ALBUMINA MODYFIKOWANA NIEDOKRWIENIEM NOWY MARKER BIOCHEMICZNY NIEDOKRWIENIA MIĘŚNIA SERCOWEGO PRZEGLĄD WYNIKÓW BADAŃ KLINICZNYCH

Transkrypt

1 Nowiny Lekarskie 2006, 75, 2, WALDEMAR MYSZKA, JOANNA DUDZIAK, LECH TORLIŃSKI ALBUMINA MODYFIKOWANA NIEDOKRWIENIEM NOWY MARKER BIOCHEMICZNY NIEDOKRWIENIA MIĘŚNIA SERCOWEGO PRZEGLĄD WYNIKÓW BADAŃ KLINICZNYCH ISCHEMIA MODIFIED ALBUMIN A NEW BIOCHEMICAL MARKER OF MYOCARDIAL ISCHEMIA CLINICAL STUDIES REVIEW Katedra Chemii i Biochemii Klinicznej, Zakład Biochemii Klinicznej Akademii Medycznej im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu Kierownik: prof. dr hab. med. Lech Torliński Streszczenie Stosowane obecnie markery biochemiczne z blisko 100% czułością i swoistością potwierdzają martwicę komórek mięśnia sercowego, nie pozwalają jednak na stwierdzenie niedokrwienia przebiegającego bez martwicy myocardium. Rolę wczesnego markera niedokrwienia mięśnia sercowego może pełnić albumina modyfikowana niedokrwieniem (IMA). W dotychczasowych badaniach wykazano wysoką czułość testu dla niedokrwienia mięśnia sercowego. Pewne zastrzeżenia budzić może swoistość IMA. Podwyższone wartości albuminy modyfikowanej niedokrwieniem stwierdzono u pacjentów z marskością wątroby, przewlekłą niewydolnością nerek, z chorobami nowotworowymi. Dokładne określenie znaczenia diagnostycznego IMA wymaga szeregu dalszych badań klinicznych. Na obecnym etapie wiedzy wydaje się ona być jednak bardzo obiecującym parametrem w diagnostyce różnicowej bólów w klatce piersiowej. SŁOWA KLUCZOWE: choroba niedokrwienna serca, ostry zespół wieńcowy, markery biochemiczne, albumina modyfikowana niedokrwieniem, test wiązania kobaltu przez albuminę. Summary Routinely measured biochemical markers have almost 100% sensitivity and specificity for the determination of myocardial necrosis, but they are unable to rule-in an episode of reversible ischemia without heart cells necrosis. The role of such a marker may by provided ischemia modified albumin (IMA). Research results have revealed high sensitivity of IMA. Certain limitations concern test s specificity for myocardial ischemia. Increased level of ischemia modified albumin have been found in patients with cirrhosis of the liver, chronic kidney failure, neoplastic disorders. The clinical significance of IMA needs further investigations. Nevertheless it seems to be a very promising parameter in the differential diagnosis of chest pain patients. KEY WORDS: coronary artery disease, acute coronary syndrome, biochemical markers, ischemia modified albumin, albumin-cobalt binding test. Wstęp Niedokrwienie mięśnia sercowego wynika z braku dostatecznego przepływu krwi przez naczynia wieńcowe. Utrzymujące się niedokrwienie może doprowadzić do martwicy komórek mięśnia sercowego określanej jako zawał serca. Niedokrwienie i zawał mięśnia sercowego rozpoznawane są klinicznie na podstawie występujących u pacjenta objawów podmiotowych i przedmiotowych, zmian w zapisie EKG, wyników badań laboratoryjnych oraz badań obrazowych [1]. W przypadkach o nietypowym przebiegu, bez specyficznych dla mięśnia sercowego zmian w zapisie EKG, kluczowe znaczenie w diagnostyce ostrych zespołów wieńcowych odgrywają markery biochemiczne martwicy mięśnia sercowego, takie jak: mioglobina (Myo), izoenzym MB kinazy kreatynowej (CK-MB) oraz sercowe izoformy troponiny I (ctni) i troponiny T (ctnt). Postępowaniem rekomendowanym obecnie w diagnostyce ostrych epizodów wieńcowych jest seryjne oznaczanie troponin I i T [2-6]. Troponiny sercowe zastosowane w celu identyfikacji zawału mięśnia sercowego stanowią jednak względnie późny marker martwicy myocardium, w większości przypadków ich stężenie wzrasta po upływie 3 6 godzin od wystąpienia bólu zawałowego [7, 8]. Należy przy tym zaznaczyć, że dodatnie