoœciach neuroprotekcyjnych nale y adenozyna, antyoksydanty, niektóre neuropeptydy (neuropeptyd Y, VIP, PACAP) i aminokwasy (np. kwas kynureninowy), z których wiêkszoœæ omówiono obszernie w innych rozdzia³ach niniejszego skryptu. Wœród endogennych czynników neuroprotekcyjnych znajduje siê szereg zwi¹zków o budowie steroidowej i sekosteroidowej, ³atwo przenikaj¹cych do oœrodkowego uk³adu nerwowego. Hormony steroidowe reguluj¹ funkcje oœrodkowego uk³adu nerwowego na drodze dwóch mechanizmów: regulacji transkrypcji genów oraz poprzez bezpoœrednie dzia³anie na b³onê komórkow¹. Dzia³anie genomowe tych hormonów polega na wi¹zaniu do cytoplazmatycznych receptorów, które po aktywacji, jako czynniki transkrypcyjne wi¹ ¹ siê do odpowiednich sekwencji DNA i reguluj¹ transkrypcjê licznych genów. Poprzez ten mechanizm hormony steroidowe wp³ywaj¹ na dzia³anie neuroprzekaÿników reguluj¹c ich syntezê, metabolizm oraz gêstoœæ ich receptorów [10]. Estrogeny Estrogeny, oprócz ich znanej roli w regulacji procesów rozrodczych, wp³ywaj¹ tak e w znacznym stopniu na czynnoœæ oœrodkowego uk³adu nerwowego. Wykazano, e estrogeny stymuluj¹ wzrost neuronów oraz nasilaj¹ procesy synaptogenezy, co wi¹ e siê z regulacj¹ ekspresji niektórych bia³ek, jak np. -tubuliny klasy II, GAP 43 (growth-associated protein 43) czy SNAP 25 (synaptosomal-associated protein 25) [29, 49]. Ponadto stwierdzono, e estrogeny reguluj¹ syntezê, metabolizm, gêstoœæ i aktywnoœæ receptorów wiêkszoœci neurotransmiterów, tworzenie wtórnych przekaÿników, a tak e funkcje bia³ek regulatorowych [10, 71, 81]. Oprócz dzia³ania genomowego mog¹ one równie wywo³ywaæ szybkie niegenomowe efekty, np. stymuluj¹c wydzielanie dopaminy z pr¹ kowia i z j¹dra pó³le- ¹cego przegrody, czy te potêguj¹c pobudzaj¹ce dzia³anie kwasu kainowego, glutaminowego i kwiskwalinowego [19]. Pomimo przyk³adów stymulacyjnego wp³ywu estrogenów na dzia³anie aminokwasów pobudzaj¹cych, estrogeny wywieraj¹ dzia³anie ochronne na neurony [21, 28, 36, 54, 70]. Estrogeny zapobiegaj¹ uszkodzeniom komórek nerwowych przez hamowanie kaskadowej aktywacji kaspaz, dzia³anie antyoksydacyjne (regulacja aktywnoœci dysmutazy ponadtlenkowej), stabilizacjê homeostazy wapnia oraz funkcji mitochondriów [14, 17, 18, 43, 59, 82]. Mechanizmy interakcji estrogenów z toksycznymi efektami pobudzaj¹cych aminokwasów s¹ przedmiotem intensywnych badañ. Estradiol os³abia neurotoksyczne dzia³anie glutaminianu w hodowli neuronów hipokampa i kory mózgowej [17, 70], reguluje aktywnoœæ receptora glutaminianergicznego AMPA przez zale n¹ od camp fosforylacjê, wywo³uje szybkie i odwracalne zahamowanie zale nego od receptora NMDA pr¹du jonowego oraz zapobiega wzrostowi stê enia jonów wapniowych w cytozolu komórki [48, 80]. W neuroprotekcyjnych efektach estrogenów postulowany jest tak e udzia³ kinazy bia³kowej aktywowanej mitogenami [33, 68]. Ochronne dzia³anie estrogenów na komórki nerwowe próbuje siê równie t³umaczyæ indukcj¹ ekspresji, niezbêdnych do prawid³owego rozwoju neuronów, czynników troficznych takich jak: NGF, BDNF, neurotrofina 3 i 4/5 oraz wzrostem ekspresji receptorów wykazuj¹cych aktywnoœæ kinazy tyrozynowej trka, trkb i trkc [14, 49]. Niedobór tych czynników, a tak e ich receptorów mo e mieæ znaczenie m.in. w etiopatogenezie choroby Alzheimera. Doniesienia kliniczne dowodz¹, i estrogenowa terapia zastêpcza zmniejsza ryzyko wyst¹pienia choroby Alzheimera u kobiet w wieku postmenopauzalnym. Korzystne dzia³anie estrogenów w przebiegu tej choroby wi¹ e siê z nasileniem aktywnoœci uk³adu cholinergicznego w obrêbie hipokampa i j¹der podstawy mózgu, wzrostem mózgowego wychwytu glukozy i jej utylizacji, indukcj¹ zale nych od czynników troficznych procesów neuroplastycznych, obni eniem syntezy i toksycznoœci beta-proteiny amyloidu, a tak e z dzia³aniem antyoksydacyjnym i przeciwzapalnym [53]. W ostatnich latach zwrócono szczególn¹ uwagê na znaczenie estrogenów w regulacji procesów apoptotycznych w oœrodkowym uk³adzie nerwowym. Stwierdzono hamuj¹cy wp³yw estrogenów na ekscytotoksycznoœæ i apoptotyczn¹ degradacjê DNA indukowan¹ kwasem kainowym, NMDA lub staurosporyn¹.

4 ENDOGENNE SUBSTANCJE NEUROPROTEKCYJNE O BUDOWIE STEROIDOWEJ 189 Estrogeny mog¹ wp³ywaæ na sygna³y potrzebne do uaktywnienia odpowiednich endonukleaz przez interakcje z cyklaz¹ adenylanow¹, kinaz¹ tyrozynow¹ i fosfolipidami b³ony komórkowej [3]. W procesie apoptozy dochodzi do regulowanej przez estrogeny ekspresji protoonkogenów c-fos, c-jun, c-myc, których produkty bia³kowe mog¹ byæ czynnikami transkrypcyjnymi dla innych genów zwi¹zanych ze œmierci¹ komórki [79]. Rodzina bia³ek reguluj¹cych apoptozê obejmuje proapoptotycznie dzia³aj¹ce Bax, Bad, Bik, Bak, oraz antyapoptotyczne Bcl-2 i Bcl-xl. W badaniach in vivo estradiol zwieksza ekspresjê antyapoptotycznego bia³ka Bcl-2 i Bcl-xl w korze mózgowej i podwzgórzu szczura [56]. Gen koduj¹cy Bcl-2 zawiera sekwencje ERE (estrogen response elements) i nasilenie ekspresji Bcl-2 przez nanomolarne stê enia estradiolu w neuronalnie zró - nicowanych komórkach NT-2 zosta³o dobrze udokumentowane [69]. Estrogeny wydaj¹ siê uczestniczyæ w regulacji apoptozy równie przez wp³yw na syntezê tlenku azotu oraz aktywacjê czynnika transkrypcyjnego NF B. Niegenomowe mechanizmy neuroprotekcyjnego dzia³ania estrogenów obejmuj¹ hamowanie zale nych od napiêcia kana³ów wapniowych, obni enie aktywnoœci neuronalnej syntazy tlenku azotu oraz hamowanie tworzenia wolnych rodników [18]. Co ciekawsze, zarówno estradiol jak i jego metabolity o niskim powinowactwie do receptorów estrogenowych estriol i estron hamuj¹ toksyczne i proapoptotyczne efekty NMDA oraz kwasu kwiskwalinowego w komórkach kory mózgowej szczura in vitro z t¹ sama si³¹ i w sposób niezale ny od receptorów cytozolowych [28]. Mo e to sugerowaæ, e hormonalnie ma³o aktywne metabolity estradiolu, tj. estron i estriol, które wystêpuj¹ w wysokim stê eniu w tkance mózgowej ssaków [35], mog¹ pe³niæ funkcje endogennych czynników neuroprotekcyjnych [5]. Kortykosteroidy Gluko- i mineralokortykosteroidy s¹ zwi¹zkami lipofilnymi, które przenikaj¹ do komórki na drodze dyfuzji i ³¹cz¹ siê ze specyficznymi receptorami cytozolowymi. Receptory kortykosteroidów, podobnie jak receptory wszystkich hormonów steroidowych, a tak e tyroksyny, kwasu retinowego i witaminy D 3 s¹ zale nymi od ligandu bia³kami reguluj¹cymi transkrypcjê genów. W oœrodkowym uk³adzie nerwowym wyodrêbniono dwa typy receptorów kortykosteroidów: typ I (mineralokortykosteroidów, MR) i typ II (glukokortykosteroidów, GR) [8]. Receptory MR, o wysokim powinowactwie do naturalnych glukokortykosteroidów (kortyzolu, kortykosteronu) i mineralokortykosteroidu (aldosteronu) wystêpuj¹ w du ym stê eniu w hipokampie, przegrodzie, korze przedczo³owej, natomiast w pozosta³ych regionach mózgu wystêpuj¹ w stê eniu ok. 10-krotnie ni szym ni GR. Receptory typu II s¹ stosunkowo równomiernie rozmieszczone w oœrodkowym uk³adzie nerwowym. W badaniach elektrofizjologicznych wykazano, e stymulacja MR (za pomoc¹ aldosteronu lub niskich stê eñ kortykosteronu) zwiêksza pobudliwoœæ neuronów, nasila stymuluj¹ce dzia³anie aminokwasów pobudzaj¹cych a obni a hamuj¹ce dzia³anie serotoniny na aktywnoœæ neuronów w regionie CA1 hipokampa. Przeciwnie, aktywacja GR hamuje pobudliwoœæ neuronów, oraz os³abia stymuluj¹ce dzia³anie aminokwasów pobudzaj¹cych i noradrenaliny [8, 9]. Glukokortykosteroidy w zale noœci od stê enia i czasu dzia³ania mog¹ wywieraæ efekty ochronne lub degeneracyjne w mózgu zwierz¹t [38, 63]. Zmiany neurodegeneracyjne, g³ównie w hipokampie, obserwuje siê zarówno przy braku glukokortykosteroidów (adrenalektomia) jak i przy ich wysokim stê eniu [44, 45]. To dwukierunkowe dzia³anie kortykosteronu u zwierz¹t doœwiadczalnych wi¹zane jest z czasem stymulacji receptorów MR i GR. W zale noœci od stê enia kortykosteronu we krwi i czasu stymulacji receptorów wyró nia siê 3 fazy jego dzia³ania: fazê aktywacji, adaptacji i degeneracji. W fazie aktywacji, przy niskim stê eniu kortykosteronu (w warunkach podstawowych) steroid ten dzia³a g³ównie przez receptor MR. W fazie adaptacji, przy wysokim stê eniu, kortykosteron stymuluje oba typy receptorów: w pierwszej fazie stresu dzia³a mobilizuj¹co na organizm (nasila aktywnoœæ przekaÿnictwa noradrenergicznego), natomiast w drugiej fazie stresu przywraca homeostazê ustroju, wygaszaj¹c reakcjê stresu m.in. przez nasilenie aktywnoœci uk³adu GABA-ergicznego. Przy d³ugo utrzymuj¹cym siê wysokim stê eniu kortykosteronu (u szczura ok. 3 tygodni), dochodzi do zmian neurodegeneracyjnych, g³ównie w komórkach hipokampa. Zatem zarówno brak kortykosteronu i w zwi¹zku z tym brak aktywacji MR, jak i d³ugotrwa³a nadmierna stymulacja GR prowadz¹ do neurodegeneracji. Usuniêcie nadnerczy prowadzi do degeneracji komórek ziarnistych zakrêtu zêbatego formacji hipokampalnej u szczura [19], a zmianom tym zapobiega podawanie kortykosteronu. Z drugiej strony, utrzymuj¹cy siê przez d³u szy czas wysoki poziom kortykosteronu (podawanie tego steroidu w wysokich dawkach, d³ugotrwa³y stres) prowadzi do zniszczenia neuronów w regionach CA1 i CA3 hipokampa u szczura [64], a tak e nasila neurodegeneracyjne zmiany wywo³ywane aminokwasami pobudzaj¹cymi, antymetabolitami, niedotlenieniem, drgawkami oraz zmiany degeneracyjne zwi¹zane ze starzeniem [12, 46, 63]. Neurodegeneracyjne dzia³anie glukokortykosteroidów mo e wy-

