dr n. med. Antoni Sokalski, Oddział Dializ i Nefrologii Radomskiego Szpitala Specjalistycznego im. T. Chałubinskiego

Transkrypt

1 dr n. med. Antoni Sokalski, Oddział Dializ i Nefrologii Radomskiego Szpitala Specjalistycznego im. T. Chałubinskiego Postępy w diagnostyce i leczeniu nefropatii toczniowej Pod pojęciem nefropatii toczniowej rozumie się zajęcie nerek w przebiegu tocznia rumieniowatego ukłądowego. Zmiany w nerkach spowodowane są odkładaniem się kompleksów immunologicznych w kłębuszkach nerkowych (podśródbłonkowo, podnabłonkowo i/lub w mezangium) [9], a także wzdłuż błon podstawnych cewek nerkowych i w ścianach tętniczek wewnątrznerkowch [21]. Odłożenie się kompleksów immunologicznych zapoczątkowuje rozwój procesu zapalnego prowadzącego do destrukcji miąższu nerkowego. Przez wiele lat kluczową rolę w produkcji autoprzeciwciał w przebiegu tocznia rumieniowatego układowego przypisywano dwuniciowemu DNA (dsdna). Ostatnio pojawiły się jednak argumenty przemawiające przeciwko roli dsdna jako antygenu. Przede wszystkim okazało się, że DNA jest bardzo słabym immunogenem [5]. Ponadto u chorych na toczeń rumieniowaty układowy nie stwierdza się obecności wolnego DNA w krążeniu [12], zaś u zwierząt doświadczalnych po dożylnym wstrzyknięciu przygotowanych in vitro kompleksów DNA-antyDNA rzadko obserwuje się ich kłębuszkową lokalizację [12]. Szereg danych sugeruje, że istotną rolę w indukcji tocznia rumieniowatego układowego odgrywają produkty katabolizmu chromatyny, a w szczególności nukleosomy [5, 15]. Nukleosom zbudowany jest z rdzenia złożonego z par czterech polipeptydowych histonów (H2A, H2B, H3, H4) tworzących oktamer histonowy, który jest otoczony podwójną pętlą DNA. N-terminalne obszary rdzenia histonowego położone są na zewnątrz nukleosomu i posiadają silny dodatni ładunek elektryczny, co ułatwia ich wiązanie z ujemnie naładowanymi resztami siarczanu heparanu i innymi anionowymi determinantami błony podstawnej kłębuszka nerkowego [5]. Wykazano, że dsdna znajduje się w krążeniu w postaci nukleosomów [23]. Źródłem krążących nukleosomów u chorych na toczeń rumieniowaty układowy jest nasilony proces apoptozy, czyli zaprogramowanej śmierci komórek. Bardzo złożony mechanizm tego zjawiska pozostaje niejasny. Jednym z czynników nasilających apoptozę keratynocytów może być ekspozycja skóry na promieniowanie ultrafioletowe [7]. Uwolnione wskutek apoptozy nukleosomy mogą działać jako poliklonalne aktywatory limfocytów B [4], które rozpoczynają produkcję autoprzeciwciał. W toczniu rumieniowatym układowym z niejasnych powodów dochodzi ponadto do wzmożonej ekspresji cząsteczki CD40 na powierzchni makrofagów, limfocytów B, komórek nabłonka nerkowego i komórek śródbłonkowych, a także cząsteczki gp39 na powierzchni komórek T z fenotypem CD4 + i CD8 + [10, 26]. Cząsteczka CD40 jest receptorem dla cząsteczki gp39 i związanie się obu tych cząsteczek zapoczątkowuje zależną od komórek T produkcję przeciwciał przez komórki B [10, 26]. Powstają rozmaite autoprzeciwciała reagujące z nukleosomami, histonami, dsdna i innymi składnikami jąder komórkowych.

