Metabolizm i funkcje testosteronu w organiźmie człowieka

Transkrypt

1 NR 1(10) MARZEC 2005 ISSN Metabolizm i funkcje testosteronu w organiźmie człowieka Hiperandrogenizm u kobiet

2 Metabolizm i funkcje testosteronu w organiźmie człowieka Prof. dr hab. n. med. Krzysztof Drews Kierownik Kliniki Perinatologii i Chorób Kobiecych Katedra Perinatologii i Ginekologii Akademii Medycznej im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu Wstęp Testosteron, nazwa chemiczna - 17-beta-hydroksy-4-androsten-3-one, należy do 19-węglowych steroidów - androgenów, które są związkami pobudzającymi i warunkującymi rozwój męskich narządów płciowych. Krystaliczny testosteron został po raz pierwszy wyizolowany z ekstraktów pochodzących z jąder w 1935 roku przez Ernesta Laqueura pracującego dla firmy Organon, a w 1936 ten sam związek został zsyntetyzowany z cholesterolu przez profesora Adolfa Butenandta w laboratorium Schering Co 1,2. Androgeny, w tym także testosteron, posiadają trzykierunkowe działanie biologiczne: płciowe, metaboliczne i wzrostowe. (Rycina 1) (Tabela 1) Rola testosteronu u osobników płci męskiej Testosteron a determinacja płci U płodów płci męskiej produkcja testosteronu rozpoczyna się już od 9 tygodnia życia wewnątrzmacicznego w obrębie komórek Leydiga znajdujących się w jądrze w mechanizmie niezależnym od sekrecji LH 3. Związek ten odgrywa kluczowe znaczenie w formowaniu męskich Rycina 1. Testosteron i jego pochodne O O CH 3 Androstendion Testosteron Aromataza CH 3 CH 3 O 17-beta HD OH CH 3 OH CH 3 5-alfa reduktaza CH3 OH CH 3 narządów płciowych. Do różnicowania się pierwotnej gonady w kierunku jądra dochodzi około 6-7 tygodnia życia płodowego pod wpływem czynnika determinującego rozwój jąder (TDF testis detemining factor), który jest kodowany przez region determinujący rozwój płciowy chromosomu Y - SRY (sex-determinig region of the Y chromosome) zlokalizowany na końcu jego krótkiego ramienia. Po pierwotnej determinacji płci w kierunku jądra dochodzi do wtórnych zmian mających na celu wykształcenie męskich narządów płciowych. Komórki Sertoliego produkują substancję hamującą Mullera (MIS- mullerian inhibiting substance), która doprowadza do degeneracji przewodów przyśródnerczowych, natomiast produkcja testosteronu zachodząca w komórkach Leydiga wpływa modulująco na różnicowanie przewodów Wolfa w kierunku wewnętrznych narządów płciowych - najądrzy, przewodów nasiennych i nasieniowodów i ma miejsce pomiędzy 9 a 13 tygodniem życia wewnątrzmacicznego. Testosteron jest także odpowiedzialny za proces zstępowania jąder z jamy brzusznej do moszny. Rozwój pozostałych narządów płciowych: gruczołu krokowe- Tabela 1. Prawidłowe stężenia testosteronu i dihydrotestosteronu u obu płci nmol/l kobiety mężczyźni OH Estradiol O H Dihydrotestosteron (DHT) Testosteron 0,7-2,8 6,9-34,7 Dihydrotestosteron 0,07-0,86 1,03-3,1 2

3 go, męskiego typu cewki moczowej, moszny i prącia jest wynikiem miejscowego działania dihydrotestosteronu DHT, który powstaje z testosteronu pod wpływem 5-alfa reduktazy typu 2, enzymu do którego ekspresji tkankowej dochodzi dopiero po 13 tygodniu życia płodu 4. Dodatkowo testosteron jest hormonem odgrywającym istotną rolę w kształtowaniu identyfikacji i psychoorientacji płciowej poprzez swój wpływ na ośrodkowy układ nerwowy 5. (Rycina 2) Produkcja testosteronu Testosteron 5-alfa reduktaza OH H Dihydrotestosteron Rycina 2. Rola testosteronu i dihydrotestosteronu w rozwoju męskich narządów płciowych Produkcja testosteronu ma miejsce w około 500 mln komórek Leydiga zgromadzonych w tkance śródmiąższowej jądra. Cholesterol, który jest związkiem wyjściowym w produkcji testosteronu jest głównie syntetyzowany de novo, ale może pochodzić z wewnątrzkomórkowych zapasów estrów cholesterolu bądź krążących we krwi cząsteczek LDL 6. Synteza związku w obrębie jąder związana jest szeregiem reakcji metabolicznych, gdzie kluczowym O O OH etapem jest reakcja odszczepienia łańcucha bocznego cholesterolu i wytworzenie pregnenolonu. Proces ten jest regulowany działaniem LH i odbywa się w obrębie błony komórkowej mitochondriów. Pozostała część szlaku metabolicznego dotycząca syntezy testosteronu ma miejsce w obrębie retikulum cytoplazmatycznego komórek Leydiga. LH i FSH są odpowiedzialne za prawidłowe funkcjonowanie jądra i produkcję androgenów. LH nie wpływa jedynie na aktywność enzymów związanych z produkcją testosteronu, ale jednocześnie oddziaływuje bezpośrednio na wielkość komórek Leydiga oraz ich ilość, kontrolując stopień proliferacji i różnicowania. Co więcej LH powoduje wydzielanie przez komórki Leydiga czynników wazokonstrukcyjnych, zmieniają jądrowy przepływ krwi i w ten sposób modulują obwodową dostępność hormonu 7,8. Dodatkowo testosteron jest czynnikiem oddziaływującym na aktywność i proliferację komórek Sertoliego co ma wpływ na wielkość jąder i liczbę komórek germinalnych. Testosteron wraz z FSH jest kluczowym związkiem odpowiedzialnym za proces inicjacji i utrzymywania spermatogenezy poprzez bezpośrednie działanie na nabłonek płciowy. Dojrzewanie nasienia zachodzące w najądrzach podlega modulującemu wpływowi testosteronu i dihydrotestosteronu 9. Proces steroidogenezy nadnerczowej i gonadalnej przedstawiono na Rycinie 3 i 4. Około 95 % testosteronu występującego u mężczyzn pochodzi z puli zsyntetyzowanej w obrębie jądra, a pozostała część powstaje na skutek obwodowej konwersji androgenów nadnerczowych, głównie dehydroepiandosteronu. Ilość syntetyzowanego testosteronu u osobników płci męskiej zmienia się w poszczególnych etapach rozwoju osobniczego i osiąga poziomy obserwowane Rycina 3. Schemat nadnerczowej steroidogenezy Rycina 4. Schemat gonadalnej steroidogenezy Cholesterol Cholesterol P450 SCC StAR P450 SCC StAR Pregnenolon CYP 17 CYP OH-Pregnenolon Dehydroepiandosteron Pregnenolon CYP 17 CYP OH-Pregnenolon Dehydroepiandosteron 3β-HSD II Progesteron CYP 17 3β-HSD II 17-OH-Progesteron CYP 17 3β-HSD II Androstendion 3β-HSD II Progesteron CYP 17 3β-HSD II 17-OH-Progesteron 3β-HSD II 17β-HSD I CYP 17 Androstendion Androstediol CYP 21 CYP 21 CYP 21 CYP 21 17β-HSD I 3β-HSD II Deoksykortykosteron CYP 11 Deoksykortyzol CYP 11 Testosteron Aromataza Kortykosteron Kortyzol P450 SCC - enzym odszczepiający łańcuch boczny cholestrolu, CYP17-17α hydroksylaza i 17,20 - liaza, 3β-HSD II - dehydrogenenaza 17β hydroksysteroidowa typu II, CYP21-21-hydroksylaza, CYP11-11β hydroksylaza Estradiol P450 SCC - enzym odszczepiający łańcuch boczny cholestrolu, CYP17-17α hydroksylaza i 17,20 - liaza, 3β-HSD II - dehydrogenenaza 17β-hydroksysteroidowa typu II, CYP21-21-hydroksylaza, CYP11-11β-hydroksylaza, 17β-HSD I - dehydrogenenaza 17β-hydroksysteroidowa typu I 3

4 u dorosłych w trakcie I trymestru życia płodowego (rozwój narządów płciowych), we wczesnym okresie noworodkowym (wpływ gonadotropin przysadkowych) i ponownie po okresie rozpoczęcia dojrzewania płciowego 10,11. Zwiększona produkcja testosteronu w okresie dojrzewania jest spowodowana aktywacją osi podwzgórze przysadka - jądro. Wzrost ilości pulsów GnRH pochodząca z podwzgórza wpływa na pulę produkowanego LH w obrębie przysadki co wywiera bezpośredni wpływ na czynność komórek Leydiga i produkcję testosteronu. Jednocześnie testosteron hamuje wydzielanie LH działając na przysadkę, a także pośrednio poprzez wpływ na produkcję GnRH w obrębie podwzgórza łącząc się z receptorem androgenowym bądź ulegając konwersji do estadiolu (Rycina 5). Na produkcję testosteronu oddziaływuje także szereg czynników parakrynnych występujących w jądrze. Zalicza się do nich: inhibinę, aktywinę, prostaglandydny E2 i F2 alfa, IGF 12. Okres starzenia Spadek stężenia krążących androgenów obserwowany u mężczyzn w okresie starzenia wynika z upośledzenia funkcji osi podwzgórze-przysadka jak i ograniczenia funkcji komórek Leydiga Wraz z wiekiem dochodzi do zwiększenia częstości pulsów LH przy jednoczesnym spadku ich amplitudy, nasilenia ujemnego sprzężenia zwrotnego pomiędzy testosteronem a układem podwzgórzowo - przysadkowym oraz do zmniejszenia Rycina 5. Regulacja syntezy testosteronu u mężczyzn LH Podwzgórze GnRH Przedni płat przysadki Jądro Testosteron Działanie lokalne i obwodowe FSH INHIBINA (-) ilości i sekrecji komórek Leydiga. Do objawów wynikających z niedoboru androgenów można zaliczyć spadek libido i potencji, zmniejszenie masy mięśniowej, zwiększenie ilości tkanki tłuszczowej oraz osteoporozę 16,17. Aktualny, ograniczony poziom wiedzy dotyczący niedoboru androgenów i jego wpływ na stan zdrowia starzejących się mężczyzn nie pozwala na rutynowe zastosowanie terapii preparatami zawierającymi pochodne testosteronu. Istnieje potrzeba licznych, randomizowanych badań oceniających zarówno korzyści jak i ryzyko związane z tą formą terapii hormonalnej u mężczyzn. Ostatnio Endocrine Society s Andropause Consensus Meeting przedstawił wstępne rekomendacje dotyczące stosowania terapii testosteronem. Obejmują one potwierdzenie objawów klinicznych związanych z niedoborem androgenów jak i wykazanie stężenia całkowitego testosteronu wynoszącego poniżej 6,93 nmol/l w dwóch oddzielnych próbkach krwi pobranych od pacjenta w godzinach rannych. W związku z obawami związanymi z nasileniem procesu kancerogenezy w obrębie gruczołu krokowego spowodowanymi powyższą terapią, podczas jej stosowania wymagana jest regularna kontrola stężenia PSA i przezodbytnicze badanie prostaty 18. Efekty biologiczne testosteronu i dihydrotestosteronu Płodowe różnicowanie i pokwitaniowy rozwój męskich narządów płciowych oraz podtrzymywanie ich funkcji w życiu dorosłym. Inicjacja i wpływ na przebieg spermatogenezy Wpływ na rozwój męskiego typu owłosienia Stymulacja i utrzymanie funkcji seksualnych oraz kształtowanie się męskiego profilu behawioralnego. Działanie anaboliczne wyrażające się dodatnim bilansem azotowym, wzrostem produkcji białek, wpływem na przyrost masy mięśniowej w wyniku przerostu komórek mięśniowych bez zwiększenia ich ilości. Stymulowanie wzrostu kości długich poprzez synergistyczne działanie z hormonem wzrostu na pulę IGF-1 Zwiększenie produkcji czynników krzepnięcia, lipazy, kwasu sjalowego, alfa1 antytrypsyny i haptoglobiny. Zmniejszanie stężenia SHBG, transferyny i fibrynogenu. Indukowanie spadku HDL. Wpływ na proliferację tkanki kostnej Stymulowanie produkcji erytropoetyny. Modulowanie komórkowej i humoralnej odpowiedzi immunologicznej 4