5 190 W. Lasoñ nikaæ z ich hamuj¹cego wp³ywu na wychwyt zwrotny kwasu glutaminowego, prowadz¹c do pozakomórkowego wzrostu stê enia tego neuroprzekaÿnika i nadmiernego nap³ywu jonów Ca 2+ do komórki [9, 12, 63, 64], a tak e z obni enia wychwytu glukozy czynnika os³abiaj¹cego toksyczne dzia³anie aminokwasów pobudzaj¹cych [17, 23]. Podniesiony poziom glukokortykosteroidów mo e byæ równie odpowiedzialny za zaburzenia plastycznoœci neuronalnej. W depresji, której towarzyszy hyperkortyzolemia czêsto mo na zaobserwowaæ zmniejszenie objêtoœci niektórych struktur mózgu, obni enie metabolizmu glukozy, a tak e zmniejszenie wielkoœci czy iloœci neuronów i komórek glejowych [25, 46]. W badaniach eksperymentalnych glukokortykosteroidy w wysokich stê eniach i stres hamuj¹ powstawanie nowych komórek (neurogenezê) w zakrêcie zêbatym, natomiast zwiêkszona aktywnoœæ fizyczna, umys³owa, testosteron, estrogeny, czynniki wzrostu (zasadowy czynnik wzrostu fibroblastów, insulinopodobny czynnik wzrostu) oraz serotonina (prawdopodobnie przez receptor 5-HT 1A ) pobudzaj¹ ten proces u zwierz¹t doœwiadczalnych. Ponadto, przewlek³y stres (6-godz. unieruchomienie/dzieñ, przez 21 dni), czy podawanie kortykosteronu przez 3 tygodnie prowadzi do zmniejszenia d³ugoœci i iloœci rozga³êzieñ dendrytów wierzcho³kowych komórek piramidowych regionu CA3 hipokampa u szczura. Podobne zmiany obserwowano tak e po 4-tygodniowym psychosocjalnym stresie u prymitywnych naczelnych o aktywnoœci dziennej, u których g³ównym glukokortykoidem jest, tak jak u cz³owieka, kortyzol. Zmianom struktury dendrytów wywo³anym przez stres zapobiegaj¹ leki przeciwdepresyjne [41, 78] oraz inhibitor syntezy glukokortykosteroidów zwi¹zek, który nie wp³ywa na podstawowy poziom hormonu, lecz hamuje jego wyrzut indukowany stresem. Równie blokada receptora NMDA czy hamowanie uwalniania glutaminianu zapobiega, indukowanym stresem, zmianom struktury dendrytów, co sugeruje, e równie w tym modelu glukokortykosteroidy mog¹ nasilaæ dzia³anie aminokwasów pobudzaj¹cych. Co wiêcej, kortykosteroidy mog¹ wp³ywaæ na syntezê neurotrofin, które os³abiaj¹ procesy zwyrodnieniowe komórek nerwowych i nasilaj¹ zmiany plastyczne (wyrastanie nowych wypustek neuronalnych, tworzenie synaps) [72]. Stres unieruchomienia, czy podawanie kortykosteronu prowadz¹ do obni enia poziomu mrna koduj¹cego BDNF w hipokampie [72, 50]. Neurotoksyczne dzia³anie wy szych stê eñ glukokortykosteroidów na komórki piramidowe hipokampa mo e wiêc czêœciowo wynikaæ z hamowania syntezy BDNF czynnika, który hamuje neurotoksycznoœæ wywo³an¹ obni eniem poziomu glukozy czy dzia³aniem kwasu glutaminowego [65]. Glukokortykosteroidy zmniejszaj¹ aktywnoœæ astrocytów w hipokampie i hamuj¹ wychwyt glukozy i glutaminianu, zatem obserwowane po d³ugotrwa³ym stresie czy podawaniu glukokortykosteroidów zmiany w strukturze lub funkcji neuronów mog¹ byæ tak e konsekwencj¹ zaburzonej czynnoœci komórek glejowych. Neurosteroidy Neurosteroidy s¹ prekursorami lub metabolitami hormonów steroidowych, które reguluj¹ pobudliwoœæ uk³adu nerwowego g³ównie mechanizmami niegenomowymi [1, 16, 40]. Neurosteroidy syntetyzowane s¹ w komórkach tkanki glejowej, a substratem do ich syntezy jest cholesterol lub prekursory hormonów steroidowych pochodz¹ce ze Ÿróde³ obwodowych [30, 61]. W mózgu stwierdzono syntezê pregnenolonu i progesteronu, nie wykazano natomiast obecnoœci 17 -hydroksylazy i nie udowodniono syntezy dehydroepiandrosteronu [47, 61, 62]. Dehydroepiandrosteron i pregnenolon wystêpuj¹ w OUN w wysokim stê eniu, w postaci wolnej lub jako estry kwasu siarkowego czy kwasów t³uszczowych, a ich stê enie nie zale y od wydzielania obwodowego. W mózgu wykazano równie wysokie stê enie enzymów: 5 -reduktazy i 3 -hydroksysteroidowej oksydoreduktazy przekszta³caj¹cych hormony steroidowe, syntetyzowane w mózgu i pochodz¹ce z obwodu, do neuroaktywnych metabolitów. Neurosteroidy s¹ allosterycznymi modulatorami receptora GABA A, przy czym ich si³a dzia³ania GABA- -mimetycznego jest uwarunkowana obecnoœci¹ grupy hydroksylowej w pozycji 3 oraz zredukowany pierœcieñ A [40, 58]. Neurosteroidy bêd¹ce pozytywnymi modulatorami receptora GABA A, tj. allopregnanolon, tetrahydrodeoksykortykosteron czy pregnanolon, w stê eniach nanomolarnych wzmagaj¹ dzia³anie GABA i benzodiazepin, natomiast w wy - szych stê eniach same otwieraj¹ kana³ chlorkowy, prowadz¹c do hiperpolaryzacji b³ony neuronalnej. Negatywnymi regulatorami receptora GABA A s¹ pregnenolon, dehydroepiandrosteron oraz ich siarczany. Obok wp³ywu na hamuj¹cy system GABA A -ergiczny, neurosteroidy mog¹ równie modulowaæ uk³ad pobudzaj¹cych aminokwasów. Siarczan pregnenolonu aktywuje glutaminianergiczny receptor NMDA, chocia istnienie miejsca wi¹zania dla neurosteroidów w obrêbie tego receptora nie zosta³o udowodnione. Badania elektrofizjologiczne wykaza³y, e siarczan pregnenolonu nasila odpowiedÿ receptora NMDA na agonistê, zwiêksza czêstoœæ i œredni czas otwarcia kana³u, podnosi indukowane NMDA wewn¹trzkomórkowe stê enie jonów Ca 2+ w neuro-

6 ENDOGENNE SUBSTANCJE NEUROPROTEKCYJNE O BUDOWIE STEROIDOWEJ 191 nach hipokampa in vitro oraz nasila toksyczne efekty NMDA. Wp³yw neurosteroidów zarówno na receptory GABA A jak i NMDA sugeruj¹ udzia³ neurosteroidów w regulacji równowagi pomiêdzy systemami hamuj¹cych i pobudzaj¹cych aminokwasów w oœrodkowym uk³adzie nerwowym, a wiêc w procesach stanowi¹cych podstawê mechanizmów stanów drgawkowych oraz procesów ekscytotoksycznych. Ochronny wp³yw neurosteroidów na neurony opisano dla progesteronu i jego pochodnych. Mechaniczny uraz kory mózgowej u szczurzyc, którym podano progesteron wywo³uje mniejszy obrzêk mózgu oraz s³absze zaburzenia neurologiczne ni u osobników mêskich. Ponadto, progesteron obni a liczbê astrocytów w s¹siedztwie uszkodzenia mózgu, a in vitro zmniejsza toksyczne efekty kwasu glutaminowego na neurony rdzenia krêgowego. Opisano równie ochronny wp³yw allopregnanolonu na indukowane kwasem kainowym uszkodzenia neuronów hipokampa in vivo oraz neuronów kory mózgowej, i neuronalnie zró nicowanych komórek PC-12 w hodowlach in vitro [27]. Jedna z interesuj¹cych hipotez zak³ada, i wiêksza tolerancja p³odu na niskie stê enie tlenu (têtnicze PO2, 25 mmhg) i zwiêkszona wra liwoœæ na niedotlenienie u noworodków, mo e byæ zwi¹zana z wysokim stê eniem progesteronu w ³o ysku. Progesteron i jego metabolit, allopregnanolon, chroni¹ neurony przed uszkodzeniem wywo³anym niedokrwieniem czy niedotlenieniem. Eksperymenty przeprowadzone na neuronalnie zró nicowanych komórkach ludzkich NT2 wykaza³y, e allopregnanolon redukuje nekrotyczne i apoptotyczne uszkodzenia wywo³ane stymulacj¹ receptora NMDA z si³¹ porównywaln¹ do efektów niekompetytywnego antagonisty tego receptora dizocylpiny [39]. ED50 dla antyapoptotycznego dzia³ania allopregnanolonu w powy szym eksperymencie wynosi³o 2,7 nm, a zatem by³o ni sze od stê enia allopregnanolonu w mózgu szczurzyc (40 nm) jak i w surowicy ciê arnych kobiet (do 160 nm). Te dane liczbowe wskazuj¹, e allopregnanolon mo e istotnie pe³niæ rolê endogennego czynnika neuroprotekcyjnego. Neurosteroidy przeciwdzia³aj¹ równie podrgawkowym uszkodzeniom neuronów hamuj¹c zarówno drgawki jak i wtórne procesy ekscytotoksyczne i mog¹ odgrywaæ rolê w zale nych od cyklu hormonalnego zmianach w pobudliwoœci drgawkowej [11]. U samic szczurzych w okresie obni onego poziomu progesteronu wystêpuje wzrost wra liwoœci na czynniki drgawkorodne. Co wiêcej, stwierdzono, i u kobiet z napadami czêœciowymi, niskie poziomy metabolitów progesteronu koreluj¹ z wysok¹ podatnoœci¹ na wyst¹pienie napadu padaczkowego. WyraŸne przeciwdrgawkowe efekty neurosteroidów stwierdzono u myszy w drgawkach wywo³anych pikrotoksyn¹, bikukulin¹ i pentetrazolem [1]. Neurosteroidy hamuj¹ tak e rozwój drgawek rozniecanych (kindling) u szczura oraz drgawki wywo³ywane nikotyn¹, kokain¹ i penicylin¹ [12, 16]. W modelach padaczki skroniowej (elektryczna stymulacja drogi przeszywaj¹cej), oraz w drgawkach nawracaj¹cych indukowanych analogiem glutaminianu kwasem kainowym, wykazano przeciwdrgawkowe i neuroprotekcyjne efekty allopregnanolonu [12, 13, 37]. Uszkodzenie neuronów wystêpuj¹ce w hipokampie po drgawkach indukowanych obwodowym podaniem kwasu kainowego jest g³ównie wynikiem d³ugotrwa- ³ej aktywacji neuronów pobudzaj¹cych aminokwasów. Allopregnanolon hamuje drgawki indukowane kwasem kainowym oraz uwalnianie pobudzaj¹cych aminokwasów, co prowadzi do zahamowania neurotoksycznych efektów kwasu kainowego [37]. Molekularny mechanizm neuroprotekcyjnych efektów allopregnanolonu nie zosta³ do koñca wyjaœniony. W hodowli in vitro neuronów kory mózgowej szczura, neuroprotekcyjnym efektom neurosteroidów [27] nie zapobiega ani inhibitor syntezy bia³ka ani antagoniœci receptorów GABA A i sigma [39]. Kinaza bia³kowa C oraz szlak camp równie nie wydaj¹ siê odgrywaæ w tym zjawisku istotnej roli, natomiast neurosteroidy moduluj¹ aktywnoœæ kana³u wapniowego zale nego od receptora NMDA [67]. Neuroprotekcyjne efekty stwierdzono dla niektórych neurosteroidów nie bêd¹cych pozytywnymi modulatorami receptora GABA A takich jak dehydroepiandrosteron (DHEA) i siarczan dehydroepiandrosteronu (DHEAS). Istnieje szereg przes³anek na podstawie których mo na uznaæ DHEA i DHEAS za endogenne czynniki neuroprotekcyjne. Wœród zwi¹zków steroidowych, poza cholesterolem, ich stê enie we krwi osi¹ga najwy sze wartoœci i stopniowo obni a siê po trzeciej dekadzie ycia. Ten spadek poziomu DHEA i DHEAS próbuje siê korelowaæ ze zwi¹zanym z procesem starzenia obni eniem wydolnoœci uk³adu odpornoœciowego, uk³adu sercowo naczyniowego, wzrostem zachorowalnoœci na nowotwory oraz pogorszeniem funkcji poznawczych. Badania eksperymentalne potwierdzaj¹, e DHEA i DHEAS u³atwiaj¹ powstawanie d³ugotrwa- ³ego wzmocnienia synaptycznego, poprawiaj¹ procesy pamiêciowe i przed³u aj¹ prze ywalnoœæ hodowli neuronalnych. Stwierdzono, e DHEA i DHEAS dzia³aj¹ ochronnie na wywo³ane in vivo i in vitro kwasem kainowym, AMPA i NMDA uszkodzenia neuronów hipokampa [31]. Ponadto dehydroepiandrosteron zapobiega wywo³anym stresem oksydacyjnym, uszkodzeniom komórek hipokampalnych [2]. Szereg efektów DHEA i DHEAS jest przeciwstawnych do obserwowanych po glukokortykoste-

