This copy is for personal use only - distribution prohibited.

Transkrypt

1 Cochlea development in infants with central nervous system impairment occurring as an effect of perinatal asphyxia SUMMARY Asphyxia in neonates with inadequate blood-inner ear barrier function causes damage to the inner ear included the degeneration of outer hair cells of the organ of Corti and oedematous changes in stria vascularis. The major consequences in the central nervous system (CNS) are found to be hypoxic-ischemic encephalopathy (HIE) in term newborns, peri- (PVH) or intraventricular hemorrhages (IVH) and periventricular leucomalacia (PVL) in preterm neonates. was to carry out the objective assessment of the cochlea development using CEOAEs in infants with CNS impairment occurring as an effect of perinatal asphyxia, imaged during trans-fontanel ultrasonography. To the investigation 36 infants with HIE, IVH or PVL were included, the control group encompassed 32 born at term, health children. In all children three times otoscopic examination and CEOAEs recordings were performed: after birth, in 3rd and in 6th month of life using Otodynamics Otoacoustic Analyser ILO-88 in Quick Screen version. Perinatal anamnesis, general pediatric status, results of trans-fontanel ultrasonography and biochemical test results were taken into account in statistical analyses. reduced in InvG comparing to control babies. In half-octave frequency bandwidth reach values of CG but no statistical differences between groups were observed. reduced in newborns with CNS impairment and perinatal asphyxia in anamnesis comparing to health children. The maturation of the cochlea is intensive during emisja otoakustyczna perinatal asphyxia, brain impairment, cochlea, otoacoustic emission / Niedotlenienie okołoporodowe jest spowodowane redukcją ilości dostarczanego tlenu, koniecznego do zachowania funkcji narządów płodu lub noworodka w okresie przedporodowym, śródporodowym lub bezpośrednio po porodzie. Częstość jego występowania szacuje się na około 1 1,5% i jest związana z wiekiem ciążowym i urodzeniową masą ciała. Asfiksja okołoporodowa występuje u 9% dzieci urodzonych przed 36. tygodniem ciąży i u 0,5% dzieci urodzonych powyżej 36. tygodnia ciąży [1]. Przyczyny niedotlenienia okołoporodowego związane są z różnorodnymi patologiami występującymi u matki, popłodu i płodu oraz nieprawidłowym przebiegiem porodu. Do struktur wrażliwych na przewlekle niedotlenienie należą: układ krążenia i oddechowy, nerki, ośrodkowy układ nerwowy, jak również struktury ucha wewnętrznego. Zmiany w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) u noworodków donoszonych powstające w wyniku asfiksji okołoporodowej mają najczęściej charakter pierwotnych krwawień podpajęczynówkowych lub encefalopatii niedotlenieniowo-niedokrwiennej (HIE). U wcześniaków dominuje postać krwawień około- (PVH) i wewnątrzkomorowych (IVH) lub leukomalacji okołokomorowej (PVL) [2]. W uchu wewnętrznym dochodzi do degeneracji komórek słuchowych zewnętrznych (OHCs) i powstawania obrzęków w obrębie stria vascularis. 117

