Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla pacjenta Twynsta 40 mg/10 mg tabletki telmisartan/ amlodypina

Transkrypt

1 Ulotka dołączona do opakowania: informacja dla pacjenta Twynsta 40 mg/10 mg tabletki telmisartan/ amlodypina Należy uważnie zapoznać się z treścią ulotki przed zastosowaniem leku, ponieważ zawiera ona informacje ważne dla pacjenta. - Należy zachować tę ulotkę, aby w razie potrzeby móc ją ponownie przeczytać. - Należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty w razie jakichkolwiek wątpliwości. - Lek ten przepisano ściśle określonej osobie. Nie należy go przekazywać innym. Lek może zaszkodzić innej osobie, nawet jeśli objawy jej choroby są takie same. - Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie możliwe objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy powiedzieć o tym lekarzowi lub farmaceucie. Spis treści ulotki: 1. Co to jest lek Twynsta i w jakim celu się go stosuje 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Twynsta 3. Jak stosować lek Twynsta 4. Możliwe działania niepożądane 5. Jak przechowywać lek Twynsta 6. Zawartość opakowania i inne informacje 1. Co to jest lek Twynsta i w jakim celu się go stosuje Lek Twynsta zawiera dwie substancje czynne telmisartan i amlodypinę. Obydwie substancje działają poprzez obniżanie ciśnienia tętniczego. - Telmisartan należy do grupy antagonistów receptora angiotensyny II. Angiotensyna II to wytwarzana w organizmie substancja, która powoduje obkurczanie się naczyń krwionośnych, a przez to zwiększenie ciśnienia tętniczego. Działanie telmisartanu polega na hamowaniu działania angiotensyny II. - Amlodypina należy do grupy antagonistów wapnia. Amlodypina zapobiega przenikaniu wapnia do ścian naczyń krwionośnych, co zapobiega zwężaniu się naczyń krwionośnych. Oznacza to, że obie te substancje czynne zapobiegają zwężaniu się naczyń krwionośnych. Tym samym lek ten powoduje rozkurcz naczyń krwionośnych i obniżenie ciśnienia tętniczego. Lek Twynsta jest stosowany w leczeniu nadciśnienia tętniczego - u dorosłych pacjentów, u których ciśnienie tętnicze nie jest wystarczająco kontrolowane za pomocą amlodypiny. - u dorosłych pacjentów przyjmujących telmisartan i amlodypinę w oddzielnych tabletkach oraz którzy dla wygody chcą przyjmować te same dawki w jednej tabletce. Nieleczone nadciśnienie tętnicze może prowadzić do uszkodzenia naczyń krwionośnych w kilku narządach, co powoduje ryzyko ciężkich zaburzeń, takich jak zawał serca, niewydolność serca lub nerek, udar lub ślepota. Na ogół nie ma żadnych objawów nadciśnienia tętniczego przed wystąpieniem uszkodzenia narządów. Z tego względu istotne są regularne pomiary ciśnienia tętniczego, które potwierdzą, czy jego wartości są prawidłowe. 2. Informacje ważne przed zastosowaniem leku Twynsta Kiedy nie stosować leku Twynsta jeśli u pacjenta występuje alergia na telmisartan lub amlodypinę, lub którykolwiek z pozostałych składników tego leku (wymienione w punkcie 6); jeśli u pacjenta stwierdzono alergię na inne leki z grupy pochodnych dihydropirydyny (typ antagonistów wapnia); po 3 miesiącu ciąży. (Należy również unikać stosowania leku Twynsta we wcześniejszym okresie ciąży, patrz punkt Ostrzeżenia i środki ostrożności oraz punkt Ciąża); 128

