CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

Transkrypt

1 CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Aromasin, 25 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 25 mg eksemestanu. Każda tabletka powlekana zawiera 30,2 mg sacharozy i 0,003 mg metylu parahydroksybenzoesanu (E218). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki powlekane. Okrągłe, dwuwypukłe, prawie białe tabletki powlekane oznaczone po jednej stronie numerem SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazania do stosowania Aromasin jest wskazany w leczeniu uzupełniającym u kobiet po menopauzie z inwazyjnym wczesnym rakiem piersi z obecnością receptorów estrogenowych po 2 3 latach początkowego leczenia uzupełniającego tamoksyfenem. Aromasin jest wskazany w leczeniu zaawansowanego raka piersi u kobiet w okresie naturalnego lub wywołanego leczeniem stanu po menopauzie, u których choroba uległa postępowi po zastosowaniu terapii przeciwestrogenowej. Nie wykazano skuteczności produktu Aromasin u pacjentek, u których nie wykryto receptorów estrogenowych w komórkach guza. 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dorośli, również pacjentki w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) Zalecana dawka produktu Aromasin to jedna tabletka 25 mg raz na dobę, najlepiej po posiłku. U pacjentek z wczesnym rakiem piersi leczenie produktem Aromasin należy prowadzić przez okres od 2 do 3 lat jako uzupełnienie wcześniejszej terapii tamoksyfenem, tak by łączny czas leczenia uzupełniającego wyniósł 5 lat, bądź też zakończyć je wcześniej, jeżeli dojdzie do nawrotu guza. U pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi leczenie produktem Aromasin należy kontynuować do czasu stwierdzenia wyraźnej progresji guza. Niewydolność wątroby lub nerek Nie są wymagane zmiany dawkowania u pacjentek z niewydolnością wątroby lub nerek (patrz punkt 5.2). Dzieci 1

2 Nie zaleca się stosowania leku u dzieci. 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, u kobiet przed menopauzą, jak również u kobiet w ciąży lub karmiących piersią. 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produktu Aromasin nie należy podawać kobietom przed menopauzą. Dlatego też przed rozpoczęciem leczenia należy oznaczyć stężenia LH, FSH oraz estradiolu w surowicy, aby upewnić się, że pacjentka jest w okresie postmenopauzalnym. Aromasin należy stosować ostrożnie u pacjentek z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek. Aromasin zawiera sacharozę. Nie należy go więc podawać pacjentkom z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy. Aromasin zawiera metylu para-hydroksybenzoesan, który może powodować reakcje alergiczne (prawdopodobnie opóźnione). Aromasin jest produktem znacznie obniżającym stężenie estrogenów. Po zastosowaniu produktu obserwowano zmniejszenie gęstości mineralnej kości oraz zwiększoną częstość złamań kości (patrz punkt 5.1). Na początku leczenia uzupełniającego produktem Aromasin u kobiet z osteoporozą lub z grupy dużego ryzyka wystąpienia osteoporozy, należy ocenić gęstość mineralną kości metodą densytometrii. Chociaż nie są dostępne pełne dane, które potwierdzałyby wpływ leczenia produktem Aromasin na utratę gęstości mineralnej kości, pacjentki należy obserwować w kierunku zmniejszenia gęstości kości i w grupie podwyższonego ryzyka wdrożyć leczenie osteoporozy. Przed rozpoczęciem leczenia inhibitorem aromatazy należy rozważyć przeprowadzenie rutynowego oznaczenia stężenia 25-hydroksy-witaminy D, ze względu na dużą częstość występowania ciężkiej hipowitaminozy u kobiet z wczesnym rakiem piersi. U kobiet z niedoborem witaminy D należy stosować suplementację witaminą D. 