Dr hab. Joanna Zajkowska Uniwersytet Medyczny w Białymstoku Klinika Chorób Zakaźnych i Neuroinfekcji

Transkrypt

1 Dr hab. Joanna Zajkowska Uniwersytet Medyczny w Białymstoku Klinika Chorób Zakaźnych i Neuroinfekcji Dr hab. n. med. Joanna Zajkowska jest adiunktem w Klinice Chorób Zakaźnych i Neuroinfekcji Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku. Głównym przedmiotem Jej zainteresowania są neuroinfekcje i neuroborelioza; tematem pracy habilitacyjnej były Badania nad znaczeniem mechanizmów immunoregulacyjnych boreliozy z Lyme". Klinika Chorób Zakaźnych i Neuroinfekcji w Białymstoku jest renomowanym ośrodkiem referencyjnym w zakresie diagnostyki i leczenia chorób odkleszczowych, kierownikiem Kliniki jest Prof. dr hab. n. med. Sławomir Pancewicz Borelioza z Lyme Borelioza- czy jest się czego obawiać? Jak groźne jest ukłucie kleszcza. Powszechne postrzeganie boreliozy jest zniekształcane przez media i pewne grupy poprzez wyolbrzymianie patogenezy, trudności w diagnostyce i leczeniu[2]. Obecny w Internecie tzw. szum informacyjny, fora internautów, informacje bazujące tylko na literaturze medycznej amerykańskiej stworzyły obraz boreliozy, potęgujący lęk przed tą chorobą. W odróżnieniu od Ameryki Płn, gdzie jest głównie jeden gatunek bakterii, w Euroazji za boreliozę odpowiedzialnych jest co najmniej pięć patogennych (spośród kilkunastu) genogatunków Borrelia burgdorferi, należących do Borrelia burgdorferi sensu lato complex, co nadaje jej znacznie bardziej zróżnicowany obraz kliniczny[1]. Być może bakterii z tej grupy poznamy więcej, gdyż podobną chorobę po pokłuciu przez kleszcza opisuje się w USA w stanie Missouri jako STARI, jak i przypominający boreliozę zespół objawów zwany Baggio-Yoshinari Syndrome (BYS) w Brazylii. Mimo, iż opisy kliniczne różnych postaci boreliozy znane są w Europie niemal od 100 lat, dopiero ok. 30 lat temu w USA, Willy Burgdorfer zidentyfikował bakterię Borrelia burgdorferi udowadniając związek zachorowań ludzi z pokłuciami zakażonych kleszczy. 1

2 Zebrane przez ten czas doświadczenie, dynamiczny rozwój metod diagnostycznych, wymiana wiarygodnej informacji medycznej pozwala obecnie na zweryfikowanie pewnych opinii dotyczących wirtualnej boreliozy" i zawężenia spektrum objawów związanych z boreliozą której do niedawna przypisywano niemal wszystkie możliwe symptomy. Rozpoznawanie boreliozy wymaga rozważenia następujących elementów: znajomości mechanizmów patofizjologicznych, określenia rzeczywistego obrazu klinicznego zastosowania odpowiednich narzędzi diagnostycznych Borelioza zwana również boreliozą z Lyme, jest zoonozą wywołaną przez zakażenie bakteriami po pokłuciu przez kleszcza Ixodes ricinus. W Polsce jedynie ten pajęczak ma zdolność przenoszenia bakterii w czasie żerowania. Tylko wkłuty w skórę kleszcz ma zdolność transmitowania bakterii. Usuwanie kleszczy np. psom nie stanowi zagrożenia. Przypadkowe zakażenie człowieka krętkami, naturalnie krążącymi wśród zwierząt, ujawnia patogenny potencjał bakterii, który nie jest dostatecznie kontrolowany przez jego układ odpornościowy (podobnie jak u zwierząt, które nie są naturalnym rezerwuarem, jak psy i konie). Gdzie znajdują się bakterie i jak dochodzi do zakażenia? Boreliozy można się spodziewać tam, gdzie są odpowiednie warunki bytowania kleszczy tzn. zapewniające odpowiednią wilgotność i ściółkę, szata roślinna, a także rezerwuar zwierzęcy, głównie drobne ssaki, duże zwierzęta i ptaki. Kręgowce, będące ofiarami żerujących kleszczy, dostarczają im krew niezbędną do dalszego rozwoju, ale i środek transportu, przenosząc je z miejsca na miejsce. Najczęstszy biotop gwarantujący takie warunki to las liściasty, brzeg lasu, krzaki przy ścieżkach, po których poruszają się zwierzęta, trawa na łące, w lesie, ale i w parku miejskim bądź przydomowym ogródku. Warunkiem niezbędnym zatem, aby rozważać możliwość zachorowania na boreliozę, jest przebywanie w warunkach, gdzie istnieje ryzyko pokłucia przez kleszcza, a nie tylko udokumentowane pokłucie, gdyż wiele pokłuć przez kleszcza pozostaje niezauważonych. Mechanizmy ewolucyjne pozwoliły na niezwykle skuteczną adaptację kleszcza do bezbolesnego żerowania, poprzez wykształcenie odpowiedniego aparatu gębowego oraz skład śliny. W ślinie kleszcza znajdują się białka, które mają działanie znieczulające i przeciwkrzepliwe. Kleszcz zawierający krętki żeruje skuteczniej, gdyż ich obecność pobudza produkcję pewnych protein wpływających hamująco na mechanizmy immunologiczne, wytwarzając mikrośrodowisko z immunosupresją odpowiedzi gospodarza, co poprawia skuteczność żerowania, a jednocześnie transmisji bakterii. Krętki również zaadaptowały się tak, aby przeżyć w ciele kleszcza (w okresie głodu, zimy, trawienia pobranej krwi), i by pozwolić się przekazać dalej do ciepłokrwistego kręgowca, by ponownie trafić do kolejnego kleszcza. Wprowadzanie krętków w czasie żerowania nie następuje od razu, ale co najmniej po 24 godzinach, gdy krew znajdzie się już w jelitach kleszcza, zaczynają się one mnożyć, wędrują do gruczołów ślinowych i w kolejnym etapie pobierania krwi przekazywane są do skóry. 2

3 http ://www. isw-tbe. Info Czym Borrelia burgdorferi różni się od innych bakterii? Bakteria w naturalnych warunkach krąży między kręgowcami, przenoszona przez - niewybrednego w wyborze żywiciela - żerującego kleszcza. Liczny rezerwuar zwierzęcy kręgowców, w których zachodzi transmisja Borrelia burgdorferi, wymusił powstanie wielu mechanizmów zapewniających bakterii bezpieczne przetrwanie w zakażonym kręgowcu, jak i możliwość przenoszenia na inne osobniki przez kleszcza. W organizmie człowieka bowiem ujawnia swój potencjał patogenny, wykorzystując jednocześnie wszystkie tricki" w celu uniknięcia eliminacji przez układ obronny. Niezwykle ciekawa i nie do końca poznana jest zdolność bakterii do adaptowania się do skrajnie odmiennych warunków w kręgowcu i kleszczu. Bakteria w zakażonym kręgowcu porusza się w sposób aktywny. Wprowadzona przez kleszcza do skóry, namnaża się lokalnie (u człowieka widoczny rumień występuje tylko u 30-60% zakażonych), ale może też znaleźć się szybko w odległych miejscach, pokonując wiele cm w ciągu jednego dnia. W znacznym stopniu ułatwia to budowa krętka. Krętek wydaje się leniwy, gdy jest obserwowany pod mikroskopem. Staje się jednak bardzo ruchliwy i bardzo efektywnie przemieszcza się w tkankach kręgowca, dzięki wewnętrznym ruchom propulsacyjnym. Jest to możliwe dzięki ciekawej budowie flagelli (witek), złączonych razem w wiązkę, biegnących wzdłuż całego ciała, od końca do końca, które kurczą się jak silny mięsień. Bakteria skręca się i porusza do przodu jak korkociąg i spręż yna jednocześnie. Pozwala to na efektywne poruszanie się w otoczeniu gęstszym niż krew. Po zakażeniu, krętek szybko ucieka z krwi, gdzie układ odpornościowy działa silnie, między włókna kolagenowe ścięgien lub do układu nerwowego. Krętki, aktywując enzymy gospodarza "rozpuszczają" tkanki przed sobą, łącząc się z plazminogenem poprzez lipoproteinę na jego powierzchni. Plazminogen aktywowany do plazminy prowadzi do degradacji macierzy pozakomórkowej. Krętek przyczepia się biegunowo do plazminogenu inicjując wiele kolejnych reakcji, poprzez aktywację kaskady enzymów gospodarza, takich jak elastaza, która rozpuszcza ścięgna, czy laminaza - błonę podstawną. Ponadto B.burgdorferi łączy się z innymi białkami, takimi jak fibronektyna, liczne integryny, proteoglikany czy dekoryna. Dekoryna jest proteoglikanem łączącym się z kolagenem produkowanym przez tkankę łączną. W konsekwencji borrelia może się ukryć w tych strukturach pozakomórkowych przed krążącymi leukocytami. Intrygująca jest predyspozycja tych mikroorganizmów do maziówki stawów, jak i układu nerwowego. W przetrwaniu w kręgowcu, ważną rolę odgrywa materiał genetyczny krętka, gromadzący patenty" na przetrwanie w różnych warunkach, jeden chromosom i co najmniej 21 plazmidów - jest to największa liczba plazmidów poznana u bakterii. 8% materiału genetycznego, tj. ok. 150 genów, koduje lipoproteidy powierzchniowe zmieniające się w czasie cyklu życiowego krętka. Zdolne do zakażenia są te, które zmieniają ekspresję lipoprotein powierzchniowych w drodze do gruczołów ślinowych kleszcza w czasie żerowania (ph i temp). Lipoproteiny te łączą się z białkami śliny kleszcza, które tworzą parasol" ochronny, aby uniknąć działania układu odpornościowego. Zatem, aby przetrwać w kręgowcu potrzebne są kolejne zmiany, ukrycie się lub zmienność antygenowa. Ekspresję genów krętka regulują sygnały środowiska takie jak temp, ph, gęstość komórek, a także czynniki gospodarza. Tak więc Borrelia burgdorferi posiada arsenał środków, które powodują aktywną lokalną immunosupresję, a także neutralizację mechanizmów efektorowych układu odpornościowego. Liczne genogatunki, a także zmienność w obrębie jednego genogatunku powodują iż krętki różnią się swą patogennością dla człowieka. Część z nich, mimo że wzbudza produkcję przeciwciał nie powoduje objawów chorobowych. Cześć z nich, jak na przykład Borrelia garinii, wykazuje predyspozycję do atakowania układu nerwowego, inne, jak Borrelia afzelii do wywoływania zmian skórnych. Zmiany zapalne stawów wywoływane są przez B. burgdorferi sensu stricto krętek występujący również w Europie, ale dominujący w USA. Zmienność antygenowa w czasie zakażania, liczne genotypy bakterii, powodują iż diagnostyka jest trudna i stanowi duże wyzwanie, a także stwarza wiele pułapek interpretacyjnych. 3

4 . Objawy europejskiej boreliozy z Lyme. Erythema migrans.rumień wędrujący, pierwszy widoczny objaw zakażenia boreliozą. Erythema migrans (fot. J. Zajkowska). Już w dzień lub dwa (czasem kilka dni lub kilka tygodni), wokół miejsca pokłucia pojawia się rumień (erythema migrans), który jest pierwszym widocznym objawem boreliozy. Tę postać nazywamy wczesną, zlokalizowaną. Charakterystyczną cechą jest powiększanie się rumienia, wyraźne brzegi, a w czasie leczenia blednięcie w tych samych granicach, co pozwala odróżnić go od zaczerwienienia wywołanego manipulacjami przy usuwaniu kleszcza. Bez leczenia, może się utrzymywać nawet przez kilka miesięcy, a następnie zniknąć. Rozpoznanie jest kliniczne i nie wymaga potwierdzenia badaniami serologicznymi. Rzadko pierwszym objawem może być chłoniak limfatyczny skóry (lymphadenosis benigna cutis).częściej u dzieci, na małżowinie usznej, brodawce sutkowej lub mosznie. (Fot.J.Zajkowska) Kilkuletnie nieleczone zakażenie może ujawnić się jako przewlekłe zanikowe zapalenie skóry kończyn (ACA-acrodermatitis chronica atrophicans). (Fot J.Zajkowska) 4

5 Objawy neurologiczne obserwuje się najczęściej - po zmianach skórnych. Neuroborelioza przybiera najczęściej postać ostrą, która pojawia się po kilku tygodniach od pokłucia. U dorosłych jest to najczęściej bolesne zapalenie korzeni nerwowych i jedno lub obustronne porażenie obwodowe nerwu twarzowego z odczynem limfocytarnym w płynie mózgowo-rdzeniowym. Objawy te mogą pojawić się niezależnie lub razem. Ból korzeniowy, klinicznie podobny jest do bólu wywołanego dyskopatią, ale dość szybko ustępuje w czasie leczenia antybiotykiem. Porażenia mogą dotyczyć także innych nerwów czaszkowych i korzeni nerwowych. Zmiany zapalne w mózgu, rdzeniu, zapalenie naczyń mózgowych opisywane są rzadko. W diagnostyce niezbędne jest wykazanie zmian zapalnych w płynie mózgowo-rdzeniowym, a w surowicy obecności przeciwciał przeciw krętkom. Wykazanie syntezy wewnątrzoponowej przeciwciał potwierdza rozpoznanie z wysokim prawdopodobieństwem, jednak nie wcześniej niż po 6-8 tygodniach od pierwszych objawów.95% przypadków neuroboreliozy mieści się w przedziale czasowym 6 miesięcy od pokłucia, jest to tzw. wczesna neuroborelioza, pozostałe przypadki, opisywane kazuistycznie, tzw. późnej neuroboreliozy to zaledwie 5%. Takie objawy jak zmęczenie, zwolnienie procesów poznawczych, trudności w zapamiętywaniu występujące samoistnie nie są charakterystyczne dla boreliozy z Lyme czy infekcji mózgu. Przy braku obiektywnych cech zapalenia, objawy odpowiadające encefalopatii nie powinny być rozważane jako zakażenie przez B.burgdorferi czy inny patogen. Wielu chorych prezentuje objawy niespecyficzne, takie jak: ból głowy, uczucie zmęczenia, zwolnienie procesów poznawczych, trudności w zapamiętywaniu; jednak objawy takie występują także u 2% osób zdrowych Objawy stawowe.lyme arthritis Zapalenie stawów, Lyme arthritis jest postacią choroby opisywaną najczęściej w Ameryce Płn. To od tej postaci zaczęło się zainteresowanie chorobą i nazwanie jej boreliozą z Lyme. Matki dzieci z Connecticut, z miejscowości Lyme, dzięki swojej dociekliwości, zainteresowały lekarzy częstymi zapaleniami stawów traktowanymi dotychczas jako młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów, i doprowadziły do odkrycia sprawcy, czyli krętka Borrelia burgdorferi. Obrzęk prawego stawu kolanowego w przebiegu Lyme arthritis (fot. J.Zajkowska). Jednak w Europie zapalenia stawów, dotyczące głównie stawów kolanowych występują znacznie rzadziej niż w Ameryce Płn, rzadziej niż postacie neurologiczne. Poszukiwanie przyczyny dolegliwości stawowych powoduje częste wykrywanie obecności przeciwciał przeciw B.burgdorferi i kojarzenie tej choroby z bólami stawowymi, szczególnie u osób narażonych na częste pokłucia przez kleszcze. Lyme arthritis, to nawracający lub długo utrzymujący się obrzęk jednego lub kilku dużych stawów, najczęściej kolanowych. Bóle drobnych stawów ręki czy kręgosłupa wymagają starannej diagnostyki różnicowej. Objawy oczne w postaci zapalenia spojówek, błony naczyniowej, objawy kardiologiczne w postaci zaburzeń przewodnictwa (bloki) obserwuje się rzadko i wymagają one starannego wykluczenia innych przyczyn. 5

6 Postacie kliniczne europejskiej boreliozy z Lyme[2] Postać kliniczna Eythema migrans (rumień wędrujący) Borrelial lymphocytoma (chłoniak limfatyczny skóry) -rzadki Acrodermatitis chronica atrophicans(przewlekłe zanikowe zapalenie skóry kończyn) - rzadkie Lyme neuroborreliosis (neuroborelioza) Lyme arthritis (zapalenie stawów) Lyme carditis Zapalenie serca(rzadkie) Ocular manifestations Objawy oczne(rzadkie) Kliniczna definicja Rozszerzający się czerwonawy rumień (>5 cm)*, nie unoszący skóry, ostro odgraniczony Niebolesne zgrubienie, zwykle na uchu, brodawce sutkowej, mosznie, częściej u dzieci Długo utrzymujące się zaczerwienienie i scieńczenie skóry na wyprostnych częściach kończyn U dorosłych głównie objawy korzonkowe z zapaleniem opon, rzadko zapalenie mózgu, rdzenia, bardzo rzadko zapalenie naczyń mózgu Nawracające lub długo utrzymujące się obiektywny obrzęk stawu obejmujący jeden lub kilka dużych stawów zaburzenia przewodnictwa przedsionkowo-komor owego(bloki I-III), o ostrym początku, zaburzenia rytmu, czasem zapalenie mięśnia sercowego lub wszystkich struktur (pancarditis) Potwierdzenie laboratoryjne-istotne żadne Pojawienie się przeciwciał (z wyniku negatywnego/pozytyw ny), * * Pozytywny wynik serologiczny Wysokie wartości przeciwciał w klasie IgG w surowicy Obecność pleocytozy i wykazanie syntezy wewnątrzoponowej * * * Wysokie miana przeciwciał Swoiste przeciwciała w surowicy Obecność przeciwciał w surowicy Potwierdzenie laboratoryjneuzupełniające Wykrycie materiału genetycznego krętka met PCR lub wykrycie w hodowli Histologiczne. Wykrycie krętków w hodowli lub i PCR z biopsji skóry Histologiczne. Wykrycie krętków w hodowli lub i PCR z biopsji skóry Hodowla lub PCR, wewnątrzoponowa synteza całkowitych pł IgM i lub IgG i IgA w wywiadzie lub współistniejący rumień wędrujący Badanie płynu stawowego.hodowla lub PCR z plynu stawowego lub tkanek okołostawowych Hodowla lub PCR z biopsji mięsnia(w wywiadzie erythema migrans lub neuroborelioza) Wcześniejsze lub współistniejące objawy boreliozy z Lyme.Hodowla lub PCR z płynu ocznego. Uwagi: *jeśli mniejszy niż 5 cm, pojawia się co najmniej po 2 dniach i powiększa swoją średnicę * *należy pobierać próbki w odstępie czasowym ***w początkowym okresie synteza może nie być wykrywalna Diagnostyka laboratoryjna. W boreliozie wywołanej przez krętka Borrelia burgdorferi s.l, do rozpoznania, niezbędna jest znajomość nie tylko obrazu klinicznego choroby, ale również znajomość parametrów diagnostycznych stosowanych testów laboratoryjnych. Obowiązująca metoda diagnostyczna jest dwuetapowa. Pierwszy etap, to badanie obecności przeciwciał metodą ELISA, z założenia cechującą się nadrozpoznawalnością Drugi etap polega na weryfikacji ich obecności metodą Western blot lub immunoblot (przeciwciała w klasie IgM we wczesnej, a IgG późniejszej boreliozie), aby potwierdzić zakażenie B.burgdorferi. Rozpoznanie boreliozy z Lyme jest połączeniem rozpoznania klinicznego z potwierdzeniem immunoserologicznym zakażenia B. burgdorferi. Testy serologiczne kryją jednak w sobie szereg pułapek interpretacyjnych. Przeciwciała IgM - pojawiają się najwcześniej, utrzymują się długo, również po skutecznym leczeniu. Odpowiedź w klasie IgG, pojawia się około 3-6 tygodnia po zakażeniu i może się utrzymywać po latach po wyleczeniu boreliozy. Wykrywanie materiału genetycznego metodą PCR w diagnostyce klinicznej nie jest rekomendowane, podobnie jak ocena subpopulacji limfocytów, czy testy limfoproliferacji limfocytów. Leczenie. W leczeniu najistotniejsza jest eliminacja krętków za pomocą antybiotyku. Bakteria pochodząca ze środowiska zwierzęcego, nie posiada oporności na antybiotyki. Skutecznie działają rekomendowane: doxycyklina, amoxycylina, ceftriaxon. Leczenie trwa od 10 do 28 dni, wyjątkowo dłużej o ile istnieją przesłanki kliniczne. Ponadto pomaga zmniejszanie zapalenia za pomocą niesterydowych leków przeciwzapalnych. Objawy ustępują w sposób widoczny w czasie leczenia antybiotykiem, niekiedy nieco dłużej. 6

7 Profilaktyka. Wychodząc do lasu zniechęcamy kleszcze działając na ich zmysły substancjami odstraszającymi, rozpylanymi na skórę i ubranie (dostępne w aptekach). Po powrocie należy wykorzystać czas, który spędza kleszcz na poszukiwaniu dogodnego miejsca do wkłucia wędrując na i pod ubraniem. Zmieniamy zatem ubranie po przyjściu z wycieczki do lasu, oglądamy skórę. Jeśli kleszcz zdążył się już wkłuć, bakterie mogą zostać przekazane po dobie żerowania. Zatem wczesne usunięcie, bardzo skutecznie zapobiega zakażeniu. Wskazany jest prysznic z użyciem szorstkiej gąbki. Kleszcz żerujący w skórze może być słabo widoczny; może przypominać drobne znamię. Często znajduje się w miejscu, takim jak okolica karku, pacha, pachwina, pod kolanem. Nimfa ma wielkość jednomilimetrowej kropki. Fot.J.Zajkowska) Usuwanie kleszcza. Kleszcz powinien być usunięty ze skóry, tak aby jego zawartość (hemolimfa, zawartość gruczołów ślinowych, jelit) nie została wprowadzona do skóry.( info) Odległe następstwa zakażenia krętkiem B.burgdorferi u właściwie leczonych chorych raczej się nie zdarzają. Niekiedy wyzdrowienie pełne następuje po kilku miesiącach. Zmiany skórne typu ACA, ustępuj ą tylko częściowo. U niektórych chorych utrzymują się subiektywne dolegliwości, bóle kostno-mięśniowe, zmęczenie, nie wymagają one jednak leczenia antybiotykami (Post Lyme Syndrome). Piśmiennictwo 1 : Stanek G, Reiter M. The expanding Lyme Borrelia complex--clinical significance of genomic species? Clin Microbiol Infect Apr;17(4): : Stanek G, Fingerle V, Hunfeld KP, Jaulhac B, Kaiser R, Krause A, Kristoferitsch W, O'Connell S, Ornstein K, Strle F, Gray J. Lyme borreliosis: clinical case definitions for diagnosis and management in Europe. Clin Microbiol Infect Jan;17(1):