2 jeśli u pacjenta występują ciężkie choroby wątroby lub niedrożność przewodów żółciowych (zaburzenia odpływu żółci z wątroby lub pęcherzyka żółciowego); jeśli u pacjenta stwierdzono ciężkie niedociśnienie (w tym wstrząs); jeśli u pacjenta występuje mała pojemność minutowa serca z powodu ciężkiej choroby serca; jeśli pacjent ma cukrzycę lub zaburzenia czynności nerek i jest leczony lekiem obniżającym ciśnienie krwi zawierającym aliskiren. Jeżeli u pacjenta występuje którakolwiek z powyższych sytuacji, należy porozmawiać z lekarzem przed zastosowaniem leku Twynsta. Ostrzeżenia i środki ostrożności Należy skonsultować się z lekarzem jeśli u pacjenta występuje lub występowało którekolwiek z poniższych zaburzeń lub chorób: choroba nerek lub stan po przeszczepieniu nerki; zwężenie naczyń krwionośnych jednej lub obydwu nerek (zwężenie tętnic nerkowych); choroba wątroby; choroba serca; zwiększone stężenie aldosteronu (które prowadzi do zatrzymywania wody i soli w organizmie, łącznie z zaburzeniami stężenia różnych elektrolitów we krwi); niskie ciśnienie tętnicze (niedociśnienie), które występuje zwłaszcza u osób odwodnionych (z nadmierną utratą wody z organizmu) lub z niedoborem soli w wyniku przyjmowania leków moczopędnych, diety z ograniczeniem soli, biegunki lub wymiotów; zwiększenie stężenia potasu we krwi; cukrzyca; zwężenie aorty; ból w klatce piersiowej związany z sercem, również w spoczynku lub po minimalnym wysiłku (niestabilna dusznica bolesna); zawał mięśnia serca w ciągu ostatnich czterech tygodni. Przed rozpoczęciem stosowania leku Twynsta należy omówić to z lekarzem: jeśli pacjent przyjmuje którykolwiek z poniższych leków stosowanych w leczeniu wysokiego ciśnienia krwi: - inhibitor konwertazy angiotensyny (ACE) (ang. Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors, ACEI) (na przykład enalapryl, lizynopryl, ramipryl), w szczególności jeśli pacjent ma zaburzenia czynności nerek związane z cukrzycą. - aliskiren. Lekarz prowadzący może monitorować czynność nerek, ciśnienie krwi oraz stężenie elektrolitów (np. potasu) we krwi w regularnych odstępach czasu. Patrz także informacje pod nagłówkiem Kiedy nie stosować leku Twynsta. jeśli pacjent przyjmuje digoksynę. W przypadku planowanej operacji lub znieczulenia należy poinformować lekarza o przyjmowaniu leku Twynsta. Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania leku Twynsta u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Lek Twynsta a inne leki Należy powiedzieć lekarzowi lub farmaceucie o wszystkich lekach przyjmowanych przez pacjenta obecnie lub ostatnio, a także o lekach, które pacjent planuje przyjmować. Lekarz może zmienić dawkowanie tych leków lub przedsięwziąć inne środki ostrożności. W niektórych przypadkach może być konieczne odstawienie któregoś z tych leków. Dotyczy to w szczególności leków wymienionych poniżej, gdy są przyjmowane jednocześnie z lekiem Twynsta: 129

3 leki zawierające lit, stosowane w leczeniu niektórych postaci depresji; leki, które mogą zwiększać stężenie potasu we krwi, takie jak substytuty soli zawierające potas, leki moczopędne oszczędzające potas; antagoniści receptora angiotensyny II; inhibitory ACE lub aliskiren (patrz także pod nagłówkiem Kiedy nie stosować leku Twynsta oraz Ostrzeżenia i środki ostrożności ); NLPZ (niesteroidowe leki przeciwzapalne, np. kwas acetylosalicylowy lub ibuprofen), heparyna, leki immunosupresyjne (np. cyklosporyna lub takrolimus) oraz antybiotyk trimetoprim; ryfampicyna, leki zawierające wyciąg z dziurawca; leki stosowane w leczeniu zakażenia wirusem HIV/AIDS (np. rytonawir) lub w leczeniu zakażeń grzybiczych (np. ketokonazol); erytromycyna (antybiotyk); diltiazem (lek nasercowy); symwastatyna stosowana w leczeniu zwiększonego stężenia cholesterolu; digoksyna. Tak jak w wypadku innych leków obniżających ciśnienie tętnicze, działanie leku Twynsta może zostać zmniejszone podczas jednoczesnego przyjmowania NLPZ (niesteroidowych leków przeciwzapalnych, np. kwasu acetylosalicylowego lub ibuprofenu) lub kortykosteroidów. Lek Twynsta może nasilać działanie obniżające ciśnienie tętnicze innych leków przeciwnadciśnieniowych lub leków o potencjale obniżania ciśnienia tętniczego (np. baklofen, amifostyna, neuroleptyki oraz leki przeciwdepresyjne). Działanie hipotensyjne może być nasilone przez alkohol. Może być ono odczuwalne jako zawroty głowy podczas wstawania. Twynsta z jedzeniem i piciem Patrz punkt 3. Podczas przyjmowania leku Twynsta nie należy pić soku grejpfrutowego ani jeść grejpfrutów, ponieważ grejpfrut i sok grejpfrutowy mogą prowadzić u niektórych pacjentów do zwiększenia stężenia substancji czynnej amlodypiny we krwi i nasilać działanie obniżające ciśnienie tętnicze leku Twynsta. Ciąża i karmienie piersią Ciąża Należy poinformować lekarza o podejrzeniu (lub planowaniu) ciąży. Lekarz zazwyczaj zaleci przerwanie stosowania leku Twynsta przed planowaną ciążą lub natychmiast po potwierdzeniu ciąży oraz zaleci przyjmowanie innego leku zamiast leku Twynsta. Nie zaleca się stosowania leku Twynsta we wczesnym okresie ciąży i nie wolno go stosować po 3 miesiącu ciąży, ponieważ stosowany w tym okresie może poważnie zaszkodzić dziecku. Karmienie piersią Należy poinformować lekarza o karmieniu piersią lub zamiarze karmienia piersią. Nie zaleca się stosowania leku Twynsta podczas karmienia piersią, zwłaszcza w przypadku karmienia piersią noworodka lub wcześniaka. Lekarz może zalecić stosowanie innego leku. Przed zastosowaniem jakiegokolwiek leku należy poradzić się lekarza lub farmaceuty. 130

4 Prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn U niektórych pacjentów leczonych z powodu nadciśnienia mogą występować działania niepożądane, takie jak omdlenia, senność, zawroty głowy lub uczucie wirowania. Jeśli wystąpią takie działania niepożądane nie wolno prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn. Lek Twynsta zawiera sorbitol. Jeżeli stwierdzono wcześniej u pacjenta nietolerancję niektórych cukrów, pacjent powinien skontaktować się z lekarzem przed przyjęciem leku. 3. Jak stosować lek Twynsta Ten lek należy zawsze stosować zgodnie z zaleceniami lekarza. W razie wątpliwości należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. Zalecana dawka leku Twynsta to jedna tabletka na dobę. Należy starać się przyjmować tabletkę codziennie o tej samej porze. Tabletkę leku Twynsta należy wyjąć z blistra wyłącznie bezpośrednio przed zażyciem. Lek Twynsta można przyjmować podczas posiłku lub niezależnie od posiłku. Tabletki należy połykać popijając niewielką ilością wody lub innego napoju bezalkoholowego. Jeśli u pacjenta występują zaburzenia czynności wątroby, zazwyczaj stosowana dawka nie może być większa niż jedna tabletka o mocy 40 mg/5 mg lub jedna tabletka o mocy 40 mg/10 mg na dobę. Przyjęcie większej niż zalecana dawki leku Twynsta W przypadku zażycia zbyt dużej liczby tabletek należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem, farmaceutą lub zgłosić się do oddziału pomocy doraźnej najbliższego szpitala. Może wystąpić niskie ciśnienie tętnicze oraz szybka czynność serca. Zgłaszano również wolną czynność serca, zawroty głowy, pogorszenie czynności nerek, w tym niewydolność nerek, znaczne oraz długotrwałe niedociśnienie tętnicze, w tym wstrząs oraz zgon. Pominięcie przyjęcia leku Twynsta W przypadku pominięcia dawki leku należy ją jak najszybciej przyjąć i kontynuować przyjmowanie leku zgodnie z zaleceniami lekarza. W przypadku pominięcia tabletki jednego dnia, należy przyjąć zwykłą dawkę kolejnego dnia. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętych dawek. Przerwanie stosowania leku Twynsta Ważne jest, aby lek Twynsta przyjmować codziennie, dopóki lekarz nie zaleci inaczej. W przypadku wrażenia, że działanie leku Twynsta jest za mocne lub za słabe, należy skonsultować się z lekarzem lub farmaceutą. W razie jakichkolwiek dalszych wątpliwości związanych ze stosowaniem leku należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. 131

5 4. Możliwe działania niepożądane Jak każdy lek, ten lek może powodować działania niepożądane, chociaż nie u każdego one wystąpią. Niektóre działania niepożądane mogą być ciężkie i wymagają natychmiastowej pomocy medycznej: W przypadku wystąpienia któregokolwiek z następujących objawów należy natychmiast skontaktować się z lekarzem: Posocznica (często nazywana zatruciem krwi, będąca ciężkim zakażeniem, z reakcją zapalną całego organizmu), nagły obrzęk skóry i błon śluzowych (obrzęk naczynioruchowy). Powyższe działania niepożądane występują rzadko (mogą wystąpić do 1 na 1000 pacjentów), ale są niezwykle ciężkie, w takim przypadku należy przerwać przyjmowanie leku i natychmiast skontaktować się z lekarzem. Jeśli powyższe objawy nie są leczone, mogą zakończyć się zgonem. Zwiększoną częstość występowania posocznicy obserwowano u osób przyjmujących telmisartan w monoterapii, nie można jej jednak wykluczyć w przypadku terapii lekiem Twynsta. Częste działania niepożądane (mogą wystąpić do 1 na 10 pacjentów): Zawroty głowy, obrzęk okolicy kostek Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić do 1 na 100 pacjentów): Senność, migrena, ból głowy, mrowienie lub drętwienie rąk lub stóp, uczucie wirowania, wolna czynność serca, kołatanie serca (świadomość bicia serca), niskie ciśnienie tętnicze (niedociśnienie), zawroty głowy podczas wstawania (niedociśnienie ortostatyczne), nagłe zaczerwienienie (zwłaszcza twarzy), kaszel, ból żołądka (ból brzucha), biegunka, nudności, świąd, bóle stawów, kurcze mięśni, bóle mięśni, zaburzenia erekcji, osłabienie, ból w klatce piersiowej, zmęczenie, obrzmienie (obrzęk), zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić do 1 na 1000 pacjentów): Zakażenia pęcherza moczowego, uczucie smutku (depresja), niepokój, bezsenność, omdlenia, uszkodzenie nerwów w rękach lub stopach, zmniejszona wrażliwość zmysłu dotyku, zaburzenia smaku, drżenie, wymioty, powiększenie dziąseł, dolegliwości w obrębie jamy brzusznej, suchość błon śluzowych jamy ustnej, wyprysk (zaburzenie skóry), zaczerwienienie skóry, wysypka, ból pleców, ból nóg, oddawanie moczu w nocy, złe samopoczucie, zwiększone stężenie kwasu moczowego we krwi. Następujące działania niepożądane obserwowano w przypadku leczenia telmisartanem lub amlodypiną; działania te mogą również wystąpić po zastosowaniu leku Twynsta: Telmisartan U pacjentów przyjmujących sam telmisartan zgłaszano występowanie następujących dodatkowych działań niepożądanych: Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić do 1 na 100 pacjentów): Zakażenia dróg moczowych, zakażenia górnych dróg odechowych (np. ból gardła, zapalenie zatok, przeziębienie), niedobór krwinek czerwonych (niedokrwistość), duże stężenie potasu we krwi, duszności, wzdęcia, zwiększona potliwość, uszkodzenie nerek, w tym nagłe zahamowanie czynności nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny. 132

6 Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić do 1 na 1000 pacjentów): Zwiększenie liczby krwinek białych pewnego typu (eozynofilia), mała liczba płytek krwi (małopłytkowość), reakcja alergiczna (np. wysypka, świąd, trudności w oddychaniu, świszczący oddech, obrzęk twarzy lub niskie ciśnienie tętnicze), małe stężęnia cukru we krwi (u pacjentów z cukrzycą), zaburzenia widzenia, szybka czynność serca, nieżyt żołądka, nieprawidłowa czynność wątroby*, pokrzywka, wysypka polekowa, zapalenie ścięgien, choroba grypopodobna (np. ból mięśni, ogólnie złe samopoczucie), zmniejszenie stężenia hemoglobiny (białka krwi), zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi. *większość przypadków nieprawidłowej czynności wątroby / zaburzeń czynności wątroby po wprowadzeniu do obrotu telmisartanu występowała u Japończyków. Prawdopodobieństwo występowania tego działania niepożądanego jest większe u Japończyków. Amlodypina U pacjentów przyjmujących samą amlodypinę zgłaszano występowanie następujących dodatkowych działań niepożądanych: Niezbyt częste działania niepożądane (mogą wystąpić do 1 na 100 pacjentów): Zmiany nastroju, zaburzenia widzenia, dzwonienie w uszach, duszność, kichanie/katar, zmiana częstości oddawania stolca, wypadanie włosów, nietypowe siniaki i krwawienia (uszkodzenie płytek krwi), odbarwienie skóry, zwiększone pocenie się, trudności w oddawaniu moczu, zwiększona częstotliwość oddawania moczu zwłaszcza w nocy, powiększenie piersi u mężczyzn, ból, zwiększenie masy ciała, zmniejszenie masy ciała. Rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić do 1 na 1000 pacjentów): Stan splątania. Bardzo rzadkie działania niepożądane (mogą wystąpić do 1 na pacjentów): Zmniejszona liczba krwinek białych (leukopenia), mała liczba płytek krwi (małopłytkowość), reakcja alergiczna (np. wysypka, świąd, trudności w oddychaniu, świszczący oddech, obrzęk twarzy lub niskie ciśnienie tętnicze), nadmierne stężenie cukru we krwi, niekontrolowane drgania lub kurcze mięśni, zawał serca, zaburzenia rytmu serca, zapalenie naczyń krwionośnych, zapalenie trzustki, zapalenie śluzówki żołądka (zapalenie żołądka), zapalenie wątroby, zażółcenie skóry (żółtaczka), zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych z żółtaczką, nagły obrzęk skóry i błon śluzowych (obrzęk naczynioruchowy), ciężkie reakcje skórne, pokrzywka, ciężkie reakcje alergiczne z powstawaniem pęcherzy na skórze i błonach śluzowych (złuszczające zapalenie skóry, zespół Stevensa-Johnsona), zwiększona wrażliwość skóry na słońce. Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy niepożądane, w tym wszelkie możliwe objawy niepożądane niewymienione w ulotce, należy zwrócić się do lekarza lub farmaceuty. 5. Jak przechowywać lek Twynsta Lek należy przechowywać w miejscu niewidocznym i niedostępnym dla dzieci. Nie stosować tego leku po upływie terminu ważności umieszczonego na opakowaniu lub blistrze po: Termin ważności. Termin ważności oznacza ostatni dzień podanego miesiąca. Lek nie wymaga szczególnych warunków temperatury podczas przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią. Tabletkę leku Twynsta należy wyjąć z blistra wyłącznie bezpośrednio przed zażyciem. 133

7 Leków nie należy wyrzucać do kanalizacji ani domowych pojemników na odpadki. Należy zapytać farmaceutę, jak usunąć leki, których się już nie używa. Takie postępowanie pomoże chronić środowisko. 6. Zawartość opakowania i inne informacje Co zawiera lek Twynsta - Substancjami czynnymi są telmisartan i amlodypina. - Każda tabletka zawiera 40 mg telmisartanu i 10 mg amlodypiny (jako benzenosulfonian). - Pozostałe substancje pomocnicze to: krzemionka koloidalna bezwodna, błękit brylantowy FCF (E133), żelaza tlenek czarny (E172), żelaza tlenek żółty (E172), magnezu stearynian, skrobia kukurydziana, meglumina, celuloza mikrokrystaliczna, powidon K25, skrobia żelowana, sodu wodorotlenek, sorbitol (E420). Jak wygląda lek Twynsta i co zawiera opakowanie Tabletki Twynsta 40 mg/10 mg są niebiesko-białe, owalne, dwuwarstwowe, z wytłoczonym kodem produktu A2 na jednej stronie i logo firmy na drugiej stronie. Lek Twynsta jest dostępny w składanym pudełku, zawierającym 14, 28, 56, 98 tabletek w blistrach Aluminium/Aluminium oraz w składanym pudełku zawierającym 30 x 1, 90 x 1, 360 (4 x 90 x 1) tabletek w perforowanych blistrach typu unit-dose z Aluminium/Aluminium. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. Podmiot odpowiedzialny Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 D Ingelheim am Rhein Niemcy Wytwórca Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Binger Str. 173 D Ingelheim am Rhein Niemcy 134

8 W celu uzyskania bardziej szczegółowych informacji należy zwrócić się do miejscowego przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego. België/Belgique/Belgien SCS Boehringer Ingelheim Comm.V Tél/Tel: България Бьорингер Ингелхайм РЦВ ГмбХ и Ко КГ - клон България Тел: Česká republika Boehringer Ingelheim spol. s r.o. Tel: Danmark Boehringer Ingelheim Danmark A/S Tlf: Deutschland Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Tel: +49 (0) Eesti Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Eesti Filiaal Tel: Ελλάδα Boehringer Ingelheim Ellas A.E. Tηλ: España Boehringer Ingelheim España S.A. Tel: France Boehringer Ingelheim France S.A.S. Tél: Hrvatska Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o. Tel: Ireland Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: Lietuva Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Lietuvos filialas Tel.: Luxembourg/Luxemburg SCS Boehringer Ingelheim Comm.V Tél/Tel: Magyarország Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Magyarországi Fióktelepe Tel.: Malta Boehringer Ingelheim Ltd. Tel: Nederland Boehringer Ingelheim b.v. Tel: +31 (0) Norge Boehringer Ingelheim Norway KS Tlf: Österreich Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Tel: Polska Boehringer Ingelheim Sp. z o.o. Tel.: Portugal Boehringer Ingelheim, Lda. Tel: România Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Viena - Sucursala Bucuresti Tel: Slovenija Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Podružnica Ljubljana Tel:

9 Ísland Vistor hf. Sími: Italia Boehringer Ingelheim Italia S.p.A. Tel: Κύπρος Boehringer Ingelheim Ellas A.E. Tηλ: Latvija Boehringer Ingelheim RCV GmbH & CO KG Latvijas filiāle Tel: Slovenská republika Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG organizačná zložka Tel: Suomi/Finland Boehringer Ingelheim Finland Ky Puh/Tel: Sverige Boehringer Ingelheim AB Tel: United Kingdom Boehringer Ingelheim Ltd. Tel: Data ostatniej aktualizacji ulotki: Szczegółowa informacja o tym leku jest dostępna na stronie internetowej Europejskiej Agencji Leków (EMA): 136

10 Aneks IV Wnioski naukowe, podstawy zmiany warunków pozwoleń na dopuszczenie do obrotu oraz szczegółowe wyjaśnienie różnic w podstawach naukowych w stosunku do zalecenia PRAC 155

11 Wnioski naukowe oraz szczegółowe wyjaśnienie podstaw naukowych różnic w stosunku do zalecenia PRAC 1 Ogólne podsumowanie oceny naukowej przez PRAC Układ renina-angiotensyna (ang. renin-angiotensin system, RAS) jest układem hormonalnym regulującym ciśnienie krwi i równowagę płynów w organizmie. Środki oddziałujące na RAS blokują ten układ na poszczególnych etapach jego działania, powodując obniżenie ciśnienia krwi. Ich stosowanie w leczeniu nadciśnienia tętniczego i jego powikłań (w tym ostrego zawału mięśnia sercowego, zastoinowej niewydolności serca i przewlekłej choroby nerek) jest zalecane w wielu obecnych wytycznych klinicznych. Do środków oddziałujących na RAS należą inhibitory konwertazy angiotensyny (inhibitory ACE, takie jak np. benazepryl, kaptopryl, cilazapryl, delapryl, enalapryl, fozynopryl, imidapryl, lizynopryl, moeksypryl, peryndopryl, chinapryl, ramipryl, spirapryl, trandolapryl czy zofenopryl), antagoniści receptora angiotensyny (ARB), jak kandesartan, telmisartan, walsartan, irbesartan, eprosartan, olmesartan, losartan i azylsartan oraz bezpośrednie inhibitory reniny, np. aliskiren. Koncepcja stosowania tzw. podwójnej blokady układu RAS poprzez skojarzone podawanie kilku środków oddziałujących na RAS powstała pod koniec lat 90. XX wieku w oparciu o eksperymentalny model zakładający, że skojarzone stosowanie ARB z inhibitorem ACE lub aliskirenem może powodować skuteczniejsze blokowanie układu RAS, prowadząc do lepszego kontrolowania ciśnienia krwi oraz ochrony nerek i serca. Jednak w ciągu ostatnich lat uzyskano nowe dane, podające w wątpliwość skuteczność i budzące obawy związane z bezpieczeństwem stosowania podwójnej blokady układu RAS w postaci skojarzenia inhibitorów ACE z ARB lub aliskirenem. W szczególności publikacja autorstwa Makani i wsp. 1 obejmująca metaanalizę danych uzyskanych z udziałem ponad pacjentów wzbudziła obawy, że skojarzone podawanie kilku środków oddziałujących na RAS może być związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia hiperkaliemii, niedociśnienia i niewydolności nerek w porównaniu ze stosowaniem tych środków w monoterapii. Ponadto wyniki metaanalizy wskazywały, że w odniesieniu do zmniejszenia ogólnej śmiertelności przyjmowanie kilku środków oddziałujących na RAS mogło nie być korzystniejsze niż stosowanie tylko jednego z nich. Odnotowano, że zgodnie z art. 20 rozporządzenia (WE) nr 726/2004 Komitet ds. Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi (CHMP) przeprowadził już ponowną ocenę produktów zawierających aliskiren 2 i stwierdził, że powinny one być przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami czynności nerek o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego, przyjmujących inhibitory ACE lub ARB. Z uwagi na dostępność nowych dowodów z piśmiennictwa naukowego i poważne obawy związane z bezpieczeństwem stosowania włoska agencja leków (AIFA) w dniu 17 kwietnia 2013 r.wszczęła procedurę ponownej oceny zgodnie z art. 31. dyrektywy Rady 2001/83/WE, przekazując sprawę Komitetowi ds. Oceny Ryzyka w ramach Nadzoru nad Bezpieczeństwem Farmakoterapii (PRAC) i zwracając się o wydanie zalecenia dotyczącego stosunku korzyści do ryzyka stosowania podwójnej blokady układu RAS w postaci skojarzenia inhibitorów ACE z ARB lub aliskirenem. Agencja wnioskowała także o ustalenie, czy należy podjąć jakiekolwiek środki nadzoru dotyczące pozwoleń na dopuszczenie do obrotu w odniesieniu do produktów objętych tą procedurą. PRAC dokonał przeglądu wszystkich dostępnych danych obejmujących badania kliniczne, metaanalizy i publikacje, a także odpowiedzi podmiotu odpowiedzialnego i sprawozdanie 1 Makani H, Bangalore S, Desouza KA, Shah A, Messerli FH. Efficacy and safety of dual blockade of the reninangiotensin system: meta-analysis of randomized trials. BMJ Jan 28;346:f360. doi: /bmj.f European Medicines Agency recommends new contraindications and warnings for aliskiren-containing medicines, 17/02/2012, c1 156

12 naukowej grupy doradczej w sprawie schorzeń układu sercowo-naczyniowego (SAG CVS). PRAC był zdania, że istnienie wyraźnych dowodów z dużych badań klinicznych i metaanaliz niezbicie wykazuje, że w porównaniu z monoterapią stosowanie podwójnej blokady układu RAS w postaci skojarzenia inhibitorów ACE z ARB lub aliskirenem wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zdarzeń niepożądanych, w tym niedociśnienia, hiperkaliemii i niewydolności nerek, szczególnie u pacjentów z cukrzycową chorobą nerek. Jest to wyjątkowo niepokojące w przypadku tych pacjentów, jak również osób z zaburzeniami czynności nerek, ponieważ są one szczególnie narażone na rozwój hiperkaliemii. PRAC uznał, że dostępne dane dotyczące skuteczności podwójnej blokady układu RAS nie potwierdzają istotnych korzyści z jej stosowania w odniesieniu do ogólnej populacji pacjentów, choć istnieją dowody sugerujące, że w niektórych podgrupach pacjentów jej stosowanie może być korzystne. W szczególności w szeregu badań z udziałem pacjentów z niewydolnością serca wykazano, że dodanie drugiego środka oddziałującego na RAS może zmniejszyć liczbę hospitalizacji takich pacjentów ze względu na dolegliwości ze strony niewydolności serca, co uznano za istotny kliniczny punkt końcowy. W związku z tym PRAC stwierdził, że podwójnej blokady układu RAS nie powinno się standardowo stosować w leczeniu niewydolności serca i nie zaleca się jej stosowania w populacji ogólnej, mimo iż może być to korzystne u niektórych pacjentów stosujących monoterapię, lecz nadal odczuwających objawy, lub u osób, które nie mogą być leczone w inny sposób, w tym potencjalnie pacjentów z cukrzycową chorobą nerek. Leczenie powinno odbywać się wyłącznie pod nadzorem specjalisty i obejmować częste, dokładne kontrolowanie czynności nerek, równowagi elektrolitowej i ciśnienia krwi. W opinii PRAC całość dostępnych danych wyraźnie wskazuje, że obawy związane z bezpieczeństwem stosowania i brakiem skuteczności dotyczą całej omawianej grupy produktów, i uznał, że wnioski z ponownej oceny odnoszą się do wszystkich substancji czynnych objętych tą procedurą. PRAC był zdania, że problemy zidentyfikowane w trakcie procedury w odniesieniu do bezpieczeństwa stosowania i braku skuteczności podwójnej blokady układu RAS można w wystarczającym stopniu rozwiązać poprzez wprowadzenie zmian do informacji o produkcie, bez konieczności stosowania dodatkowych działań służących zminimalizowaniu ryzyka. W związku z tym PRAC stwierdził, że konieczne jest zmodyfikowanie informacji o produkcie dla wszystkich środków oddziałujących na RAS w taki sposób, aby uwzględniała ona zidentyfikowane zagrożenia i wytyczne dla lekarzy przepisujących lek oraz pacjentów. Dodano ostrzeżenie informujące, że podwójna blokada układu RAS w postaci skojarzenia inhibitorów ACE z ARB lub aliskirenem nie jest zalecana, ale gdy jej stosowanie jest absolutnie konieczne, powinno odbywać się wyłącznie pod nadzorem specjalisty i obejmować częste, dokładne kontrolowanie czynności nerek, równowagi elektrolitowej i ciśnienia krwi. PRAC podkreślił przy tym, powołując się na dane z badań ONTARGET 3 i VA NEPHRON-D 4, że inhibitorów ACE nie należy stosować w skojarzeniu z ARB u pacjentów z cukrzycową chorobą nerek. PRAC był również zdania, że przeciwwskazania zidentyfikowane na podstawie danych z badania ALTITUDE 5 dotyczącego stosowania inhibitorów ACE lub ARB w skojarzeniu z produktami zawierającymi aliskiren u pacjentów z cukrzycą bądź zaburzeniami czynności nerek (wskaźnik filtracji kłębuszkowej (GFR) o wartości < 60 ml/min/1,73 m 2 ) zostały potwierdzone podczas ponownej oceny dodatkowych danych oraz że należy je uwzględnić w informacji o produkcie dla ARB i inhibitorów ACE. W odniesieniu do produktów zawierających kandesartan i walsartan dopuszczonych do obrotu w leczeniu niewydolności serca zadecydowano, że informację o produkcie należy uzupełnić stwierdzeniem, że podwójna blokada układu RAS w skojarzeniu z inhibitorem ACE może być korzystna u niektórych 3 ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial 4 Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes 5 Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiorenal Endpoints 157

13 pacjentów niemogących korzystać z innych metod leczenia niewydolności serca pod warunkiem, że odbywa się pod nadzorem specjalisty i obejmuje częste, dokładne kontrolowanie czynności nerek, równowagi elektrolitowej i ciśnienia krwi. 158

14 Wniosek ogólny PRAC stwierdził, że stosunek korzyści do ryzyka stosowania środków oddziałujących na RAS pozostaje korzystny (także w odniesieniu do stosowania podwójnej blokady układu RAS) pod warunkiem wprowadzenia uzgodnionych zmian do informacji o produkcie. Podstawy do zalecenia PRAC Zważywszy, że na wniosek Włoch PRAC wszczął procedurę zgodnie z art. 31. dyrektywy 2001/83/WE w oparciu o nowe dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania podwójnej blokady układu RAS w postaci skojarzenia inhibitorów ACE z antagonistami receptora angiotensyny II lub aliskirenem w celu ustalenia, czy należy podjąć jakiekolwiek środki nadzoru dotyczące pozwoleń na dopuszczenie do obrotu produktów objętych tą procedurą; PRAC dokonał przeglądu wszystkich dostępnych danych obejmujących badania kliniczne, metaanalizy i publikacje, a także odpowiedzi podmiotu odpowiedzialnego i sprawozdanie naukowej grupy doradczej w sprawie schorzeń układu sercowo-naczyniowego; PRAC był zdania, że istnienie wyraźnych dowodów pochodzących w szczególności z badań ONTARGET, ALTITUDE i VA NEPHRON-D niezbicie wykazuje, że w porównaniu z monoterapią stosowanie podwójnej blokady układu RAS w postaci skojarzenia inhibitorów ACE z antagonistami receptora angiotensyny II lub aliskirenem wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zdarzeń niepożądanych, w tym niedociśnienia, hiperkaliemii i niewydolności nerek; PRAC uznał, że dostępne dane dotyczące skuteczności podwójnej blokady układu RAS nie potwierdzają istotnych korzyści z jej stosowania w populacji ogólnej pacjentów, choć istnieją dowody sugerujące, że w niektórych podgrupach pacjentów jej stosowanie może być korzystne. W takich przypadkach terapia może się odbywać wyłącznie pod nadzorem specjalisty i musi obejmować częste, dokładne kontrolowanie czynności nerek, równowagi elektrolitowej i ciśnienia krwi; PRAC był zdania, że obawy związane z bezpieczeństwem stosowania i brakiem dodatkowej skuteczności podwójnej blokady układu RAS dotyczyły całej omawianej grupy produktów i uznał, że w związku z tym wnioski z ponownej oceny odnoszą się do wszystkich substancji czynnych objętych procedurą; PRAC był zdania, że zidentyfikowane problemy w odniesieniu do bezpieczeństwa stosowania i braku dodatkowej skuteczności podwójnej blokady układu RAS można w wystarczającym stopniu rozwiązać poprzez wprowadzenie zmian do informacji o produkcie, bez konieczności stosowania dodatkowych działań służących zminimalizowaniu ryzyka, w rezultacie PRAC stwierdził, że stosunek korzyści do ryzyka stosowania środków oddziałujących na RAS pozostaje korzystny pod warunkiem wprowadzenia do informacji o produkcie zmian uwzględniających obawy dotyczące stosowania podwójnej blokady układu RAS. Po rozpatrzeniu sprawy PRAC zalecił zmianę pozwoleń na dopuszczenie do obrotu dla środków oddziałujących na RAS. 159

15 2 Szczegółowe wyjaśnienie podstaw naukowych różnic w stosunku do zalecenia PRAC Po dokonaniu przeglądu zalecenia PRAC CHMP zgodził się z ogółem wniosków naukowych i podstaw do wydanego zalecenia. Jednak CHMP uznał, że w treści proponowanej charakterystyki produktu leczniczego należy wprowadzić dodatkowe drobne zmiany. Zmiany wprowadzono we wskazaniach do stosowania w przypadku niewydolności serca w punkcie 4.4, w odniesieniu do produktów zawierających kandesartan, oraz w punktach 4.2 i 4.4, w odniesieniu do produktów zawierających walsartan, ujednolicając tekst dotyczący tych dwóch substancji. Ponadto wprowadzono kilka zmian typograficznych oraz zmian z zakresu przeglądu jakości dokumentów. W szczególności usunięto stwierdzenia dotyczące przeciwwskazań do stosowania aliskirenu proponowanych przez PRAC z punktu 5.1 (tam, gdzie zostały wprowadzone) i 4.4, ponieważ zostały już zamieszczone w punkcie 4.3 i nie wymagały powtórzenia. Stosowne zmiany wprowadzono do nowo zatwierdzonej informacji o produkcie. Opinia CHMP Po rozważeniu zalecenia PRAC CHMP zgodził się z ogółem wniosków naukowych PRAC i uznał, że treść pozwoleń na dopuszczenie do obrotu dla środków oddziałujących na RAS powinna zostać zmieniona. 160