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Dane z badań in vitro wykazują, że produkt jest metabolizowany przez cytochrom P450 (CYP) 3A4 oraz aldoketoreduktazy (patrz punkt 5.2) i nie hamuje działania żadnego z głównych izoenzymów CYP. W klinicznym badaniu farmakokinetyki produktu, wybiórcze hamowanie CYP3A4 przez ketokonazol nie wywarło istotnego wpływu na farmakokinetykę eksemestanu. W badaniach interakcji z ryfampicyną, silnym induktorem izoenzymu CYP450, jej zastosowanie w dawce 600 mg na dobę razem z pojedynczą dawką 25 mg eksemestanu doprowadziło do obniżenia AUC tego ostatniego o 54%, a C max o 41%. Chociaż nie oceniono znaczenia klinicznego powyższej interakcji, wydaje się, iż równoczesne podawanie, takich leków jak ryfampicyna, leki przeciwdrgawkowe (np. fenytoina i karbamazepina), produktów ziołowych zawierających dziurawiec (Hypericum perforatum) o stwierdzonym działaniu indukującym izoenzym CYP3A4, może powodować zmniejszenie skuteczności produktu Aromasin. Należy zachować ostrożność stosując produkt Aromasin równocześnie z lekami, które są metabolizowane za pośrednictwem izoenzymu CYP3A4 i mają wąski indeks terapeutyczny. Nie ma doświadczenia klinicznego z jednoczesnym stosowaniem produktu Aromasin i innych leków przeciwnowotworowych. 2

3 Produktu Aromasin nie należy stosować jednocześnie z lekami zawierającymi estrogeny, ponieważ mogą osłabić jego działanie farmakologiczne. 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących stosowania produktu Aromasin u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ produktu Aromasin na zdolność do rozrodu (patrz punkt 5.3). W związku z tym stosowanie produktu Aromasin jest przeciwwskazane u kobiet ciężarnych. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy eksemestan przenika do mleka ludzkiego. Produktu Aromasin nie należy stosować u kobiet karmiących piersią. Kobiety w wieku rozrodczym lub okołomenopauzalnym Należy omówić potrzebę stosowania odpowiedniej antykoncepcji z kobietami w wieku rozrodczym, w tym z kobietami w wieku okołomenopauzalnym lub z kobietami, które niedawno przeszły menopauzę, aż do czasu jej pełnego potwierdzenia (patrz punkty 4.3 oraz 4.4). 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Istnieją doniesienia o wystąpieniu osłabienia, senności, astenii oraz zawrotów głowy po zastosowaniu produktu. Należy poinformować pacjentki, że wystąpienie tego typu objawów może zmniejszyć sprawność fizyczną i (lub) umysłową niezbędną do obsługiwania maszyn lub prowadzenia pojazdów. 4.8 Działania niepożądane We wszystkich badaniach klinicznych, w których stosowano Aromasin w standardowej dawce dziennej wynoszącej 25 mg, produkt był ogólnie dobrze tolerowany, a występujące działania niepożądane miały nasilenie łagodne do umiarkowanego. Z powodu działań niepożądanych leczenie przerwało 7,4% pacjentek z wczesnym rakiem piersi, otrzymujących leczenie uzupełniające produktem Aromasin, po początkowym leczeniu uzupełniającym tamoksyfenem. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: uderzenia gorąca (22%), bóle stawów (18%) i zmęczenie (16%). Odsetek pacjentek, u których przerwano leczenie z powodu działań niepożądanych, w całkowitej populacji pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi wyniósł 2,8%. Z kolei u chorych z zaawansowanym rakiem piersi najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: uderzenia gorąca (14%) i nudności (12%). Większość działań niepożądanych można przypisać zmniejszeniu stężenia estrogenów (np. uderzenia gorąca). Poniżej wymieniono działania niepożądane wg klasyfikacji układów i narządów oraz zgodnie z częstością występowania. Częstość występowania jest zdefiniowana jako: bardzo często ( 1/ 10), często ( 1/100 do <1/10), niezbyt często ( 1/1 000 do <1/100), rzadko ( 1/ do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000). Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: jadłowstręt Zaburzenia psychiczne: Bardzo często: bezsenność depresja 3