2 Zajęcie nerek w przebiegu tocznia rumieniowatego układowego obserwuje się u 35-90% chorych. U ok. 5% chorych nefropatia toczniowa jest jedynym objawem tocznia. Wystąpienie objawów nefropatii toczniowej jest zazwyczaj poprzedzone pojawieniem się zapalenia stawów oraz zmian skórnych, ale u ok. 25 % chorych może być pierwszym objawem choroby [6]. Symptomatologia nefropatii toczniowej jest zróżnicowana. U niektórych chorych nie obserwuje się żadnych zmian w moczu mimo zajęcia nerek przez proces chorobowy [14]. U części chorych objawia się ona krwinkomoczem oraz niewielkim białkomoczem, który może mieć charakter stały lub okresowy. U ok. 40% chorych od początku choroby występuje zespół nerczycowy, z lub bez nadciśnienia tętniczego, który nie różni się od zespołu nerczycowego obserwowanego w pierwotnych glomerulopatiach. U części spośród nich obserwuje się postępujące upośledzenie czynności wydalniczej nerek i rozwoju ich schyłkowej niewydolności wymagającej leczenia nerkozastępczego. Toczniowe zapalenie nerek może mieć czasami przebieg gwałtownie postępujący, z szybko narastającą niewydolnością nerek, niekiedy z krwawieniami z płuc, co może przypominać zespół Goodpasture a [11]. U chorych z ciężkimi zmianami pozanerkowymi i dużą aktywnością serologiczną może wystąpić ostra niewydolność nerek. U kobiet po porodzie lub po poronieniu ostra niewydolność nerek może być pierwszym objawem nierozpoznanego wcześniej tocznia rumieniowatego układowego [16]. W innych przypadkach obserwuje się objawy zespołu Fanconiego, zespołu utraty soli lub dystalnej kwasicy cewkowej z wapnicą nerek, nawrotową kamicą nerkową, hipokaliemią lub nerkową utratą magnezu. W toczniu rumieniowatym układowym zajęciu nerek towarzyszy wzmożona aktywność serologiczna, objawiająca się wzrostem miana przeciwciał anty-dsdna, obniżeniem miana aktywności hemolitycznej komplementu CH 50, a także stężenia składowych C1q, C4 i C3 komplementu. Z klinicznego punktu widzenia objawami źle rokującymi są zespół nerczycowy, nadciśnienie tętnicze, długi czas utrzymywania się zmian w nerkach, hiperazotemia, hipokomplementemia, niedokrwistość i małopłytkowość [2]. Rozpoznanie nefropatii toczniowej w oparciu o obraz kliniczny i testy serologiczne na ogół nie stwarza trudności. Określenie charakteru zmian w nerkach, ich aktywności i stopnia zaawansowania wymaga wykonania biopsji nerki i badania histopatologicznego biopunktatu w mikroskopie świetlnym, fluorescencyjnym i elektronowym [17]. Zmiany w kłębuszkach nerkowych w przebiegu tocznia rumieniowatego układowego stały się podstawą do wyodrębnienia sześciu klas zmian (Tabela I) [8]. Choć nie ma ścisłej korelacji między obrazem morfologicznym zmian kłębuszkowych a symptomatologią i przebiegiem klinicznym [1], najgorsze rokowanie obserwuje się u chorych ze zmianami kłębuszkowymi klasy IV, zwłaszcza gdy obecne są półksiężyce komórkowe i martwica włóknikowata [2, 3]. Charakterystyczną cechą dla toczniowego zapalenia nerek jest możliwość transformacji zmian kłębuszkowych: częściej obserwuje się transformację zmian łagodniejszych w zmiany cięższe niż odwrotnie [1]. Transformacja zmian kłębuszkowych występuje u 15-40% chorych z toczniowym kłębuszkowym zapaleniem nerek, u których wykonano powtórną biopsję nerki [22]. Niekiedy zmianom zapalnym w kłębuszkach nerkowych może towarzyszyć zakrzepica pętli włośniczkowych lub małych tętniczek. Badanie histopatologiczne biopunktatu nerki umożliwia ponadto półilościowe określenie wskaźnika aktywności i wskaźnika przewlekłości zmian w nerkach (Tabela II) [3]. Mimo że niektórzy autorzy wskazują na stosunkowo małą powtarzalność oceny tych wskaźników,