5 Rola testosteronu u kobiet Synteza testosteronu u kobiet Fizjologiczne znaczenie androgenów u kobiet, w tym także testosteronu, jest trudne do ustalenia a ich działanie jest głownie związane z wpływem na metabolizm tkanki kostnej, nastrój i poziom libido 19. U kobiet około 50 % testosteronu powstaje na skutek obwodowej konwersji androstendionu, który jest głównym związkiem androgennym występującym u płci żeńskiej, natomiast reszta mniej więcej w połowie jest wytwarzana w obrębie jajników i w warstwie siatkowatej kory nadnerczy (Rycina 6). Całkowita dzienne produkcja testosteronu wynosi około mikrogramów, a stężenie w krwi wynosi waha się pomiędzy 0,7-2,8 nmol/l. Ilość testosteronu zmienia się u kobiet wraz z przebiegiem cyklu miesięcznego osiągając najniższe stężenie we wczesnej fazie folikularnej. Pik stężenia testosteronu występuję mniej więcej w połowie cyklu a wartości obserwowane w fazie lutealnej są wyższe niż w I fazie cyklu 20. W aspekcie zmian dobowych jego najwyższe stężenie we krwi obwodowej możemy obserwować we wczesnych godzinach porannych. Jajnikowa produkcja androgenów, w tym także testosteronu, jest ściśle związana z przebiegiem cyklu owulacyjnego pełniąc w nim zarazem określone funkcje regulacyjne. Do produkcji dochodzi w komórkach tekalnych pęcherzyka w procesie zależnym od działania LH oraz komórkach zrębu i komórkach wnękowych jajnika. Prawidłowe środowisko androgenne pełni kluczową rolę w mechanizmie dojrzewania pęcherzyka. Niskie stężenia androgenów nasilają własną aromatyzację w kierunku estrogenów, która ma miejsce w komórkach ziarnistych pod wpływem FSH, natomiast ich nadmiar doprowadza do atrezji pęcherzyka. U kobiet proces obwodowego wytwarzania testosteronu z androstendionu odbywa się Rycina 6. Produkcja testosteronu u kobiet głównie w obrębie wątroby, tkanki tłuszczowej i skóry. Nadnerczowa produkcja testosteronu podlega rytmom dobowym i jest pobudzana działaniem ACTH i hamowania w wyniku zastosowana deksametazonu. U kobiet testosteron nie hamuje na zasadzie sprzężenia zwrotnego swej własnej produkcji, dlatego zmiana stężenia frakcji wolnej hormonu, a tym samym jego aktywność biologiczna zależy głównie od ilości globuliny wiążącej hormony płciowe - SHBG (sex hormone binding globulin) i czynników, które wpływają modulująco na dostępną ilość powyższego białka nośnikowego przestawionych w tabeli 2. U dziewczynek wraz z rozpoczęciem okresu dojrzewania dochodzi do wzrostu stężenia testosteronu. Jednak główną rolę w dojrzewaniu u kobiet pełnią androgeny pochodzenia nadnerczowego 21. Testosteron a ciąża W ciąży stężenie testosteronu wzrasta, osiągają najwyższe wartości w czasie III trymestru 22. Przed 28 tygodniem ciąży obserwowany wzrost dotyczy jego całkowitej ilości bez analogicznego zwiększenia jego frakcji wolnej z powodu jednoczesnego wzrostu stężenia SHBG 23. Po 28 tygodniu wzrasta całkowita pula jak i frakcja wolna testosteronu. Dodatkowo w trakcie ciąży dochodzi do spadku metabolizmu testosteronu 24. W związku ze wzrostem stężenia testosteronu w trakcie trwania ciąży istnieją swoiste mechanizmy ochronne, które zapobiegają procesowi wirylizacji płodów żeńskich. Obejmują one zwiększenie ilości SHBG co ma na celu obniżenie stężenia wolnego testosteronu; proces aromatyzacji testosteronu do estradiolu zachodzący w obrębie łożyska oraz naturalną oporność płodów na wirylizację 25. Jajnik Nadnercza Tabela 2. Czynniki wpływające na stężenie SHBG 25% 50% 50% Androstendion 50% Testosteron 25% wzrost SHGB wzrost stężenia hormonów tarczycy wzrost stężenia estrogenów ciąża faza lutealna cyklu egzogenne estrogeny marskość wątroby przewlekły stres tamoksyfen dieta wysokowęglowodanowa fenytoina spadek SHBG otyłość, hyperinsulinemia androgenizacja u kobiet glukokortykosterydy hyperprolaktynemia wzrost GH pokwitanie/menopauza progestageny danazol 5

6 Testosteron a menopauza W okresie pomiędzy 20 a rokiem życia dochodzi do 50 % spadku stężenia T we krwi a obserwowana zależność dotyczy zarówno frakcji wolnej jak i związanej hormonu 26. Usunięcie jajników przed okresem menopauzy powoduje spadek ilości T o około 50 %, natomiast jajnikowa produkcja testosteronu w okresie pokwitania jest wyższa niż przed wygaśnięciem aktywności hormonalnej. Fakt ten znalazł potwierdzenie w oznaczeniu stężenia hormonu w obrębie żyły jajnikowej 27. Inne prace nie wykazały różnicy w stężeniach tego hormonu u kobiet pre- i pomenopauzalnych 28,29. Brak możliwości ścisłego określenia niedoboru androgenów u kobiet jest ograniczony czułością metod laboratoryjnych oceniających poziom stężenia krążących hormonów oraz wynika z nieobecności ścisłych kryteriów klinicznych związanych z ich niedoborem. Pośród nich największe znaczenie odgrywa obserwowany u kobiet spadek libido, obniżenie poczucia zdrowia i nastroju, upośledzona motywacja i przewlekłe uczucie zmęczenia 30. Aktualnie terapeutyczne stosowanie testosteronu u kobiet nadal nie jest pozbawione wielu kontrowersji jednak badania kliniczne związane z tym tematem są prowadzone w coraz szerszym zakresie TRANSPORT TESTOSTERONU Około 66 % produkowanego testosteronu krążącego we krwi jest związane z globuliną wiążącą hormony płciowe - SHBG (sex hormone binding globulin), około 33 % z albuminami, natomiast frakcja wolna, która odpowiedzialna za działanie biologiczne stanowi około 1-2 % całkowitej ilości hormonu. SHBG jest glikoproteiną o ciężarze cząsteczkowym około 90 kda syntetyzowaną w wątrobie i występującą w formie homodimeru powstałego po połączenia dwóch identycznych podjednostek różniących się miejscem glikozylacji. Zdolność wiązania testosteronu przez SHBG jest około 30 tys. razy większa niż albumin. Dodatkowo wykazano, że sama SHBG może wpływać na tkanki docelowe poprzez regulowanie stopnia przenikania hormonów do wnętrza komórki 34,35. Stężenie SHGB u dorosłych kobiet dwukrotnie przekracza ilości występujące u mężczyzn i jest spowodowane stymulującym działaniem estrogenów i hamującym wpływem androgenów na jego syntezę. Powyższa zależność odgrywa istotna rolę w interpretacji wyników badań hormonalnych i ewentualnego wpływu hormonów na tkanki docelowe 36,37 (Tabela 3). Tabela 3. Wiązanie testosteronu z białkami nośnikowymi SHBG albuminy Kobiety 78 % 20 % Mężczyźni 65 % 33 % DZIAŁANIE KOMÓRKOWE ANDROGENÓW Interakcja hormon - receptor Prawidłowy mechanizm działania androgenów na tkanki docelowe zależy od właściwej ekspresji funkcjonalnego receptora androgennego (ARandrogen receptor). Receptor ten kodowany jest przez pojedynczy gen zlokalizowany w obrębie chromosomu X (Xq11-12) i należy do nadrodziny receptorów jądrowych. Wszystkie z nich charakteryzują się wspólną organizacją strukturalną, która to obejmuje cztery funkcjonalne domeny: NH2-końcowa domena (NH2-terminal domain), domena wiążąca DNA (DNAbinding domain), region skręcony (Hinge Region) i domena wiążąca ligand (Ligand Binding Domain). Aktualny model dotyczący wpływu androgenów na tkanki docelowe obejmuje wieloetapowy mechanizm działania. Po wniknięciu do komórki testosteron bezpośrednio, bądź też po przekształceniu do DHT łączy się z śródplazmatycznym receptorem androgennym. Po przyłączeniu androgenu od receptora odłączeniu ulegają kompleksy białkowe chaperonów do których zaliczamy białka szoku termicznego (heat shock proteins) Hsp90, Hsp70, HOP/p60, p23, BAG-1 i Hsp40. Ich rola polega na stabilizacji i utrzymaniu przestrzennej konformacji receptora androgennego 38. Następnie kompleks androgen-re- 6