7 192 W. Lasoñ roidach, które w wysokich stê eniach i d³ugotrwa³ej ekspozycji (chroniczny stres) maj¹ raczej niekorzystny wp³yw na prze ywalnoœæ neuronów. Mechanizm neuroprotekcyjnego dzia³ania DHEA i DHEAS zosta³ tylko czêœciowo poznany. Neuroprotekcyjne efekty DHEAS, lecz nie DHEA, zale ¹ od aktywacji czynnika transkrypcyjnego NF B i dysmutazy ponadtlenkowej [42]. Procesy transkrypcyjne zale ne od czynnika NF B wydaj¹ siê zapobiegaæ nie tylko toksycznym efektom czynnika martwicy nowotworów (ang. tumor necrosis factor) czy chemioterapeutyków, ale tak e przed neurotoksycznoœci¹ zwi¹zan¹ ze stresem oksydacyjnym, nadmiernym nap³ywem wapnia do cytozolu czy tworzeniem beta-amyloidu. Zatem zale ne od wieku obni enie poziomu DHEA i DHEAS mo e sprzyjaæ powstawaniu zwyrodnieñ uk³adu nerwowego m.in. chorobie Alzheimera. Sekosteroidy W ostatnich latach pojawi³y siê przes³anki sugeruj¹ce, e endogennym czynnikiem neuroprotekcyjnym mo e byæ 1,25-dihydroksywitamina D 3. Zwi¹zek ten jest nie tylko regulatorem jelitowej absorpcji wapnia i mineralizacji koœci, lecz równie silnym modulatorem wielu funkcji fizjologicznych oœrodkowego uk³adu nerwowego, z których najciekawsza jest zdolnoœæ zwiêkszania syntezy czynników troficznych neuronów. 1,25-Dihydroksywitamina D 3 dzia³a poprzez specyficzne receptory cytozolowe (VDR), których obecnoœæ wykryto w ró nych obszarach mózgu m.in. w hipokampie, korze, ciele migda³owatym, wzgórzu [57]. Stymulacja tych receptorów nasila syntezê, zwiêkszaj¹cych prze ywalnoœæ neuronów, czynników troficznych takich jak NGF, GDNF oraz neurotrofiny 3 i 4, zarówno in vitro jak i in vivo [77]. NGF nie przechodzi przez barierê krew-mózg, równie po podaniu dokomorowym s³abo penetruje do tkanki mózgowej, dlatego stymulacja syntezy endogennego NGF przez analogi 1,25-dihydroksywitaminy D 3 wydaje siê byæ terapeutycznie korzystniejsza ni jego podawanie [55]. Wykazano, e 1,25-dihydroksywitamina D 3 nasila syntezê NGF w hipokampie i korze mózgowej szczura in vivo, oraz in vitro w wielu rodzajach komórek, w tym równie w komórkach glejowych [20, 51, 52, 60]. Mechanizm dzia³ania 1,25-dihydroksywitaminy D 3 na syntezê NGF jest s³abo poznany. 1,25-Dihydroksywitamina D 3 dzia³a przez specyficzny receptor j¹drowy, lecz tak e mo e dzia- ³aæ w sposób nie-genomowy aktywuj¹c wewn¹trzkomórkowy szlak przekazywania sygna³u (g³ównie kinazy MAP). J¹drowy receptor dla 1,25-dihydroksywitaminy D 3 (VDR) jest zale nym od liganda czynnikiem transkrypcyjnym, wi¹ ¹cym siê do specyficznych sekwencji (ang. vitamin D response element VDRE) w rejonie promotora genów docelowych. VDR reguluje transkrypcjê genów docelowych dzia³aj¹c g³ównie jako heterodimer z receptorem kwasu retinowego (RXR), lecz mo e dzia³aæ równie jako homodimer. Wyniki dotychczasowych badañ wskazuj¹, e 1,25-dihydroksywitamina D 3 stymuluje syntezê NGF zwiêkszaj¹c aktywnoœæ promotora koduj¹cego go genu. Molekularny mechanizm tego dzia³ania nie jest znany, wiadomo jednak, e dochodzi do wzrostu wi¹zania witaminy D do receptora i zwiêkszenia wi¹zania czynników transkrypcyjnych do sekwencji AP-1 [76]. Wielokrotne podawanie 1,25-dihydroksywitaminy D 3 chroni neurony w procesie starzenia i redukuje indukowane niedokrwieniem uszkodzenie tkanki mózgowej u zwierz¹t doœwiadczalnych [34]. Niskie (nanomolarne) stê enia 1,25-dihydroksywitaminy D 3 chroni¹ komórki hipokampalne przed toksycznymi efektami kwasu glutaminowego, a efekty te koreluj¹ z obni eniem ekspresji podjednostek zale - nych od potencja³u kana³ów wapniowych typu L [4]. Inne prace wskazuj¹, e 1,25-dihydroksywitamina D 3 zwiêksza poziom glutationu w komórce i zapobiega indukowanym stresem oksydacyjnym lub kwasem glutaminowym, uszkodzeniom neuronów dopaminergicznych [24, 66]. Wykazano równie, e 1,25-dihydroksywitamina D 3 zmniejsza syntezê prozapalnych cytokin (IL-4 i TGF beta1), obni a syntezê indukowalnej syntazy tlenku azotu i hamuje stany zapalne mózgu o pod³o u autoimmunologicznym [15, 22]. Co wiêcej, zwiêksza aktywnoœæ acetylotransferazy cholinowej, a nasilenie przekaÿnictwa w synapsach cholinergicznych jest g³ównym celem interwencji farmakologicznej w chorobach neurodegeneracyjnych, w tym w chorobie Alzheimera. Powy sze dane stwarzaj¹ przes³anki, i analogi 1,25-dihydroksywitaminy D 3 mog¹ znaleÿæ zastosowanie w leczeniu chorób neurodegeneracyjnych o ró nej etiologii, a w szczególnoœci w chorobie Parkinsona, chorobie Alzheimera, stwardnieniu rozsianym oraz chorobach dementywnych zwi¹zanych z procesami starzenia. Substancje te mog³yby zapobiegaæ uszkodzeniom komórek nerwowych bêd¹cych nastêpstwem niedokrwienia, urazów mechanicznych oœrodkowego uk³adu nerwowego, hipoglikemii czy te stanów padaczkowych. Przeszkod¹ w wykorzystaniu 1,25-dihydroksywitaminy D 3 i jej niektórych analogów jako zwi¹zków neuroprotekcyjnych jest ryzyko wyst¹pienia hiperkalcemii i hiperfosfatemii, co mo e doprowadziæ do niedoczynnoœci nerek. Fakt, i niektóre analogi 1,25-dihydroksywitaminy D 3, s³abiej dzia³aj¹ce na gospodarkê wapniow¹ i niezale nie od powinowactwa do receptorów dla witaminy D (VDR), po-

8 ENDOGENNE SUBSTANCJE NEUROPROTEKCYJNE O BUDOWIE STEROIDOWEJ 193 dobnie jak 1,25-dihydroksywitamina D 3 stymuluj¹ syntezê NGF [51], stwarza mo liwoœæ uzyskania substancji dzia³aj¹cej neuroprotekcyjnie, a pozbawionej dzia³ania hiperkalcemicznego. Zakoñczenie Zapobieganie uszkodzeniom komórek nerwowych w chorobach neurodegeneracyjnych o ró nej etiologii lub bêd¹cych nastêpstwem niedokrwienia, urazów mechanicznych oœrodkowego uk³adu nerwowego, hipoglikemii czy te stanów padaczkowych stanowi niezwykle wa ny i wci¹ nierozwi¹zany problem wspó³czesnej medycyny. Próby kliniczne zastosowania substancji specyficznie hamuj¹cych poszczególne etapy zmian ekscytotoksycznych (antagoniœci receptorów glutaminianergicznych, blokery zale nych od potencja³u kana³ów sodowych i wapniowych, antyoksydanty, inhibitory syntazy tlenku azotu itd.) z powodu wyst¹pienia objawów niepo ¹danych lub braku skutecznoœci wypad³y negatywnie. Krytycznym czynnikiem wydaje siê tu czas od zadzia³ania czynnika uszkadzaj¹cego do podania leku, poniewa aktywacja kaskady ekscytotoksycznej przebiega bardzo szybko, mimo e uszkodzenia neuronów mog¹ byæ morfologicznie widoczne dopiero po kilku dniach. Zaczyna przewa aæ opinia, i leku neuroprotekcyjnego nale y poszukiwaæ wœród substancji, które dzia³aj¹ jednoczeœnie na kilka mechanizmów decyduj¹cych o prze ywalnoœci komórek nerwowych. Dlatego istnieje sta³a potrzeba intensywnych poszukiwañ zarówno nowych syntetycznych leków neuroprotekcyjnych jak i metod aktywacji endogennych czynników o takich w³aœciwoœciach. Oprócz adenozyny, antyoksydantów, niektórych neuropeptydów i aminokwasów, na uwagê zas³uguj¹ w tym wzglêdzie zwi¹zki o budowie steroidowej. Szereg zwi¹zków steroidowych i sekosteroidowych mo e pe³niæ rolê endogennych czynników neuroprotekcyjnych oraz stanowiæ grupê potencjalnych leków zapobiegaj¹cych neurodegeneracjom. Piœmiennictwo 1. Backstrom T., Gee K.W., Lan N., Sorensen M., Wahlstrom G.: Steroids in relation to epilepsy and anaesthesia. W: Steroids and Neuronal Activity. Red. Chadwick D., Widdows K., Ciba Foundation, John Wiley and Sons, 1990, Bastianetto S., Ramasammy C., Poirier J., Quirion R.: Dehydroepiandrosterone (DHEA) protects hippocampal cells from oxidative stress-induced damage. Mol. Brain Res., 1999, 66, Binder C., Hiddemann W.: Programmed cell death many questions still to be answered. Ann. Hematol., 1994, 69, Brewer L.D., Thibault V., Chen K.-C., Langub M.C., Landfield P.W., Porter N.M.: Vitamin D hormone confers neuroprotection in parallel with downregulation of L-type calcium channel expression in hippocampal neurons. J. Neurosci., 2001, 21, Budziszewska B., Leœkiewicz M., Kubera M., Jaworska-Feil L., Kajta M., Lasoñ W.: Estrone, but not 17 beta-estradiol, attenuates kainate-induced seizures and toxicity in male mice. Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes, 2001, 109, Choi D.W.: Glutamate neurotoxicity and diseases of the nervous system. Neuron, 1988, 1, Dawson V.L., Dawson T.M., London E.D., Bredt D.S., Snyder S.H.: Nitric oxide mediates glutamate neurotoxicity in primary cortical cultures. Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 1991, 88, De Kloet E.R.: Brain corticosteroid receptor balance and homeostatic control. Front. Neuroendocrinol., 1991, 12, Elliott E., Sapolsky R.: Glucocorticoids, neurotoxicity and calcium regulation. W: Neurosteroids and Brain Function. Red. Costa E., Paul S.M., Fidia Research Foundation, Thieme Medical Publishers, Inc., New York, 1991, Fink G.: Molecular principles from neuroendocrine models: steroid control of central neurotransmission. Prog. Brain Res., 1994, 100, Finn D.A., Gee K.W.: The estrus cycle, sensitivity to convulsants and the anticonvulsant effect of a neuroactive steroid. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 271, Frye C.A., Reed T.A.: Androgenic neurosteroids: antiseizure effects in an animal model of epilepsy. Psychoneuroendocrinology, 1998, 23, Frye C.A., Scalise T.J.: Anti-seizure effects of progesterone and 3 alpha, 5 alpha-thp in kainic acid and perforant pathway models of epilepsy. Psychoneuroendocrinology, 2000, 25, Garcia-Segura L.M., Azcoitia I., DonCarlos L.L.: Neuroprotection by estradiol. Prog. Neurobiol., 2001, 63, Garcion E., Nataf S., Berod A., Darcy F., Brachet P.: 1,25-Dihydroksyvitamin D 3 inhibits the expression of inducible nitric oxide synthase in rat central nervous system during experimental allergic encephalomyelitis. Mol. Brain Res., 1997, 45, G¹sior M., Carter R.B., Witkin J.M.: Neuroactive steroids: potential use in neurological and psychiatric disorders. Trends Pharmacol. Sci., 1999, 20, Goodman Y., Bruce A. J., Cheng B., Mattson M. P.: Estrogens attenuate and corticosterone exacerbates excitotoxicity, oxidative injury, and amyloid beta-peptide toxicity in hippocampal neurons. J. Neurochem., 1996, 66, Green P.S., Gridley K.E., Simpkins J.W.: Nuclear receptor-independent neuroprotection by estratrienes: a novel interaction with glutathione. Neuroscience, 1998, 84, Gu Q., Korach K.S., Moss R.L.: Rapid action of 17 -estradiol on kainate-induced currents in hippocampal neurons lacking intracellular estrogen receptors. Endocrinology, 1999, 140, Hahn M., Lorez H., Fischer G.: Effect of calcitriol in combination with corticosterone, interleukin-1, and transforming growth factor- 1 on nerve growth factor