wyniki oznaczenia troponin sercowych uzyskiwane są tylko w przypadku zaistnienia martwicy komórek mięśnia sercowego. Markery te nie mogą być więc wykorzystane w diagnostyce przejściowego, odwracalnego niedokrwienia mięśnia sercowego przebiegającego bez martwicy myocardium. Zależność ta dotyczy wszystkich markerów wykorzystywanych obecnie w diagnostyce biochemicznej zawału mięśnia sercowego. Wyniki przeprowadzonych dotychczas badań wskazują, że rolę wczesnego markera niedokrwienia mięśnia sercowego, przebiegającego bez martwicy komórek myocardium może pełnić osoczowa albumina. Albumina modyfikowana niedokrwieniem Stężenie albuminy w surowicy zawiera się zwykle w przedziale g/l. Cząsteczka ludzkiej albuminy składa się z 585 aminokwasów, syntetyzowana jest w wątrobie a jej okres półtrwania wynosi ok. 19 dni. W prawidłowej (niezmienionej) cząsteczce ludzkiej albuminy N-końcowy fragment składa się z sekwencji aminokwasów N-Asp-Ala- His-Lys stanowiącej miejsce silnego wiązania jonów metali

2 Albumina modyfikowana niedokrwieniem nowy marker biochemiczny niedokrwienia mięśnia sercowego przegląd przejściowych, takich jak: kobalt, miedź i nikiel [9 11]. Przypuszcza się, że niedokrwienie mięśnia sercowego powoduje zmiany konformacyjne cząsteczek albuminy powodujące zmniejszenie ich zdolności do wiązania kobaltu. Czynnikami powodującymi zmiany konformacyjne cząsteczki albuminy są prawdopodobnie, związane z niedokrwieniem i następującą po nim reperfuzją, kwasica, zmniejszona prężność tlenu oraz zaburzenia funkcjonowania pompy sodowej i wapniowej, a przede wszystkim nasilony stres oksydacyjny [12 15]. Cząsteczki albuminy, które uległy modyfikacji konformacyjnej pod wpływem niedokrwienia mięśnia sercowego określono jako albumina modyfikowana niedokrwieniem (ang. ischemia modified albumin IMA nazwa zastrzeżona dla Ischemia Technologies, Denver, Colorado, USA). Test wiązania kobaltu przez albuminę Dotychczas nie opracowano testu diagnostycznego pozwalającego na bezpośrednią ocenę stężenia albuminy modyfikowanej niedokrwieniem. W celu oceny stopnia modyfikacji niedokrwiennej cząsteczek albuminy ( stężenia albuminy modyfikowanej niedokrwieniem) wykorzystuje się test wiązania kobaltu przez albuminę (ang. albumin cobalt binding test ACB). Podstawą testu jest ocena reakcji barwnej znacznika (ditiotreitol DTT) z egzogennym kobaltem (dodanym w nadmiarze), który nie uległ związaniu przez cząsteczki albuminy. Zależność między stężeniem albuminy modyfikowanej niedokrwieniem, a nasileniem reakcji barwnej jest wprost proporcjonalna im wyższe stężenie IMA tym mniejsza ilość kobaltu zostaje związana i tym większe nasilenie reakcji barwnej pozostałego kobaltu z ditiotreitolem [16, 17]. Natężenie reakcji barwnej oceniane jest spektrofotometrycznie, a wyniki testu wyrażane są w jednostkach absorbancji (ABSU). Na rynku dostępny jest również test komercyjny IMA ACB Test (Ischemia Technologies). W teście ACB wartości IMA, po standaryzacji, wyrażane są w jednostkach albuminy modyfikowanej niedokrwieniem na jednostkę objętości osocza lub surowicy (U/mL) [18 20]. Znaczenie diagnostyczne IMA przegląd wyników badań klinicznych Pierwsze badania kliniczne dotyczące kinetyki oraz znaczenia diagnostycznego IMA przeprowadzono u pacjentów poddanych zabiegowi pierwotnej przezskórnej angioplastyki wieńcowej (PTCA) [21]. Inflację balonu w czasie zabiegu wykorzystano jako model krótkotrwałego, odwracalnego niedokrwienia mięśnia sercowego oraz następującej po nim reperfuzji. Wykazano, iż zmiany stężenia IMA zachodzą w ciągu kilku minut po indukowanym przez PTCA niedokrwieniu mięśnia sercowego i powracają do wartości wyjściowych w ciągu 6 godzin po zabiegu. Sugeruje to, że albumina modyfikowana niedokrwieniem stanowi najwcześniejszy marker niedokrwienia