7 Jednostki chorobowe związane ze zmianami w obrębie receptora androgennego AR ilość powtórzeń CAG AR Związek potwierdzony Rdzeniowo-opuszkowy zanik mięśni > 40 Niepłodność męska Brak wrażliwości na androgeny Rak gruczołu krokowego Rak wątroby Rak jajnika Rak endometrium Rak piersi u kobiet Rak piersi u mężczyzn Rak jądra Hirsutyzm, trądzik Łysienie typu męskiego PCO Łagodny przerost prostaty Związek możliwy Wymaga dalszych badań zwiększona zwiększona zmniejszona zmniejszona zmniejszona zwiększona zwiększona zwiększona zwiększona zmniejszona zmniejszona zmniejszona zmniejszona Tabela 4. Związek pomiędzy ilością powtórzeń CAG a zapadalnością na określone jednostki chorobowe 39 ceptor jest transportowany do jądra komórkowego. W jego obrębie dochodzi do połączenia dwóch kompleksów hormon-receptor i utworzenie homodimera. Rycina 7. Działanie komórkowe androgenów HRE- hormone response element DHT receptor androgenowy testosteron 5-alfa reduktaza czynniki transkrypcyjne HRE transkrypcja translacja działanie biologiczne Homodimer wpływa na proces rekrutacji dodatkowych białek (koaktywatory, czynniki transkrypcyjne, RNApolimeraza II) i ulega przyłączeniu do HRE (hormone reponsive elements) nici DNA. Rezultatem tego procesu jest promowanie bądź też hamowanie transkrypcji docelowych genów, których produkty wywołują określone efekty biologiczne. Wpływ androgenów na komórki związany jest także z pozagenomowym mechanizmem działania wynikającym z ich oddziaływaniem na indukcję wtórnych przekaźników na przykład poprzez zwiększenie wewnątrzkomórkowego stężenia wapnia, aktywację białkowej kinazy A (PKA) i białkowej kinazy C (PKC) 39. Mechanizm działania komórkowego androgenów przestawia Rycina 7. Polimorfizmy receptora androgennego Wpływ androgenów na proces proliferacji i różnicowania komórek może być modulowany poprzez różnice w budowie strukturalnej receptora, które wynikają z polimorfizmów genetycznych obserwowanych w obrębie sekwencji DNA genu AR (androgen receptor). Wykazano, iż istnieje ścisła odwrotna zależność pomiędzy ilością trójnukleotydowych powtórzeń CAG genu AR i jego aktywnością transkrypcyjną. Badania 7

8 in vito i in vivo wykazały powyższą zależność nawet w zakresie prawidłowej liczby powtórzeń (od 13 do 40) CAG. Uważa się, że każdemu spadkowi wynoszącemu 10 powtórzeń CAG odpowiada około 5-10 % wzrost aktywności AR 40. Związek pomiędzy ilością obserwowanych trójnukleotydowych powtórzeń CAG a określoną jednostką chorobową prezentuje Tabela 4. METABOLIZM TESTOSTERONU Wpływ androgenów na tkanki docelowe może odbywać się na etapie przedreceptorowym i jest regulowany poprzez wewnątrzkomórkowy metabolizm hormonów. W wyniku przemian enzymatycznych testosteron może ulec biotransformacji do nieaktywnych metabolitów w obrębie wątroby, nerek, mięśniach i tkance tłuszczowej. Po oksydacji grupy 17-hydroksylowej powstają 17-ketosterydy, związki mniej aktywne - głównie androsteron i etiocholanon, które ulegają sprzęganiu z kwasem glukuronowym i siarkowym aby następnie ulec wydaleniu z moczem. Synteza dihydrotestosteronu i jego znaczenie biologiczne Reakcja w wyniku której dochodzi do produkcji związku o sile przewyższającej działanie testosteronu obejmują redukcję podwójnego wiązania pierścienia A i grupy ketonowej w pozycji 3 co prowadzi do powstania dihydrotestosteronu (DHT) najbardziej aktywnego naturalnego związku androgennego. U płci męskiej dobowo powstaje 400 mikrogramów DHT, z czego 70% pochodzi z obwodowej konwersji testosteronu (4% jego całkowitej ilości), natomiast reszta około mg jest produkowana w obrębie jądra 41,42. U kobiet dziennie 2/3 puli DHT jest skutkiem metabolizmu androstendionu, w około 20 % jest rezultatem przemian testosteronu, reszta w niewielkiej ilości produkowana jest przez jajnik. prekursor testosteron 43,44 (Tabela 5). Za proces konwersji testosteronu do DHT jest odpowiedzialna 5-alfa reduktaza typu 2, kodowana przez gen znajdujący się na chromosomie 2 (2p23). Ten mikrosomalny enzym zlokalizowany jest głownie w obrębie męskich narządów rozrodczych takich jak najądrza, przewody nasienne oraz w prostacie i odgrywa głównie rolę w procesie kształtowania się męskich cech płciowych. Natomiast 5-alfa reduktaza typu 1 kodowana genem zlokalizowanym na chromosomie 5 (5p15) znajduje się głownie w obrębie mieszków włosowych, gruczołach łojowych skóry i wątrobie wywierając wpływ na ich czynność i pełni funkcje związane z katabolizmem testosteronu 45. W aspekcie klinicznym działanie testosteronu, aktywność 5-alfa reduktazy oraz dihydrotestosteronu na jednostkę włosowo-łojową wiąże się z występowanie hirsutyzmu, trądziku i męskiego typu łysienia 46. Poza tym istnieje udokumentowana zależność pomiędzy czynnością 5-alfa reduktazy i miejscowym stężeniem DHT a ryzykiem rozwoju łagodnego przerostu gruczołu krokowego 47. Aromatyzacja testosteronu Szlak metaboliczny dotyczący testosteronu obejmuje także proces przekształcenia do estradiolu pod wpły- Rycina 8. Teoria dwóch komórek DHT to związek, który cechuje się większym powinowactwem do receptora androgennego co powoduje, że jest hormonem o silniejszym działaniu niż jego LH cholesterol komórka tekalna androstendion testosteron Tabela 5. Charakterystyka aktywności i wiązania z SHBG wybranych androgenów aktywność wiązanie z SHBG Dihydrotestosteron Testosteron FSH androstendion testosteron aromatyzacja komórka ziarnista Androstendion estron estradiol DHEA, DHEA-S 5 8

9 wem kompleksu enzymatycznego aromatazy, odgrywającego główną rolę w funkcjonowaniu osobników płci żeńskiej. Proces syntezy estrogenów odbywający się w jajnikach tłumaczy teoria dwóch komórek (two - cell two - gonadotropin theory). Według niej w komórkach tekalnych pod wpływem stymulującego działania LH dochodzi do produkcji androgenów, które następnie ulegają aromatyzacji do estrogenów w obrębie komórek ziarnistych w procesie zależnym od działania FSH (Rycina 8). Warto podkreślić, iż reakcja aromatyzacji testosteronu zachodzi także u osobników płci męskiej. Wprawdzie powyższy proces obejmuje jedynie około 0,2 % całkowitej puli testosteronu, ale obwodowa aromatyzacja jest głównym źródłem estradiolu (80%), który pełni u mężczyzn istotną rolę w rozwoju układu kostnego 49. Piśmiennictwo 1. David K, Dingemanse F, Freud j, Laqueur E. Uber krystallin isches mannliches hormon ous hoden ( testosterone), wirksamer als aus ham oder aus cholesterin beneitetis androsteron Hope Seylers Z Physiol Chem 1935; 233: Labhard A Testis in Labhard A editor. Clinical endocrinology theory and practice. Heidelberg: Springer Verla 1974; Hiort O. Androgens and puberty. Best Practice and Research Clinical Endocrinology and Metabolism 2002; 16: Hellwinkel OJC, Muller A, Struve D, Hiort O. Influence of androgens and age on androgen receptor 5-alfa reductase II transcription. European Journal of Endocrinology 2000; 143: Handa R, McGivern R. Androgens and Brain Function: Behavioral Perspectives In: Androgens and Androgen Receptor: Mechanisms, Functions, and Clinical Applications Chang C. Boston: Kluwer Academic Publishers 2002; Harman SM, Metter EJ, Tobin JD, Pearson J, Blackman MR Longitudinal effects of aging on serum total and free testosterone levels in healthy men. Baltimore Longitudinal Study of Aging. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: Skinner MK Cell-cell interactions in the testis. Endocr Rev 1991; 12: Maddocks S, Setchell BP Effect of a single injection of human chorionic gonadotrophin on testosterone levels in testicular interstitial fluid, and in testicular and peripheral venous blood in adult rats. J Endocrinol 1989; 121: Rea MA, Marshall GR, Weinbauer GF, Nieschlag E. Testosterone maintains pituitary and serum FSH and spermatogenesis in gonadothropin-releasing hormone antagonist-suppressed rats. Journal of Endocrinology 1986; 108: Harman SM, Metter EJ, Tobin JD, Pearson J, Blackman MR Longitudinal effects of aging on serum total and free testosterone levels in healthy men. Baltimore Longitudinal Study of Aging. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: Feldman HA, Longcope C, Derby CA, Johannes CB, Araujo AB, Coviello AD, Bremner WJ, McKinlay JB Age trends in the level of serum testosterone and other hormones in middle-aged men: longitudinal results from the Massachusetts male aging study. J Clin Endocrinol Metab 2002;87: Maddocks S, Setchell BP Effect of a single injection of human chorionic gonadotrophin on testosterone levels in testicular interstitial fluid, and in testicular and peripheral venous blood in adult rats. J Endocrinol 1989;121: Neaves WB, Johnson L, Porter JC et al. Leydig cell numbers, daily sperm production, and serum gonadotropin levels in ageing men. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 1984; 59: Longcope C. The effect of human chorionic gonadotropin on plasma steroid levels in young and old men. Steroids 1973; 21: Rubens R, Dhont M & Vermeulen A. Further studies on Leydig cell function in old age. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 1974; 39: Mulligan T, Iranmanesh A, Gheorghiu S et al. Amplified nocturnal luteinizing hormone (LH) secretory burst frequency with selective attenuation of pulsatile (but not basal) testosterone secretion in healthy aged men: possible Leydig cell desensitization to endogenous LH signaling a clinical research center study. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 1995; 80: Winters SJ, Sherins RJ & Troen P. The gonadotropin-suppressive activity of androgen is increased in elderly men. Metabolism 1984; 33: Summary from the second annual andropause consensus meeting. The Endocrine Society, Davis S, Burger H. Androgens and postmenopausal woman. J Clin Endo Metab 1996;8: O Malley BW, Strott CA. Steroid hormones: metabolism and mechanism of action In: Reproductive Endocrinology: Pathology, Pathophysiology and Clinical Management. Yen S, Jaffe R, Barbieri R. W.B.Saunders Company Philadelphia 1999; Miller W, Styne D. Female Puberty and Its Disorders In: Reproductive Endocrinology: Pathology, Pathophysiology and Clinical Management. Yen S, Jaffe R, Barbieri R. W.B.Saunders Company Philadelphia 1999; Bammann BL, Coulam CB, Jiang NS. Total and free testosterone during pregnancy Am J Obstet Gynecol 1980; 137: Tulchinsky D, Copra IJ. Estrogen-androgen imbalance in patients with hirsutism and amenorrhoea J Clin Endocinol Metab 1974; 39:164, 24. Saez JM, Forest MG, Morea AM, Bertrand J. Metabolic clearance rate and blood production rate of testosterone and dihydrotestosterone in normal subjects during pregnancy and in hypothyroidism. J Clin Invest 1972; 51:1226, 25. Edman CD, Toofanian A et al. Placental clearancerate of maternal plasma androstendione through placental estradiolm formation. Am J Obstet Gynecol 198;1 141: Zumoff B, Strain GW, Miller LK & RosnerW. Twenty-four-hour mean plasma testosterone concentration declines with age in normal premenopausal women. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 1995;80: Judd HL Hormonal dinamics associated with the monoapuse. Clinical Obstetrics and Gynecology 1976; 19: Judd HL. Hormonal dynamics associated with the menopause. Clinical Obstetrics and Gynecology 1976; 19: Laughlin GA, Barrett-Connor E, Kritz-Silverstein D & von Muhlen D. Hysterectomy, oophorectomy, and endogenous sex hormone levels in older women: the Rancho Bernardo Study. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2000; 85: Bachmann G, Bancroft J, Braustein G et al. Female androgen insufficiency: the Princeton consensus statement on definition, classification and asessment. Fertility and Sterility 2002;77: Shifren JL, Braunstein GD, Simon JA et al. Transdermal testosterone treatment in women with impaired sexual function after oophorectomy. New England Journal of Medicine 2000; 343: Sherwin BB, Gelfand MM & BrenderW. Androgen enhances sexual motivation in females: a prospective, crossover study of sex steroid administration in the surgical menopause. Psychosomatic Medicine 1985; 47: Sherwin BB & Gelfand MM. Differential symptom response to parenteral estrogen and/or androgen administration in the surgical menopause. American Journal of Obstetrics and Gynecology 1985; 151: Englebienne P. The serum steroid transport proteins: Biochemistry and clinical signifiance. Mol Aspects Med 1984; 7: Hryb Dj, Kahn MS, Rosner W. Specyfic dinding of human corticosteroid-binding globulin to cell membranes Proc Natl Acad Sci USA 1986; 83: Hsu DJ, Siiteri PK, Kuhn RW. Interactions between corticosteroid-binding globulin (CBG) and a target tissue. Forest MG, Pugeat M. Binding Protein of Steroid Hormones. London, John Libbey Eutotext, 1986; Rosner W. The functions of corticosteroid-binding globulin and sex hormone-binding globulin: Recent advances. Endoc Rev 1986; 11: Heinlein C, Chang C. Structural and Functional Analysis of the Androgen Receptor In: Androgens and Androgen Receptor: Mechanisms, Functions, and Clinical Applications Chang C. Boston: Kluwer Academic Publishers 2002; Heinlein C, Chang C. Nongenomic Androgen Action. In: Androgens and Androgen Receptor: Mechanisms, Functions, and Clinical Applications Chang C. Boston: Kluwer Academic Publishers 2002; Hsing A, Culig Z, Wang X, Uemura H. The Expanded Poly-Q Length Within AR and AR Coregulator A1B1 And Their Clinical Implications In: Androgens and Androgen Receptor: Mechanisms, Functions, and Clinical Applications Chang C. Boston: Kluwer Academic Publishers 2002; Santner S, Albertson B, Zhang GY, Zhang GH, Santulli M, Wang C, Demers LM, Shackleton C, Santen RJ Comparative rates of androgen production and metabolism in Caucasian and Chinese subjects. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: Wang C, Catlin DH, Starcevic B, Leung A, DiStefano E, Lucas G, Hull L, Swerdloff RS Testosterone metabolic clearance and production rates determined by stable isotope dilution/tandem mass spectrometry in normal men: influence of ethnicity and age. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: Kumar N, Crozat A, Li F, Catterall JF, Bardin CW, Sundaram K 7alpha-methyl-19-nortestosterone, a synthetic androgen with high potency: structure-activity comparisons with other androgens. J Steroid Biochem Mol Biol 1999;71: Deslypere JP, Young M, Wilson JD, McPhaul MJ Testosterone and 5 alpha-dihydrotestosterone interact differently with the androgen receptor to enhance transcription of the MMTV-CAT reporter gene. Mol Cell Endocrinol 1992;88: Jin Y, Penning T. Steroid 5alpha-reductases and 3alpha-hydroxysteroid dehydrogenases: key enzymes in androgen metabolism.best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2001;15(1): Review. 46. Yen S.C. Polycystic Ovary Syndrome: ( Hyperandrogenic Chronic Anovulation) In: Reproductive Endocrinology: Pathology, Pathophysiology and Clinical Management. Yen S, Jaffe R, Barbieri R. W.B.Saunders Company Philadelphia 1999; Shimazaki J.The role of 5 alfa-reductase in Prostate Disease and Male Pattern Baldness In: Androgen Receptor: Mechanisms, Functions, and Clinical Applications Chang C. Boston: Kluwer Academic Publishers 2002; Ishimaru T, Edmiston WA, Pages L, Horton R Splanchnic extraction and conversion of testosterone and dihydrotestosterone in man. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 1978;46: Gisleskog PO, Hermann D, Hammarlund-Udenaes M, Karlsson MO A model for the turnover of dihydrotestosterone in the presence of the irreversible 5 alpha-reductase inhibitors GI and finasteride. Clinical Pharmacology & Therapeutics 1998;64:

10 Hiperandrogenizm u kobiet prof. dr hab. n. med. Leszek Pawelczyk Klinika Niepłodności i Endokrynologii Rozrodu Katedra Ginekologii i Położnictwa Akademii Medycznej im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu Hiperandrogenizacja ustroju kobiety stanowi poważny problem nie tylko diagnostyczno terapeutyczny, ale również psychologiczno społeczny. Nadmiar androgenów prowadzi do: 1. defeminizacji (brak owulacji, zaburzenia miesiączkowania, zanik gruczołów sutkowych) 2. maskulinizacji (trądzik, hirsutyzm, łojotok, łysienie, przerost łechtaczki, wzrost masy mięśniowej, zmiana barwy głosu i sylwetki ciała, wzrost lub obniżenie libido) 3. zaburzeń metabolicznych (zaburzenia gospodarki lipidowej, otyłość, często towarzysząca hiperandrogenizacji hyperinsulinemia i insulinooporność; 29) Głównymi przyczynami androgenizacji są: wzrost produkcji androgenów przez jajnik lub nadnercze (lub guz) wzrost produkcji bardziej aktywnych metabolitów androgenów wzrost wrażliwości tkanek docelowych na androgeny obniżenie ilości białek wiążących androgeny spadek klirensu androgenów hiperandrogenizacja jatrogenna Głównymi androgenami są: - testosteron (T) - dwuhydrotestosteron (DHT) najaktywniejszy biologicznie androgen (2,5x aktywniejszy od T) - androstendion (A) - dehydroepiandrosteron (DHEA) - siarczan dehydroepiandrosteronu (DHEAS). Źródłem krążących w ustroju androgenów są jajniki i nadnercza 30. T A DHEA DHEAS JAJNIKI 5-20% 50% 20% 10% NADNERCZA 0-30% 50% 80% 90% Źródłem testosteronu jest również obwodowa konwersja prekursorów tego hormonu (androstendionu i dehydroepiandrosteronu). Do najczęstszych zaburzeń endokrynologicznych przebiegających z hiperandrogenizmem zaliczamy: zespół policystycznych jajników (PCOS) 75% hirsutyzm idiopatyczny 15% wrodzony przerost nadnerczy 3% choroba i zespół Cushinga 1% hiperprolaktynemia 1% nowotwór jajnika 1% nowotwór nadnerczy 0,1% hiperandrogenizm polekowy 1% Zespół policystycznych jajników (PCOS) Zespół policystycznych jajników (PCOS) jest jedną z najczęstszych endokrynopatii występujących w wieku rozrodczym i dotyczy około 5-10% kobiet. Charakteryzuje się hiperandrogenizmem, rzadkimi lub brakiem miesiączek oraz często niepłodnością. Definicja zespołu PCOS Po raz pierwszy w 1935 Irving F.Stein i Michael L. Leventhal opisali siedem kobiet z brakiem miesiączkowania, nieprawidłowym owłosieniem, powiększonymi jajnikami oraz u czterech odnotowali znaczną otyłość. Niestety zbyt wąskie określenie choroby doprowadziło do przyjęcia nazwy wywodzącej się z kryterium morfologicznego. Obwodowo ułożone torbielki w jajnikach o średnicy ok mm charakteryzują zespół policystycznych jajników (PCOS). Obecnie zespół policystycznych jajników jest uważany za jeden z najbardziej heterogennych zespołów endokrynologicznych. Współczesna diagnoza PCOS opiera się na rozpoznaniu hiperandogenizmu i zaburzeń owulacji oraz wyłączeniu innych zdefiniowanych przyczym hiperandrogenizmu jak: wrodzony przerost nadnerczy, guzy produkujące androgeny i hiperprolaktynemia. 10

11 Etiopatogeneza zespołu PCOS Dokładny mechanizm patogenetyczny PCOS nie jest do końca poznany. Proces dojrzewania pęcherzyków jest wysoce selektywny, skomplikowany i wrażliwy na wiele czynników. Zaburzenia na poziomie rekrutacji czy wzrostu pęcherzyka jajnikowego prowadzą najczęściej do braku owulacji i w konsekwencji nieregularnych cykli miesiączkowych. Powtarzalność zaburzeń folikulogenezy w kolejnych cyklach objawia się niemożnością zajścia w ciążę. W fizjologicznym cyklu jajnikowym ważną rolę odgrywają także androgeny. Niewielkie ich stężenie jest niezbędne dla prawidłowej proliferacji i różnicowania komórek ziarnistych, natomiast ich nadmiar może prowadzić do atrezji pęcherzyków. Następstwem wzmożonych procesów atretycznych jest zwiększenie produkcji androgenów, co staje się przyczyną hiperandrogenizmu. Zaburzone wydzielanie gonadotropin, polegające na zwiększeniu częstości pulsów LH i następowej hipersekrecji LH, prowadzi do nadczynności komórek śródmiąższowych jajnika oraz komórek osłonki pęcherzyka. Zwiększone wytwarzanie i stężenie androgenów blokuje selekcję pęcherzyka dominującego i powoduje zanik pęcherzyków. Wydaje się jednak, iż hiperplazja komórek śródmiąższowych jajnika oraz komórek osłonki pęcherzyka nie jest rezultatem jedynie zwiększonego stężenia lutropiny. Istnieją dowody, że zaburzona proliferacja może być wynikiem oddziaływania także czynników działających miejscowo, takich jak: insulinoopodobny czynnik wzrostu (IGF-I) nabłonkowy czynnik wzrostu (EGF), płytkowy czynnik wzrostu (PDF), czynnik fibroblastów (FGF) oraz czynnik martwicy nowotworów α (TNF-α) 1,9. Rola insulinooporności hiperinsulinemii w patogenezie PCOS Insulinooporność i hiperinsulinemia były łączone z cukrzycą typu II (NIDDM) i otyłością. Związek pomiędzy stanem hiperandrogenizacji, a upośledzoną tolerancją glukozy został po raz pierwszy opisany przez Archarda i Thiersa w 1921 roku jako le diabete des femmes a barbe (the diabetes of bearded women) Następnie w 1976 Kahn i wsp. opisali grupę chorych z hiperandrogenizmem, insulinoopornością, rogowaceniem ciemnym skóry (acanthosis nigricans) zwanym zespołem HAIR-AN 15. W 1980 Burghen i współ. po raz pierwszy połączyli zespół PCOS z nieprawidłową funkcją insuliny, wykazując pozytywną korelację pomiędzy stężeniem insuliny, a poziomem androgenów w surowicy kobiet z PCOS 5,15. Insulinooporność jest to stan, w którym występuje obniżona wrażliwość tkanek obwodowych na insulinę. Insulina jak wszystkie hormony białkowe wywiera swój efekt biologiczny poprzez specyficzne receptory błonowe. Jest on glikoproteiną i składa się z dwóch podjednostek α o masie i dwóch podjednostek β o masie Podjednostki α łącząc się z insuliną ulegają zmianie konformacyjnej przekazując w ten sposób sygnał do podjednostek β, które pobudzają kinazę tyrozynową wywołują kaskadę fosforylacji. Dochodzi do przemieszczania ku błonie komórkowej swoistych transporterów glukozy GLUT-4. Receptor dla insulinopodobnego czynnika wzrostu I (IGF-I) jest prawie homologiczny z receptorem dla insuliny i stanowią typ I α 2 β 2 (heterotetramery) działające poprzez kinazę tyrozynową. Receptor dla insulinopodobnego czynnika wzrostu II jest pojedyńczym polipeptydem. Insulina może wiązać się również z receptorem dla IGF-I, a IGF-I i IGF-II mają powinowactwo do wszystkich trzech receptorów 4,16. Przyczyną insulinooporności mogą być defekty receptora insulinowego, obecność przeciwciał przeciwreceptorowych lub defekty postreceptorowe. Typ A insulinooporności opisany przez Kahna i wsp. w 1976 charakteryzuje się defektem genetycznym receptora insulinowego i w efekcie obniżeniem ilości receptorów na powierzchni komórek 16. Występuje głównie u młodych kobiet z acanthosis nigricans, hiperandrogenizmem oraz zespołem PCOS. Typ B odnotowany po raz pierwszy przez Fliera w 1975 roku jest następstwem obecności autoprzeciwciał przeciw receptorom insulinowym, występuje u nieco starszych kobiet najczęściej rasy czarnej z towarzyszącymi chorobami autoimmunologicznymi takimi jak: toczeń układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, zespół Sjögrena 11. Trzecim typem insulinooporności jest defekt poreceptorowy, który może dotyczyć zaburzeń fosforylacji kinazy tyrozynowej opisany przez Fliera i Grigonescu w 1984 roku lub liczby i struktury transporterów glukozy GLUT-4 po raz pierwszy opisane w 1993 przez Rosenbaum D 13,25. W zespole PCOS najczęściej spotykana jest insulinooporność spowodowana defektami poreceptorowymi 11,13,15,25. Od ponad 15 lat prowadzone są badania na temat roli insuliny w etiopatogenezie zespołu policystycznych jajników. Współistnienie hiperandrogenizmu, insulino- 11