9 194 W. Lasoñ secretion in an astroglial cell line. J. Neurochem., 1997, 69, Harms C., Lautenschlager M., Bergk A., Katchanov J., Freyer D., Kapinya K., Herwig U., Megow D., Dirnagl U., Weber J.R., Hortnagl H.: Differential mechanisms of neuroprotection by 17 -estradiol in apoptotic versus necrotic neurodegeneration. J. Neurosci., 2001, 21, Hayes C.E.: Vitamin D: a natural inhibitor of multiple sclerosis. Proc. Nutr. Soc., 2000, 59, Horner H., Packan D., Sapolsky R.: Glucocorticoids inhibit glucose transport in hippocampal neurons and glia. Neuroendocrinology, 1990, 52, Ibi M., Sawada H., Nakanishi M., Kume T., Katsuki H., Kaneko S., Shimohama S., Akaike A.: Protective effects of 1,25-(OH) 2 D 3 against the neurotoxicity of glutamate and reactive oxygen species in mesencephalic culture. Neuropharmacology, 2001, 40, Jacobs B.L., van Praag H., Gage F.H.: Adult brain neurogenesis and psychiatry: a novel theory of depression. Mol. Psychiatry, 2000, 5, Hwang J.Y., Kim Y.H., Ahn Y.H., Wie M.B., Koh J.Y.: N-methyl-D-aspartate receptor blocade induces neuronal apoptosis in cortical culture. Exp. Neurology, 1999, 159, Kajta M., Budziszewska B., Lasoñ W.: Allopregnanolone attenuates kainate-induced toxicity in primary cortical neurons and PC12 neuronal cells. Pol. J. Pharmacol., 1999, 51, Kajta M., Budziszewska, B., Marsza³ M., Lasoñ W.: Effects of 17 -estradiol and estriol on NMDA-induced toxicity and apoptosis in primary cultures of rat cortical neurons. J. Physiol. Pharmacol., 2001, 52, Kawata M.: Roles of steroid hormones and their receptors in structural organization in the nervous system. Neurosci. Res., 1995, 24, Kellogg C.K., Frye C.A.: Endogenous levels of 5-alphareduced progestins and androgens in fetal vs. adult rat brains. Develop. Brain Res., 1999, 115, Kimonides V.G., Khatibi N.H., Sofroniew M.V., Herbert J., Dehydroepiandrosterone (DHEA) and DHEAsulfate (DHEAS) protect hippocampal neurons against excitatory amino acid-induced neurotoxicity. Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 1998, 95, Koh J.Y., Choi D.W.: Vulnerability of cultured cortical neurons to damage by excitotoxins: differential susceptibility of neurons containing NADPH-diaphorase. J. Neurosci., 1988, 8, Kuroki Y., Fukushima K., Kanda Y., Mizuno K., Watanabe Y.: Putative membrane bound estrogen receptors possibly stimulate mitogen-activated protein kinase in the rat hippocampus. Eur. J. Pharmacol., 2000, 400, Landfield P.W., Cadwallader-Neal L.: Long-term treatment with calcitriol (1,25(OH) 2 vitd 3 ) retards a biomarker of hippocampal aging in rats. Neurobiol. Aging, 1998, 19, Lanthier A., Patwardhan V.V.: Sex steroids and 5-en- 3 -hydroxysteroids in specific regions of the human brain and cranial nerves. J. Steroid Biochem., 1986, 25, Lasoñ W.: Effects of estrogens on seizures and neurotoxicity. Pol. J. Pharmacol., 2000, 52, Leœkiewicz M., Budziszewska B., Jaworska-Feil L., Lasoñ W.: Effects of neurosteroids on kainate-induced seizures, neurotoxcicity and lethality in mice. Pol. J. Pharmacol., 1997, 49, Ling M.H., Perry P.J., Tsuang M.T.: Side effects of corticosteroid therapy. Psychiatric aspects. Arch. Gen. Psychiat., 1981, 38, Lockhart E.M., Warner D.S., Pearlstein R.D., Penning D.H., Mehrabani S., Boustany R.M.: Allopregnanolone attenuates N-methyl-D-aspartate-induced excitotoxicity and apoptosis in the human NT2 cell line in culture. Neurosci. Lett., 2002, 328, Majewska M.D., Harrison N.L., Schwartz R.D., Barker J.L., Paul S.M.: Steroid hormone metabolites are barbiturate-like modulators of the GABA-receptor. Science, 1986, 232, Magarinos A.M., Deslandes A., McEwen B.S.: Effects of antidepressants and benzodiazepine treatments on the dendritic structure of CA3 pyramidal neurons after chronic stress. Eur. J. Pharmacol., 1999, 371, Mao X., Barger S.W.: Neuroprotection by dehydroepiandrosterone-sulfate: role of an NF -like factor. NeuroReport, 1998, Mattson M.P., Robinson N., Guo Q.: Estrogens stabilize mitochondrial function and protect neuronal cells against the pro-apoptotic action of mutant presenilin-1. NeuroReport, 1997, 8, Mc Ewen B.S., Angulo J., Cameron H., Chao H.M., Daniels D., Gannon M.N., Gould E., Mendelson S., Sakai R., Spencer R., Woolley C.: Paradoxical effects of adrenal steroids on the brain: protection versus degeneration. Biol. Psychiat., 1992, 31, McEwen B.S., Gould E.A., Sakai R.R.: The vulnerability of the hippocampus to protective and destructive effects of glucocorticoids in relation to stress. Brit. J. Psychiatry, 1992, 160, (Suppl. 15), McEwen B.S., Magarinos A.M.: Stress and hippocampal plasticity: implications for the pathophysiology of affective disorders. Hum. Psychopharmacol., 2001, 16, S7 S Mensah-Nyagan A.G., De-Rego J. L., Beaujean D., Luu-The V., Pelletier G., Vaudry H.: Neurosteroids: Expression of steroidogenic enzymes and regulation of steroid biosynthesis in the central nervous system. Pharmacol. Rev., 1999, 51, Mermelstein P.G., Becker J. B., Surmeier D.J.: Estradiol reduces calcium currents in rat neostriatal neurons via a membrane receptor. J. Neurosci., 1996, 16, Miranda R.C., Sohrabji F., Toran-Allerand D.: Interactions of estrogen with the neurotrophins and their receptors during neural development. Hormone. Behav., 1994, 28, Moore J.D., Rothwell N.J., Gibson R.M.: Involvement of caspases and calpains in cerebrocortical neuronal cell death is stimulus-dependent. Brit. J. Pharmacol., 2002, 135, Musiol I.M., Feldman D.: 1,25-Dihydroxyvitamin D 3 induction of nerve growth factor in L929 mouse fibroblasts: effect of vitamin D receptor regulation and potency of vitamin D 3 analogs. Endocrinology, 1997, 138,

10 ENDOGENNE SUBSTANCJE NEUROPROTEKCYJNE O BUDOWIE STEROIDOWEJ Neveu I., Neveilhan P., Jehan F., Baudet C., Wion D., DeLuca H.F., Metsis M.: 1,25-dihydroksyvitamin D 3 regulates the synthesis of nerve growth factor in primary cultures of glial cells. Mol. Brain Res., 1994, 24, Nikolov R.: Leczenie substytucyjne estrogenami i choroba Alzheimera. Nowa Medycyna, 1998, 9, Nilsen J., Brinton R.D.: Impact of progestins on estrogen-induced neuroprotection: synergy by progesterone and 19-norprogesterone and antagonism by medroxyprogesterone acetate. Endocrinology, 2002, 143, Olson L.: NGF and the treatment of Alzheimer s disease. Exp. Neurol., 1993, 124, Pike C.J.: Estrogen modulates neuronal Bcl-xl expression and beta-amyloid-induced apoptosis relevance to Alzheimer s disease. J. Neurochem., 1999, 72, Prufer K., Veenstra T.D., Jirikowski G.F., Kumar R.: Distribution of 1,25-dihydroxyvitamin D 3 receptor immunoreactivity in the rat brain and spinal cord. J. Chem. Neuroanat.,1999, 16, Reddy D.S., Rogawski M.A.: Stress-induced deoxycorticosterone-derived neurosteroids modulate GABA(A) receptor function and seizure susceptibility. J. Neurosci., 2002, 22, Regan R.F., Guo Y.: Estrogens attenuate neuronal injury due to hemoglobin, chemical hypoxia, and excitatory amino acids in murine cortical cultures. Brain Res., 1997, 764, Riaz S.S., Tomlinson D.R.: Pharmacological modulation of nerve growth factor synthesis: a mechanistic comparison of vitamin D receptor and 2 -adrenoceptor agonists. Mol. Brain Res., 2000, 85, Russell D.W., Wilson J.D.: Steroid 5 -reductase: two genes, two enzymes. Ann. Rev. Biochemistry, 1994, 63, Stoffel-Wagner B.: Neurosteroid metabolism in the human brain. Eur. J. Endocrinol., 2001,145, Sapolsky R.: Glucocorticoids, hippocampal damage and the glutamatergic synapse. Prog. Brain Res., 1990, 86, Sapolsky R. M., Packan D.R., Vale W.W.: Glucocorticoid toxicity in the hippocampus: in vitro demonstration. Brain Res., 1988, 453, Schaaf M.J.M., de Jong J., de Kloet E.R., Vreugdenhil E.: Downregulation of BDNF mrna and protein in the rat hippocampus by corticosterone. Brain Res., 1998, 813, Shinpo K., Kikuchi S., Sasaki H., Moriwaka F., Tashiro K.: Effect of 1,25-dihydroksyvitamin D 3 on cultured mesencephalic dopaminergic neurons to the combined toxicity caused by L-buthione sulfoximine and 1-methyl-4-phenylpyridine. J. Neurosci. Res., 2000, 62, Shirakawa H., Katsuki H., Kume T., Kaneko S., Ito J., Akaike A.: Regulation of N-methyl-D-aspartate cytotoxicity by neuroactive steroids in rat cortical neurons. Eur. J. Pharmacol., 2002, 454, Singer C.A., Figueroa-Masot X.A., Batcherol R.H., Dorsa D.M.: The mitogen-activated protein kinase pathway mediates estrogen neuroprotection after glutamate toxicity in primary cortical neurons. J. Neurosci., 1999, 19, Singer C.A., Rogers K.L., Dorsa D.M.: Modulation of Bcl-2 expression: a potential component of estrogen protection in NT2 neurons. NeuroReport, 1998, 9, Singer C.A., Rogers K.L., Strickland T.M., Dorsa D.M.: Estrogen protects primary cortical neurons from glutamate toxicity. Neurosci. Lett., 1996, 212, Smith S.S.: The effects of estrogen and progesterone on GABA and glutamate responses at extrahypothalamic sites. W: Neurosteroids and Brain Function. Red. Costa E., Paul S.M., Thieme Medical Publishers, New York, 1996, Smith M.A., Makino S., Kvetnansky R., Post R.M.: Stress and glucocorticoids affect the expression of brain-derived neurotrophic factor and neurotrophin-3 mrnas in the hippocampus. J. Neurosci., 1995, 15, Takadera T., Matsuda I., Ohyashiki T.: Apoptotic cell death and caspase-3 activation induced by N-methyl- D-aspartate receptor antagonists and their prevention by insulin-like growth factor I. J. Neurochem., 1999, 73, Tenneti L., Lipton S.A.: Involvement of activated caspase-3-like proteases in N-methyl-D-aspartate-induced apoptosis in cerebrocortical neurons. J. Neurochem., 2000, 74, Terro F., Esklaire F., Yardin C., Hugon J.: N-methyl-Daspartate receptor blockade enhances neuronal apoptosis induced by serum deprivation. Neurosci. Lett., 2000, 278, Veenstra T.D., Fahnestock M., Kumar R.: An AP-1 site in the nerve growth factor promoter is essential for 1,25-dihydroksyvitamin D 3 -mediated nerve growth factor expression in osteoblasts. Biochemistry, 1998, 37, Wang Y., Chiang Y.-H., Su T.-P., Hayashi T., Morales M., Hoffer B.J., Lin S.-Z.: Vitamin D 3 attenuates cortical infarction induced by middle cerebral arterial ligation in rats. Neuropharmacology, 2000, 39, Watanabe Y., Gould E., Daniels D.C., Cameron H., McEwen B.S.: Tianeptine attenuates stress-induced morphological changes in the hippocampus. Eur. J. Pharmacol., 1992, 222, Waters J.J., Campbell J.S., Cunningham M.J., Dorsa D.M.: Rapid membrane effects of steroids in neuroblastoma cells: effects of estrogen on mitogen activated protein kinase signalling cascade and c-fos immediate early gene transcription. Endocrinology, 1997, 138, Weaver Jr. C.E., Park-Chung M., Gibbs T.T., Farb D.H.: 17beta-estradiol protects against NMDA-induced excitoxicity by direct inhibition of NMDA receptors. Brain Res., 1997, 761, Wilson M.A.: Influences of gender, gonadectomy, and estrous cycle on GABA/BZ receptors and benzodiazepine responses in rats. Brain Res. Bull., 1992, 29, Zhang Y., Tounekti O., Akerman B., Goodyer C.G., Le- Blanc A.: 17- -estradiol induces an inhibitor of active caspases. J. Neurosci., 2001, 21, 1 6.