3 to wydaje się, iż w rękach doświadczonego patologa mogą one dostarczyć pożytecznych informacji [25]. Wysoki wskaźnik aktywności i przewlekłości jest objawem rokującym źle [2, 3], choć wysoki wskaźnik aktywności może wskazywać na potencjalną odwracalność zmian po zastosowaniu agresywnego leczenia [24]. Wskaźniki te mogą ulegać istotnym zmianom w przebiegu choroby [13]. Z przedstawionych wyżej danych wynika, że badanie morfologiczne biopunktatu nerki w toczniu rumieniowatym układowym dostarcza jedynie informacji o charakterze zmian oraz ich aktywności i przewlekłości w chwili wykonania biopsji. Chociaż duża zmienność obrazu morfologicznego w samoistnym przebiegu choroby w znacznym stopniu ogranicza jego wartość prognostyczną [1], to badanie to umożliwia identyfikację chorych, którzy wymagają agresywnego leczenia [17]. W toczniu rumieniowatym układowym biopsję nerki i badanie morfologiczne biopunktatu należy wykonać w każdym przypadku z białkomoczem powyżej 2 g/d i/lub obniżającą się filtracją kłębuszkową [18]. Z powodu rozbieżności między obrazem klinicznym i morfologicznym w nefropatii toczniowej niektórzy autorzy [1] są zwolennikami wykonania biopsji nerki u każdego chorego z toczniem rumieniowatym układowym, bez względu na obecność czy brak klinicznych objawów zajęcia nerek; dotychczas nie ma jednak żadnych przekonywających dowodów, aby takie postępowanie miało jakikolwiek wpływ na odległe rokowanie u tych chorych. Wskazania do powtórnej biopsji nerki są następujące [22]: 1) poprawa kliniczna pod wpływem leczenia przy utrzymującym się białkomoczu: biopsja nerki może wówczas pomóc w podjęciu decyzji, czy zmniejszyć dawki stosowanych leków, czy też można je odstawić; 2) utrzymujący się lub nawracający zespół nerczycowy: biopsja nerki umożliwi ustalenie, czy nie doszło do transformacji histologicznej oraz podjęcie decyzji co do intensyfikacji leczenia immunosupresyjnego; 3) powolne pogarszanie się czynności wydalniczej nerek: biopsja nerki ułatwi podjęcie decyzji co do zastosowania leczenia agresywnego w celu poprawienia czynności nerek. Celem leczenia nefropatii toczniowej jest zmniejszenie natężenia objawów choroby i powstrzymanie jej progresji. U chorych z łagodnym rozplemowym toczniowym zapaleniem nerek skuteczne jest podawanie prednisonu w dawce 0,5 mg/ kg m.c./d przez przynajmniej 6 miesięcy, choć do wywołania pełnej remisji schorzenia zazwyczaj konieczne jest dłuższe leczenie [2]. U chorych z aktywnym ogniskowym i rozlanym rozplemowym i błoniasto-rozplemowym toczniowym zapaleniem nerek stosuje się skojarzone leczenie immunosupresyjne [2, 18]. Stosuje się prednison w dawce 0,5 1 mg/kg m.c./d początkowo przez 4 tygodnie, po czym dawkę leku stopniowo zmniejsza się do 0,25 mg/kg m.c. co drugi dzień. Jednocześnie stosuje się cyklofosfamid metodą pulsacyjną, tj. w infuzjach dożylnych jeden raz w miesiącu w dawce 750 mg/m 2 powierzchni ciała (jeśli GFR < 30 ml/min., to dawkę cyklofosfamidu zmniejszamy do 500 mg/m 2 powierzchni ciała) w 150 ml fizjologicznego roztworu chlorku sodu w ciągu minut. Jeżeli po dniach od podania powyższej dawki cyklofosfamidu liczba krwinek białych we krwi obwodowej jest powyżej 1500/µl, następną dawkę cyklofosfamidu można zwiększyć do 1000 mg/m 2 powierzchni ciała. Z uwagi na ryzyko krwotocznego zapalenia pęcherza moczowego po infuzji cyklofosfamidu podaje się doustnie lub dożylnie mesna, płyny w ilości przynajmniej 2 l/d i zaleca się częste opróżnianie pęcherza moczowego.