myocardium, natomiast zmiany konformacyjne cząsteczek albuminy stanowią prawdopodobnie reakcję odwracalną. Szybki powrót stężenia do wartości wyjściowych po zaprzestaniu niedokrwienia stwarza możliwość diagnostyki kolejnych, następujących po sobie w krótkim czasie, epizodów niedokrwiennych. W kolejnym badaniu oceniano wpływ czasu niedokrwienia i ilości inflacji na stężenie IMA w trakcie PT- CA [22]. Stężenia IMA były znamiennie wyższe u pacjentów z większą ilością naczyń poddanych zabiegowi oraz u tych, u których stosowano większe ciśnienie napełniania oraz z dłuższym czasem inflacji balonu. Uzyskane wyniki wskazują, że albumina modyfikowana niedokrwieniem jest nie tylko markerem niedokrwienia, ale również wykładnikiem nasilenia ischemii. W jednym z pierwszych badań dotyczących znaczenia IMA w diagnostyce ostrych epizodów wieńcowych, w grupie 208 pacjentów, którzy zgłosili się do izby przyjęć w ciągu 3 godzin od wystąpienia bólu zamostkowego, oceniano wartość diagnostyczną albuminy modyfikowanej niedokrwieniem jako pojedynczego parametru oraz w połączeniu z zapisem EKG i stężeniem sercowej izoformy troponiny T [23]. Wyniki badań korelowano z rozpoznaniem klinicznym (ból niezwiązany z niedokrwieniem mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego z uniesieniem i bez uniesienia odcinka ST). W całej badanej grupie czułość IMA dla rozpoznania bólu o etiologii wieńcowej (w chwili przyjęcia) wynosiła 82%, w porównaniu z czułością równą 45% dla EKG i 20% dla ctnt. Albumina modyfikowana niedokrwieniem w połączeniu z ctnt i EKG wiązała się z czułością odpowiednio 90% i 92%. Kombinacja wszystkich trzech testów identyfikowała 95% pacjentów, którym przypisano ból o charakterze wieńcowym już w momencie zgłoszenia się do izby przyjęć. Podobne wyniki uzyskał Anwaruddin i wsp. w grupie 200 pacjentów diagnozowanych z podejrzeniem ostrego zespołu wieńcowego [24]. Wartości oznaczenia albuminy modyfikowanej niedokrwieniem korelowano z wynikami oznaczeń klasycznych markerów biochemicznych martwicy myocardium, tj. ctni, akt. CK-MB i Myo. Albumina modyfikowana niedokrwieniem charakteryzowała się 83% czułością, 30% swoistością oraz 92% predykcyjną wartością ujemną dla niedokrwienia mięśnia sercowego w chwili zgłoszenia się pacjenta do szpitalnej izby przyjęć. W tej samej grupie pacjentów połączenie trzech wyżej wymienionych markerów w chwili przyjęcia charakteryzowało się 57% czułością dla niedokrwienia myocardium. Połączenie IMA z ctni, CK-MB i Myo spowodowało wzrost czułości do 97%, przy wartości predykcyjnej ujemnej równej 92%. W badaniu Roya i wsp. oceniano stężenie IMA (i ctnt) w grupie pacjentów z bólami o charakterze dławicowym oraz z prawidłowym lub niediagnostycznym zapisem EKG [25]. Próbki krwi pobierano w ciągu trzech godzin od wystąpienia ostatniego epizodu bólowego. W oparciu o wyniki badania przedmiotowego, wywiad chorobowy oraz wyniki oznaczenia ctnt, pacjentów kwalifikowano do grupy z ostrym zespołem wieńcowym lub do grupy z bólami o charakterze pozasercowym. Przy, określonej na podstawie analizy krzywej ROC, wartości stężenia IMA stanowiącej punkt odcięcia dla rozpoznawania ostrego

3 176 Waldemar Myszka i inni niedokrwienia mięśnia sercowego, czułość i swoistość IMA wynosiły 75%, natomiast przy przyjęciu punktu odcięcia zalecanego przez producenta testu czułość wzrosła do 90,6% kosztem swoistości malejącej do 49,3%. W połączeniu z ctnt czułość wynosiła 92,2%. Analiza wieloczynnikowa wykazała, że wartości IMA, wiek i przebyty zawał mięśnia sercowego stanowią niezależne czynniki predykcyjne występowania ostrego zespołu wieńcowego. W kolejnym badaniu [17] w grupie 167 pacjentów wyniki testu wiązania kobaltu przez albuminę (metodologia niezależna od Ischemia Technologies) korelowano z końcową