Tematy prac licencjackich w Zakładzie Fizjologii Zwierząt

Tematy prac licencjackich w Zakładzie Fizjologii Zwierząt Tematy prac licencjackich w Zakładzie Fizjologii Zwierząt Zegar biologiczny Ekspresja genów i białek zegara Rytmy komórkowe Rytmy fizjologiczne Rytmy behawioralne Lokalizacja neuroprzekźników w układzie

Bardziej szczegółowo

Cel modelowania neuronów realistycznych biologicznie:

Cel modelowania neuronów realistycznych biologicznie: Sieci neuropodobne XI, modelowanie neuronów biologicznie realistycznych 1 Cel modelowania neuronów realistycznych biologicznie: testowanie hipotez biologicznych i fizjologicznych eksperymenty na modelach

Bardziej szczegółowo

PLANY BADAWCZE INSTYTUTU FARMAKOLOGII NA 2016 ROK W RAMACH DOTACJI NA UTRZYMANIE POTENCJAŁU BADAWCZEGO:

PLANY BADAWCZE INSTYTUTU FARMAKOLOGII NA 2016 ROK W RAMACH DOTACJI NA UTRZYMANIE POTENCJAŁU BADAWCZEGO: 1 PLANY BADAWCZE INSTYTUTU FARMAKOLOGII NA 2016 ROK W RAMACH DOTACJI NA UTRZYMANIE POTENCJAŁU BADAWCZEGO: ZAKŁAD BADAŃ NOWYCH LEKÓW- Prof. dr hab. Piotr Popik Skuteczność antagonistów receptora 5-HT5A

Bardziej szczegółowo

Cerebrolysin w leczeniu urazów mózgu (TBI)

Cerebrolysin w leczeniu urazów mózgu (TBI) Cerebrolysin w leczeniu urazów mózgu (TBI) Czynniki neurotroficzne Nagroda Nobla za prace nad czynnikami neurotroficznymi - 1986 Nerve growth factor (NGF) Stanley Cohen i Rita Levi-Montalcini 2 Cerebrolysin

Bardziej szczegółowo

Molekuły Miłości. Borys Palka Katarzyna Pyzik. www.agh.edu.pl

Molekuły Miłości. Borys Palka Katarzyna Pyzik. www.agh.edu.pl Molekuły Miłości Borys Palka Katarzyna Pyzik www.agh.edu.pl Zakochanie Przyczyną Hormonalnych Zmian Grupa zakochanych, 24 osoby (12 mężczyzn, 12 kobiet ) Grupa kontrolna, 24 osoby (12 mężczyzn, 12 kobiet)

Bardziej szczegółowo

Hormony płciowe. Macica

Hormony płciowe. Macica Hormony płciowe Macica 1 Estrogeny Działanie estrogenów Działanie na układ rozrodczy (macica, endometrium, pochwa) Owulacja Libido Przyspieszenie metabolizmu Zwiększenie ilości tkanki tłuszczowej Tworzenie

Bardziej szczegółowo

HORMONY STERYDOWE I PODOBNIE DZIAŁAJĄCE

HORMONY STERYDOWE I PODOBNIE DZIAŁAJĄCE HORMONY STERYDOWE I PODOBNIE DZIAŁAJĄCE Są to związki należące do grupy steroidów, które charakteryzują się wykazywaniem istotnych aktywności biologicznych typu hormonalnego. Docierając do komórki docelowej,

Bardziej szczegółowo

Urząd Miasta Bielsko-Biała - um.bielsko.pl Wygenerowano: 2016-06-30/02:29:36. Wpływ promieni słonecznych na zdrowie człowieka

Urząd Miasta Bielsko-Biała - um.bielsko.pl Wygenerowano: 2016-06-30/02:29:36. Wpływ promieni słonecznych na zdrowie człowieka Wpływ promieni słonecznych na zdrowie człowieka Światło słoneczne jest niezbędne do trwania życia na Ziemi. Dostarcza energii do fotosyntezy roślinom co pomaga w wytwarzaniu tlenu niezbędnego do życia.

Bardziej szczegółowo

LEKCJA 3 STRES POURAZOWY

LEKCJA 3 STRES POURAZOWY LEKCJA 3 STRES POURAZOWY Stres pourazowy definicje Stres pourazowy definiuje się jako zespół specyficznych symptomów, które mogą pojawić się po przeżyciu ekstremalnego, traumatycznego zdarzenia. Są to

Bardziej szczegółowo

SUMMIT INTERNATIONAL ANESTHESIOLOGY. 7 marca 2009, Marakesz,, Maroko

SUMMIT INTERNATIONAL ANESTHESIOLOGY. 7 marca 2009, Marakesz,, Maroko INTERNATIONAL ANESTHESIOLOGY SUMMIT 7 marca 2009, Marakesz,, Maroko GŁÓWNE TEMATY Znieczulenie ogólne anestezja wziewna. Intensywna terapia zastosowanie levosimendanu. Levobupivacaina zastosowanie w ortopedii

Bardziej szczegółowo

UKŁAD ROZRUCHU SILNIKÓW SPALINOWYCH

UKŁAD ROZRUCHU SILNIKÓW SPALINOWYCH UKŁAD ROZRUCHU SILNIKÓW SPALINOWYCH We współczesnych samochodach osobowych są stosowane wyłącznie rozruszniki elektryczne składające się z trzech zasadniczych podzespołów: silnika elektrycznego; mechanizmu

Bardziej szczegółowo

KOFEINA I AMFETAMINY ŁĄCZYĆ CZY NIE ŁĄCZYĆ? Anna Górska (Kraków)

KOFEINA I AMFETAMINY ŁĄCZYĆ CZY NIE ŁĄCZYĆ? Anna Górska (Kraków) Wszechświat, t. 113, nr 7 9/2012 ARTYKUŁY ARTYKUŁY INFORMACYJNE 193 KOFEINA I AMFETAMINY ŁĄCZYĆ CZY NIE ŁĄCZYĆ? Anna Górska (Kraków) Amfetaminy, czyli D-amfetamina, metamfetamina (MET) oraz 3,4-metylenodioksymetamfetamina

Bardziej szczegółowo

Grzegorz Satała, Tomasz Lenda, Beata Duszyńska, Andrzej J. Bojarski. Instytut Farmakologii Polskiej Akademii Nauk, ul.

Grzegorz Satała, Tomasz Lenda, Beata Duszyńska, Andrzej J. Bojarski. Instytut Farmakologii Polskiej Akademii Nauk, ul. Grzegorz Satała, Tomasz Lenda, Beata Duszyńska, Andrzej J. Bojarski Instytut Farmakologii Polskiej Akademii Nauk, ul. Smętna 12, Kraków Plan prezentacji: Cel naukowy Podstawy teoretyczne Przyjęta metodyka

Bardziej szczegółowo

TEST dla stanowisk robotniczych sprawdzający wiedzę z zakresu bhp

TEST dla stanowisk robotniczych sprawdzający wiedzę z zakresu bhp TEST dla stanowisk robotniczych sprawdzający wiedzę z zakresu bhp 1. Informacja o pracownikach wyznaczonych do udzielania pierwszej pomocy oraz o pracownikach wyznaczonych do wykonywania działań w zakresie

Bardziej szczegółowo

Neurosteroidy: biosynteza, metabolizm, mechanizmy działania i perspektywy zastosowania klinicznego

Neurosteroidy: biosynteza, metabolizm, mechanizmy działania i perspektywy zastosowania klinicznego FARMAKOTERAPIA W PSYCHIATRII I NEUROLOGII, 99, 3, 68-76 Agnieszka I. Członkowska, Halina Sienkiewicz-Jarosz, Marek Siemiątkowski, Adam Płaźnik Neurosteroidy: biosynteza, metabolizm, mechanizmy działania

Bardziej szczegółowo

KIERUNKI BADAWCZE - 2010

KIERUNKI BADAWCZE - 2010 KIERUNKI BADAWCZE - 2010 1. Uzależnienia lekowe środki psychostymulujące ce opioidy 2. Leki psychotropowe leki przeciwdepresyjne neuroleptyki anksjolityki 3. Ligandy metabotropowych receptorów glutamatergicznych

Bardziej szczegółowo

WITAMINY. www.pandm.prv.pl

WITAMINY. www.pandm.prv.pl WITAMINY - wpływa na syntezę białek, lipidów, hormonów a szczególnie hormonów tarczycy - pomaga w utrzymaniu prawidłowej czynności uk.immunologicznego - pomaga w leczeniu : rozedmy płuc i nadczynności

Bardziej szczegółowo

Witamina D - 4 fakty, które mogą cię zaskoczyć

Witamina D - 4 fakty, które mogą cię zaskoczyć Witamina D - 4 fakty, które mogą cię zaskoczyć Co chwilę słyszymy o nowej, zbawiennej roli, jaką może pełnić w naszym organizmie. Niemal wszyscy Polacy mają jej niedobór. Mowa o słonecznej witaminie D,

Bardziej szczegółowo

Efektywna strategia sprzedaży

Efektywna strategia sprzedaży Efektywna strategia sprzedaży F irmy wciąż poszukują metod budowania przewagi rynkowej. Jednym z kluczowych obszarów takiej przewagi jest efektywne zarządzanie siłami sprzedaży. Jak pokazują wyniki badania

Bardziej szczegółowo

Temat: Czy świetlówki energooszczędne są oszczędne i sprzyjają ochronie środowiska? Imię i nazwisko

Temat: Czy świetlówki energooszczędne są oszczędne i sprzyjają ochronie środowiska? Imię i nazwisko Temat: Czy świetlówki energooszczędne są oszczędne i sprzyjają ochronie środowiska? Karta pracy III.. Imię i nazwisko klasa Celem nauki jest stawianie hipotez, a następnie ich weryfikacja, która w efekcie

Bardziej szczegółowo

Pierwotna hodowla komórek nerwowych hipokampa zastosowanie metody w modelach neuroprotekcji doświadczalnej

Pierwotna hodowla komórek nerwowych hipokampa zastosowanie metody w modelach neuroprotekcji doświadczalnej Pierwotna hodowla komórek nerwowych hipokampa zastosowanie metody w modelach neuroprotekcji doświadczalnej Primary culture of dissociated hippocampal neurons the use of method in the experimental models

Bardziej szczegółowo

Seminarium 1: 08. 10. 2015

Seminarium 1: 08. 10. 2015 Seminarium 1: 08. 10. 2015 Białka organizmu ok. 15 000 g białka osocza ok. 600 g (4%) Codzienna degradacja ok. 25 g białek osocza w lizosomach, niezależnie od wieku cząsteczki, ale zależnie od poprawności

Bardziej szczegółowo

Grupa SuperTaniaApteka.pl Utworzono : 23 czerwiec 2016

Grupa SuperTaniaApteka.pl Utworzono : 23 czerwiec 2016 SERCE I UKŁAD KRĄŻENIA > Model : 8217012 Producent : - POLIXAR 10 NA WYSOKI CHOLESTEROL Preparat przeznaczony dla osób pragnących zmniejszyć ryzyko podwyższenia poziomu cholesterolu we krwi. POLIXAR 5

Bardziej szczegółowo

Plastyczność dorosłego mózgu. 13.12.2005 Dominika Bodzak

Plastyczność dorosłego mózgu. 13.12.2005 Dominika Bodzak Plastyczność dorosłego mózgu 13.12.2005 Dominika Bodzak 1 O czym mowa Historia: Statyczny mózg i rdzeń kręgowy Czasy obecne: Neurogeneza Synaptogeneza Gimnastyka chorego i zdrowego mózgu Zmiany niechcianych

Bardziej szczegółowo

Zapytanie ofertowe. (do niniejszego trybu nie stosuje się przepisów Ustawy Prawo Zamówień Publicznych)

Zapytanie ofertowe. (do niniejszego trybu nie stosuje się przepisów Ustawy Prawo Zamówień Publicznych) Kraków, dn. 15 września 2015 r. Zapytanie ofertowe (do niniejszego trybu nie stosuje się przepisów Ustawy Prawo Zamówień Publicznych) W związku z realizacją przez Wyższą Szkołę Europejską im. ks. Józefa

Bardziej szczegółowo

Implant ślimakowy wszczepiany jest w ślimak ucha wewnętrznego (przeczytaj artykuł Budowa ucha

Implant ślimakowy wszczepiany jest w ślimak ucha wewnętrznego (przeczytaj artykuł Budowa ucha Co to jest implant ślimakowy Implant ślimakowy to bardzo nowoczesne, uznane, bezpieczne i szeroko stosowane urządzenie, które pozwala dzieciom z bardzo głębokimi ubytkami słuchu odbierać (słyszeć) dźwięki.