12 oporności i wynikającej z niej hiperinsulinemii sugeruje istnienie zależności przyczynowej między nimi. Większość publikacji potwierdza, że podwyższone stężenie insuliny jest przyczyną hiperandrogenizmu, a nie odwrotnie. Jednym z dowodów jest objaw wzrostu produkcji androgenów po podaniu dużych dawek insuliny oraz glukozy. Zaobserwowano również w badaniach in vitro, że stymulacja insuliną komórek tekalnych zwiększa produkcję androgenów 2,3. Kolejnym dowodem jest zastosowanie diety niskokalorycznej u chorych z hiperandrogenizmem i hiperinsulinemią, która doprowadziła do obniżenia stężeń zarówno insuliny jak i androgenów 7,17. Jednym z najważniejszych klinicznie odkryć było zastosowanie w badaniach eksperymentalnych diazoksydu i uzyskanie wtórnego do insuliny obniżenia stężenia androgenów u kobiet z PCOS 22. Od tego czasu zaczęto poszukiwać leków, który obniżyłyby stężenie insuliny u kobiet z PCOS, nie wywołując hipoglikemii i innych efektów ubocznych. Dokładny patomechanizm stymulacji produkcji androgenów w przypadku insulinooporności nie jest znany. Wiadome jest, że komórki ziarniste, komórki tekalne i podścieliska posiadają receptory dla insuliny i insulinopodobnego czynnika wzrostu. Możliwe jest, że insulina stymuluje steroidogenezę na drodze interakcji z receptorem insulinowym i receptorem dla insulinopodobnego czynnika wzrostu I (IGF-I) oraz równoczesnego pobudzania jajnika przez LH. Dodatkowym działaniem insuliny jest hamujący wpływ na produkcję globuliny wiążącej hormony płciowe w wątrobie czego wynikiem jest podniesienie poziomu wolnego biologicznie aktywnego testosteronu oraz zmniejszenie produkcji białka wiążącego IGF-I IGFBP-1, co zwiększa biodostępność IGF-I 24. Możliwy jest również wpływ insuliny na enzymy szlaku steroidogenezy, która może zwiększać produkcję androgenów poprzez pobudzenie aktywności dehydrogenazy 3-beta-hydroksysterydowej co sprzyja zwiększonemu wytwarzaniu androstendionu lub zmniejszenie aktywności aromatazy, która przekształca testosteron w estradiol 10,21. W ostatnich latach podkreśla się wpływ insuliny na funkcję cytochromu P450c17α. Istnieją hipotezy, że hiperinsulinemia stymuluje cytochrom P450c17α w komórkach tekalnych jajnika, co może być przyczyną nadprodukcji androgenów 23,26. Ryc.1 Patogeneza PCOS oty o zaburzenia receptorowe zaburzenia poreceptorowe LH FSH IGF-II, IGF-I androstendion + estron Ryc.1 Patogeneza PCOS insulina testosteron SHBG IGFBP-1 wolny testosteron rak endometrium atrezja hirsutyzm Obraz kliniczny i rozpoznawanie PCOS wolny estradiol W rozpoznaniu zespołu policystycznych jajników należy uwzględnić: 1. Objawy kliniczne 2. Wyniki badań hormonalnych 3. Obraz struktury jajników 4. Ocenę makroskopową jajników podczas laparoskopii 5. Ocenę histopatologiczną jajników. Do podstawowych objawów klinicznych PCOS należą zaburzenia miesiączkowania. U chorych z zespołem policystycznych jajników występuje najczęściej oligomenorrhoea lub wtórny brak miesiączek doprowadzające w konsekwencji do braku owulacji lub jej nieprawidłowego przebiegu oraz do niepłodności 12,27. Nadprodukcja androgenów u kobiet z PCOS objawia się dodatkowo następującymi cechami: hirsutyzmem, zmianami skórnymi z łojotokiem (trądzik, wykwity skórne), otyłością oraz rzadziej łysieniem. Hirsutyzm jest to nieprawidłowe owłosienie o topografii męskiej występujące u kobiet. Najczęstsza lokalizacja obejmuje: kresę białą, górną wargę ust, brodę, bokobrody, okolicę brodawki sutkowej i mostka, okolicę krzyżowo-lędźwiową oraz paliczki środkowe rąk. Najbardziej wrażliwe na androgeny są okolice twarzy, podbrzusza, klatki piersiowej i podudzi. Jest to związane z koncentracją w tych miejscach receptorów cytoplazmatycznych w mieszkach włosowych zdeterminowaną w okresie wewnątrzmacicznym w odpowiedzi na krążące androgeny nadnerczowe. Hirsutyzm najczęściej jest oceniany wg skali Ferrimana i Gallwey a, w każdej ocenianej okolicy jest przyzna- 12

13 wane od 0-4 pkt., punktem odcięcia jest 8 pkt i powyżej tej wartości rozpoznaje się hirsutyzm. U części kobiet z PCOS można zauważyć szaro-brunatne zmiany w okolicy karku, pachy oraz łokci - acanthosis nigricans, świadczące o insulinooporności. Otyłość dotyczy około 40-60% kobiet z PCOS, jest to najczęściej otyłość typu brzusznego, androidalnego. Stopień nadwagi lub otyłości najczęściej jest ustalana na podstawie wskaźnika masy ciała BMI (body mass index) obliczanego ze wzoru: masa ciała w kg BMI = (wzrost w m) 2 Według przyjętych norm za nadwagę uznaje się wartości BMI pomiędzy 25 a 30 kg/m 2, powyżej 30 kg/m 2 - otyłość. Dodatkowym wskaźnikiem androidalnego typu otyłości jest wskaźnik talia/biodro - WHR (waist to hip ratio): Obwód talii w cm WHR = Obwód bioder w cm Pod względem profilu hormonalnego zespół policystycznych jajników charakteryzuje się przede wszystkim podwyższeniem stężeń androgenów w surowicy, tj : testosteronu całkowitego lub wolnego oraz w niektórych przypadkach androstendionu albo dehydroepiandrosteronu. Uznawane do niedawna kryterium podwyższonego stężenia LH lub nieprawidłowego stosunku LH/FSH (>2) nie jest obecnie konieczne do rozpoznania zespołu PCOS. Dodatkowo u kobiet z tym zespołem może występować: insulinoporność i hiperinsulinemia, obniżenie białka wiążącego sterydy płciowe (SHBG) oraz najczęściej prawidłowe stężenie estrogenów 18,19,20. U pacjentek z PCOS wykazano częstsze występowanie nieprawidłowego profilu lipidowego charakteryzującego się: podwyższonym stężeniem cholesterolu całkowitego, LDL związane jest to ze zwiększoną zachorowalność na cukrzycę typu II, nadciśnienie, chorobę niedokrwienną serca oraz zawał serca w okresie perimenopauzy u tych kobiet 6,8,28. Ponadto u części kobiet z zespołem PCOS występuje podwyższenie stężenia prolaktyny oraz androgenów nadnerczowych przede wszystkim siarczanu dehydroepiandrosteronu (DHEAs). U kobiet z PCOS ze względu na cykle bezowulacyjne jest często stwierdzany bardzo niski poziom progesteronu. Bardzo ważne miejsce w rozpoznawaniu zespołu policystycznych jajników zajmuje ocena ultrasonograficzna. Za charakterystyczny obraz jajnika w tym zespole uważa się: 1. Jajnik z dużą ilością (>12 w jednej płaszczyźnie) pęcherzyków o wielkości około 8 mm ułożonych obwodowo 2. Powiększenie jajników 3. Zwiększoną echogenność zrębu Należy jednak pamiętać, że podobną strukturę jajników mogą mieć kobiety stosujące doustną antykoncepcję hormonalną, chore z hiperprolaktynemią oraz wrodzonym przerostem nadnerczy. Rozwój i postęp w dziedzinie endoskopii, sprawił, że ocena makroskopowa i mikroskopowa jajników w PCOS stała się bardziej dostępna. Makroskopowo jajniki policystyczne charakteryzują się: gładką, lśniącą torebką, perłowoszarym zabarwieniem, licznymi małymi pęcherzykami prześwitującymi spod torebki, licznymi podtorebkowymi naczyniami oraz brakiem cech odbytych owulacji i znacznym powiększeniem jajników. Wśród metod diagnostycznych nie można pominąć badania mikroskopowego, które obejmuje następujące cechy: skąpą ilość elementów rozrodczych, pogrubiałą torebkę łącznotkankową, występowanie licznych pęcherzyków pierwotnych i atretycznych, brak ciałek białawych, silne włókna podtorebkowe. Podsumowując należy podkreślić, że do rozpoznania zespołu policystycznych jajników należy stwierdzić co najmniej 2 z poniższych 3 cech (konsensus: ESHRE 2003): 1. Objawy kliniczne hiperadrogenizmu (hirsutyzm, trądzik) lub hiperandrogenemia w surowicy krwi 2. Występowanie rzadkich miesiączek lub ich brak 3. Obraz jajników jak PCO Biochemiczna ocena hiperandrogenemii oraz hiperinsulinemii i insulinooporności Jednym z istotnych elementów diagnostyki zespołu policystycznych jajników jest wykonanie badań hormonalnych. Całkowity profil hormonalny u chorej z PCOS obejmuje następujące oznaczenia: testosteronu całkowitego testosteronu wolnego białka wiążącego hormony płciowe (SHBG) insuliny 17β-estradiolu lutropiny i folitropiny (LH i FSH) prolaktyny siarczanu dehydroepiandrosteronu (DHEAS) 17 OH progesteronu 13