diagnozą u 75 pacjentów, u których potwierdzono niedokrwienie mięśnia sercowego i u 92 pacjentów, u których wykluczono niedokrwienie myocardium. Rozpoznanie niedokrwienia mięśnia sercowego (z zawałem lub bez zawału serca) oparte było na objawach klinicznych, zapisie EKG oraz markerach biochemicznych, takich jak CK-MB i ctni. Przy, określonym na podstawie analizy krzywej ROC, punkcie odcięcia dla niedokrwienia mięśnia sercowego wynoszącym 0,5 ABSU, czułość i swoistości wynosiły odpowiednio 88 i 94%, natomiast predykcyjna wartość dodatnia i ujemna 92 i 91%. Test ACB nie pozwalał jednak na różnicowanie między pacjentami z niedokrwieniem mięśnia sercowego przebiegającym z zawałem oraz bez martwicy myocardium [17]. Wartości czułości i swoistości albuminy modyfikowanej niedokrwieniem dla niedokrwienia mięśnia sercowego uzyskane w przedstawionych badaniach klinicznych podsumowuje tabela. Dotychczas sugerowano, że uniesienie odcinka ST po kardiowersji może być wykładnikiem zmian repolaryzacyjnych niezwiązanych z niedokrwieniem mięśnia sercowego. Obserwowany po kardiowersji wzrost stężenia IMA sugeruje jednak, iż przyczyną zmian elektrokardiograficznych u tych pacjentów może być przejściowe niedokrwienie mięśnia sercowego [26]. U pacjentów poddanych zabiegowi ablacji prądem o częstotliwości radiowej, w stosunku do wartości sprzed zabiegu, wykazano istotny wzrost stężenia IMA oraz markerów martwicy myocardium ctnt i CK [27]. Sugeruje to, że do wzrostu stężenia albuminy modyfikowanej niedokrwieniem doszło w konsekwencji uszkodzenia termicznego komórek myocardium, przebiegającego bez niedokrwienia mięśnia sercowego. Ablacja powoduje gwałtowną, ogniskową martwicę myocardium różniącą się od stopniowego rozwoju martwicy w przebiegu uszkodzenia niedokrwiennego. Za wzrost stężenia IMA po zabiegu ablacji odpowiada najprawdopodobniej nasilony wskutek uszkodzenia termicznego stres oksydacyjny, powodujący zmiany konformacyjne cząsteczek albuminy. Wyniki tego badania wskazują, że IMA może być nie tylko wykładnikiem niedokrwienia, ale również martwicy myocardium (niezależnie od etiologii). Podsumowanie Wyniki przeprowadzonych badań wskazują na możliwość wykorzystania albuminy modyfikowanej niedokrwieniem jako markera biochemicznego niedokrwienia mięśnia sercowego. Wykazana wysoka czułość w różnicowaniu Tab. 1. Czułość i swoistość oraz wartość predykcyjna ujemna i dodatnia testu wiązania kobaltu przez albuminę (jako pojedynczego parametru) uzyskane w cytowanych badaniach klinicznych Autor badania, [pozycja piśmiennictwa] Czułość (%) Swoistość (%) Wartość predykcyjna ujemna (%) Wartość predykcyjna dodatnia (%) Sinha MK, Roy D, Gaze DC i wsp. [23] Anwaruddin S, Januzzi JL, Baggish AC i wsp. [24] Roy D, Quiles J, Aldama G i wsp. [25] ,6 75,8 Bhagavan NV, Lai EM, Rios PA i wsp. [17] Wyniki testu ACB w U/ml 2 Wyniki testu ACB w ABSU Opracowanie własne na podstawie wymienionych pozycji piśmiennictwa. Stężenie albuminy modyfikowanej niedokrwieniem oceniano również w stanach innych niż podejrzenie ostrego epizodu wieńcowego u pacjentów poddanych zabiegowi kardiowersji elektrycznej lub ablacji prądem o częstotliwości radiowej. Wykazano, że wartości IMA wzrastają po kardiowersji i są wyższe u pacjentów, u których po zabiegu obserwowano zmiany ST-T, w stosunku do tych, u których takie zmiany nie występowały. dolegliwości o charakterze wieńcowym i pozasercowym, czyni z IMA badanie o potencjalnie dużej użyteczności w warunkach szpitalnej izby przyjęć. Obserwowana kinetyka zmian stężenia albuminy modyfikowanej niedokrwieniem stwarza możliwość znacznego skrócenia czasu niezbędnego do podjęcia odpowiednich decyzji diagnostycznych i terapeutycznych. Pewne wątpliwości budzić może swoistość testu dla niedokrwienia mięśnia sercowego. Wziąwszy pod