4 Zaburzenia układu nerwowego: Bardzo często: bóle głowy zawroty głowy, zespół cieśni kanału nadgarstka Niezbyt często: senność Zaburzenia naczyniowe: Bardzo często: uderzenia gorąca Zaburzenia żołądka i jelit: Bardzo często: nudności bóle brzucha, wymioty, zaparcia, dyspepsja, biegunka Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Bardzo często: zwiększona potliwość wysypka, łysienie Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Bardzo często: bóle stawów i bóle mięśniowo-szkieletowe (w tym bóle stawowe, a rzadziej bóle kończyn, choroba zwyrodnieniowa stawów, bóle kręgosłupa, zapalenie stawów, bóle mięśniowe i sztywność stawów) osteoporoza, złamania Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Bardzo często: uczucie nadmiernego zmęczenia ból, obrzęki obwodowe Niezbyt często: osłabienie Zaburzenia krwi i układu chłonnego U pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi rzadko stwierdzano trombocytopenię i leukopenię. U około 20% pacjentek otrzymujących produkt Aromasin obserwowano sporadyczne zmniejszenie liczby limfocytów we krwi, szczególnie nasilone u osób z limfopenią występującą przed leczeniem. Średnia liczba limfocytów u tych pacjentek nie zmieniała się jednak znacząco w czasie. Nie odnotowano też zwiększenia częstości współwystępujących zakażeń wirusowych. Tego typu działań nie obserwowano u pacjentek leczonych we wczesnych stadiach rozwoju raka piersi. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zaobserwowano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, bilirubiny i fosfatazy zasadowej. W tabeli poniżej przedstawiono częstość określonych zdarzeń niepożądanych i chorób, bez względu na ich przyczyny, w badaniu wczesnego raka piersi (Intergroup Exemestane Study, IES), stwierdzonych u pacjentek w trakcie leczenia i do 30 dni po jego zakończeniu. Działania niepożądane i choroby Eksemestan Tamoksyfen (N = 2249) (N = 2279) Uderzenia gorąca 491 (21,8%) 457 (20,1%) Uczucie nadmiernego zmęczenia 367 (16,3%) 344 (15,1%) Bóle głowy 305 (13,6%) 255 (11,2%) Bezsenność 290 (12,9%) 204 (9,0%) Zwiększona potliwość 270 (12,0%) 242 (10,6%) Ginekologiczne 235 (10,5%) 340 (14,9%) Zawroty głowy 224 (10,0%) 200 (8,8%) Nudności 200 (8,9%) 208 (9,1%) Osteoporoza 116 (5,2%) 66 (2,9%) 4

5 Krwotok z pochwy 90 (4,0%) 121 (5,3%) Inny nowotwór pierwotny 84 (3,6%) 125 (5,3%) Wymioty 50 (2,2%) 54 (2,4%) Zaburzenia widzenia 45 (2,0%) 53 (2,3%) Powikłania zakrzepowo-zatorowe 16 (0,7%) 42 (1,8%) Złamania osteoporotyczne 14 (0,6%) 12 (0,5%) Zawał serca 13 (0,6%) 4 (0,2%) W badaniu IES częstość występowania zmian niedokrwiennych serca w ramieniu z eksemestanem i tamoksyfenem wyniosła odpowiednio 4,5% wobec 4,2%. Nie zaobserwowano znaczących różnic w zakresie częstości występowania powikłań kardiologicznych dla eksemestanu w porównaniu z tamoksyfenem, takich jak nadciśnienie tętnicze (odpowiednio 9,9% wobec 8,4%), zawał mięśnia sercowego (odpowiednio 0,6% wobec 0,2%) i niewydolność serca (odpowiednio 1,1% wobec 0,7%). W badaniu IES, eksemestan był związany z częstszym występowaniem hipercholesterolemii w porównaniu z tamoksyfenem (3,7% wobec 2,1%). W oddzielnym, z podwójnie ślepą próbą, randomizowanym badaniu, obejmującym kobiety w wieku po menopauzie, z wczesnym rakiem piersi o niskim ryzyku, leczone eksemestanem (N=73) lub otrzymujące placebo (N=73) przez 24 miesiące, stężenie cholesterolu HDL w surowicy zmniejszyło się średnio o 7 9% w grupie otrzymującej eksemestan, a zwiększyło się o 1% w grupie otrzymującej placebo. Stwierdzono również zmniejszenie stężenia apolipoproteiny A1 o 5 6% w grupie otrzymującej eksemestan, w porównaniu z jego zmniejszeniem o 0 2% w grupie otrzymującej placebo. W obu grupach wpływ na inne analizowane parametry lipidowe [cholesterol całkowity, cholesterol LDL, triglicerydy, apolipoproteina B i lipoproteina (a)] był bardzo podobny. Znaczenie kliniczne tych wyników nie jest wyjaśnione. W badaniu IES zaobserwowano wyższą częstość występowania wrzodów żołądka w ramieniu z eksemestanem