14 z czego najistotniejszymi są badania pozwalające określić stopień hiperandrogenemii oraz zaburzeń w metabolizmie insuliny. Ocena hiperandrogenemii Testosteron całkowity może być oznaczany różnymi metodami a stężenie, które przez większość lekarzy jest uznawane za górą granicę normy to 0,8 ng/ml. Oznaczenie stężenia SHBG ( zakres normy nmol/l) pozwola na obliczenie indeksu wolnego testosteronu tzw. FTI ze wzoru: całkowite stężenie testosteronu w osoczu (nmol/l) x 100 FTI = stężenie SHBG (nmol/l) Mnożnik przeliczeniowy testosteronu całkowitego z ng/ ml na nmol/l wynosi 3,55 Obecnie można również oznaczyć stężenie wolnego testosteronu, ale zakres norm jest różny dla poszczególnych metod. Określenie wolnego testosteronu lub indeksu wolnego testosteronu jest najbardziej wiarygodnym wskaźnikiem aktywności biologicznej tego steroidu. W celu wykluczenie hiperandrogenizmu pochodzenia nadnerczowego należy oznaczyć steżenie siarczanu dehydroepiandrosteronu (DHEAS) norma (0,35-4,3 µg/ ml), natomiast dla rozpoznania wrodzonego przerostu nadnerczy (CAH) najlepszym markerem jest oznaczenie poziomu 17OH-progesteronu we wczesnej fazie folikularnej, które powinno być mniejsze od 2.0 ng/ml. Ocena hiperinsulinemii i insulinooporności Najprostszą metodą jest oznaczenie insuliny na czczo, której prawidłowe stężenie wynosi 3-17 µu/ml. Niestety, badanie to wykrywa tylko część chorych z insulinoopornością. Za metody najbardziej precyzyjne uważa się: - test tolerancji insuliny - test hamowania insuliny egzogennej jak również - technikę klamry metabolicznej. Ta ostatnia metoda, polegająca na pomiarze ilości glukozy potrzebnej do utrzymania glikemii na stałym poziomie w warunkach wytworzonej hiperinsulinemii, jest jednak niezwykle pracochłonna, kosztowna oraz trudne do przeprowadzenia na dużej populacji chorych z tego względu wykorzystywana jest jedynie dla celów naukowych. Za bardzo przydatny pośredni skreeningowy marker insulinooporności uznawany jest wskaźnik glukozowo- -insulinowy (G/I) obliczany na czczo lub w warunkach testu obciążenia glukozą. Jeżeli uzyskana wartość wskaźnika G/I na czczo jest mniejsza od 4,5 to można wówczas z dużym prawdopodobieństwem rozpoznać insulinooporność. Czułość tej metody wynosi 95%, a swoistość 84% Metodą często wykorzystywaną w praktyce klinicznej jest wykonanie testu obciążenia glukozą (75g) i oznaczenie zarówno glukozy jak i insuliny na czczo oraz w 30, 60, 90 i 120 minucie testu. Jednakże jak dotąd nie zostały dotychczas określone normy dla insuliny w teście obciążenia glukozą. Z naszych doświadczeń klinicznych i badań prowadzonych od 1998 roku wynika, że wartością powyżej której możemy rozpoznać insulinooporność jest stężenie insuliny po obciążeniu glukozą przekraczające 100 µu/ml. Można również wyznaczyć pole pod krzywą (AUC) dla insuliny i glukozy na podstawie wykonanego testu obciążenia glukozą. Obecnie coraz częściej są używane różne matematyczne próby określenia insulinooporności, jedną ze stosowanych metod jest np. model HOMA (Homeostasis Model Assessment) obliczany na podstawie stężenia insuliny i glukozy na czczo. Insulinooporność obliczana jest na podstawie następującego wzoru: Insulinooporność = Insulina(µU/mL) x glukoza (mmol/l) 22,5 Drugą często stosowaną metodą oznaczania stopnia insulinooporności jest zaproponowane przez Katza i wsp. wyliczanie ilościowego wskaźnika wrażliwości na insulinę tzw. wskaźnik QUICKI (Quantitative insulin sensitivity check index) obliczanego ze wzroru: 1 QUICKI = log[insulina na czczo(pmol/l)] + log [glukoza na czczo(µmol/l)] Dodatkowe badania hormonalne Oznaczenie gonadotropin, a przede wszystkim wyliczenie stosunku LH do FSH ma obecnie jedynie wartość pomocniczą i stwierdzenie LH/FSH >2 nie jest konieczne do rozpoznania zespołu PCOS. Ocena stężenia prolaktyny w zespołach przebiegających z hiperandrogenizmem ma na celu różnicowanie z gruczolakiem przysadki produkującym ten hormon. 14

15 Ocena stężenia 17α estradiolu ma tylko charakter uzupełniający profil hormonalny. Konsekwencje kliniczne zespołu policystycznych jajników Problem społecznym dotyczącym około 15% par jest niepłodność małżeńska, a w zespole policystycznych jajników jest ona jednym z głównych objawów. Leczenie kobiet z PCOS uwieńczone nie tylko regulacją cykli miesiączkowych, czy zmniejszeniem nadmiernego owłosienia, ale urodzeniem dziecka jest celem lekarza ginekologa i endokrynologa zajmującego się tym zagadnieniem. Na osobną uwagę zasługują długofalowe konsekwencje zespołu PCOS. Badania prospektywne wykonane u kobiet w okresie perimenopauzy z zespołem policystycznych jajników, wykazały ich zwiększoną zachorowalność na cukrzycę typu II, nadciśnienie, chorobę niedokrwienną serca oraz zawał mięśnia sercowego w porównaniu do grupy kontrolnej. U chorych z PCOS wykazano częstsze występowanie nieprawidłowego profilu lipidowego charakteryzującego się: podwyższonym stężeniem cholesterolu całkowitego, LDL i trójglicerydów oraz obniżeniem stężenia frakcji HDL. Kobiety z PCOS w większości charakteryzują się otyłością, która jest dodatkowym czynnikiem zwiększonego ryzyka nadciśnienia i choroby niedokrwiennej serca. Niekorzystny profil lipowy u chorych z hiperandrogenizmem związany jest prawdopodobnie zarówno z nadmierną masą ciała jak również z insulinoopornością i hiperinsulinemią. U kobiet z PCOS stwierdzono również częstsze występowanie raka endometrium ze względu na brak prawidłowej ochronnej funkcji gestagenów spowodowanej cyklami bezowulacyjnymi. HIRSUTYZM IDIOPATYCZNY (SAMOISTNY) Hirsutyzm idiopatyczny rozpoznajemy u prawidłowo miesiączkujących kobiet ze stężeniami androgenów w surowicy krwi w zakresie normy. Za pojawienie się hirsutyzmu odpowiedzialna jest zwiększona wrażliwość skóry na androgeny związana ze wzmożoną aktywnością 5α-reduktazy 29. Świadczy o tym podwyższone stężenie glukuronidu 3α-androstendiolu w surowicy krwi. Leczenie polega na: 1. mechanicznym usuwaniu owłosienia 2. leczeniu farmakologicznym, które niestety daje żądany efekt jedynie podczas i krótko po odstawieniu leczenia. W późniejszym okresie dochodzi do nawrotu objawów. Pamiętać należy również, ze zahamowaniu lub spowolnieniu ulega proces narastania hirsutyzmu. Praktycznie nie obserwuje się cofania tego objawu, a jedynie rozrzedzenie i zmniejszenie owłosienia. WRODZONY PRZEROST NADNERCZY (Congenital Adrenal Hyperplasia, CAH) Jest to zespół enzymatycznych zaburzeń szlaku biosyntezy kortyzolu, dziedziczonych w sposób autosomalny recesywny. Prowadzi do wzrostu wydzielania ACTH i obustronnego przerostu kory nadnerczy. Obraz kliniczny uwarunkowany jest typem niedoboru enzymatycznego, a w konsekwencji rodzajem hormonów wytwarzanych w niedostatecznych ilościach oraz w nadmiarze. ENZYM niedobór 21-hydroksylaza 11 -hydroksylaza 17-hydroksylaza 20,22-desmolaza HORMON -niedobór kortyzol, mineralokortykoidy kortyzol, aldosteron kortyzol, androgeny, estrogeny wszystkie kortykosteroidy 3βhydroksysteroidowa mineralokortykoidy, kortyzol, dehydrogenaza estrogeny HORMON nadmiar 17- hydroksyprogesteron, androgeny dezoksykortyzol, dezoksykortykosteron, androgeny mineralokortykoidy DHEAS, androstendio OBJAWY HIPER- ANDROGE- NIZACJI Nasilone Nasilone Słabo nasilone Za rozwój wirylizacji odpowiedzialny jest podwyższony poziom testosteronu, pochodzącego przede wszystkim z konwersji androstendionu 30. U płodów płci żeńskiej wirylizacja obejmuje zewnętrzne narządy płciowe (przy prawidłowo rozwiniętych narządach wewnętrznych, a jej stopień zależny jest od czasu wystąpienia ekspozycji na androgeny w życiu płodowym. Najlepiej obrazuje to klasyfikacja Pradera 30 : 15