4 Albumina modyfikowana niedokrwieniem nowy marker biochemiczny niedokrwienia mięśnia sercowego przegląd uwagę czynniki wpływające na modyfikację przestrzenną cząsteczek albuminy (związane z niedokrwieniem zaburzenia funkcjonowania błonowych wymienników jonowych, stres oksydacyjny) można przypuszczać, że wzrost stężenia IMA mógłby, przynajmniej teoretycznie, być obserwowany w przypadku niedokrwienia w obrębie jakiegokolwiek łożyska naczyniowego, lub mógłby być przypisany procesom oksydacyjnym związanym z uszkodzeniem innych tkanek. Dane dotyczące stężenia IMA w sytuacjach innych niż niedokrwienie mięśnia sercowego są ograniczone. Według niepublikowanych danych zamieszczonych na stronie internetowej producenta testu ACB, stężenie albuminy modyfikowanej niedokrwieniem nie wzrasta istotnie w przypadku występowania hipoksji, chorób autoimmunologicznych, łagodnych chorób przewodu pokarmowego, po urazach ortopedycznych oraz w innych niż niedokrwienna chorobach mięśnia sercowego [19]. Trudności z interpretacją wyników testu mogą wystąpić u pacjentów z marskością wątroby, ciężkimi infekcjami, w zaawansowanych stadiach chorób nowotworowych, po udarze niedokrwiennym mózgu oraz w schyłkowej niewydolności nerek. W pojedynczych przypadkach powyższych schorzeń obserwowano podwyższone wartości IMA [28]. Wyjaśnienia wymaga wiele kwestii dotyczących parametrów analitycznych testu, określenie rozkładu wartości prawidłowych w zależności od wieku i grupy etnicznej, określenie optymalnych wartości odcięcia dla ostrych zespołów wieńcowych. Podkreśla się również konieczność oceny IMA, u pacjentów z cukrzycą, niewydolnością krążenia, nadciśnieniem tętniczym oraz współwystępującym niedokrwieniem mięśnia sercowego i bez niedokrwienia [29]. Niezależnie od tych ograniczeń, test wiązania kobaltu przez albuminę, należy uznać za metodę niezwykle obiecującą. Może ona stanowić pierwszy wskaźnik wczesnego, również niezakończonego martwicą, niedokrwienia mięśnia sercowego, szczególnie przydatny w diagnostyce różnicowej bólów w klatce piersiowej w warunkach szpitalnej izby przyjęć. Piśmiennictwo 1. Zalenski R.J., McCarren M., Roberts R. i wsp.: An evaluation of a chest pain diagnostic protocol to exclude acute cardiac ischemia in the emergency department. Arch. Intern. Med., 1997, 157, The Joint European Society of Cardiology/American College of Cardiology Committee. Myocardial Infarction redefined a consensus document of the Joint European Society of Cardiology/American College of Cardiology Committee for the Redefinition of Myocardial Infarction. J. Am. Coll. Cardiol., 2000, 36, Jaffe A.S., Ravkilde J., Roberts R. i wsp.: It s time to a change to a troponin standard. Circulation, 2000, 102, Alpert J.S., Thygesen K., Antman E. i wsp.: Myocardial infarction redefined a consensus document of the joint European Society of Cardiology/American College of Cardiology Committee for the redefinition of myocardial infarction. Eur. Heart J., 2000, 21, Wu A.H.B., Apple F.S., Gibler W.B. i wsp.: National Academy of Clinical Biochemistry standards of laboratory practice: recommendations for the use of cardiac markers in coronary artery diseases. Clin. Chem., 1999, 45, Braunwald E., Antman E.M, Beasley W. i wsp.: ACC/AHA guidelines for the management of patients with unstable angina and non-st segment elevation myocardial infarction. Circulation, 2000, 102, Kontos M.C., Jesse R.L.: Evaluation of the emergency department chest pain patient. Am. J. Cardiol., 2000, 85, 32B- 9B. 8. Peacock W.F., Emerman C.L., McErlean E.S. i wsp.: Prediction of short- and long-term outcomes by troponin T levels in low-risk patients evaluated for acute coronary syndromes. Ann. Emerg. Med., 2000, 35, Sadler P.J., Tucker A., Viles J.H.: Involvement of a lisyne residue in