2 Obserwuje się także uszkodzenie komórek zwoju spiralnego ślimaka i zwoju przedsionkowego. Krwawieniu wewnątrzczaszkowemu może wtórnie towarzyszyć krwotok w uchu wewnętrznym, na skutek szerzenia się przez wodociąg ślimaka, powodujący uszkodzenie narządu Cortiego [3, 4]. Obiektywna ocena rozwoju ślimaka za pomocą CEOAEs u niemowląt ze zmianami w OUN powstałymi w następstwie niedotlenienia okołoporodowego potwierdzonymi w przezciemiączkowym badaniu ultrasonograficznym. Badania przeprowadzono w 36-osobowej (18 chłopców, 18 dziewczynek) grupie niemowląt (GB) z niedotlenieniem okołoporodowym i następowymi zmianami w obrębie OUN, pod postacią krwawień wewnątrzkomorowych, leukomalacji okołokomorowej lub encefalopatii niedotlenieniowo-niedokrwiennej, potwierdzonymi w przezciemiączkowym badaniu USG. Dzieci urodzone były między 26. a 41. tygodniem trwania ciąży (mediana 32), z masą urodzeniową od 950 do 3780 g (średnia 2062,56 g ±872,55) oraz wartościami Apgar ocenianymi w 1., 5. i 10. minucie życia na odpowiednio 0 9 (mediana 7), 1 10 (mediana 8), 2 10 (mediana 8) punktów. Grupa kontrolna składała się z 32 niemowląt (21 chłopców, 11 dziewczynek) urodzonych o czasie, między 38. a 41. tygodniem trwania ciąży (mediana 40), z masą urodzeniową od 2650 do 4280 g (średnia 3450 g ±389,7) i wartościami Apgar mierzonymi w 1. minucie na 7 10 punktów (mediana 10) oraz w 5. i 10. minucie na 9 10 punktów (mediana 10). Przed przystąpieniem do badania na podstawie wywiadu z rodzicami oraz aktualnie dostępnej dokumentacji medycznej pacjenta wypełniano opracowaną ankietę, w której zawarto dane dotyczące przebiegu ciąży, porodu, stanu pediatrycznego, ocenę w skali Apgar, masę urodzeniową, wyniki badań biochemicznych krwi, wyniki przezciemiączkowego USG. Szczególną uwagę zwrócono na wady wrodzone, infekcje okołoporodowe oraz rodzinne występowanie niedosłuchu. U każdego dziecka wykonano standardową otoskopię z oceną ucha zewnętrznego i błony bębenkowej. Pierwsze badania audiologiczne obejmujące pomiar CEOAEs w opcji Quick-Screen z użyciem zestawu ILO- 88 Echoport Otodynamics Ltd. wykonano przy łóżku noworodka między 1. a 3. tygodniem życia, gdy tylko stan dziecka pozwalał na ich przeprowadzenie. Badania kontrolne odbyły się w 3. i 6. miesiącu życia dziecka. Na przeprowadzenie badań uzyskano zgodę Komisji Bioetycznej ŚAM w Katowicach. Analizie poddano całkowitą odpowiedź CEOAEs z dwóch niezależnych buforów w db SPL (Response) w okienku czasowym 2,5 12,5 msek, przy ilości zliczanych odpowiedzi (Sweeps) wynoszącej 260 oraz odpowiedzi CEOAEs (S/N Ratio) z pasm o szerokości pół oktawy scentrowanych dla 1 khz, 1,5 khz, 2 khz, 3 khz, 4 khz. W przypadku zebrania wszystkich danych w obu badanych grupach przeanalizowano rozkład. Dla scharakteryzowania GB i GK przedstawiono wartości średnie, mediany oraz odchylenia standardowe. Porównanie wartości średnich uzyskanych w badanych grupach przeprowadzono przy użyciu testu t-studenta lub jego nieparametrycznych odpowiedników w przypadku niespełnienie kryteriów dla testu t (test Manna-Whitneya, test Wilcoxona). Za poziom istotności statystycznej przyjęto p<0,05. W porównaniu mas urodzeniowych dzieci z GB i GK wykazano istotnie niższe (p<0,01) masy ciała u dzieci z epizodami niedotlenienie okołoporodowego. Wykazano również znamiennie niższe (p<0,01) wartości punktowe skali Apgar oceniane zarówno w 1., 5. jak i 10. minucie życia w GB w stosunku do GK. W obu grupach podczas przeprowadzenia pomiarów uzyskano porównywalne warunki badań: średnie poziomy trzasku wywołującego OAE, średnie poziomy szumów tła oraz stabilność sondy nie różniły się znamiennie. W grupie dzieci z niedotlenieniem okołoporodowym stwierdzono znamiennie niższe wartości odpowiedzi CEOAEs (4,74±2,74) rejestrowanych przyłóżkowo w porównaniu z GK (14,64±3,89). CEOAEs mierzone w GB w 3. miesiącu życia, gdy dziecko było w dobrym