16 TYP TYDZIEŃ ŻYCIA PŁODOWEGO MASKULINIZACJA 17-KS wydalanie dobowe DHEAS I faza cyklu (surowica) KS: V 10 pełna maskulinizacja IV 12 możliwe spodziectwo 17-OH P: N DHEAS: 17 OH P po ACTH 17-OH Progesteron I faza cyklu (surowica) hamowanie deksametazonem (2mg, 2 doby) III 14 małe prącie, spodziectwo członkowe lub członkowomosznowe wzrost prawid owy Wzrost 5 ng/ml 17-OH P: DHEAS: hamowanie brak hamowania II 16 wady moszny, spodziectwo mosznowe lub kroczowe I 20 możliwe zrosty warg sromowych, powiększenie łechtaczki Diagnostyka w kierunku: PCOS i hirsutyzmu idiopatycznego CAH late-onset Podej. guza KT jamy brzusznej Dokładne omówienie obrazu klinicznego, diagnostyki i leczenia w przypadku poszczególnych niedoborów enzymatycznych przekracza ramy niniejszego opracowania oraz wychodzi poza obszar praktyki klinicznej ginekologa-położnika. PÓŹNO UJAWNIAJĄCY SIĘ WRODZONY PRZEROST NADNERCZY (late-onset CAH) W niektórych przypadkach objawy hiperandrogenizacji występują po okresie pokwitania i charakteryzują się głównie zaburzeniami miesiączkowania, łojotokiem, hirsutyzmem oraz podwyższonym poziomem 17-hydroksyprogesteronu i DHEAS (late-onset CAH). Z tym właśnie zespołem może spotkać się w swojej praktyce lekarz ginekolog. Wymaga on różnicowania z zespołem PCO, hirsutyzmem idiopatycznym, guzami nadnerczy aktywnymi androgennie. Wśród badań pomocnych w postawieniu prawidłowej diagnozy wymienić należy 31 : DHEAS, testosteron, androstendion oraz kortyzol i ACTH rano 17-KS w dobowej zbiórce moczu 17-OH Progesteron (3-9 dzień cyklu) przed oraz 60 min. po podaniu ACTH (Synacthen 0,25mg i.m.) test hamowania dexametazonem (dwudobowy), 17-KS w dobie drugiej oraz androstendion, testosteron i DHEAS po zakończeniu testu USG i KT jamy brzusznej CHOROBA I ZESPÓŁ CUSHINGA Choroba i zespół Cushinga charakteryzują się zaczerwienieniem i zaokrągleniem twarzy (księżycowata twarz), otłuszczeniem karku i tułowia (kark bawoli ), czerwonymi rozstępami skóry, zanikami mięśni (głównie kończyn), cukrzycą, osteoporozą, nadciśnieniem tętniczym w następstwie hiperkortyzolemii wywołanej: - w przypadku choroby Cushinga nadmiernym wydzielaniem ACTH przez gruczolak przysadki wywodzący się z komórek kortykotropowych, - w przypadku zespołu Cushinga przez guz (albo rozrost guzkowy) kory nadnerczy 31. Obraz kliniczny zależy przede wszystkim od długotrwałego nadmiaru kortyzolu, ale może być modulowany równoczesnym wzrostem mineralokortykoidów i androgenów. Zmiany somatyczne zależne od nadmiaru androgenów to: trądzik, hirsutyzm, zaburzenia miesiączkowania o różnym stopniu nasilenia. Powyższe schorzenie znajduje się w kręgu zainteresowań internistów endokrynologów i jego szczegółowe omówienie przekracza ramy niniejszego opracowania. Pomocne w ustaleniu diagnozy mogą okazać się następujące badania (wg: Standardy endokrynologii pod red. Stefana Zgliczyńskiego i Wojciecha Zgliczyńskiego 31 ): kortyzol w surowicy po 1mg dexametazonu ACTH i kortyzol w rytmie dobowym ACTH po CRH 17OHCS / wolny kortyzol w moczu dobowym dobowe wydalanie 17OHCS, wolnych kortykoidów i 17KS: - w warunkach podstawowych - teście hamowania 2mg, a następnie 8mg dexametazonu ew. cewnikowanie zatok skalistych dolnych i oznaczenie gradientu ACTH (centralne/obwodowe) MR przysadki mózgowej (z kontrastem) KT klatki piersiowej i jamy brzusznej 16

17 ACTH N/ ACTH po CRH WZROST BRAK ODP. BRAK ODP. DEXAMETAZON 8mg HAMOWANIE HIPERPROLAKTYNEMIA BRAK HAMOWANIA BRAK HAMOWANIA KT nadnerczy N / powiększone guz N / powiększone MR przysadki guz N N / przerost ACTH (cewnikowanie zatok skalistych dol.) centralnie / obwodowo Androgenizacja kobiet z hiperprolaktynemią powstaje w konsekwencji zwiększonego wydzielania ACTH prowadzącego do wzrostu stężenia DHEA, DHEAS oraz testosteronu i androstendionu. Zaburzony zostaje pulsacyjny rytm wydzielania LH, obniżenie syntezy estradiolu oraz SHBG i wzrost frakcji wolnego testosteronu 29,30. GUZY WIRYLIZUJĄCE JAJNIKÓW Guzy jajnika wydzielające androgeny występują rzadko. Najczęściej występują jednostronnie i mają charakter guzów łagodnych. Podejrzewać je należy w przypadku szybko narastających objawów wirylizacji (kilka miesięcy). Dochodzi do znacznego wzrostu poziomu testosteronu (>2ng/ml), DHEAS i 17-OH-progesteronu. Do nowotworów jajników produkujących androgeny zaliczamy 29,30 : Diagnoza Guz przysadki Guz nadnercza centralnie / obwodowo Zespół ektopowego ACTH/CRH Androgenny ponadto mogą być wydzielane przez zrąb niektórych nieaktywnych hormonalnie guzów. Sytuacje takie opisane zostały w przypadku np.: guza Brenera, guza Krukenberga, potworniaków łagodnych, nabłonkowych nowotworów jajnika (surowiczych i śluzowych), dysgerminoma. Mechanizm powyższej reakcji nie jest do końca wyjaśniony 29. Na uwagę zasługują również nienowotworowe zmiany w obrębie jajników występujące w ciąży i związane z hiperandrogenizacją: 1. LUTEOMA jest to obustronny rozrost w jajnikach ciężarnej kobiety komórek lutaelnych prowadzący do powiększenia gonad. Przyczyna schorzenia nie została wyjaśniona. Proces ma charakter łagodny i ustępuje samoistnie po ukończeniu ciąży. 2. CIĄŻOWE TORBIELE TEKALUTEINOWE dochodzi do obustronnego powiększenia jajników w wyniku pojawienia się licznych torbieli tekaluteinowych na skutek nadmiernej stymulacji HCG. Powstają najczęściej w przypadku ciąży mnogiej i ciążowej choroby trofoblastycznej. Mają charakter łagodny i ustępują po ukończeniu ciąży, lub wyleczeniu choroby trofoblastycznej. Nie wymagają interwencji chirurgicznej, z wyjątkiem sytuacji, kiedy dochodzi do skręcenia guza lub jego pęknięcia. Podobnie jak w przypadku luteoma wirylizacja u matki obserwowana jest w 35% przypadków (wzrost w surowicy krwi testosteronu i androstendionu), a u płodu żeńskiego w 80% (ochronne działanie łożyska). Znacznie nasilona wirylizacja u matki może być wskazaniem do prenatalnego oznaczenia płci dziecka i pomiaru stężenia testosteronu w krwi pępowinowej. Uzyskanie wysokiego poziomu testosteronu może stanowić podstawę do leczenia operacyjnego w ciąży 29. NOWOTWORY SZNURÓW PŁCIOWYCH Ziarniszczak Otoczkowiak Szkliwiejący guz podścieliska Sertolioma Leydigioma Androblastoma Gynandroblastoma Guz sznurów płciowych z pierścieniowokanalikowatymi strukturami (SCTAT) NOWOTWORY KOMÓREK STEROIDOWYCH Luteoma O typie kory nadnerczy Nie sklasyfikowane GUZ WIRYLIZUJĄCY KORY NADNERCZY Guzy nadnerczy wydzielające znaczne ilości androgenów mają najczęściej utkanie gruczolaka, a stosunkowo rzadko raka. U dziewczynek mogą powodować przedwczesne pojawienie się owłosienia łonowego lub hirsutyzmu, bez innych cech dojrzewania płciowego. Dochodzi do wzrostu w surowicy krwi DHEAS i zwiększonego wydalania 17-ketosteroidów w moczu. Wydzielanie kortyzolu, ACTH i aldosteronu są prawidłowe. Próba z deksametazonem wykazuje brak 17