4 Po 6 miesiącach dożylne infuzje cyklofosfamidu stosuje się rzadziej, tj. co trzy miesiące. Po podaniu sumarycznej dawki cyklofosfamidu 150 mg/kg m.c. należy go zastąpić azatiopryną w dawce 1,0 1,5 mg/kg/m.c./d. Przy gwałtownie postępującym przebiegu toczniowego zapalenia nerek skojarzone leczenie prednisonem i cyklofosfamidem poprzedza się dożylnymi infuzjami metyloprednisolonu w dawce mg przez 3 kolejne dni. Leczenie błoniastego toczniowego zapalenia nerek rozpoczyna się od podawania prednisonu w dawce 1 mg/kg m.c./d przez 8 tygodni, którą stopniowo zmniejsza się do mg co drugi dzień. Jeżeli po 2 miesiącach stosowania prednisonu zespół nerczycowy utrzymuje się, należy rozważyć dołączenie cyklofosfamidu w comiesięcznych infuzjach dożylnych. Dołączenie plazmaferezy do standardowego leczenia prednisonem i cyklofosfamidem nie poprawia wyników leczenia [19]. Cyklosporyna A okazała się nieprzydatna do leczenia toczniowego zapalenia nerek. Wprawdzie prowadzi ona do zmniejszenia białkomoczu, ale nie wpływa na produkcję autoprzeciwciał, działa nefrotoksycznie, a po jej odstawieniu dochodzi do szybkiego zaostrzenia choroby [5]. Obiecującym sposobem leczenia nefropatii toczniowej może być stosowanie przeciwciał monoklonalnych przeciwko cząsteczce gp 39 [Tumlin]. U chorych, u których rozwinęła się schyłkowa niewydolność nerek, stosuje się leczenie nerkozastępcze. W czasie leczenia powtarzanymi hemodializami aktywność choroby wyraźnie zmniejsza się, dzięki czemu u niektórych chorych możliwe jest przerwanie dializoterapii. Po przeszczepieniu nerki aktywność choroby ulega dalszemu zmniejszeniu, a czas przeżycia przeszczepionej nerki jest podobny jak u chorych bez toczniowego zapalenia nerek [5]. Piśmiennictwo 1.Adler S.G. i wsp.: Secondary glomerular diseases. W: The kidney, pod red. B.M. Brenner. Saunders, Philadelphia 1996, str Austin H.A., Balow J.E.: Natural history and treatment of lupus nephritis. Semin. Nephrol., 1999, 19, Austin H.A. i wsp.: Prognostic factors in lupus nephritis. Am. J. Med., 1983, 75, Bell D.A. i wsp.: Immunogenic DNA-related factors. Nucleosomes spontaneously released form normal lymphoid cells stimulate proliferation and imunoglobulin synthesis of normal mouse thymocytes. J. Clin. Invest., 1990, 85, Berden J.H.M.: Lupus nephritis. Kidney Int., 1997, 52, Cameron J.S.: The treatment of lupus nephritis. Ped. Nephrol., 1989, 3, Casciola Rosen L.A. i wsp.: Autoantigens targeted in systemic lupus erythematosus are clustered in two populations of surface structures on apoptotic keratinocytes. J. Exp. Med., 1994, 179, Churg J. i wsp.: Lupus nephritis. W: Renal diseases. Classification and atlas of glomerular diseases, pod red. J. Churg, J. Bernstein and R.J. Glassock. Igaku-shoin, New York 1995, str Couser W.G.: Am. J. Kidney Dis., 1982, 2, Desai-Mehta A. i wsp.: Hyperexpression of CD40 ligand by B and T cells in human lupus and its role in pathogenic autoantibody production. J. Clin. Invest., 1996, 97, Eagen J.W. i wsp.: Pulmonary hemorrhage in systemic lupus erythematosus. Medicine, 1978, 57, Eilat D.: Crossreactions of anti-dna antibodies and the central dogma of lupus nephritis. Immunol. Today, 1985, 6, Esdaile J.M. i wsp.: The pathogenesis and prognosis of lupus nephritis: information from repeat renal biopsy. Semin. Arthritis Rheum., 1993, 23, Font J. i wsp.: Silent renal disease in systemic lupus erythematosus. Clin. Nephrol., 1987, 27, Fournié G.J., Druet P.: Towards understanding the pathogenesis of SLE. Nephrol. Dial. Transplant., 1996, 11, Imbasciati E. i wsp.: Lupus nephropathy and pregnancy. A study of 26 pregnancies in patients with systemic lupus erythematosus and nephritis. Nephron, 1984, 36,