w porównaniu do ramienia z tamoksyfenem (odpowiednio 0,7% wobec < 0,1%). Większość pacjentów otrzymujących eksemestan, u których stwierdzono wrzód żołądka, przyjmowała jednocześnie niesteroidowe leki przeciwzapalne lub zgłaszała wcześniej przebytą chorobę wrzodową żołądka. Działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu Zaburzenia układu immunologicznego: Niezbyt często: nadwrażliwość Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu, zgłaszano rzadkie przypadki zapalenia wątroby, włącznie z cholestatycznym zapaleniem wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: pokrzywka, świąd Ze względu na to, że zgłaszanie działań niepożądanych nie jest obowiązkowe oraz dotyczy populacji o nieznanej wielkości, nie jest możliwa dokładna ocena ich częstości oraz związku przyczynowego z zastosowaniem produktu Aromasin. 4.9 Przedawkowanie Przeprowadzono badania kliniczne produktu Aromasin podawanego w pojedynczej dawce do 800 mg zdrowym ochotniczkom oraz w dawce do 600 mg na dobę kobietom po menopauzie, z zaawansowanym rakiem piersi; takie dawki były dobrze tolerowane. Wielkość pojedynczej dawki 5

6 produktu Aromasin, która mogłaby wywołać objawy zagrażające życiu, jest nieznana. Pojedyncza doustna dawka śmiertelna dla szczurów i psów przekraczała odpowiednio 2000 i 4000 razy dawkę zalecaną u ludzi w przeliczeniu mg/m 2 pc. Nie ma swoistej odtrutki, w razie przedawkowania produktu stosuje się leczenie objawowe. Wskazane jest ogólne leczenie podtrzymujące i dokładna obserwacja pacjenta z częstym monitorowaniem podstawowych parametrów życiowych. 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: steroidowy inhibitor aromatazy, lek przeciwnowotworowy, kod ATC: L02B G06. Eksemestan jest nieodwracalnym steroidowym inhibitorem aromatazy, zbliżonym strukturalnie do naturalnie występującego androstendionu. U kobiet po menopauzie estrogeny są wytwarzane głównie w tkankach obwodowych z androgenów w wyniku ich konwersji z udziałem enzymu aromatazy. Zmniejszenie stężenia estrogenów przez hamowanie aromatazy, stanowi skuteczny i wybiórczy sposób leczenia hormonozależnego raka piersi u kobiet po menopauzie. U kobiet po menopauzie produkt Aromasin już od dawki 5 mg istotnie zmniejsza stężenie estrogenów w surowicy, powodując maksymalną supresję (>90%) po podaniu w dawce mg. W organizmie kobiet po menopauzie z rakiem piersi, leczonych dawką 25 mg na dobę całkowita aromatyzacja uległa zmniejszeniu o 98%. Eksemestan nie wykazuje żadnej aktywności estrogennej lub progestagenowej. Po podaniu dużych dawek produktu obserwowano niewielką aktywność androgenną, związaną prawdopodobnie z działaniem 17-hydro-pochodnej eksemestanu. W badaniach klinicznych, w których podawano produkt Aromasin wielokrotnie w ciągu doby, nie wykazywał on wykrywalnego wpływu na nadnerczową syntezę kortyzolu lub aldosteronu, mierzoną przed i po teście prowokacji ACTH. Świadczy to o wybiórczym działaniu w odniesieniu do innych enzymów uczestniczących w procesie steroidogenezy. W związku z powyższym nie jest konieczna substytucja glikokortykosteroidów i mineralokortykosteroidów. Nawet po małych dawkach produktu obserwowano niezależne od dawki, niewielkie zwiększenie stężeń LH i FSH w surowicy. Dla produktów tej grupy farmakologicznej jest to jednak spodziewane działanie, wynikające prawdopodobnie z pętli sprzężenia zwrotnego na poziomie przysadki, kiedy to zmniejszenie stężenia estrogenów stymuluje wydzielanie gonadotropin, również u kobiet po menopauzie. Leczenie uzupełniające wczesnego raka piersi W wieloośrodkowym randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą (IES, Intergroup Exemestane Study), przeprowadzonym w grupie 4724 pacjentek po menopauzie z pierwotnym rakiem piersi, z potwierdzoną lub nieznaną obecnością receptorów estrogenowych, u których nie stwierdzono objawów choroby po leczeniu uzupełniającym tamoksyfenem przez okres 2 do 3 lat, podawano w sposób randomizowany Aromasin (w dawce 25 mg na dobę) przez 2 do 3 lat lub tamoksyfen (w dawce 20 lub 30 mg na dobę) tak, aby łączny okres leczenia hormonalnego wynosił 5 lat. 52-miesięczny (mediana) okres obserwacji badania IES Po około 30 miesięcznym (mediana) okresie leczenia i około 52 miesięcznym (mediana) okresie obserwacji stwierdzono, że sekwencyjne leczenie produktem Aromasin po 2 do 3 latach leczenia uzupełniającego tamoksyfenem wiązało się z klinicznie i statystycznie istotnym wydłużeniem okresu przeżycia bez objawów chorobowych (DFS) w porównaniu do leczenia wyłącznie tamoksyfenem. Analiza wykazała, że w objętym badaniem okresie obserwacji stosowanie produktu Aromasin zmniejszało ryzyko nawrotu raka piersi o 24% w porównaniu z tamoksyfenem (współczynnik ryzyka: 0,76; p=0,00015). Korzystny wpływ eksemestanu na DFS w porównaniu z tamoksyfenem był 6

7 widoczny niezależnie od tego, czy i w jakim stopniu zajęte były węzły chłonne oraz czy pacjentka otrzymywała wcześniej chemioterapię, czy nie. Produkt Aromasin zmniejszał również istotnie ryzyko rozwoju raka w drugiej piersi (współczynnik ryzyka 0,57, p=0,04158). W całkowitej badanej populacji zaobserwowano trend w kierunku poprawy przeżyć całkowitych w ramieniu z eksemestanem (222 zgony) w porównaniu do ramienia z tamoksyfenem (262 zgony) ze współczynnikiem ryzyka wynoszącym 0,85 (test log-rank: p = 0,07362) co stanowi 15 % redukcję ryzyka zgonu na korzyść eksemestanu. Zaobserwowano wynoszącą 23% statystycznie znamienną redukcję ryzyka zgonu (współczynnik ryzyka dla całkowitych przeżyć 0,77; test zgodności Wald chi-kwadrat: p = 0,0069) dla eksemestanu w porównaniu z tamoksyfenem po uwzględnieniu wcześniej wyszczególnionych czynników prognostycznych (tj. status receptorów estrogenowych, stan zajęcia węzłów chłonnych, wcześniejsza chemioterapia, stosowanie hormonalnej terapii zastępczej i bisfosfonianów). Podstawowe dane dotyczące skuteczności produktu u wszystkich pacjentek (w populacji wybranej zgodnie z zamiarem leczenia - ITT) i pacjentek ze stwierdzoną obecnością receptorów estrogenowych po 52 miesiącach: Punkt końcowy Populacja Eksemestan Zdarzenia/N (%) Tamoksyfen Zdarzenia /N (%) Współczynnik ryzyka (95% CI) Poziom istotności (p)* Przeżycie bez objawów choroby a Wszystkie pacjentki 354/2352(15,1%) 453/2372(19,1%) 0,76 (0,67-0,88) 0,00015 Pacjentki ER+ 289/2023 (14,3%) 370/2021 (18,3%) 0,75 (0,65-0,88) 0,00030 Rak drugiej piersi Wszystkie pacjentki 20/2352(0,9%) 35/2372(1,5%) 0,57(0,33-0,99) 0,04158 Pacjentki ER+ 18/2023(0,9%) 33/2021(1,6%) 0,54 (0,30-0,95) 0,03048 Przeżycie bez raka piersi b Wszystkie pacjentki 289/2352 (12,3%) 373/2372 (15,7%) 0,76 (0,65-0,89) 0,00041 Pacjentki ER+ 232/2023 (11,5%) 305/2021 (15,1%) 0,73 (0,62-0,87) 0,00038 Przeżycie bez nawrotów odległych c Wszystkie pacjentki 248/2352 (10,5%) 297/2372 (12,5%) 0,83 (0,70-0,98) 0,02621 Pacjentki ER+ 194/2023 (9,6%) 242/2021 (12,0%) 0,78 (0,65-0,95) 0,01123 Całkowite przeżycie d Wszystkie pacjentki 222/2352 (9,4%) 262/2372 (11,0%) 0,85 (0, ) 0,07362 Pacjentki ER+ 178/2023 (8,8%) 211/2021 (10,4%) 0,84 (0,68-1,02) 0,07569 * Test logarytmiczny rank; pacjentki ER+ = pacjentki z guzem ze stwierdzoną obecnością receptorów estrogenowych; a Przeżycie bez objawów choroby (ang. Disease-Free Survival, DFS) definiuje się jako przeżycie do pierwszego nawrotu choroby miejscowego lub odległego, raka drugiej piersi lub zgonu z dowolnej przyczyny. b Przeżycie bez raka piersi (ang. Breast Cancer Free Survival) definiuje się jako przeżycie do pierwszego nawrotu miejscowego lub odległego, raka drugiej piersi lub zgonu z powodu raka piersi. c Przeżycie bez nawrotów odległych (ang. Distant Recurrence Free Survival) definiuje się jako przeżycie do pierwszego nawrotu odległego lub do zgonu z powodu raka piersi. d Całkowite przeżycie (ang. Overall Survival, OS) definiuje się jako przeżycie do wystąpienia zgonu z dowolnej przyczyny. W dodatkowej analizie wykonanej dla podgrupy pacjentek z dodatnim receptorem estrogenowym lub o nieznanym statusie receptorów estrogenowych, współczynnik ryzyka dla nieskorygowanych całkowitych przeżyć wyniósł 0,83 (test log-rank: p = 0,04250), co stanowi klinicznie i statystycznie znamienną redukcję ryzyka zgonu o 17%. Wyniki uzyskane w podgrupie badania IES, w której oceniano wpływ produktu na stan kośćca, wykazały u kobiet leczonych produktem Aromasin po wcześniejszym 2-3 letnim stosowaniu 7

8 tamoksyfenu umiarkowane zmniejszenie gęstości mineralnej kości. W podstawowym badaniu u pacjentek leczonych produktem Aromasin częstość występowania złamań kostnych, oceniana w trakcie leczenia trwającego 30 miesięcy była wyższa w porównaniu do grupy leczonej tamoksyfenem (wynosiła odpowiednio 4,5% i 3,3%, p=0,038). Wyniki uzyskane w podgrupie badania IES, w której oceniano wpływ produktu na stan błony śluzowej macicy, wskazują na zmniejszenie się jej grubości po 2 latach leczenia produktem Aromasin (mediana redukcji grubości 33%) w porównaniu z pacjentkami leczonymi tamoksyfenem, u których nie stwierdzono zmian grubości endometrium. U 54% pacjentek leczonych produktem Aromasin doszło do normalizacji grubości błony śluzowej macicy (< 5 mm) po jej wstępnym pogrubieniu stwierdzonym na początku badania. 87-miesięczny (mediana) okres obserwacji badania IES Po około 30-miesięcznym (mediana) okresie leczenia i około 87-miesięcznym (mediana) okresie obserwacji stwierdzono, że sekwencyjne leczenie eksemestanem po 2 do 3 latach leczenia uzupełniającego tamoksyfenem wiązało się z klinicznie i statystycznie istotnym wydłużeniem okresu przeżycia bez objawów chorobowych (DFS) w porównaniu do leczenia wyłącznie tamoksyfenem. Analiza wykazała, że w objętym badaniem okresie obserwacji stosowanie produktu Aromasin znacząco zmniejszało ryzyko nawrotu raka piersi o 16% w porównaniu z tamoksyfenem (współczynnik ryzyka 0,84; p = 0,002). Korzystny wpływ eksemestanu na DFS w porównaniu z tamoksyfenem był widoczny niezależnie od tego, czy i w jakim stopniu zajęte były węzły chłonne oraz czy pacjentka otrzymywała wcześniej chemioterapię lub leczenie hormonalne, czy nie. W kilku podgrupach z małą liczbą pacjentów statystycznie znacząca różnica nie została utrzymana. Wskazuje to na trend na korzyść eksemestanu w przypadku pacjentów z więcej niż 9 zajętymi węzłami chłonnymi lub wcześniejszą chemioterapią CMF. U pacjentów z nieznanym stanem węzłów chłonnych, oraz u tych o których nie wiadomo, czy byli uprzednio poddani innej chemioterapii lub terapii hormonalnej, zaobserwowano statystycznie nieistotny trend na korzyść tamoksyfenu. Ponadto eksemestan wydłużał również istotnie przeżycie bez raka piersi (współczynnik ryzyka 0,82, p = 0,00263) oraz przeżycie bez nawrotów odległych (współczynnik ryzyka 0,85, p = 0,02425). Aromasin zmniejszał również ryzyko rozwoju raka w drugiej piersi, jednak redukcja ryzyka nie była istotna statystycznie w tym okresie obserwacji (współczynnik ryzyka 0,74, p = 0,12983). W całkowitej badanej populacji zaobserwowano trend w kierunku poprawy przeżycia całkowitego w ramieniu z eksemestanem (373 zgony) w porównaniu do ramienia z tamoksyfenem (420 zgonów) ze współczynnikiem ryzyka wynoszącym 0,89 (test log-rank: p = 0,08972), co stanowi 11% zmniejszenie ryzyka zgonu na korzyść eksemestanu. W całej badanej populacji zaobserwowano wynoszącą 18% statystycznie znamienną redukcję ryzyka zgonu (współczynnik ryzyka dla całkowitego przeżycia 0,82; test zgodności Wald chi-kwadrat: p = 0,0082) dla eksemestanu w porównaniu z tamoksyfenem po uwzględnieniu wcześniej wyszczególnionych czynników prognostycznych (tj. status receptorów estrogenowych, stan zajęcia węzłów chłonnych, wcześniejsza chemioterapia, stosowanie hormonalnej terapii zastępczej i bisfosfonianów). W dodatkowej analizie dotyczącej podgrupy pacjentek z obecnością receptorów estrogenowych lub o nieznanym statusie receptorów estrogenowych, nieskorygowany współczynnik ryzyka dla całkowitego przeżycia wyniósł 0,86 (test log-rank: p = 0,04262), co stanowi klinicznie i statystycznie znamienną redukcję ryzyka zgonu o 14%. Wyniki uzyskane w podgrupie badania, w którym oceniano wpływ eksemestanu na stan kośćca, wykazały, że u kobiet leczonych eksemestanem przez 2-3 lata po wcześniejszym 2-3 letnim stosowaniu tamoksyfenu, wystąpiło zmniejszenie gęstości mineralnej kości (średnia zmiana BMD [%] od wartości początkowej po 36 miesiącach: -3,37 [kręgosłup], -2,96 [biodra] w przypadku 8

9 eksemestanu oraz -1,29 [kręgosłup], -2,02 [biodra] w przypadku tamoksyfenu). Jednakże, pod koniec 24-miesięcznego okresu obserwacji po zakończeniu leczenia zauważono minimalne różnice dotyczące zmiany gęstości mineralnej kości w stosunku do wartości początkowej dla obu grup badania. W grupie pacjentek leczonych tamoksyfenem końcowe zmniejszenie BMD było nieznacznie większe we wszystkich miejscach (średnia zmiana BMD [%] od wartości początkowej po 24 miesiącach: -2,17 [kręgosłup], -3,06 [biodra] w przypadku eksemestanu oraz -3,44 [kręgosłup], -4,15 [biodra] w przypadku tamoksyfenu). Liczba zgłoszonych złamań w trakcie leczenia i podczas okresu obserwacji była znacząco wyższa w grupie pacjentek leczonych eksemestanem niż tamoksyfenem (169 [7,3%] vs. 122 [5,2%]; p = 0,004), ale nie zauważono żadnej różnicy w liczbie złamań zgłaszanych jako osteoporotyczne. Leczenie zaawansowanego raka piersi W randomizowanym, kontrolowanym, recenzowanym badaniu klinicznym wykazano, że produkt Aromasin w dawce dobowej 25 mg statystycznie istotnie wydłużał okres przeżycia, czas do wystąpienia progresji choroby (ang. Time to Progression, TTP) i czas do stwierdzenia niepowodzenia leczenia (ang. Time to Treatment Failure, TTF) w porównaniu ze standardowym leczeniem hormonalnym octanem megestrolu u kobiet po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi, który uległ progresji po lub w trakcie leczenia tamoksyfenem stosowanym jako leczenie uzupełniające lub jako leczenie pierwszego rzutu zaawansowanej choroby. 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym eksemestan jest szybko wchłaniany. Z przewodu pokarmowego wchłania się znaczna część podanej dawki. Całkowita dostępność biologiczna u ludzi jest nieznana, chociaż najprawdopodobniej ogranicza ją silny efekt pierwszego przejścia. U szczurów i psów w jego rezultacie bezwzględna biodostępność biologiczna eksemestanu wynosi jedynie 5%. Produkt podany w pojedynczej dawce 25 mg osiąga po 2 godzinach maksymalne stężenie w osoczu wynoszące 18 ng/ml. Podanie produktu wraz z pokarmem zwiększa dostępność biologiczną o 40%. Dystrybucja Objętość dystrybucji eksemestanu, bez korekty uwzględniającej dostępność biologiczną po podaniu doustnym, wynosi ok l. Kinetyka ma przebieg liniowy, okres półtrwania wynosi 24 godziny. Produkt wiąże się z białkami osocza w 90% niezależnie od stężenia. Eksemestan i jego metabolity nie wiążą się z krwinkami czerwonymi. Po wielokrotnym podaniu eksemestan nie kumuluje się w sposób nieprzewidziany. Metabolizm i eliminacja Eksemestan jest metabolizowany przez utlenienie grupy metylenowej w pozycji 6 w wyniku działania izoenzymu CYP3A4 i (lub) redukcję grupy ketonowej w pozycji 17 przez aldoketoreduktazę, po czym następuje proces sprzęgania. Klirens eksemestanu bez korekty uwzględniającej dostępność biologiczną po podaniu doustnym wynosi 500 l/h. Metabolity eksemestanu są nieaktywne lub słabiej hamują działanie aromatazy niż związek macierzysty. Od 0,1% do 1% podanej dawki produktu jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej. W ciągu tygodnia po podaniu, równe ilości eksemestanu znakowanego izotopem węgla 14 C (40%) zostały usunięte z organizmu z moczem i kałem. Szczególne grupy pacjentów Wiek Nie zaobserwowano istotnej zależności między ekspozycją ogólnoustrojową na produkt Aromasin a wiekiem pacjentek. Niewydolność nerek 9

10 U pacjentek z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 30 ml/min) ogólnoustrojowe działanie produktu Aromasin było 2 razy większe niż u zdrowych ochotników. Biorąc pod uwagę profil bezpieczeństwa eksemestanu nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u tych pacjentek. Niewydolność wątroby U pacjentek z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby ogólnoustrojowe działanie produktu Aromasin jest 2-3 razy większe niż u zdrowych ochotniczek. Biorąc pod uwagę profil bezpieczeństwa eksemestanu nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u tych pacjentek. 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksyczności Wyniki przeprowadzonych na szczurach i psach badań toksyczności po podaniu wielokrotnym przypisywane są głównie działaniu farmakologicznemu eksemestanu i dotyczą wpływu na narządy rozrodcze. Inne działania toksyczne (na wątrobę, nerki lub ośrodkowy układ nerwowy) obserwowano wyłącznie dla dawek znacznie przekraczających maksymalne ekspozycje u ludzi, co wskazuje na niewielkie znaczenie dla stosowania klinicznego produktu. Mutagenność Eksemestan nie wykazywał działania genotoksycznego na bakterie (test Amesa), na komórki V79 chińskich chomików, hepatocyty szczurów ani w teście jąderkowym u myszy. Chociaż eksemestan działał klastogennie na limfocyty in vitro, nie stwierdzono takiego działania w dwóch badaniach in vivo. Toksyczny wpływ na rozród Aromasin działał embriotoksycznie u szczurów i królików podany w dawce odpowiadającej 25 mg/dobę stosowanej u ludzi. Brak dowodów na działanie teratogenne produktu Aromasin. Działanie rakotwórcze W dwuletnim badaniu rakotwórczości u samic szczurów nie zaobserwowano nowotworów związanych z leczeniem. U samców szczurów badanie zakończono po 92 tygodniach z powodu wczesnych zgonów na skutek przewlekłej nefropatii. W dwuletnim badaniu działania rakotwórczego u myszy stwierdzono zwiększenie częstości nowotworów wątroby u samic i samców po średnich i dużych dawkach (150 i 450 mg/kg mc./dobę). Uważa się, że było to związane z indukcją wątrobowych enzymów mikrosomalnych. Działanie takie obserwowano u myszy, ale nie w badaniach klinicznych. Po zastosowaniu dużych dawek (450 mg/kg mc./dobę) zaobserwowano też u samców myszy zwiększoną częstość gruczolaka nerki. Uważa się, że ta zmiana jest zależna od płci oraz gatunku i występuje po dawce stanowiącej 63-krotność dawki stosowanej w leczeniu ludzi. Żadne z zaobserwowanych działań nie ma znaczenia klinicznego w stosowaniu eksemestanu u ludzi. 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Tabletka: mannitol, hypromeloza, polisorbat 80, krospowidon, koloidalny krzemu dwutlenek uwodniony, celuloza mikrokrystaliczna, sodowy glikolan skrobi, magnezu stearynian. Otoczka: hypromeloza, simetikon emulsja, makrogol 6 000, magnezu węglan uwodniony, tytanu dwutlenek, metylu para-hydroksybenzoesan (E218), alkohol poliwinylowy, sacharoza, estry cetylowe wosku, talk, wosk Carnauba. Atrament: alkohol etylowy, szelak, żelaza tlenki czarne (E172), tytanu tlenki (E171). 6.2 Niezgodności farmaceutyczne 10

11 Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 30ºC. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 15, 20, 30, 90, 100 i 120 tabletek w blistrach (Aluminium PVDC/PVC-PVDC), w tekturowym pudełku. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Brak szczególnych wymagań. 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Pfizer Europe MA EEIG Ramsgate Road, Sandwich Kent, CT13 9NJ Wielka Brytania 8. NUMER POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU/DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA r./ r./ r./ r./ r. 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 11