18 hamowania nie dochodzi do spadku stężenia 17-ketosteroidów w moczu. Badania laboratoryjne uzupełnić należy USG i KT jamy brzusznej oraz miednicy mniejszej. Diagnostyka różnicowa obejmuje: wrodzony przerost nadnerczy, przedwczesne dojrzewanie płciowe, nowotwory gonad, PCOS. HYPERANDROGENIZM JATROGENNY (POLEKOWY) Hyperandrogenizm jatrogenny powstaje pod wpływem leków posiadających aktywność androgenną lub wtórnie do wywołanej przez nie hiperprolaktynemii. Do w/w leków zaliczamy: - gestageny o aktywności androgennej - sterydy anaboliczne - niektóre leki przeciwnadciśnieniowe - danazol - niektóre leki przeciwdrgawkowe - antagonistów receptorów histaminowych H2 30. Wystąpienie objawów hiperandrogenemii stanowi wskazanie do modyfikacji leczenia. Diagnostyka hiperandrogenizacji u kobiety jest skomplikowana. Pomimo ogromnych możliwości w dziedzinie badań laboratoryjnych, które można z całą pewnością stwierdzić, stanowią podstawowe narzędzie w diagnostyce endokrynologicznej, nie należy zapominać o tak podstawowych rzeczach jak ukierunkowany wywiad, badanie kliniczne oraz badania obrazowe. Skrócony algorytm postępowania DHEAS: N/ DHEAS: T lub A: T i A: N T lub A: T i A: N/ Hirsutyzm idiopatyczny Dalsza diagnostyka w kierunku: Guz nadnercza, jajnika PCOS CAH late onset Ch. Cushinga Guz nadnercza Piśmiennictwo 1. Adashi, E.Y. Intraovarian peptides. Stimulators and inhibitors of follicular growth and differentiation. Endocrinol Metab Clin N A, 1992, 21, Barbieri, R.L., Makris, A., Randall, R.W., Daniels, G., Kistner, R.W. i Ryan, K.J. Insulin stimulates androgen accumulation in incubations of ovarian stroma obtained from women with hyperandrogenism. J Clin Endocrinol Metab, 1986, 62, Barbieri, R.L., Makris, A. i Ryan, K.J. Insulin stimulates androgen accumulation in incubations of human ovarian stroma and theca. Obstet Gynecol, 1984, 64, 73S-80S. 4. Becker, A.B. i Roth, R.A. Insulin receptor structure and function in normal and pathological conditions. Annu Rev Med, 1990, 41, Burghen, G.A., givens, J.R. i Kitabchi, A.E. Correlation of hyperandrogenism with hiperinsulinism in polycystic ovarian disease. j Clin Endocrinol Metab, 1980, 50, Conway, G.S., Agraval, R., Betteridge, D.J. i Jacobs, H.S. Risk factors for coronary artery disease in lean and obese women with polycystic ovary syndrome. Clinical Endocrinology, 1992, 37, Crave, J.C., Fimbel, S., Lejeune, H., Cugnardey, N., H, D.é. i Pugeat, M. Effects of diet and metformin administration on sex hormonebinding globulin, androgens, and insulin in hirsute and obese women. J Clin Endocrinol Metab, 1995, 80, Dahlgren, E., Janson, P.O., Johansson, S., Lapidus, L. i Oden, A. Polycystic ovary syndrome and risk for myocardial infarction. Acta Obstet Gynecol Scand, 1992, 71, Erickson, G.F. (1996). The ovarian connection. In Reproductive Endocrinology, Surgery, and Technology, Adashi, E.Y., Rock, J.A. & Rosenwaks, Z. (eds) pp Lippnicott-Raven: Philadelphia. 10. Erickson, G.F., Garzo, V.G. i Magoffin, D.A. Insulin-like growth factor-i regulates aromatase activity in human granulosa and granulosa luteal cells. J Clin Endocrinol Metab, 1989, 69, Flier, J.S., Kahn, C.R. i Roth, J. Receptors, antireceptors antibodies and mechanism of insulin resistance. N Engl J Med, 1979, 300, Goldzieher, J.W. i Axelrod, L.R. Clinical and biochemical features of polycystic ovarian desease. Fertil Steril, 1963, 14, Grigorescu, F., Flier, J.S. i Kahn, C.R. defect in insulin receptor phosphorylation in erythrocytes and fibroblasts associated with severe insulin resistance. J Biol Chem, 1984, 259, Holte, J., Bergh, T., Berne, C. i Lithell, H. Serum lipoprotein lipid profile in women with the polycystic ovary syndrome: relation to anthropometric, endocrine and metabolic variables. Clinical Endocrinology, 1994, 41, Kahn, C.R., Flier, J.S., Bar, R.S., Archer, J.A., Gorden, P., Martin, M.M. i Roth, J. The syndromes of insulin resistance and acanthosis nigricans. N Engl J Med, 1976, 294, Kahn, C.R. i White, M.F. The Insulin Receptor and the Molecular Mechanism of Insulin Action. J Clin Invest, 1988, 82, Kiddy, D.S., Hamilton-Fairley, D., Bush, A., Short, F., Anyaoku, V., Reed, M.J. i Franks, S. Improvement in endocrine and ovarian function during dietary treatment of obese women with polycystic ovary syndrome. Clin Endocrinol (Oxf), 1992, 36, Kolodziejczyk, B., Duleba, A.J., Spaczyński, R.Z. i Pawelczyk, L. Metformin improves hyperandrogenism and hyperinsulinemia in women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril, 2000, 73, Kolodziejczyk, B., Spaczyński, R., Kubiaczyk, B., Spaczyński, R. i Pawelczyk, L. Effects of metformin therapy and weight loss in obese women with polycystic ovary syndrome (PCOS). Polish Journal of Gynecological Ivestigations, 1999, 3, Kowalska, I., Kinalski, M., Strączkowski, M., Wołc zyński, S. i Kinalska, I. Insulin, leptin, IGF-I and insulin- dependent protein concentrations after insulin-sensitizing therapy in obese women with polycystic ovary syndrome. Eur J Endocrinol, 2001, 144, Magoffin, D.A. i Weitsman, S.R. Differentiation of ovarian theca-interstitial cells in vitro: regulation of 17 alpha-hydroxylase messenger ribonucleic acid expression by luteinizing hormone and insulin-like growth factor-i. Endocrinology, 1993, 132, Nestler, J.E., Barlascini, C.O., Matt, D.W., Steingold, K.A., Plymate, S.R., Clore, J.N. i Blackard, W.G. Suppression of serum insulin by diazoxide reduces serum testosterone levels in obese women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab, 1989, 68, Nestler, J.E. i Jakubowicz, D.J. Decreases in ovarian cytochrome P450c17 alpha activity and serum free testosterone after reduction of insulin secretion in polycystic ovary syndrome [see comments]. N Engl J Med, 1996, 335, Nestler, J.E., Powers, L.P., Matt, D.W., Steingold, K.A., Plymate, S.R., Rittmaster, R.S., Clore, J.N. i Blackard, W.G. A direct effect of hyperinsulinemia on serum sex hormone-binding globulin levels in obese women with the polycystic ovary syndrome. J Clin Endocriol Metab, 1991, 72, Rosenbaum, D., Haber, R. i Dunaif, A. GLUT4 glucose transporter abudance correlates with decreased insulin responsiveness in adipocytes from policystic ovary syndrome (PCOS) women, independent of obesity and glucose intolerance. Am j Physiol, 1993, 264, Rosenfield, R.L., Barnes, R.B., Cara, J.F. i Lucky, A.W. Dysregulation of cytochome P450c17 alpha as the cause of polycystic ovry syndrome. Fertil Steril, 1990, 53, Speroff, L., Glass, R.H. i Kase, N.G. (1999). Anovulation and the polycystic ovary. In Clinical Gynecologic Endocrinology and infertility, Speroff, L.G., R.H.Kase, N.G. (ed) pp Lippincott Williams & Wilkins: Baltimore, USA. 28. von Eckardstein, S., von Eckardstein, A., Bender, H.G., Schulte, H. i Assmann, G. Elevated low-density lipoprotein-cholesterol in women with polycystic ovary syndrome. Gynecol Endocrinol, 1996, 10, Skałba P., Endokrynologia ginekologiczna. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa, Warenik-Szymankiewicz A., Endokrynologia ginekologiczna. Ginekologia pod red. Słomko Z., Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa,1997, Zgliczyński S., Zgliczyński W., Standardy endokrynologii. Warszawa Komitet Naukowy Redakcja Dagna Bobilewicz - Warszawa Jan Kulpa - Kraków Wiesław Piechota - Warszawa Andrzej Łypka - Abbott Laboratories Poland ABBOTT Laboratories Poland Sp. z o.o Warszawa, ul. Domaniewska 41 tel. (0-22) , fax (0-22)

19 Analizator zintegrowany w praktyce Oczekiwania XXI wieku wobec laboratoriów analitycznych stanowią podobne wyzwanie, jak dla innych obszarów w medycynie: robić więcej, lepiej i taniej. Oznacza to konieczność wykonywania większej ilości badań przy pomocy tych samych zasobów. Jest to osiągalne poprzez skrócenie czasu przetwarzania zleceń i wydawania wyników wraz z jednoczesną poprawą ich jakości. Integracja badań oznacza możliwość wykonywania oznaczeń biochemicznych oraz immunochemicznych na pojedyńczej stacji roboczej (platformie analitycznej). Sukces takiego rozwiązania jest silnie zależny od rozwiązania kilku małych kwestii : stworzenia oprogramowania do wykonywania obu grup badań, zbudowania systemu pozwalającego na szybkie przenoszenie probówek między modułami systemu oraz ich uwalnianie do innych zastosowań, posiadania systemowego zabezpieczenia przed kontaminacją próbek w modułach analitycznych i wydaniem wyników fałszywie pozytywnych Analizator Architect ci8200 jest systemem zintegrowanym, zdolnym do wykonania bardzo szerokiego zakresu badań biochemicznych i immunochemicznych, pozwalającym na uzyskanie wymiernych korzyści wynikających z jego technologii i filozofii pracy. W celu zilustrowania siły takiego rozwiązania w porównaniu do rozwiązania klasycznego, bazującego na oddzielnych pracowniach i analizatorach, dokonano ich rzeczywistego porównania. Ewaluacja ta została przeprowadzone w Duke University Medical Center, Durcham, USA i polegała na zastosowaniu analizatora Architect ci8200 w laboratorium głównym, wykonującym dziennie około 600 badań z około 400 próbek pacjentów. Około 10% zleceń opatrywanych jest klauzulą cito. Rozwiązanie, do którego odniesiono wyniki ewaluacji, bazuje na wykorzystaniu automatycznego sortera próbek oraz trzech analizatorów: Vitros (1.7 FTE) Sorter automatyczny (0.3 FTE) W miejsce układu dotychczasowego zastosowano rozwiązanie zintegrowane rys. 2 Sortowanie ręczne (0.7 FTE) Architect ci8200 (0.8 FTE) W przeciwieństwie do rozwiązania dotychczasowego (rys 1), zastosowanie systemu Architect ci8200 (rys. 2) wymagało mniej niż jednego etatu obsługi do ręcznego sortowania próbek oraz jednego etatu do obsługi analizatora zintegrowanego. Oznaczało to zmniejszenie o 50% nakładów pracy do wykonania tych samych analiz. Przy wykonywaniu badań biochemicznych, immunochemicznych oraz badań mieszanych konfiguracji zaobserwowano także istotne zmniejszenie czasu przetwarzania badań w zakresie od 30% do aż 80% stanu początkowego. Urządzeniem, które jest kluczowe dla tego wyniku, jest jedyny w swoim rodzaju podajnik próbek analizatora Architect ci8200. Podajnik RSH wykonuje transport probówek w trzech wymiarach co jest zupełnie odmienne od większości dwuwymiarowych systemów taśmociągowych. Zastosowanie analizatora Architect ci8200 zapewnia laboratorium możliwość robić więcej za mniej i robić to lepiej. Pojedyńcza probówka może być umieszczona w pojedyńczym systemie analitycznym, zlecone badania zostają wykonane z małej ilości materiału w bardzo szerokim zakresie dostępnych oznaczeń a jednocześnie nakłady na wykonywane oznaczenia mogą być istotnie ograniczne. Hitachi 917 (0.8 FTE) rys. 1 Beckman (1.0 FTE) [FTE]: full time equivalents (odpowiednik pełnego etatu obsługi) Przemysław Kurycyn na podstawie: Evaluation of High Volume Laboratory Workflow with Architect ci8200, Duke University Medicla Center, Durham, North Carolina, US,

20 Austria Abbott Ges.m.b.H. Diagnostics Tel. (+43) Fax (+43) Belgium/Luxembourg Abbott S.A./N.V. Tel. (+32) Fax (+32) Croatia Abbott Representative Office Tel. (+385) Fax (+385) Czech Republic Abbott Laboratories s r.o. Tel. (+420) Fax (+420) Denmark Abbott Laboratories A/S Diagnostics Tel. (+45) Fax (+45) Egypt (MEN) ADD Egypt Tel. (+20) Fax (+20) Finland Abbott Oy/Diagnostics Tel. (+358) Fax (+358) France Abbott France S.A.S. Tel. (+33) Fax (+33) Germany Abbott GmbH & Co. KG Tel. (+49) Fax (+49) Greece Abbott Laboratories (Hellas) S.A. Tel. (+30) Fax (+30) Hungary Abbott Kft. Tel. (+36) Fax (+36) Ireland Abbott Diagnostics Tel. (+353) Fax (+353) Italy Abbott S.p.A. Abbott Diagnostici Tel. (+39) Fax (+39) Latvia Abbott Laboratories S.A. Latvian Representative Office Tel. (+371) Fax (+371) Netherlands Abbott B.V. Tel. (+31) Fax (+31) Norway Abbott Norge AS Tel. (+47) Fax (+47) Poland Abbott Laboratories Poland Sp. z o.o. Tel. (+48) Fax (+48) Portugal Abbott Laboratòrios Lda. Diagnòsticos Tel. (+351) Fax (+351) Romania Abbott Laboratories Representative Office Romania Tel. (+4021) Fax (+4021) Russian Federation Abbott Laboratories S.A. Tel. (+7) Fax (+7) Saudi Arabia Mediserv Tel. (+966) Fax (+966) South Africa Abbott Laboratories (Pty) Ltd. Tel. (+27) Fax (+27) Spain Abbott Científica S.A. Tel. (+34) Fax (+34) Sweden Abbott Scandinavia AB Tel. (+46) Fax (+46) Switzerland Abbott AG Diagnostics Tel. (+41) Fax (+41) Turkey Abbott Laboratuarlari Tel. (+90) Fax (+90) United Arab Emirates Abbott Laboratories S.A. Tel. (+971) Fax (+971) United Kingdom Abbott Laboratories Ltd. Diagnostics Tel. (+44) Fax (+44) Slovak Republic Abbott Laboratories Slovakia s r.o. Tel. (+421) Fax (+421)