5 Kashgarian M.: Lupus nephritis: lessons from the path lab. Kidney Int., 1994, 45, Klinger M. i wsp.: Rozpoznawanie i leczenie nefropatii w przebiegu chorób układowych. W: Standardy postępowania w rozpoznawaniu i leczeniu chorób nerek, pod red. B. Rutkowskiego i S. Czekalskiego. MAKmed, Gdańsk 2001, str Lewis E.J. i wsp.: A controlled trial of plasmapheresis therapy in severe lupus nephritis. New Engl. J. Med., 1992, 326, Merkel F. i wsp.: Therapeutic options for critically ill patients suffering from progressive lupus nephritis or Goodpasture s syndrome. Kidney Int., 1998, 53 (suppl. 64), S31-S Park M.H. i wsp.: Tubulointerstitial disease in lupus nephritis: relationship to immune deposits, interstitial inflammation, glomerular changes, renal function and prognosis. Nephron, 1986, 44, Ponticelli C., Moroni G.: Renal biopsy in lupus nephritis what for, when and how often? Nephrol. Dial. Transplant., 1998, 13, Rumore P.M., Steinman C.R.: Endogenous circulating DNA in systemic lupus erythematosus. Occurrence as multimeric complexes bound to histone. J. Clin. Invest., 1990, 86, Schwartz M.M. i wsp.: The prognosis of segmental glomerulonephritis in systemic lupus erythematosus. Kidney Int., 1987, 32, Schwartz M.M. i wsp.: Irreproducibility of the activity and chronicity indices limits their utility in the management of lupus nephritis. Am. J. Kidney Dis., 1993, 21, Tumlin J.A.: Lupus nephritis: novel immunosuppressive modalities and future directions. Semin. Nephrol., 1999, 19, Tabela I. Morfologiczna klasyfikacja zmian w kłębuszkach nerkowych w przebiegu tocznia rumieniowatego układowego wg WHO Klasa Opis I II Obraz prawidłowych kłębuszków w mikroskopie świetlnym, fluorescencyjnym i elektronowym Mezangialne rozplemowe toczniowe zapalenie nerek: a. w mikroskopie świetlnym obraz prawidłowych kłębuszków nerkowych, ale w mikroskopie fluorescencyjnym i elektronowym obecne złogi immunologiczne; b. w mikroskopie świetlnym widoczny umiarkowany rozrost komórek mezangium i przyrost macierzy mezangium. III Ogniskowe i segmentalne rozplemowe toczniowe zapalenie nerek: a. z obecnością aktywnych zmian martwiczych; b. ze wspólistnieniem zmian aktywnych i stwardnienia kłębuszków; c. z włóknieniem i szkliwieniem kłębuszków lub ich segmentów. IV Rozlane rozplemowe lub błoniasto-rozplemowe toczniowe zapalenie nerek: a. bez segmentalnej martwicy włóknikowatej; b. z aktywnymi zmianami martwiczymi;

6 kłębuszków; c. ze współistnieniem aktywnych zmian rozplemowych i stwardnienia d. z przewagą włóknienia i szkliwienia kłębuszków. V Błoniaste toczniowe zapalenie nerek VI Zaawansowane stwardnienie kłębuszków nerkowych =================================================================== Tabela II. Wskaźnik aktywności i wskaźnik przewlekłości w toczniowym zapaleniu nerek [3] Wskaźnik aktywności Wskaźnik przewlekłości Zmiany w kłębuszkach Rozrost komórek Martwica włóknikowata, rozpad jąder komórkowych Półksiężyce komórkowe* Zakrzepy szkliste, "pętle drutu" Nacieczenie leukocytarne Stwardnienie kłębuszków nerkowych Półksiężyce włókniste Zmiany cewkowo-śródmiąższowe Nacieczenie komórek jednojądrzastych Włóknienie śródmiąższowe Zanik cewek nerkowych =================================================================== Każdy element ocenia się w skali 0 3 *Wskaźnik natężenia martwicy włóknikowatej i półksiężyców komórkowych mnoży się przez 2. Maksymalny wskaźnik aktywności wynosi 24, zaś maksymalny wskaźnik przewlekłości wynosi 12.