stanie ogólnym przez około miesiąc, znamiennie wzrosły (13,6±4,92), nie osiągając jednak wartości uzyskanych w GK (16,82±3,86). Pomiary dokonane w 6. miesiącu życia nie wykazały znamiennych zmian w żadnej z grup (GB 13,6±5,16; GK 14,45±3,45), nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic pomiędzy grupami (Ryc. 1). W analizie półoktawalnej wyników CEOAEs Response (db SPL) GB 4,74 13,6 13,6 GK 14,64 16,82 I badanie* 14,56 II badanie III badanie Ryc. 1. Total CEOAEs response recorded during I, II and III session in a group of children with perinatal asphyxia and control

3 Tabela I. Mean values, medians and standard deviations of CEOAEs S/N Ratio in half-octave frequency bandwidth measured SD 6 SD SD 119

4 z rejestracji przyłóżkowej wykazano istotnie niższe wartości odpowiedzi CEOAEs S/N Ratio w GB w porównaniu z GK w pasmach częstotliwości 1,5 4 khz. W pomiarach wykonanych w 3. i 6. miesiącu życia dzieci nie stwierdzono znamiennych różnic w żadnym z pasm (Tab. I). Przedłużające się niedotlenienie w okresie okołoporodowym może spowodować zarówno odwracalne, jak i trwałe zaburzenia strukturalne i funkcjonalne w obrębie struktur szczególnie wrażliwych, w tym tkanki mózgowej, jak również narządu słuchu. Wpływ hipoksji na narząd słuchu analizowali Cycowicz i wsp. w trakcie badań doświadczalnych na modelach zwierzęcych. Uznali, że warunki eksperymentalne są zbliżone do środowiska z obniżoną ilością tlenu, w którym żyje płód ludzki. W stanie ostrym, bezpośrednio po narażeniu na hipoksję, wykazali oni podniesienie progu słyszenia oznaczanego za pomocą ABR u nowonarodzonych szczurów i kociąt. Jednak już po godzinie oddychania powietrzem atmosferycznym progi słuchu u wszystkich szczurów, które przeżyły eksperyment, wróciły do normy. Autorzy stwierdzili, że podniesienie progu słyszenia na modelu zwierzęcym jest kompatybilne z reakcjami u płodów, a narząd słuchu obdarzony jest niezwykłą zdolnością odbudowania się po niedotlenieniu okołoporodowym, nawet podczas krytycznego okresu dla rozwoju potencjału wewnątrzślimakowego [5]. Vatovec i wsp. [6], rejestrując TEOAEs i SOAEs w grupie niemowląt z czynnikami ryzyka uszkodzenia mózgu, wykazali częstsze występowanie uszkodzenia słuchu w badanej grupie niż w pozostałej części populacji. W badaniach własnych w grupie dzieci ze zmianami w obrębie OUN powstałymi na skutek asfiksji okołoporodowej stwierdzono znamiennie niższe wartości odpowiedzi CEOAEs rejestrowanych przyłóżkowo w porównaniu z GK. CEOAEs mierzone w GB w 3. miesiącu życia znamiennie wzrosły, nie osiągając jednak wartości uzyskanych w GK. Pomiary dokonane w 6. miesiącu życia nie wykazały znamiennych przyrostów w żadnej z grup, nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic pomiędzy grupami. W analizie półoktawalnej wykazano istotnie niższe wartości odpowiedzi CEOAEs S/N Ratio w GB w porównaniu z GK w pasmach częstotliwości 1,5 4 khz jedynie podczas rejestracji przyłóżkowej. W badaniach własnych na mniejszej grupie dzieci przedstawionych w 2005 roku obserwowano podobne tendencje. Wówczas analizie półoktawalnej poddano rzeczywiste wartości odpowiedzi CEOAEs, stąd różnice liczbowe w wartościach średnich dla poszczególnych częstotliwości w porównaniu z badaniem obecnym [7]. Prace prowadzone przez Mietzsch i wsp. potwierdziły czasowe upośledzenie funkcji narządu słuchu u większości noworodków z umiarkowaną i ciężką postacią HIE. W okresie okołoporodowym u żadnego z dzieci nie zarejestrowano odpowiedzi