Bardziej szczegółowo

Komunikat 16 z dnia 2015-05-07 dotyczący aktualnej sytuacji agrotechnicznej

Komunikat 16 z dnia 2015-05-07 dotyczący aktualnej sytuacji agrotechnicznej Komunikat 16 z dnia 2015-05-07 dotyczący aktualnej sytuacji agrotechnicznej www.sad24.com Wszystkie poniższe informacje zostały przygotowane na podstawie obserwacji laboratoryjnych oraz lustracji wybranych

Bardziej szczegółowo

Prezentacja dotycząca sytuacji kobiet w regionie Kalabria (Włochy)

Prezentacja dotycząca sytuacji kobiet w regionie Kalabria (Włochy) Prezentacja dotycząca sytuacji kobiet w regionie Kalabria (Włochy) Położone w głębi lądu obszary Kalabrii znacznie się wyludniają. Zjawisko to dotyczy całego regionu. Do lat 50. XX wieku przyrost naturalny

Bardziej szczegółowo

Programy badań przesiewowych Wzrok u diabetyków

Programy badań przesiewowych Wzrok u diabetyków Programy badań przesiewowych Wzrok u diabetyków Dokładniejsze badania i leczenie retinopatii cukrzycowej Closer monitoring and treatment for diabetic retinopathy Ważne informacje o ochronie zdrowia Important

Bardziej szczegółowo

Lp. Tematyka Liczba godzin I. Wymagania edukacyjne

Lp. Tematyka Liczba godzin I. Wymagania edukacyjne Anna Ulrych Plan wynikowy Przedmiot: Materiały fryzjerskie Kierunek : Technikum Usług Fryzjerskich- rok szkolny 05/ 06 Liczba godzin: 76 Liczba godzin w roku szkolnym: KL.II Lp. Tematyka Liczba godzin

Bardziej szczegółowo

Rekompensowanie pracy w godzinach nadliczbowych

Rekompensowanie pracy w godzinach nadliczbowych Rekompensowanie pracy w godzinach nadliczbowych PRACA W GODZINACH NADLICZBOWYCH ART. 151 1 K.P. Praca wykonywana ponad obowiązujące pracownika normy czasu pracy, a także praca wykonywana ponad przedłużony

Bardziej szczegółowo

Jacek Mrzyg³ód, Tomasz Rostkowski* Rozwi¹zania systemowe zarz¹dzania kapita³em ludzkim (zkl) w bran y energetycznej

Jacek Mrzyg³ód, Tomasz Rostkowski* Rozwi¹zania systemowe zarz¹dzania kapita³em ludzkim (zkl) w bran y energetycznej Komunikaty 99 Jacek Mrzyg³ód, Tomasz Rostkowski* Rozwi¹zania systemowe zarz¹dzania kapita³em ludzkim (zkl) w bran y energetycznej Artyku³ przedstawi skrócony raport z wyników badania popularnoœci rozwi¹zañ

Bardziej szczegółowo

LECZENIE NIEDOKRWISTOŚCI W PRZEBIEGU PRZEWLEKŁEJ NIEWYDOLNOŚCI

LECZENIE NIEDOKRWISTOŚCI W PRZEBIEGU PRZEWLEKŁEJ NIEWYDOLNOŚCI Załącznik nr 14 do Zarządzenia Nr 41/2009 Prezesa NFZ z dnia 15 września 2009 roku Nazwa programu: LECZENIE NIEDOKRWISTOŚCI W PRZEBIEGU PRZEWLEKŁEJ NIEWYDOLNOŚCI NEREK ICD-10 N 18 przewlekła niewydolność

Bardziej szczegółowo

Tkanka łączna. Komórki i bogata macierz. Funkcje spaja róŝne typy innych tkanek zapewnia podporę narządom ochrania wraŝliwe części organizmu

Tkanka łączna. Komórki i bogata macierz. Funkcje spaja róŝne typy innych tkanek zapewnia podporę narządom ochrania wraŝliwe części organizmu Komórki i bogata macierz Substancja międzykomórkowa przenosi siły mechaniczne Tkanka łączna Funkcje spaja róŝne typy innych tkanek zapewnia podporę narządom ochrania wraŝliwe części organizmu Tkanka łączna

Bardziej szczegółowo

1. Brak wystawiania faktur wewnętrznych dokumentujących WNT lub import usług.

1. Brak wystawiania faktur wewnętrznych dokumentujących WNT lub import usług. Jakie problemy podatkowe występują w przypadku przepisów ustawy o VAT? W trakcie audytów podatkowych audytorzy szczególną uwagę zwracają na rozliczenie przez podatników faktur wystawionych przez zagranicznych

Bardziej szczegółowo

USTAWA. z dnia 26 czerwca 1974 r. Kodeks pracy. 1) (tekst jednolity)

USTAWA. z dnia 26 czerwca 1974 r. Kodeks pracy. 1) (tekst jednolity) Dz.U.98.21.94 1998.09.01 zm. Dz.U.98.113.717 art. 5 1999.01.01 zm. Dz.U.98.106.668 art. 31 2000.01.01 zm. Dz.U.99.99.1152 art. 1 2000.04.06 zm. Dz.U.00.19.239 art. 2 2001.01.01 zm. Dz.U.00.43.489 art.

Bardziej szczegółowo

KOMPLEKSOWY PROGRAM NAUCZANIA FARMAKOLOGII I FARMAKOLOGII KLINICZNEJ DLA III, IV, V ROKU WYDZIA U LEKARSKIEGO

KOMPLEKSOWY PROGRAM NAUCZANIA FARMAKOLOGII I FARMAKOLOGII KLINICZNEJ DLA III, IV, V ROKU WYDZIA U LEKARSKIEGO KOMPLEKSOWY PROGRAM NAUCZANIA FARMAKOLOGII I FARMAKOLOGII KLINICZNEJ DLA III, IV, V ROKU WYDZIA U LEKARSKIEGO Zajêcia odbywaja siê w formie wyk³adów, æwiczeñ i seminariów oraz tzw. symulacji sytuacji klinicznych.

Bardziej szczegółowo

Zakłócenia. Podstawy projektowania A.Korcala

Zakłócenia. Podstawy projektowania A.Korcala Zakłócenia Podstawy projektowania A.Korcala Pojęciem zakłóceń moŝna określać wszelkie niepoŝądane przebiegi pochodzenia zewnętrznego, wywołane zarówno przez działalność człowieka, jak i zakłócenia naturalne

Bardziej szczegółowo

Techniki korekcyjne wykorzystywane w metodzie kinesiotapingu

Techniki korekcyjne wykorzystywane w metodzie kinesiotapingu Techniki korekcyjne wykorzystywane w metodzie kinesiotapingu Jak ju wspomniano, kinesiotaping mo e byç stosowany jako osobna metoda terapeutyczna, jak równie mo e stanowiç uzupe nienie innych metod fizjoterapeutycznych.

Bardziej szczegółowo

SCENARIUSZ LEKCJI WYCHOWAWCZEJ: AGRESJA I STRES. JAK SOBIE RADZIĆ ZE STRESEM?

SCENARIUSZ LEKCJI WYCHOWAWCZEJ: AGRESJA I STRES. JAK SOBIE RADZIĆ ZE STRESEM? SCENARIUSZ LEKCJI WYCHOWAWCZEJ: AGRESJA I STRES. JAK SOBIE RADZIĆ ZE STRESEM? Cele: - rozpoznawanie oznak stresu, - rozwijanie umiejętności radzenia sobie ze stresem, - dostarczenie wiedzy na temat sposobów

Bardziej szczegółowo

Metody wyceny zasobów, źródła informacji o kosztach jednostkowych

Metody wyceny zasobów, źródła informacji o kosztach jednostkowych Metody wyceny zasobów, źródła informacji o kosztach jednostkowych by Antoni Jeżowski, 2013 W celu kalkulacji kosztów realizacji zadania (poszczególnych działań i czynności) konieczne jest przeprowadzenie

Bardziej szczegółowo

Układ pracy. Wstęp i cel pracy. Wyniki. 1. Ekspresja i supresja Peroksyredoksyny III w stabilnie transfekowanej. linii komórkowej RINm5F

Układ pracy. Wstęp i cel pracy. Wyniki. 1. Ekspresja i supresja Peroksyredoksyny III w stabilnie transfekowanej. linii komórkowej RINm5F The influence of an altered Prx III-expression to RINm5F cells Marta Michalska Praca magisterska wykonana W Zakładzie Medycyny Molekularnej Katedry Biochemii Klinicznej Akademii Medycznej w Gdańsku Przy

Bardziej szczegółowo

Koszty obciążenia społeczeństwa. Ewa Oćwieja Marta Ryczko Koło Naukowe Ekonomiki Zdrowia IZP UJ CM 2012

Koszty obciążenia społeczeństwa. Ewa Oćwieja Marta Ryczko Koło Naukowe Ekonomiki Zdrowia IZP UJ CM 2012 Koszty obciążenia społeczeństwa chorobami układu krążenia. Ewa Oćwieja Marta Ryczko Koło Naukowe Ekonomiki Zdrowia IZP UJ CM 2012 Badania kosztów chorób (COI Costof illnessstudies) Ekonomiczny ciężar choroby;

Bardziej szczegółowo

Sprawa numer: BAK.WZP.230.2.2015.34 Warszawa, dnia 27 lipca 2015 r. ZAPROSZENIE DO SKŁADANIA OFERT

Sprawa numer: BAK.WZP.230.2.2015.34 Warszawa, dnia 27 lipca 2015 r. ZAPROSZENIE DO SKŁADANIA OFERT Sprawa numer: BAK.WZP.230.2.2015.34 Warszawa, dnia 27 lipca 2015 r. ZAPROSZENIE DO SKŁADANIA OFERT 1. Zamawiający: Skarb Państwa - Urząd Komunikacji Elektronicznej ul. Kasprzaka 18/20 01-211 Warszawa 2.

Bardziej szczegółowo

Część VI: Podsumowanie planu zarządzania ryzykiem dotyczącego produktu leczniczego

Część VI: Podsumowanie planu zarządzania ryzykiem dotyczącego produktu leczniczego Część VI: Podsumowanie planu zarządzania ryzykiem dotyczącego produktu leczniczego VI.1 Elementy dla tabel podsumowujących w Europejskim Publicznym Sprawozdaniu Oceniającym VI.1.1 Tabela podsumowująca

Bardziej szczegółowo

HAŚKO I SOLIŃSKA SPÓŁKA PARTNERSKA ADWOKATÓW ul. Nowa 2a lok. 15, 50-082 Wrocław tel. (71) 330 55 55 fax (71) 345 51 11 e-mail: kancelaria@mhbs.

HAŚKO I SOLIŃSKA SPÓŁKA PARTNERSKA ADWOKATÓW ul. Nowa 2a lok. 15, 50-082 Wrocław tel. (71) 330 55 55 fax (71) 345 51 11 e-mail: kancelaria@mhbs. HAŚKO I SOLIŃSKA SPÓŁKA PARTNERSKA ADWOKATÓW ul. Nowa 2a lok. 15, 50-082 Wrocław tel. (71) 330 55 55 fax (71) 345 51 11 e-mail: kancelaria@mhbs.pl Wrocław, dnia 22.06.2015 r. OPINIA przedmiot data Praktyczne

Bardziej szczegółowo

UCHWAŁA NR XVII/245/2016 RADY MIEJSKIEJ W MIECHOWIE. z dnia 4 kwietnia 2016 r.

UCHWAŁA NR XVII/245/2016 RADY MIEJSKIEJ W MIECHOWIE. z dnia 4 kwietnia 2016 r. UCHWAŁA NR XVII/245/2016 RADY MIEJSKIEJ W MIECHOWIE z dnia 4 kwietnia 2016 r. w sprawie przyjęcia Programu opieki nad zwierzętami bezdomnymi oraz zapobiegania bezdomności zwierząt na terenie Gminy Miechów

Bardziej szczegółowo

LECZENIE BÓLU OPARZENIOWEGO U DZIECI

LECZENIE BÓLU OPARZENIOWEGO U DZIECI LECZENIE BÓLU OPARZENIOWEGO U DZIECI Krzysztof Kobylarz, Iwona Szlachta-Jezioro, Ma³gorzata Maciejowska-Sata³a 15 Ból jest sta³ym objawem choroby oparzeniowej. Leczenie go u dzieci jest zadaniem niezwykle

Bardziej szczegółowo

Oddział Neurologii z Pododdziałem Udarowym mieści się na II piętrze Szpitala. Dysponuje 32 łóżkami, a w tym 16 tworzącymi Pododdział Udarowy.