the N-terminus Ni2+ and Cu2+ binding site of serum albumins. Comparison with Co2+, Cd2+, Al3+. Eur. J. Biochem., 1994, 220, Lakusta H., Sarkar B.: Equilibrium studies of zinc (II) and cobalt (II) binding to tripeptide analogues of the amino terminus of human serum albumin. J. Inorg. Biochem., 1979, 11, Masuoka J., Hegenauer J., Van Dyke B.R., Saltman P.: Intrinsic stoichiometric equilibrium constants for the binding of zinc (II) and cupper (II) to the high affinity site of serum albumin. J. Biol. Chem., 1993, 268, Bar-Or D., Curtis G., Rao N., Bampos N., Lau E.: Characterisation of the Co2+ and Ni2+ binding amino-acid residues of the N-terminus of human albumin. Eur. J. Biochem., 2001, 268, McCord J.M.: Oxygen-derived free radicals in postischemic tissue injury. N. Eng. J. Med., 1985, 312, Berensthein E., Mayer B., Goldberg C. i wsp.: Patterns of mobilization of copper and iron following myocardial ischemia: possible predictive criteria for tissue injury. J. Mol. Cell. Cardiol., 1997, 29, Cobbe S.M., Poole-Wilson P.A.: The time of onset and severity of acidosis in myocardial ischemia. J. Mol. Cell. Cardiol., 1980, 12, Bar-Or D., Lau E, Winkler JV.: A novel assay for cobalt albumin binding and its potential as a marker for myocardial ischemia: a preliminary report. J. Emerg. Med., 2000, 19, Bhagavan N.V., Lai E.M., Rios P.A. i wsp.: Evaluation of human serum albumin cobalt binding assay for the assessment of myocardial ischemia and myocardial infarction. Clin. Chem., 2003, 49, Christenson R.H., Duh S.H., Sanhai W.R. i wsp.: Characteristics of an albumin cobalt binding test for assessment of acute coronary syndrome patients: a multicenter study. Clin. Chem., 2001, 47, Informacje dostępne na stronie internetowej ischemia.com. 20. Fagan G.J., Wayment H., Morris D.L. i wsp.: The albumin cobalt binding test: analytical performance of a new automated chemistry assay for the detection of ischemia modified albumin (IMA). J. Clinica. Ligan. Assay, 2002, 25, Garrido I.P., Roy D., Calvino R. i wsp.: Comparison of ischemia-modified albumin levels in patient undergoing percutaneous coronary intervention for unstable angina pectoris with versus without coronary collaterals. Am. J. Cardiol., 2004, 93,

5 178 Waldemar Myszka i inni 22. Quiles J., Roy D., Gaze D., Garrido I. i wsp.: Ischemia modified albumin (IMA) levels following elective angioplasty are related to duration of balloon induced myocardial ischemia. Am. J. Cardiol., 2003, 92, Sinha M.K., Roy D., Gaze D.C. i wsp.: Role of Ischemia Modified Albumin, a new biochemical marker of myocardial ischemia In the early diagnosis of acute coronary syndromes. Emerg. Med. J., 2004, 21, Anwaruddin S., Januzzi J.L., Baggish A.C. i wsp.: Ischemia modified albumin improves the usefulness of cardiac biomarkers for the diagnosis of myocardial ischemia in the emergency department settings. Am. J. Clin. Pathol., 2005, 123, Roy D., Quiles J., Aldama G. i wsp.: Ischemia modified albumin for the assessment of patients presenting to the emergency department with acute chest pain but normal or nondiagnostic 12-lead electrocardiograms and negative cardiac troponin T. Int. J. Cardiol., 2004, 97, Roy D., Quiles J., Sinha M. i wsp.: Effect of direct-current cardioversion on ischemia-modified albumin levels in patients with atrial fibrillation. Am. J. Cardiol., 2004, 93, Roy D., Quiles J., Sinha M. i wsp.: Effect of radiofrequency catheter ablation on the biochemical marker ischemia modified albumin. Am. J. Cardiol., 2004, 94, Wu A.H.B.: The ischemia-modified albumin biomarker for myocardial ischemia. MLO Med. Lab. Obs., 2003, 6, Apple F.S., Wu A.H.B., Mair. J i wsp.: Future biomarkers for detection of ischemia and risk stratification in acute coronary syndrome. Clin. Chem., 2005, 51,