DPOAEs, jednak po upływie 3 tygodni funkcja obwodowego narządu słuchu uległa normalizacji [8]. Van Zanten i wsp. w grupie wcześniaków z bardzo niską masą urodzeniową (VLBW) również stwierdzili wzrost rejestrowanych wartości CEOAEs wraz z wiekiem, dojrzewanie ślimaka uznali za zakończone w 46. tygodniu życia liczonym od poczęcia [9]. Tognola i wsp. [10] poprzez analizę CEOAEs rejestrowanych u wcześniaków próbowali scharakteryzować rozwój aktywnych mechanizmów w ślimaku. Wykazali, że wraz z wiekiem wzrasta poziom, a maleje latencja CEOAEs. Największe zmiany ujawnili dla częstotliwości 4 khz, co wiązali z kierunkiem dojrzewania ślimaka od części podstawnej do szczytu. Niższe amplitudy odpowiedzi CEOAEs rejestrowanych na oddziale noworodkowym w grupie wcześniaków z VLBW w porównaniu ze zdrowymi noworodkami uzyskali także Kok i wsp. [11], co wiązali z niedojrzałością ślimaka oraz specyficznym stanem ucha zewnętrznego i środkowego u wcześniaków. Jednak w 3. i 6. miesiącu życia poziomy odpowiedzi CEOAEs w grupie badanej osiągnęły wartości zarejestrowane w grupie dzieci zdrowych. Natomiast Zang i wsp. [12] w 6. miesiącu życia wykazali niższą aktywność ślimaka głównie w pasmach 1 4 khz w grupie niemowląt z niedotlenieniem okołoporodowym, jak i w grupie dzieci z niską skalą Apgar. Do miesiąca życia płodowego histologiczny rozwój ślimaka u człowieka zostaje ukończony, podejmuje on już swą funkcję u wcześniaków, jednak nie osiąga pełnej dojrzałości [13]. Wg Salomona do prawidłowego funkcjonowania OHCs niezbędny jest pewien okres dobrego utlenowania, co doprowadza do uaktywnienia pompy elektrolitowej odpowiedzialnej za prawidłową czynność bioelektryczną tych receptorów [14]. Epizod czasowego niedotlenienia ślimaka sprawia, że staje się on bardziej podatny na działanie procesów uszkadzających rozwijających się w następstwie przywrócenia przepływu krwi. Główną rolę odgrywają wolne rodniki tlenowe oraz następstwa powstania zakrzepu w obrębie segmentu naczynia zaopatrującego lub ważnych sieci kapilarnych, w tym prążka naczyniowego. Badany jest również wpływ asfiksji okołoporodowej na wystąpienie apoptozy w obrębie struktur ucha wewnętrznego. Analiza morfologiczna i immunohistochemiczna 8 kości skroniowych pochodzących od 6 noworodków wykazała szczególną wrażliwość OHCs i IHCs, komórek zwoju spiralnego oraz komórek brzeżnych prążka naczyniowego, podczas gdy w obrębie mózgu nie stwierdzono oznak apoptozy. Wyniki te sugerowałyby, że proces apoptozy wywołany asfiksją okołoporodową wcześniej zachodzi w ślimaku niż w tkance mózgowej [15]. Istnieje również osobnicza podatność na niedotlenienie, co potwierdza analiza kości skroniowych 15 płodów martwo urodzonych poddanych przewlekłej asfiksji

5 in utero. W 8 przypadkach stwierdzono patologię błędnika, krwawienie do przestrzeni pery- lub endolimfatycznej lub naloty eozynofilowe w uchu wewnętrznym. W 7 kościach skroniowych podczas oceny pod mikroskopem świetlnym nie uwidoczniono żadnych patologii w uchu wewnętrznym i środkowym [16]. Uzyskane wyniki stanowią potwierdzenie obecności subklinicznych zaburzeń funkcji narządu słuchu na poziomie ślimaka u noworodków ze zmianami w obrębie OUN powstałymi na skutek okołoporodowej asfiksji. Zmiany czynnościowe wykrywane w trakcie rejestracji emisji otoakustycznych wynikają głównie z opóźnienia w dojrzewaniu ślimaka; proces ten jest długotrwały i charakteryzuje się zmiennością osobniczą. Nie bez znaczenia jest także udział innych czynników ryzyka