Oddział Neurologii z Pododdziałem Udarowym mieści się na II piętrze Szpitala. Dysponuje 32 łóżkami, a w tym 16 tworzącymi Pododdział Udarowy. Oddział Neurologii oraz Oddział Udarowy Oddział Neurologii z Pododdziałem Udarowym mieści się na II piętrze Szpitala. Dysponuje 32 łóżkami, a w tym 16 tworzącymi Pododdział Udarowy. W skład Oddziału Udarowego

Bardziej szczegółowo

BEZPIECZE STWO PRACY Z LASERAMI

BEZPIECZE STWO PRACY Z LASERAMI BEZPIECZE STWO PRACY Z LASERAMI Szkodliwe dzia anie promieniowania laserowego dotyczy oczu oraz skóry cz owieka, przy czym najbardziej zagro one s oczy. Ze wzgl du na kierunkowo wi zki zagro enie promieniowaniem

Bardziej szczegółowo

Co działa na nerwy rdzeniowi kręgowemu? Marta Błaszkiewicz

Co działa na nerwy rdzeniowi kręgowemu? Marta Błaszkiewicz Co działa na nerwy rdzeniowi kręgowemu? Marta Błaszkiewicz Rdzeń kręgowy > część ośrodkowego UN > bodźce z mózgowia do obwodowego UN > Ф 1cm, 30g, 45cm > poniżej L2: ogon koński Uszkodzenia rdzenia kręgowego

Bardziej szczegółowo

Substancje psychoaktywne

Substancje psychoaktywne Substancje psychoaktywne Definicja uzależnienia Ustawa o Przeciwdziałaniu Narkomanii z 24.04.1997 r. (wraz ze zmianami z 26.10.2000): zespół zjawisk psychicznych lub fizycznych wynikających z działania

Bardziej szczegółowo

PL-LS.054.24.2015 Pani Małgorzata Kidawa Błońska Marszałek Sejmu RP

PL-LS.054.24.2015 Pani Małgorzata Kidawa Błońska Marszałek Sejmu RP Warszawa, dnia 04 września 2015 r. RZECZPOSPOLITA POLSKA MINISTER FINANSÓW PL-LS.054.24.2015 Pani Małgorzata Kidawa Błońska Marszałek Sejmu RP W związku z interpelacją nr 34158 posła Jana Warzechy i posła

Bardziej szczegółowo

Wykres 1. Płeć respondentów. Źródło: opracowanie własne. Wykres 2. Wiek respondentów.

Wykres 1. Płeć respondentów. Źródło: opracowanie własne. Wykres 2. Wiek respondentów. Ogółem w szkoleniach wzięły udział 92 osoby, które wypełniły krótką ankietę mającą na celu poznanie ich opinii dotyczących formy szkolenia, osób prowadzących, a także przydatności przekazywanych informacji.

Bardziej szczegółowo

KLAUZULE ARBITRAŻOWE

KLAUZULE ARBITRAŻOWE KLAUZULE ARBITRAŻOWE KLAUZULE arbitrażowe ICC Zalecane jest, aby strony chcące w swych kontraktach zawrzeć odniesienie do arbitrażu ICC, skorzystały ze standardowych klauzul, wskazanych poniżej. Standardowa

Bardziej szczegółowo

DOPALACZE. - nowa kategoria substancji psychoaktywnych

DOPALACZE. - nowa kategoria substancji psychoaktywnych DOPALACZE - nowa kategoria substancji psychoaktywnych CZYM SĄ DOPALACZE? Dopalacze stosowana w Polsce, potoczna nazwa różnego rodzaju produktów zawierających substancje psychoaktywne, które nie znajdują

Bardziej szczegółowo

PROCEDURA OCENY RYZYKA ZAWODOWEGO. w Urzędzie Gminy Mściwojów

PROCEDURA OCENY RYZYKA ZAWODOWEGO. w Urzędzie Gminy Mściwojów I. Postanowienia ogólne 1.Cel PROCEDURA OCENY RYZYKA ZAWODOWEGO w Urzędzie Gminy Mściwojów Przeprowadzenie oceny ryzyka zawodowego ma na celu: Załącznik A Zarządzenia oceny ryzyka zawodowego monitorowanie

Bardziej szczegółowo

cz. III leki przeciwzapalne

cz. III leki przeciwzapalne Oddziaływanie leków z celami molekularnymi cz. III leki przeciwzapalne Prof. dr hab. Sławomir Filipek Wydział Chemii oraz Centrum Nauk Biologiczno-Chemicznych Uniwersytet Warszawski 1 Leki przeciwzapalne

Bardziej szczegółowo

ZAKRES OBOWIĄZKÓW I UPRAWNIEŃ PRACODAWCY, PRACOWNIKÓW ORAZ POSZCZEGÓLNYCH JEDNOSTEK ORGANIZACYJNYCH ZAKŁADU PRACY

ZAKRES OBOWIĄZKÓW I UPRAWNIEŃ PRACODAWCY, PRACOWNIKÓW ORAZ POSZCZEGÓLNYCH JEDNOSTEK ORGANIZACYJNYCH ZAKŁADU PRACY ZAKRES OBOWIĄZKÓW I UPRAWNIEŃ PRACODAWCY, PRACOWNIKÓW ORAZ POSZCZEGÓLNYCH JEDNOSTEK ORGANIZACYJNYCH ZAKŁADU PRACY Szkolenia bhp w firmie szkolenie wstępne ogólne 8 Obowiązki pracodawcy Podstawowy obowiązek

Bardziej szczegółowo

CENTRUM BADANIA OPINII SPOŁECZNEJ

CENTRUM BADANIA OPINII SPOŁECZNEJ CENTRUM BADANIA OPINII SPOŁECZNEJ SEKRETARIAT OŚRODEK INFORMACJI 629-35 - 69, 628-37 - 04 693-46 - 92, 625-76 - 23 UL. ŻURAWIA 4A, SKR. PT.24 00-503 W A R S Z A W A TELEFAX 629-40 - 89 INTERNET http://www.cbos.pl

Bardziej szczegółowo

Przygotowały: Magdalena Golińska Ewa Karaś

Przygotowały: Magdalena Golińska Ewa Karaś Przygotowały: Magdalena Golińska Ewa Karaś Druk: Drukarnia VIVA Copyright by Infornext.pl ISBN: 978-83-61722-03-8 Wydane przez Infornext Sp. z o.o. ul. Okopowa 58/72 01 042 Warszawa www.wieszjak.pl Od

Bardziej szczegółowo

probiotyk o unikalnym składzie

probiotyk o unikalnym składzie ~s~qoy[jg probiotyk o unikalnym składzie ecovag, kapsułki dopochwowe, twarde. Skład jednej kapsułki Lactobacillus gasseri DSM 14869 nie mniej niż 10 8 CFU Lactobacillus rhamnosus DSM 14870 nie mniej niż

Bardziej szczegółowo

Harmonogramowanie projektów Zarządzanie czasem

Harmonogramowanie projektów Zarządzanie czasem Harmonogramowanie projektów Zarządzanie czasem Zarządzanie czasem TOMASZ ŁUKASZEWSKI INSTYTUT INFORMATYKI W ZARZĄDZANIU Zarządzanie czasem w projekcie /49 Czas w zarządzaniu projektami 1. Pojęcie zarządzania

Bardziej szczegółowo

Ustawienie wózka w pojeździe komunikacji miejskiej - badania. Prawidłowe ustawienie

Ustawienie wózka w pojeździe komunikacji miejskiej - badania. Prawidłowe ustawienie Ustawienie wózka w pojeździe komunikacji miejskiej - badania Przodem do kierunku jazdy? Bokiem? Tyłem? Jak ustawić wózek, aby w razie awaryjnego hamowania dziecko było jak najbardziej bezpieczne? Na te

Bardziej szczegółowo

1. Od kiedy i gdzie należy złożyć wniosek?

1. Od kiedy i gdzie należy złożyć wniosek? 1. Od kiedy i gdzie należy złożyć wniosek? Wniosek o ustalenie prawa do świadczenia wychowawczego będzie można składać w Miejskim Ośrodku Pomocy Społecznej w Puławach. Wnioski będą przyjmowane od dnia

Bardziej szczegółowo

SYSTEMY CZASU PRACY. 1. PODSTAWOWY [art. 129 KP]

SYSTEMY CZASU PRACY. 1. PODSTAWOWY [art. 129 KP] 1. PODSTAWOWY [ 129 KP] Podstawowy system czasu w typowych (standardowych) stosunkach : do 8 godzin Standardowo: do 4 miesięcy Wyjątki: do 6 m-cy w rolnictwie i hodowli oraz przy ochronie osób lub pilnowaniu

Bardziej szczegółowo

Uchwała z dnia 20 października 2011 r., III CZP 53/11

Uchwała z dnia 20 października 2011 r., III CZP 53/11 Uchwała z dnia 20 października 2011 r., III CZP 53/11 Sędzia SN Zbigniew Kwaśniewski (przewodniczący) Sędzia SN Anna Kozłowska (sprawozdawca) Sędzia SN Grzegorz Misiurek Sąd Najwyższy w sprawie ze skargi

Bardziej szczegółowo

DZIAŁ ÓSMY. Uprawnienia pracowników związane z rodzicielstwem

DZIAŁ ÓSMY. Uprawnienia pracowników związane z rodzicielstwem DZIAŁ ÓSMY Uprawnienia pracowników związane z rodzicielstwem Art. 176. Nie wolno zatrudniać kobiet przy pracach szczególnie uciążliwych lub szkodliwych dla zdrowia. Rada Ministrów określi, w drodze rozporządzenia,

Bardziej szczegółowo

Wykład wygłoszony na zaproszenie firmy Capgemini Polska w trakcie warsztatu w ramach Dni Zdrowia

Wykład wygłoszony na zaproszenie firmy Capgemini Polska w trakcie warsztatu w ramach Dni Zdrowia Wykład wygłoszony na zaproszenie firmy Capgemini Polska w trakcie warsztatu w ramach Dni Zdrowia Katowice, 22.11.2010 Życie we współczesnym świecie obfituje w czynniki utrudniające zachowanie zdrowia we

Bardziej szczegółowo

LABORATORIUM TECHNOLOGII NAPRAW WERYFIKACJA TULEJI CYLINDROWYCH SILNIKA SPALINOWEGO

LABORATORIUM TECHNOLOGII NAPRAW WERYFIKACJA TULEJI CYLINDROWYCH SILNIKA SPALINOWEGO LABORATORIUM TECHNOLOGII NAPRAW WERYFIKACJA TULEJI CYLINDROWYCH SILNIKA SPALINOWEGO 2 1. Cel ćwiczenia : Dokonać pomiaru zuŝycia tulei cylindrowej (cylindra) W wyniku opanowania treści ćwiczenia student

Bardziej szczegółowo

Promieniowanie podczerwone

Promieniowanie podczerwone Promieniowanie podczerwone Charakterystyka czynnika Dla okreêlenia promieni podczerwonych cz sto u ywa si skrótu angielskiego terminu Infra Red IR. Promieniowaniem podczerwonym nazywamy promieniowanie

Bardziej szczegółowo

NAJWAŻNIEJSZE ZALETY LAMP DIODOWYCH

NAJWAŻNIEJSZE ZALETY LAMP DIODOWYCH NAJWAŻNIEJSZE ZALETY LAMP DIODOWYCH Pozwalają zaoszczędzić do 80% energii elektrycznej i więcej! Strumień światła zachowuje 100% jakości w okresie eksploatacji nawet do 50.000 do 70.000 h tj. w okresie

Bardziej szczegółowo

Regulamin Konkursu Start up Award 9. Forum Inwestycyjne 20-21 czerwca 2016 r. Tarnów. Organizatorzy Konkursu

Regulamin Konkursu Start up Award 9. Forum Inwestycyjne 20-21 czerwca 2016 r. Tarnów. Organizatorzy Konkursu Regulamin Konkursu Start up Award 9. Forum Inwestycyjne 20-21 czerwca 2016 r. Tarnów 1 Organizatorzy Konkursu 1. Organizatorem Konkursu Start up Award (Konkurs) jest Fundacja Instytut Studiów Wschodnich

Bardziej szczegółowo

Rozdział 1. Ogólna charakterystyka podatku od towarów i usług

Rozdział 1. Ogólna charakterystyka podatku od towarów i usług Podatek od towarów i usług. Red.: Aneta Kaźmierczyk Wykaz skrótów Słowo wstępne Rozdział 1. Ogólna charakterystyka podatku od towarów i usług 1.1. Cechy charakterystyczne podatku VAT 1.2. Prounijna wykładnia

Bardziej szczegółowo

Nagroda Nobla z fizjologii i medycyny w 2004 r.

Nagroda Nobla z fizjologii i medycyny w 2004 r. Nagroda Nobla z fizjologii i medycyny w 2004 r. Receptory zapachu i organizacja systemu węchowego Takao Ishikawa, M.Sc. Zakład Biologii Molekularnej Instytut Biochemii Uniwersytetu Warszawskiego 10 mln

Bardziej szczegółowo

Dz.U. 1999 Nr 47 poz. 480 ROZPORZĄDZENIE MINISTRA ZDROWIA I OPIEKI SPOŁECZNEJ

Dz.U. 1999 Nr 47 poz. 480 ROZPORZĄDZENIE MINISTRA ZDROWIA I OPIEKI SPOŁECZNEJ Kancelaria Sejmu s. 1/1 Dz.U. 1999 Nr 47 poz. 480 ROZPORZĄDZENIE MINISTRA ZDROWIA I OPIEKI SPOŁECZNEJ z dnia 11 maja 1999 r. w sprawie szczegółowych zasad powoływania i finansowania oraz trybu działania

Bardziej szczegółowo

PRZEPISY KLASYFIKACJI I BUDOWY STATKÓW MORSKICH

PRZEPISY KLASYFIKACJI I BUDOWY STATKÓW MORSKICH PRZEPISY KLASYFIKACJI I BUDOWY STATKÓW MORSKICH ZMIANY NR 2/2010 do CZĘŚCI VIII INSTALACJE ELEKTRYCZNE I SYSTEMY STEROWANIA 2007 GDAŃSK Zmiany Nr 2/2010 do Części VIII Instalacje elektryczne i systemy

Bardziej szczegółowo

ROLA WAPNIA W FIZJOLOGII KOMÓRKI

ROLA WAPNIA W FIZJOLOGII KOMÓRKI ROLA WAPNIA W FIZJOLOGII KOMÓRKI Michał M. Dyzma PLAN REFERATU Historia badań nad wapniem Domeny białek wiążące wapń Homeostaza wapniowa w komórce Komórkowe rezerwuary wapnia Białka buforujące Pompy wapniowe

Bardziej szczegółowo

REGULAMIN WSPARCIA FINANSOWEGO CZŁONKÓW. OIPiP BĘDĄCYCH PRZEDSTAWICIELAMI USTAWOWYMI DZIECKA NIEPEŁNOSPRAWNEGO LUB PRZEWLEKLE CHOREGO

REGULAMIN WSPARCIA FINANSOWEGO CZŁONKÓW. OIPiP BĘDĄCYCH PRZEDSTAWICIELAMI USTAWOWYMI DZIECKA NIEPEŁNOSPRAWNEGO LUB PRZEWLEKLE CHOREGO Załącznik nr 1 do Uchwały Okręgowej Rady Pielęgniarek i Położnych w Opolu Nr 786/VI/2014 z dnia 29.09.2014 r. REGULAMIN WSPARCIA FINANSOWEGO CZŁONKÓW OIPiP BĘDĄCYCH PRZEDSTAWICIELAMI USTAWOWYMI DZIECKA

Bardziej szczegółowo

PRACE POGL DOWE. Oko³oporodowy proces niedotlenieniowo-niedokrwienny

PRACE POGL DOWE. Oko³oporodowy proces niedotlenieniowo-niedokrwienny PRACE POGL DOWE Dorota SOKO OWSKA Janusz WENDORFF Mechanizmy biochemiczne i komórkowe stanów niedotlenieniowo-niedokrwiennych i stres oksydacyjny w patologii padaczki i innych schorzeñ neurorozwojowych

Bardziej szczegółowo

THE UNFOLDED PROTEIN RESPONSE

THE UNFOLDED PROTEIN RESPONSE THE UNFOLDED PROTEIN RESPONSE Anna Czarnecka Źródło: Intercellular signaling from the endoplasmatic reticulum to the nucleus: the unfolded protein response in yeast and mammals Ch. Patil & P. Walter The

Bardziej szczegółowo

Elektryczne ogrzewanie podłogowe fakty i mity

Elektryczne ogrzewanie podłogowe fakty i mity Elektryczne ogrzewanie podłogowe fakty i mity Ogrzewanie podłogowe staje się coraz bardziej docenianym systemem podnoszącym komfort użytkowników mieszkań, apartamentów i domów jednorodzinnych. Niestety

Bardziej szczegółowo

4. OCENA JAKOŒCI POWIETRZA W AGLOMERACJI GDAÑSKIEJ

4. OCENA JAKOŒCI POWIETRZA W AGLOMERACJI GDAÑSKIEJ 4. OCENA JAKOŒCI POWIETRZA 4.1. Ocena jakoœci powietrza w odniesieniu do norm dyspozycyjnych O jakoœci powietrza na danym obszarze decyduje œredni poziom stê eñ zanieczyszczeñ w okresie doby, sezonu, roku.

Bardziej szczegółowo

3 4 5 Zasady udzielania urlopów 6 7 8

3 4 5 Zasady udzielania urlopów 6 7 8 Zarządzenie nr 143 z dnia 27 listopada 2012 Dyrektora Centrum Medycznego Kształcenia Podyplomowego w sprawie zasad wykorzystania urlopów wypoczynkowych przez nauczycieli akademickich Na podstawie 27 ust

Bardziej szczegółowo

Mechanizmy biologiczne i psychologiczno społeczne regulujace zachowanie człowieka. Dariusz Mazurkiewicz

Mechanizmy biologiczne i psychologiczno społeczne regulujace zachowanie człowieka. Dariusz Mazurkiewicz Mechanizmy biologiczne i psychologiczno społeczne regulujace zachowanie człowieka Dariusz Mazurkiewicz Podejście biologiczne: Zachowanie człowieka jest zdeterminowane czynnikami natury biologicznej: neuroprzekaźniki

Bardziej szczegółowo

8 osób na 10 cierpi na choroby przyzębia!

8 osób na 10 cierpi na choroby przyzębia! 8 osób na 10 cierpi na choroby przyzębia! Wiemy jak Państwu pomóc Jesteśmy po to, aby Państwu doradzić! Czym jest zapalenie przyzębia (periodontitis)? Przyzębie to zespół tkanek otaczających ząb i utrzymujących

Bardziej szczegółowo

4.1. Transport ISK SKIERNIEWICE, PL

4.1. Transport ISK SKIERNIEWICE, PL TRANSPORT 18 4.1. Transport Transport, w szczególności towarów niebezpiecznych, do których należą środki ochrony roślin, jest zagadnieniem o charakterze przygotowawczym nie związanym ściśle z produkcją

Bardziej szczegółowo

Regulamin Zarządu Pogórzańskiego Stowarzyszenia Rozwoju

Regulamin Zarządu Pogórzańskiego Stowarzyszenia Rozwoju Regulamin Zarządu Pogórzańskiego Stowarzyszenia Rozwoju Art.1. 1. Zarząd Pogórzańskiego Stowarzyszenia Rozwoju, zwanego dalej Stowarzyszeniem, składa się z Prezesa, dwóch Wiceprezesów, Skarbnika, Sekretarza

Bardziej szczegółowo

Dokumentacja obejmuje następujące części:

Dokumentacja obejmuje następujące części: Załącznik nr 6 WYMAGANIA, JAKIM POWINNA ODPOWIADAĆ DOKUMENTACJA NIEZBĘDNA DO OCENY SUBSTANCJI CZYNNEJ JAKĄ SĄ MIKROORGANIZMY, W TYM TAKŻE WIRUSY I GRZYBY, ZAWARTE W PRODUKCIE BIOBÓJCZYM Wymagania ogólne.

Bardziej szczegółowo

Na podstawie art.4 ust.1 i art.20 lit. l) Statutu Walne Zebranie Stowarzyszenia uchwala niniejszy Regulamin Zarządu.

Na podstawie art.4 ust.1 i art.20 lit. l) Statutu Walne Zebranie Stowarzyszenia uchwala niniejszy Regulamin Zarządu. Na podstawie art.4 ust.1 i art.20 lit. l) Statutu Walne Zebranie Stowarzyszenia uchwala niniejszy Regulamin Zarządu Regulamin Zarządu Stowarzyszenia Przyjazna Dolina Raby Art.1. 1. Zarząd Stowarzyszenia

Bardziej szczegółowo

2.Prawo zachowania masy

2.Prawo zachowania masy 2.Prawo zachowania masy Zdefiniujmy najpierw pewne podstawowe pojęcia: Układ - obszar przestrzeni o określonych granicach Ośrodek ciągły - obszar przestrzeni którego rozmiary charakterystyczne są wystarczająco

Bardziej szczegółowo

PROGRAM PRZECIWDZIAŁANIA I OGRANICZENIA NARKOMANII ORAZ PRZESTĘPCZOŚCI I DEMORALIZACJI NIELETNICH. SZKOŁA WOLNA OD NARKOTYKÓW I PRZEMOCY

PROGRAM PRZECIWDZIAŁANIA I OGRANICZENIA NARKOMANII ORAZ PRZESTĘPCZOŚCI I DEMORALIZACJI NIELETNICH. SZKOŁA WOLNA OD NARKOTYKÓW I PRZEMOCY PROGRAM PRZECIWDZIAŁANIA I OGRANICZENIA NARKOMANII ORAZ PRZESTĘPCZOŚCI I DEMORALIZACJI NIELETNICH. SZKOŁA WOLNA OD NARKOTYKÓW I PRZEMOCY Z analizy zjawiska przestępczości, demoralizacji nieletnich oraz

Bardziej szczegółowo

WYBRANE SKŁADNIKI POKARMOWE A GENY

WYBRANE SKŁADNIKI POKARMOWE A GENY WYBRANE SKŁADNIKI POKARMOWE A GENY d r i n ż. Magdalena Górnicka Zakład Oceny Żywienia Katedra Żywienia Człowieka WitaminyA, E i C oraz karotenoidy Selen Flawonoidy AKRYLOAMID Powstaje podczas przetwarzania

Bardziej szczegółowo

Klasyfikacja i oznakowanie substancji chemicznych i ich mieszanin. Dominika Sowa

Klasyfikacja i oznakowanie substancji chemicznych i ich mieszanin. Dominika Sowa Klasyfikacja i oznakowanie substancji chemicznych i ich mieszanin Dominika Sowa Szczecin, 8 maj 2014 Program prezentacji: 1. Definicja substancji i mieszanin chemicznych wg Ustawy o substancjach chemicznych

Bardziej szczegółowo

Zjawisko medykalizacji życia codziennego na przykładzie nieśmiałości w ujęciu socjologii medycyny

Zjawisko medykalizacji życia codziennego na przykładzie nieśmiałości w ujęciu socjologii medycyny Zjawisko medykalizacji życia codziennego na przykładzie nieśmiałości w ujęciu socjologii medycyny Michał Nowakowski Instytut Socjologii UMCS Zakład Socjologii Medycyny i Rodziny Fobia społeczna (Social

Bardziej szczegółowo

Od redakcji. Symbolem oznaczono zadania wykraczające poza zakres materiału omówionego w podręczniku Fizyka z plusem cz. 2.

Od redakcji. Symbolem oznaczono zadania wykraczające poza zakres materiału omówionego w podręczniku Fizyka z plusem cz. 2. Od redakcji Niniejszy zbiór zadań powstał z myślą o tych wszystkich, dla których rozwiązanie zadania z fizyki nie polega wyłącznie na mechanicznym przekształceniu wzorów i podstawieniu do nich danych.

Bardziej szczegółowo

PROCEDURY POSTĘPOWANIA W SYTUACJACH TRUDNYCH WYCHOWAWCZO Zespół Szkół im. Henryka Sienkiewicza w Końskowoli

PROCEDURY POSTĘPOWANIA W SYTUACJACH TRUDNYCH WYCHOWAWCZO Zespół Szkół im. Henryka Sienkiewicza w Końskowoli PROCEDURY POSTĘPOWANIA W SYTUACJACH TRUDNYCH WYCHOWAWCZO Zespół Szkół im. Henryka Sienkiewicza w Końskowoli POZIOMY PRACY WYCHOWAWCZEJ I. PRACA WYCHOWAWCZA WYCHOWAWCY KLASY 1. Zapoznanie rodziców z obowiązującymi

Bardziej szczegółowo

HTA (Health Technology Assessment)

HTA (Health Technology Assessment) Krzysztof Łanda 1 z 5 HTA (Health Technology Assessment) Ocena leków stosowanych w okre lonych wskazaniach podlega tym samym generalnym regu om, co inne technologie terapeutyczne, jednak specyfika interwencji

Bardziej szczegółowo