uszkodzenia słuchu, które, współdziałając w okresie newralgicznym dla prawidłowego rozwoju funkcji słuchowej, mogą wywierać swój niekorzystny wpływ. Narząd słuchu człowieka cechuje się jednak znaczną zdolnością do regeneracji i odzyskania swej funkcji po okołoporodowej hipoksji, nawet podczas okresu krytycznego dla rozwoju potencjału wewnątrzślimakowego. Aktywność komórek słuchowych zewnętrznych u noworodków z epizodami niedotlenienia okołoporodowego i następowymi zmianami w obrębie ośrodkowego układu nerwowego oceniana w pierwszych dniach życia jest niższa w porównaniu z grupą dzieci zdrowych. Najintensywniejsze dojrzewanie ślimaka obserwowano do 3. miesiąca życia, po tym czasie zmiany odpowiedzi CEOAEs są subtelne. 1. Grzywna W. Uszkodzenia OUN u noworodków. W: Norska- Borówka I, red. Pediatria t. I. Diagnostyka i leczenie dziecka w okresie noworodkowym. ŚAM Katowice, 1996, s Fenichel GM. Neonatal neurology. Churchill Livingstone Inc. New York, Edinburg, London, and Melbourne, Hall JG. The cochlea and the cochlear nuclei in neonatal asphyxia. Acta Otolaryngol, 1964;194: Koyama S, Kaga K, Sakata H, Iino Y, Kodera K. Pathological findings in the temporal bone of newborn infants with neonatal aspyxia. Acta Oto Laryngol, 2005;125: Vatovec J, Perat MV, Smid L, Gros A. Otoacoustic emissions and auditory assessment in infants at risk for early brain damage. Int J Pediatr Otorhinolaryngol, 2001;58: Cycowicz Y, Schmuel M, Freeman S, Wanszelbaum A, Sohmer H. Perinatal hypoxia and auditory brainstem response thresholds: no evidence of permanent hearing loss. Hear Res, 1988;33: Widziszowska A, Namysłowski G, Genge A, Buczyńska G, Hajduk A, Godula-Stuglik U. Ocena funkcji ślimaka za pomocą emisji otoakustycznej wywołanej trzaskiem (CEOAEs) u noworodków z niedotlenieniem okołoporodowym i następowymi zmianami w obrębie ośrodkowego układu nerwowego. Pol Merk Lek, 2005;19(111): Mietzsch U, Parikh NA, Williams AL, Shankaran S, Lasky RE. Effects of hypoxic-ischemic encephalopathy and wholebody hypothermia on neonatal auditory function: a pilot study. Am J Perinatol, 2008;25(7): van Zanten BGA, Kok MR, Brocaar MP, Sauer PJJ. The clickevoked oto-acoustic emission, c-eoae, in preterm infants in the post conceptional age range between 30 and 68 weeks. Int J Pediatr Otorhinolaryngol, 1995;32(Suppl): Tognola G, Parazzini M, de Jager P, Brienesse P, Ravazzani P, Grandori F. Cochlear maturation and otoacoustic emissions in preterm infants: a time-frequency approach. Hear Res, 2005;199: Kok MR, van Zanten GA, Brocaar MP, Jongejan HTM. Click-evoked otoacoustic emissions in very-low-birthweight infants: a cross-sectional data analysis. Audiology, 1994;33: Zang Z, Wilkinson AR, Jiang ZD. Distortion product otoacoustic emissions at 6 months in term infants after perinatal hypoxia-ischaemia or with low Apgar score. Eur J Pediatr, 2008;167: Pujol R. Maturation of the Human Cochlea. W: Age and otoacoustic emissions: from maturation to aging. Grandori F, Collet L, Ravazzani P. Decker Europe London 1999, s Salomon G, Anthonisen B, Groth J, Thomsen PP. Otoacoustic hearing screening in newborns. W: Screening auditory function of children. Red. Bess FH, Hall III JW. Nashville Wilkerson Center Press, 1992, s Schmutzhard J, Glueckert R, Sergi C, Schwentner I, Abraham I, Schrott-Fischer A. Does perinatal asphyxia induce apoptosis in the inner ear? Hear Res, 2009;250(1 2): Hoing R. Inner ear changes in fetal asphyxia. Laryngol Rhinol Otol, 1991;70: