(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (13) (1) T3 Int.Cl. A61K 31/26 (06.01) Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 11/47 EP B1 (4) Tytuł wynalazku: Kompozycje farmaceutyczne inhibitorów CETP (30) Pierwszeństwo: US 4293 P US P US 4772 P US P (43) Zgłoszenie ogłoszono: w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 0/0 (4) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 12/04 (73) Uprawniony z patentu: Japan Tobacco Inc., Tokyo, JP (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP T3 YOSHIFUMI UEMOTO, Gifu, JP (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Wojciech Marciniak POLSERVICE KANCELARIA RZECZNIKÓW PATENTOWYCH SP. Z O.O. ul. Bluszczańska Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 P2977PL00 Opis 2 EP B1 [0001] Wynalazek ten dotyczy kompozycji zawierających inhibitory CETP oraz sposobów leczenia lub profilaktyki zaburzeń sercowo-naczyniowych, które obejmują ich zastosowanie. [0002] Stany hiperlipidemiczne związane z podwyższonymi stężeniami cholesterolu całkowitego i lipoproteiny małej gęstości (LDL) transportującej cholesterol są głównymi czynnikami ryzyka choroby wieńcowej serca, a w szczególności miażdżycy naczyń. Ponadto, liczne badania wykazały, że niskie stężenie w osoczu lipoproteiny dużej gęstości (HDL) transportującej cholesterol jest dużym czynnikiem ryzyka rozwoju miażdżycy naczyń. [0003] Białko przenoszące estry cholesterylu (CETP) jest białkiem osoczowym ułatwiającym przemieszczanie się estrów cholesterylu i triglicerydów między różnymi lipoproteinami we krwi. Przemieszczanie estru cholesterylu z HDL do LDL przez CETP obniża stężenie HDL transportującej cholesterol i zwiększa stężenie LDL transportującej 1 cholesterol. Wykazano, że hamowanie aktywności CETP przez inhibitory CETP skutecznie modyfikuje plazmidowy stosunek HDL/LDL podnosząc w osoczu stężenie HDL transportującej cholesterol i obniżając w osoczu stężenie LDL transportującej cholesterol. [0004] Aby być skuteczne, inhibitory CETP muszą być wchłaniane do krwi. Korzystnie inhibitory CETP dawkowane są doustnie ponieważ, aby były skuteczne takie inhibitory CETP muszą być przyjmowane regularnie, jak np. codziennie. Inhibitory CETP, szczególnie te o wysokich aktywnościach wiązania, są na ogół hydrofobowe, mają bardzo małą rozpuszczalność w wodzie i w typowych dawkach mają małą biodostępność po podaniu konwencjonalnym. Takie związki na ogół okazywały się być trudne do komponowania do podawania doustnego tak, aby uzyskać dużą biodostępność. 2 [000] W międzynarodowym zgłoszeniu patentowym nr WO 02/117 rozpoznano ten problem małej biodostępności i podjęto próbę rozwiązania tego problemu, sporządzając kompozycję zawierającą dyspersję stałą inhibitora CETP w formie amorficznej i rozpuszczalny w wodzie polimer zwiększający stężenie inhibitora CETP w środowisku zastosowania. Jednakże, jako że wiele inhibitorów CETP jest w formie krystalicznej,

3 3 istnieje ciągłe zapotrzebowanie na ulepszone kompozycje krystalicznych inhibitorów CETP. [0006] Zatem pozostaje zapotrzebowanie na kompozycje farmaceutyczne zawierające inhibitory CETP w formie krystalicznej skutkujące zwiększoną biodostępnością inhibitorów CETP w środowisku zastosowania. Przedmiotem wynalazku jest taka kompozycja farmaceutyczna oraz sposoby leczenia zaburzeń sercowonaczyniowych z zastosowaniem kompozycji farmaceutycznych. Te i inne zalety wynalazku, jak również dodatkowe właściwości wynalazku, staną się oczywiste na podstawie podanego tu opisu wynalazku. [0007] Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca inhibitor białka przenoszącego estry cholesterylu, 2-metylopropanotian S-[2-([[1-(2-etylobutylo)cykloheksylo]karbonylo]amino)fenylu] oraz krospowidon jako nierozpuszczalny w wodzie dodatek zwiększający stężenie. [0008] Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie tej kompozycji do 1 leczenia lub zapobiegania zaburzeniu sercowo-naczyniowemu u ssaków przez podawanie ssakowi wymagającemu takiego leczenia w terapeutycznie skutecznej ilości kompozycji farmaceutycznej według wynalazku. Fig. 1 przedstawia wykres liniowy średniej geometrycznej stężenia w osoczu (µg/ml) aktywnej formy 2-metylopropanotianu S-[2([[1-(2-etylobutylo)cykloheksylo]- karbonylo]amino)fenylu] przez 36 godzin w pacjentów płci męskiej, rasy kaukaskiej, którym podawano doustnie 900 mg 2-metylopropanotianu S-[2-([[1-(2-etylobutylo)- cykloheksylo]karbonylo]amino)fenylu] z pokarmem lub bez. Fig. 2 przedstawia półlogarytmiczny wykres średniej geometrycznej stężenia w osoczu (µg/ml) aktywnej postaci 2-metylopropanotianu S-[2-([[1-(2-etylobutylo)cyklo- 2 heksylo]karbonylo]amino)fenylu] przez 36 godzin u pacjentów płci męskiej, rasy kaukaskiej, którym podawano doustnie 900 mg 2-metylopropanotianu S-[2-([[1-(2-etylobutylo)cykloheksylo]karbonylo]amino)fenylu] z pokarmem lub bez. Fig. 3 przedstawia wykres średnich zmian względem wartości wyjściowych (dawka wstępna) aktywności CETP przez 24 godziny u pacjentów płci męskiej, rasy kaukaskiej,

4 4 którym podawano doustnie 900 mg 2-metylopropanotianu S-[2-([[1-(2-etylobutylo)cykloheksylo]karbonylo]amino)fenylu] z pokarmem lub bez. Fig. 4 przedstawia wykres średnich aktywności CETP i średnich stężeń w osoczu aktywnej postaci 2-metylopropanotianu S-[2-([[1-(2-etylobutylo)cykloheksylo]karbonylo]- amino)fenylu] przez 24 godziny u pacjentów płci męskiej, rasy kaukaskiej po doustnym podawaniu 900 mg 2-metylopropanotianu S-[2-([[1-(2-etylobutylo)cykloheksylo]- karbonylo]amino)fenylu] z pokarmem. Fig. przedstawia wykres średnich aktywności CETP i średnich stężeń w osoczu aktywnej postaci 2-metylopropanotianu S-[2-([(1-(2-etylobutylo)cykloheksylo]karbonylo]- amino)fenylu] przez 24 godziny u pacjentów płci męskiej, rasy kaukaskiej po doustnym podawaniu 900 mg 2-metylopropanotianu S-[2-([[1-(2-etylobutylo)cykloheksylo]- karbonylo]amino)fenylu] bez pokarmu. [0009] Inhibitorem CETP jest 2-metylopropanotian S-[2-([[1-(2-etylobutylo)cykloheksylo]karbonylo]amino)fenylu] (znany także pod nazwą estru S-[2-[[[1-(2-etylobutylo)- 1 cykloheksylo]karbonylo]amino]fenylowego] kwasu 2-metylopropanotiowego, 2-metylo- tiopropionianu S-[2-[1-(2-etylobutylo)cykloheksanokarbonyloamino]fenylu] lub JTT-70) (tu nazywany związkiem I). Związek I ma następujący wzór strukturalny: Związek I H 3 C H 3 C H 3 C CH 3 O S HN O [00] Wykazano, że 2-metylopropanotian S-[2-([[1-(2-etylobutylo)cykloheksylo]- karbonylo]amino]fenylu] jest inhibitorem aktywności CETP u ludzi (de Grooth i in., Circulation,, (02)) i królików (Shinkai i in., J. Med. Chem., 43, (00); Kobayashi i in., Atherosclerosis, 162, (02); i Okamoto i in.,

5 Nature, 406(13), 3-7 (00)). Wykazano, że 2-metylopropanotian S-[2-([[1-(2- etylobutylo)cykloheksylo]karbonylo]amino)fenylu] zwiększa u ludzi stężenie HDL transportującej cholesterol w osoczu (de Grooth i in., jak wyżej) i u królików (Shinkai i in., jak wyżej; Kobayashi i in., jak wyżej; Okamoto i in., jak wyżej). Ponadto wykazano, że 2-metylopropanotian S-[2-([[1-(2-etylobutylo)cykloheksylo]karbonylo]amino)fenylu] obniża stężenie LDL transportującej cholesterol u ludzi (de Grooth i in., jak wyżej) i królików (Okamoto i in., jak wyżej). Ponadto, 2-metylopropanotian S-[2-([[1-(2- etylobutylo)cykloheksylo)karbonylo)amino)fenylu] hamuje postęp miażdżycy naczyń u królików (Okamoto i in., jak wyżej). 2-metylopropanotian S-[2-([[1-(2- etylobutylo)cykloheksylo]karbonylo]amino)fenylu], jak również sposoby wytwarzania i zastosowania związku, ujawniono w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki Płn. nr US [0011] Nie chcąc wiązać się z żadną konkretną teorią, przypuszcza się, że w organizmie pacjenta, związek I hydrolizuje w osoczu, wątrobie i/lub jelicie cienkim z 1 wytworzeniem S-[2([[1-(2-etylobutylo)cykloheksylo]karbonylo]amino)fenylo]tiolu (nazywany tu związkiem II). Wiadomo, że składniki tiolowe o małej masie cząsteczkowej (tj., R-SH), takie jak cysteina i glutation i składniki tiolowe o dużej masie cząsteczkowej (tj., Prot-SH), takie jak peptydy i białka (np. enzymy i błony komórkowe), występują w organizmie w postaci mieszanych disiarczków zawierających utlenione wiązanie disiarczkowe (wiązanie S-S) między cząsteczkami lub w cząsteczce (patrz np. Shimade i in., J. Chromatogr. B, 69, 227 (1994)). Z tego też względu przypuszcza się, że w organizmie pacjenta, związek II sprzęgany jest z tiolami o małej lub dużej masie cząsteczkowej z wytworzeniem mieszanych disiarczków lub z wytworzeniem dimerów związku II. Ponieważ formy te występują w równowadze utlenienia i redukcji z każdą inną formą przez 2 związek II, zatem wszystkie te formy, jak również związek II, są łącznie, lecz nie wyłącznie, uznawane i nazywane tu aktywną formą związku I. Poniższy schemat przedstawia opisaną powyżej hipotezę.

6 6 H 3 C H 3 C H 3 C H 3 C CH 3 HN O HN O H 3 C S R S S O Związek I Jelito cienkie Wątroba Osocze Związek III (ze składnikiem tiolowym o małej masie cząsteczkowej) H 3 C H 3 C H 3 C H 3 C H 3 C H 3 C S HN O HS HN O Osocze Prot S S HN O 2 Związek IV (dimer) Związek II Związek V (ze składnikiem tiolowym o dużej masie cząsteczkowej) [0012] Chociaż podawanie związku I jest szczególnie korzystnym rozwiązaniem według wynalazku, to według wynalazku rozważa się także podawanie innych związków, które dadzą aktywną formę związku I, tj., inne proleki aktywnych form związku I. Takie proleki mogą być np. związkami o różnych grupach zabezpieczających grupę tiolową, lecz nadal prowadzącymi do powstania aktywnej formy związku I (np. związek II) w organizmie pacjenta (tj., in vivo). Termin grupy zabezpieczające grupę tiolową odnosi się do powszechnie stosowanych grup zabezpieczających grupę tiolową (np. opisanych w: Wolman, The Chemistry of the Thiol Group, D. Patai, red., Wiley-Interscience, New York, 1974). Stosować można bez konkretnego ograniczenia wszelkie reszty organiczne, które dysocjują in vivo. Przykłady szczególnie odpowiednich grup zabezpieczających grupę tiolową przedstawiono w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki Płn. Nr US Według wynalazku rozważa się następnie podawanie związku I (w którym R oznacza resztę organiczną inną niż grupa izopropylowa) tak, aby uzyskać aktywną formę związku I.

7 7 H 3 C H 3 C R' S HN O O Związek I [0013] Ponadto, związki III, IV i V (w których R oznacza resztę organiczną, a Prot oznacza peptyd lub białko), które przyjmuje się za znajdujące się w równowadze ze związkiem II in vivo, podobnie można bezpośrednio podawać pacjentowi. [0014] Inhibitor CETP może być w dowolnej odpowiedniej postaci (np. w postaci ciała stałego lub płynu, w formie krystalicznej lub bezpostaciowej lub dowolnej ich kombinacji). W korzystnym rozwiązaniu, inhibitor CETP jest w postaci stałej w formie krystalicznej lub bezpostaciowej. Termin amorficzny oznacza stan niekrystaliczny. Termin ich kombinacja stosowany tu w przypadku stanu bezpostaciowego lub krystalicznego inhibitora CETP, odnosi się do mieszaniny formy bezpostaciowej i krystalicznej inhibitora CETP. Większa część inhibitora CETP może występować w formie bezpostaciowej lub krystalicznej. Stosowany tu termin większa część inhibitora CETP oznacza więcej niż 0% inhibitora CETP w kompozycji. Na przykład większa część 1 inhibitora CETP w kompozycji może występować w formie krystalicznej. Alternatywnie, inhibitor CETP w kompozycji może być w zasadzie amorficzny (tj., ilość inhibitora CETP w formie krystalicznej nie przekracza około %) lub w zasadzie krystaliczny (tj., ilość inhibitora CETP w formie bezpostaciowej nie przekracza około %). Korzystnie, inhibitor CETP jest w co najmniej około 0% (np. co najmniej około %, co najmniej około 60%, co najmniej około 6%, co najmniej około 70%, co najmniej około 7%, co najmniej około 80%, co najmniej około 8%, co najmniej około 90%, co najmniej około 9% lub właściwie w około 0%) krystaliczny. Ilość krystalicznego inhibitora CETP można zmierzyć metodą proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej, analizy skaningowej mikroskopii

8 8 elektronowej (SEM), różnicowej kalorymetrii skaningowej (DSC) lub dowolną inną standardową metodą pomiaru ilościowego. [001] Znaczna liczba inhibitorów CETP ma małą rozpuszczalność w wodzie, małą biodostępność i/lub małą szybkość wchłaniania tak, że pożądane jest zwiększenie ich stężenia w wodnym środowisku zastosowania. Stosowany tu termin biodostępność na ogół oznacza szybkość i zakres w jakim substancja czynna, lub jej aktywna forma, jest wchłaniana z będącego lekiem produktu i staje się dostępna w miejscu działania. Patrz Amerykański Kodeks Przepisów Federalnych, Tytuł 21, Część 3.1 (wydanie z roku 01). W przypadku doustnych postaci dawkowania, biodostępność dotyczy procesów, dzięki którym substancja czynna uwalniana jest z doustnej postaci dawkowania np. tabletki, przekształcana w formę aktywną (jeśli substancja czynna nie jest już formą aktywną) i przemieszczana do miejsca działania, np. wchłaniana do krążenia ustrojowego. [0016] Doustne dostarczanie wielu inhibitorów CETP jest często trudne ponieważ rozpuszczalność w wodzie inhibitorów CETP jest bardzo mała (tj., inhibitor CETP jest w 1 zasadzie nierozpuszczalny w wodzie). Terminy bardzo mała rozpuszczalność w wodzie i w zasadzie nierozpuszczalny w wodzie oznaczają, że inhibitor CETP ma maksymalną rozpuszczalność w wodzie poniżej około µg/ml (np. poniżej około µg/ml, poniżej około 2 µg/ml, poniżej około 1 µg/ml, poniżej około 0, µg/ml, poniżej około 0,1 µg/ml, poniżej około 0 ng/ml, poniżej około ng/ml lub poniżej około ng/ml) w dowolnym fizjologicznie stosownym ph (np. ph 1-8) i w temperaturze około 22 C. Na przykład rozpuszczalność związku I w wodzie jest poniżej około 0,0001 mg/ml. Takie małe rozpuszczalności są bezpośrednią konsekwencją konkretnych właściwości strukturalnych cząsteczek łączących się z CETP a przez to działających jako inhibitory CETP. Ta mała rozpuszczalność jest zasadniczo wynikiem hydrofobowych własności inhibitorów CETP. 2 [0017] Tak więc, nierozpuszczalność i hydrofobowe własności inhibitorów CETP stanowią konkretne wyzwanie dla dostarczania doustnego. Uzyskując terapeutyczne stężenia leku we krwi przez dawkowanie doustne praktycznej ilości leku na ogół wymaga dużego zwiększenia stężenia leku w płynie przewodu pokarmowego i uzyskania dużego zwiększenia biodostępności. Ponadto, inhibitory CETP mogą charakteryzować się bardzo

9 9 wysokim stosunkiem dawki do rozpuszczalności. Bardzo mała rozpuszczalność często prowadzi do słabego lub powolnego wchłaniania leku z płynu przewodu pokarmowego, gdy lek jest dawkowany doustnie w typowy sposób. W przypadku leków o bardzo małej rozpuszczalności, słabe wchłanianie na ogół staje się tym trudniejsze im bardziej rośnie dawka (masa leku podawanego doustnie). [0018] Inhibitory CETP charakteryzują się niską temperaturą topnienia. Inhibitory CETP korzystnie mają temperaturę topnienia około C lub niższą (np. około 140 C lub niższą, około 130 C lub niższą, około 1 C lub niższą, około 1 C lub niższą, około 0 C lub niższą, około 90 C lub niższą, około 80 C lub niższą lub około 70 C lub niższą. Na przykład związek I ma temperaturę topnienia około 63-6 C. [0019] W konsekwencji jednej lub więcej spośród tych właściwości, inhibitory CETP typowo mają bardzo niewielką bezwzględną biodostępność. Specyficznie, bezwzględna biodostępność inhibitorów CETP podawanych doustnie w stanie niezdyspergowanym wynosi poniżej około % (np. poniżej około 9%, poniżej około 8%, 1 poniżej około 7%, lub poniżej około 6%) a częściej poniżej około % (np. poniżej około 4%, poniżej około 3%, poniżej około 2%, lub poniżej około 1%). [00] W celu przezwyciężenia bardzo małej bezwzględnej biodostępności związanej z inhibitorami CETP, przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca inhibitor CETP, jak zdefiniowano powyżej, i nierozpuszczalny w wodzie dodatek zwiększający stężenie, przy czym nierozpuszczalnym w wodzie dodatkiem zwiększającym stężenie jest krospowidon (tj., syntetyczny homopolimer usieciowany N-winylo-2-pirolidon). Korzystnie, stwierdzono, że wprowadzenie nierozpuszczalnego w wodzie dodatku zwiększającego stężenie zdecydowanie zwiększa biodostępność inhibitora CETP. [0021] Przez dodatek nierozpuszczalny w wodzie rozumie się, że dodatek ma 2 maksymalną rozpuszczalność w wodzie poniżej około µg/ml w każdym fizjologicznie stosownym ph (np. ph 1-8) i w około 22 C. Przez dodatek zwiększający (dodatki zwiększające) stężenie) rozumie się, że dodatek zwiększa biodostępność inhibitora CETP w porównaniu do podawania inhibitora CETP bez dodatku zwiększającego (dodatków zwiększających) stężenie. Na przykład obecność dodatku w kompozycji farmaceutycznej

10 korzystnie zwiększa stężenie inhibitora CETP (lub jego formy aktywnej) w wodnym środowisku zastosowania (np. osocze, zwłaszcza człowieka) w porównaniu z podawaniem inhibitora CETP bez dodatku. Tak więc, dodatek można uznać za dodatek zwiększający stężenie lub, gdy takim dodatkiem jest polimer, polimer zwiększający stężenie. [0022] Kompozycja farmaceutyczna zawierająca inhibitor CETP i nierozpuszczalny w wodzie dodatek zwiększający stężenie może osiągnąć specyficzne maksymalne stężenia i pole powierzchni pod krzywą stężenia w funkcji czasu (AUC) od czasu zero do ostatniego dającego się określić stężenia (0-t z ) i/lub od czasu zero do nieskończoności (0- ) formy aktywnej inhibitora CETP (np. formy aktywnej związku I) w środowisku zastosowania (typowo osocze, zwłaszcza człowieka), jak omówiono następnie w opisie sposobów zastosowania kompozycji farmaceutycznych. [0023] Ilość nierozpuszczalnego w wodzie dodatku zwiększającego stężenie w stosunku do ilości inhibitora CETP występującego w kompozycji farmaceutycznej zależy od inhibitora CETP i dodatku zwiększającego stężenie. Stosunek wagowy inhibitora CETP 1 do dodatku wynosić może od około 1:0 do około :1 (np. około 1:0, około 1:2, około 1:, około 1:, około 1:4; około 1:3, około 1:2, około 1:1, około 2:1, około 3:1, około 4:1, około :1, około 6:1, około 7:1, około 8:1, około 9:1, lub ich zakresy). Korzystnie, stosunek wagowy inhibitora CETP do dodatku wynosi od około 2:1 do około 9:1, korzystniej od około 2:1 do około 4:1. Stosunek inhibitora CETP do dodatku dający optymalne wyniki zmienia się w zależności od inhibitora CETP i najlepiej go można określić w testach rozpuszczania in vitro i/lub testach biodostępności in vivo. [0024] Krospowidon może występować w kompozycji farmaceutycznej w dowolnej odpowiedniej ilości, korzystnie w zakresie od około 30% do około 0% (np. około 40%, około 0%, około 60%, około 70%, około 80%, około 90%, lub ich zakresy) 2 wagowych inhibitora CETP (np. związku I). W korzystnym rozwiązaniu według wynalazku, stosunek wagowy inhibitora CETP do krospowidonu wynosić może od około 1:1 do około 3,3:1, korzystniej od około 2:1 do około 3:1. Ilość krospowidonu w kompozycji farmaceutycznej jest istotna dla rozdrobnienia i rozpuszczenia postaci dawkowania (np. tabletki). Na przykład, gdy kompozycja farmaceutyczna zawiera poniżej

11 11 około 30% (np. poniżej około 2%, poniżej około %, poniżej około 1%, poniżej około %, lub poniżej około %) wagowych inhibitora CETP, wówczas czas rozpadu tabletki jest wydłużony, a uzyskana ilość rozpuszczonego inhibitora CETP jest zmniejszona. Czas rozpadu i uzyskana ilość rozpuszczenia są ściśle związane z wchłanianą ilością inhibitora CETP w przewodzie pokarmowym, co wpływa na poziom skuteczności kompozycji farmaceutycznej. [002] Kompozycja farmaceutyczna zawierająca inhibitor CETP i nierozpuszczalny w wodzie dodatek zwiększający stężenie (krospowidon) zawierać może także jeden lub więcej farmakologicznie dopuszczalnych dodatków, takich jak farmaceutycznie dopuszczalne nośniki lub substancje pomocnicze i ewentualnie inne środki terapeutyczne (np. inhibitory reduktazy hydroksymetyloglutarylo-koenzymu A) i/lub składniki. Na przykład, inhibitor CETP można stosować razem ze znanymi farmakologicznie dopuszczalnymi nośnikami, rozczynnikami, rozcieńczalnikami, wypełniaczami, substancjami rozsadzającymi, stabilizatorami, środkami konserwującymi, 1 buforami, emulgatorami, środkami aromatyzującymi, barwnikami, środkami słodzącymi, środkami zwiększającymi lepkość, środkami poprawiającymi smak, solubilizatorami i innymi dodatkami. Dodatki te muszą być dopuszczalne w sensie zgodności z innymi składnikami i nie szkodzić przyjmującemu. Przykłady dodatków do podawania doustnego obejmują skrobię kukurydzianą, laktozę, stearynian magnezu, talk, celulozę mikrokrystaliczną, kwas stearynowy, powidon, dwuzasadowy fosforan wapnia, sól sodową glikolanu skrobi, hydroksypropylocelulozę (np. nisko podstawioną hydroksypropylocelulozę), hydroksypropylometylocelulozę (np. hydroksypropylometylocelulozę 29) i laurylosiarczan sodu. [0026] Kompozycja farmaceutyczna korzystnie występuje w postaci mieszaniny, 2 korzystnie stałej mieszaniny, którą wytwarza się mechanicznie mieszając inhibitor CETP i nierozpuszczalny w wodzie dodatek zwiększający stężenie, jak również dodatkowe farmakologicznie dopuszczalne dodatki. Kompozycja jest korzystnie w zasadzie homogeniczna tak, że inhibitor CETP jest rozproszony w kompozycji tak homogenicznie, jak to tylko możliwe. Stosowany tu termin w zasadzie homogeniczny oznacza, że frakcja

12 12 inhibitora CETP występująca we względnie czystych domenach w kompozycji jest względnie mała, np. poniżej około %, poniżej około 1%, poniżej około %, lub poniżej około % całkowitej ilości inhibitora CETP. [0027] Korzystna kompozycja w postaci stałej może mieć jedną lub wiele temperatur zeszklenia (Tg). W jednym rozwiązaniu, kompozycja w postaci stałej ma jedną temperaturę zeszklenia, co świadczy o tym, że kompozycja jest w zasadzie homogeniczna. Stosowana tu Tg (temperatura zeszklenia) jest to charakterystyczna temperatura, w której szklista substancja, po stopniowym ogrzaniu, ulega względnie gwałtownej (np. około do około 0 sekund) przemianie fizycznej od stanu szkła do stanu gumy. Wartość Tg substancji można zmierzyć kilkoma technikami, w tym za pomocą analizatora dynamiczno-mechanicznego (DMA), dylatometru, analizatora dielektrycznego i różnicowego kalorymetru skaningowego (DSC). Dokładne wartości zmierzone każdą techniką mogą się dość zmieniać, lecz zazwyczaj mieszczą się w zakresie od C do 30 C dla tych wartości. Bez względu na użytą technikę, gdy kompozycja wykazuje jedną Tg 1 świadczy to o tym, że kompozycja jest w zasadzie homogeniczna. [0028] Kompozycję farmaceutyczną można sporządzić dowolnym odpowiednim sposobem, takim jak te sposoby dobrze znane w dziedzinie farmacji, np. sposoby takie jak te opisane przez Gennara i in., Remington s Pharmaceutical Sciences (wyd. 18., Mack Publishing Co., 1990), zwłaszcza Część 8: Pharmaceutical Preparations and their Manufacture. Sposoby takie obejmują etap zetknięcia inhibitora CETP z innymi składnikami kompozycji farmaceutycznej. [0029] Kompozycję farmaceutyczną zawierającą inhibitor CETP i nierozpuszczalny w wodzie dodatek zwiększający stężenie można sporządzić zgodnie z dowolnym odpowiednim sposobem. Korzystnie, sposób wytwarzania obejmuje sposoby 2 mechaniczne takie jak mielenie i wytłaczanie. Alternatywnie, kompozycję farmaceutyczną można sporządzić z zastosowaniem procesów topienia, takich jak fuzja wysokotemperaturowa, fuzja modyfikowana rozpuszczalnikiem i procesów topienia i zestalania; lub sposobami rozpuszczalnikowymi takimi jak wytrącanie nierozpuszczalnikowe, powlekanie natryskowe i suszenie rozpyłowe.

13 13 [0030] Kompozycja farmaceutyczna zapewnić może kontrolowane, powolne, lub przedłużone uwalnianie inhibitora CETP przez wstępnie określony okres. Kontrolowane, powolne, lub przedłużone uwalnianie związku terapeutycznego może doprowadzić do tego, że stężenie inhibitora CETP lub jego formy aktywnej, utrzymuje się w krwiobiegu pacjenta przez dłuższy okres. Taka kompozycja farmaceutyczna obejmuje tabletki powlekane, peletki i kapsułki. Alternatywnie, kompozycja farmaceutyczna może być w postaci dyspersji związku terapeutycznego w medium nierozpuszczalnym w płynach fizjologicznych lub w których uwalnianie związku terapeutycznego następuje po rozpadzie kompozycji farmaceutycznej z uwagi na aktywność mechaniczną, chemiczną, lub enzymatyczną. [0031] Kompozycja farmaceutyczna może być, np. w postaci pigułki, kapsułki lub tabletki, każdej zawierającej wstępnie określoną ilość inhibitora CETP i korzystnie powleczonej dla łatwego połykania, w postaci proszku lub granulek. Korzystnie, kompozycja farmaceutyczna jest w postaci tabletki zawierającej inhibitor CETP i składniki 1 tabletki stosowane i opisane tu w przykładach. Do podawania doustnego, drobne proszki lub granulki zawierać mogą środek rozcieńczający, dyspergujący i/lub środek powierzchniowoczynny i mogą występować, np. w kapsułkach lub saszetkach, w stanie suchym, lub w tabletkach, które zawierać mogą środki wiążące i środki poślizgowe. Składniki takie jak środki słodzące, środki smakowe, środki konserwujące (np. przeciwbakteryjne środki konserwujące), środki zawieszające, środki zagęszczające i/lub środki emulgujące także mogą występować w kompozycji farmaceutycznej. Składnik preparatu może pełnić więcej niż jedną funkcję. [0032] Sposoby dostarczania doustnego są często ograniczone przez bariery chemiczne i fizyczne stawiane przez organizm, takie jak zmienne ph w przewodzie 2 pokarmowym, narażenie na enzymy i nieprzepuszczalność błon przewodu pokarmowego. Doustne podawanie kompozycji farmaceutycznej może obejmować także jednoczesne podawanie środków wspomagających. Na przykład niejonowe surfaktanty takie jak eter polioksyetylenowooleilowy i eter n-heksadecylopolietylenowy można podawać łącznie z kompozycją farmaceutyczną lub do niej wprowadzić w celu sztucznego zwiększenia

14 14 przepuszczalności ścian jelit. Wraz z kompozycją farmaceutyczną, także podawać można lub wprowadzić do niej, inhibitory enzymów. [0033] Kompozycję farmaceutyczną podawać można w dowolny odpowiedni sposób. Korzystnie, kompozycję podaje się z pokarmem. Termin z pokarmem określać ma, na ogół, stan spożywania pokarmu w okresie od około 1 godziny przed podaniem kompozycji farmaceutycznej zawierającej inhibitor CETP do około 2 godzin po podaniu kompozycji. Korzystnie, pokarm oznacza pokarm stały o wystarczającej masie i zawartości tłuszczu, aby nie rozpuszczać się szybko i nie wchłaniać w żołądku. Korzystniej, pokarm oznacza posiłek, taki jak śniadanie, obiad lub kolacja. [0034] Korzystnie, kompozycję farmaceutyczną podaje się w dowolnym czasie w ciągu doby z pokarmem. Pokarm może być spożywany w dowolnym czasie w okresie między od około 1 godziny przed podaniem kompozycji do około 2 godzin po podaniu kompozycji. Na przykład pokarm może być spożyty w okresie około 1 godziny, około 4 minut, około 30 minut, około 1 minut, około minut, lub około minut przed 1 podaniem kompozycji. Podobnie, pokarm może być spożyty w okresie około minut, około minut, około 1 minut, około 30 minut, około 4 minut, około 1 godziny, około 1,2 godziny, około 1, godziny, około 1,7 godziny lub około 2 godzin po podaniu kompozycji. Korzystniej, kompozycję podaje się pacjentowi bezpośrednio po spożyciu pokarmu (np. w ciągu około 1 minuty po spożyciu pokarmu) do około 1 godziny po spożyciu pokarmu. Idealnie, kompozycję farmaceutyczną zawierającą inhibitor CETP podaje się w zasadzie w tym samym czasie co spożywa pokarm. Podawanie kompozycji farmaceutycznej z pokarmem zwiększa biodostępność inhibitora CETP w wodnym środowisku zastosowania. [003] Terminy bez pokarmu lub na czczo mają oznaczać stan nie spożywania 2 pokarmu w okresie około 1 godziny przed podaniem kompozycji do około 2 godzin po podaniu kompozycji. [0036] Kompozycję farmaceutyczną można stosować do leczenia lub zapobiegania zaburzeniu sercowo-naczyniowemu, obejmującemu, między innymi, miażdżycę naczyń, chorobę naczyń obwodowych, dyslipidemię (np. hiperlipidimię), hiperbetalipoproteinemię,

15 1 hipoalfalipoproteinemię, hipercholesterolemię, hipertriglicerydemię, hipercholesterolemię rodzinną, dusznicę bolesną, niedokrwienie, niedokrwienie serca, udar, zawał mięśnia sercowego, uszkodzenie reperfuzyjne, restenozę po plastyce naczyń, nadciśnienie, chorobę sercowo-naczyniową, chorobę wieńcową serca, chorobę wieńcową, hiperlipoproteinemię, powikłania naczyniowe cukrzycy, otyłość lub endotoksemię u ssaków, zwłaszcza człowieka (tj., mężczyzny lub kobiety). [0037] Zgodnie z tym, przedmiotem wynalazku jest {--} do leczenia lub profilaktyki zaburzenia sercowo-naczyniowego u ssaka (korzystnie wymagającego tego ssaka) w terapeutycznie skutecznej ilości kompozycji farmaceutycznej. Ssakiem korzystnie jest człowiek (tj., mężczyzna lub kobieta). Człowiek może być dowolnej rasy (np. kaukaskiej lub orientalnej). Zaburzenie sercowo-naczyniowe jest korzystnie wybrane z grupy obejmującej miażdżycę naczyń, chorobę naczyń obwodowych, dyslipidemię, hiperbetalipoproteinemię, hipoalfalipoproteinemię, hipercholesterolemię, hipertriglicerydemię, hipercholesterolemię rodzinną, dusznicę bolesną, niedokrwienie, 1 niedokrwienie serca, udar, zawał mięśnia sercowego, uszkodzenie reperfuzyjne, restenozę po plastyce naczyń, nadciśnienie i powikłania naczyniowe cukrzycy, otyłość lub endotoksemię u ssaków. Korzystniej, zaburzenie sercowo-naczyniowe wybrane jest z grupy obejmującej chorobę sercowo-naczyniową, chorobę wieńcową serca, chorobę wieńcową, hipoalfalipoproteinemię, hiperbetalipoproteinemię, hipercholesterolemię, hiperlipidemię, miażdżycę naczyń, nadciśnienie, hipertriglicerydemię, hiperlipoproteinemię, chorobę naczyń obwodowych, dusznicę bolesną, niedokrwienie i zawał mięśnia sercowego. [0038] Inhibitor CETP podawać można ssakowi w dowolnym odpowiednim dawkowaniu (np. w celu uzyskania terapeutycznie skutecznej ilości). Na przykład odpowiednia dawka związku I w terapeutycznie skutecznej ilości do podawania pacjentowi 2 będzie mieścić się w zakresie od około 0 mg do około 1800 mg na dobę. Pożądana dawka wynosi korzystnie około 300 mg do około 900 mg na dobę. Korzystna dawka wynosi około 600 mg na dobę. Parametry farmakokinetyczne (np. pole powierzchni pod krzywą stężenia w funkcji czasu, maksymalne stężenie, itp.) będą się oczywiście zmieniać się w zależności dawkowania stosowanego u ssaka (np. człowieka). Na parametry farmakokinetyczne mogą

16 16 mieć wpływ także dodatkowe czynniki, takie jak masa ssaka i elementy genetyczne. Na przykład, jak zilustrowano poprzez przykłady 1-4, biodostępność związku I (jak wskazano przez C maks., AUC 0-tz i AUC 0- ) jest większa po podaniu osobom rasy orientalnej (zwłaszcza Japończykom) niż osobom rasy kaukaskiej. [0039] Jeśli to pożądane, skuteczną dawkę dobową inhibitora CETP (np. związku I) podawać można w postaci dwóch, trzech, czterech, pięciu, sześciu lub więcej poddawek podawanych oddzielnie w odpowiednich przedziałach czasu w ciągu doby, ewentualnie, w jednostkowych postaciach dawkowania. Każda taka poddawka zawiera terapeutycznie skuteczną ilość inhibitora CETP (np. związek I). [0040] Kompozycja farmaceutyczna, po podaniu ssakowi, zwłaszcza człowiekowi, korzystnie daje pewne efekty farmakokinetyczne jak oszacowane przez maksymalne obserwowane stężenie formy aktywnej inhibitora CETP w osoczu (np. formy aktywnej związku I) (C maks. ), pole powierzchni pod krzywą stężenia w osoczu w funkcji czasu (AUC) od czasu zero aż do ostatniego dającego się określić stężenia (0-t z ) i/lub od czasu zero do 1 nieskończoności (0- ) inhibitora CETP (np. aktywnej formy związku 1), i/lub zmniejszenia aktywności CETP (w porównaniu z aktywnością CETP przed podaniem kompozycji farmaceutycznej). [0041] Kompozycja farmaceutyczna, w dawce dobowej wynoszącej 300 mg, 600 mg lub 900 mg inhibitora CETP, zwłaszcza związku I, podawana z pokarmem, korzystnie daje C maks., AUC 0-tz, AUC 0-, i/lub zmniejszenie aktywności CETP w środowisku zastosowania (np. osoczu, zwłaszcza człowieka), jak przedstawiono poniżej: [0042] wartość C maks. (dawka dobowa 300 mg): co najmniej około 0,1 µg/ml (np. co najmniej około 0,1 µg/ml, co najmniej około 0,2 µg/ml, co najmniej około 0,2 µg/ml, co najmniej około 0,3 µg/ml, co najmniej około 0,4 µg/ml, co najmniej około 0, µg/ml, co 2 najmniej około 0,6 µg/ml, co najmniej około 0,7 µg/ml, co najmniej około 0,8 µg/ml, co najmniej około 0,9 µg/ml, co najmniej około 1 µg/ml, co najmniej około 1,1 µg/ml, co najmniej około 1,2 µg/ml, co najmniej około 1,3 µg/ml, co najmniej około 1,4 µg/ml, co najmniej około 1, µg/ml, co najmniej około 1,6 µg/ml, co najmniej około 1,7 µg/ml lub co najmniej około 1,8 µg/ml).

17 17 [0043] Wartość C maks. (dawka dobowa 600 mg): co najmniej około 0,3 µg/ml (np. co najmniej około 0,4 µg/ml, co najmniej około 0, µg/ml, co najmniej około 0,6 µg/ml, co najmniej około 0,7 µg/ml, co najmniej około 0,8 µg/ml, co najmniej około 0,9 µg/ml, co najmniej około 1 µg/ml, co najmniej około 1,1 µg/ml, co najmniej około 1,2 µg/ml, co najmniej około 1,3 µg/ml, co najmniej około 1,4 µg/ml, co najmniej około 1, µg/ml, co najmniej około 1,6 µg/ml, co najmniej około 1,7 µg/ml, co najmniej około 1,8 µg/ml, co najmniej około 1,9 µg/ml lub co najmniej około 2 µg/ml). [0044] Wartość C maks. (dawka dobowa 900 mg): co najmniej około 0,8 µg/ml (np. co najmniej około 0,9 µg/ml, co najmniej około 1 µg/ml, co najmniej około 1,1 µg/ml, co najmniej około 1,2 µg/ml, co najmniej około 1,3 µg/ml, co najmniej około 1,4 µg/ml, co najmniej około 1, µg/ml, co najmniej około 1,6 µg/ml, co najmniej około 1,7 µg/ml, co najmniej około 1,8 µg/ml, co najmniej około 1,9 µg/ml, co najmniej około 2 µg/ml, co najmniej około 2,1 µg/ml, co najmniej około 2,2 µg/ml, co najmniej około 2,3 µg/ml, co najmniej około 2,4 µg/ml lub co najmniej około 2, µg/ml). 1 [004] AUC 0-tz (dawka dobowa 300 mg): co najmniej około 0, µg h/ml (np. co najmniej około 1 µg h/ml, co najmniej około 1, µg h/ml, co najmniej około 2 µg h/ml, co najmniej około 2, µg h/ml, co najmniej około 3 µg h/ml, co najmniej około 3, µg h/ml, co najmniej około 4 µg h/ml, co najmniej około 4, µg h/ml, co najmniej około µg h/ml, co najmniej około, µg h/ml, co najmniej około 6 µg h/ml, co najmniej około 6, µg h/ml, co najmniej około 7 µg h/ml, co najmniej około 7, µg h/ml, co najmniej około 8 µg h/ml, co najmniej około 8, µg h/ml, co najmniej około 9 µg h/ml, co najmniej około 9, µg h/ml lub co najmniej około µg h/ml). [0046] AUC 0-tz (dawka dobowa 600 mg): co najmniej około 3, µg h/ml (np. co najmniej około 4 µg h/ml, co najmniej około 4, µg h/ml, co najmniej około µg h/ml, 2 co najmniej około, µg h/ml, co najmniej około 6 µg h/ml, co najmniej około 6, µg h/ml, co najmniej około 7 µg h/ml, co najmniej około 7, µg h/ml, co najmniej około 8 µg h/ml, co najmniej około 8, µg h/ml, co najmniej około 9 µg h/ml, co najmniej około 9, µg h/ml, co najmniej około µg h/ml, co najmniej około, µg h/ml, co najmniej około 11 µg h/ml, co najmniej około 11, µg h/ml, co najmniej około

18 18 12 µg h/ml, co najmniej około 12, µg h/ml, co najmniej około 13 µg h/ml, co najmniej około 13, µg h/ml, co najmniej około 14 µg h/ml, co najmniej około 14, µg h/ml lub co najmniej około 1 µg h/ml). [0047] AUC 0-tz (dawka dobowa 900 mg): co najmniej około 7, µg h/ml, co najmniej około 8 µg h/ml, co najmniej około 8, µg h/ml, co najmniej około 9 µg h/ml, co najmniej około 9, µg h/ml, co najmniej około µg h/ml, co najmniej około, µg h/ml, co najmniej około 11 µg h/ml, co najmniej około 11, µg h/ml, co najmniej około 12 µg h/ml, co najmniej około 12, µg h/ml, co najmniej około 13 µg h/ml, co najmniej około 13, µg h/ml, co najmniej około 14 µg h/ml, co najmniej około 14, µg h/ml, co najmniej około 1 µg h/ml, co najmniej około 1, µg h/ml, co najmniej około 16 µg h/ml, co najmniej około 16, µg h/ml, co najmniej około 17 µg h/ml, co najmniej około 17, µg h/ml, co najmniej około 18 µg h/ml, co najmniej około 18, µg h/ml, co najmniej około 19 µg h/ml, co najmniej około 19, µg h/ml lub co najmniej około µg h/ml). 1 [0048] AUC 0- (dawka dobowa 300 mg): co najmniej około 0, µg h/ml (np. co najmniej około 1 µg h/ml, co najmniej około 1, µg h/ml, co najmniej około 2 µg h/ml, co najmniej około 2, µg h/ml, co najmniej około 3 µg h/ml, co najmniej około 3, µg h/ml, co najmniej około 4 µg h/ml, co najmniej około 4, µg h/ml, co najmniej około µg h/ml, co najmniej około, µg h/ml, co najmniej około 6 µg h/ml, co najmniej około 6, µg h/ml, co najmniej około 7 µg h/ml, co najmniej około 7, µg h/ml, co najmniej około 8 µg h/ml, co najmniej około 8, µg h/ml, co najmniej około 9 µg h/ml, co najmniej około 9, µg h/ml lub co najmniej około µg h/ml). [0049] AUC 0- (dawka dobowa 600 mg): co najmniej około 3, µg h/ml (np. co najmniej około 4 µg h/ml, co najmniej około 4, µg h/ml, co najmniej około µg h/ml, 2 co najmniej około, µg h/ml, co najmniej około 6 µg h/ml, co najmniej około 6, µg h/ml, co najmniej około 7 µg h/ml, co najmniej około 7, µg h/ml, co najmniej około 8 µg h/ml, co najmniej około 8, µg h/ml, co najmniej około 9 µg h/ml, co najmniej około 9, µg h/ml, co najmniej około µg h/ml, co najmniej około, µg h/ml, co najmniej około 11 µg h/ml, co najmniej około 11, µg h/ml, co najmniej około

19 19 12 µg h/ml, co najmniej około 12, µg h/ml, co najmniej około 13 µg h/ml, co najmniej około 13, µg h/ml, co najmniej około 14 µg h/ml, co najmniej około 14, µg h/ml lub co najmniej około 1 µg h/ml). [000] AUC 0- (dawka dobowa 900 mg): co najmniej około 7, µg h/ml, co najmniej około 8 µg h/ml, co najmniej około 8, µg h/ml, co najmniej około 9 µg h/ml, co najmniej około 9, µg h/ml, co najmniej około µg h/ml, co najmniej około, µg h/ml, co najmniej około 11 µg h/ml, co najmniej około 11, µg h/ml, co najmniej około 12 µg h/ml, co najmniej około 12, µg h/ml, co najmniej około 13 µg h/ml, co najmniej około 13, µg h/ml, co najmniej około 14 µg h/ml, co najmniej około 14, µg h/ml, co najmniej około 1 µg h/ml, co najmniej około 1, µg h/ml, co najmniej około 16 µg h/ml, co najmniej około 16, µg h/ml, co najmniej około 17 µg h/ml, co najmniej około 17, µg h/ml, co najmniej około 18 µg h/ml, co najmniej około 18, µg h/ml, co najmniej około 19 µg h/ml, co najmniej około 19, µg h/ml lub co najmniej około µg h/ml). 1 [001] Zmniejszenie aktywności CETP (dawka dobowa 300 mg): co najmniej około % (np. co najmniej około 1%, co najmniej około %, co najmniej około 2%, co najmniej około 30%, co najmniej około 3%, co najmniej około 40%, co najmniej około 4%, co najmniej około 0%, co najmniej około %, co najmniej około 60%, co najmniej około 6%, co najmniej około 70% lub co najmniej około 7% lub więcej) w stosunku do aktywności CETP przed podaniem kompozycji farmaceutycznej. [002] Zmniejszenie aktywności CETP (dawka dobowa 600 mg): co najmniej około 2% (np. co najmniej około 30%, co najmniej około 40%, co najmniej około 4%, co najmniej około 0%, co najmniej około %, co najmniej około 60%, co najmniej około 6%, co najmniej około 70%, co najmniej około 7%, co najmniej około 80% lub co 2 najmniej około 8% lub więcej) w stosunku do aktywności CETP przed podaniem kompozycji farmaceutycznej. [003] Zmniejszenie aktywności CETP (dawka dobowa 900 mg): co najmniej około 3% (np. co najmniej około 40%, co najmniej około 4%, co najmniej około 0%, co najmniej około %, co najmniej około 60%, co najmniej około 6%, co najmniej

20 około 70%, co najmniej około 7%, co najmniej około 80%, co najmniej około 8%, co najmniej około 90% lub co najmniej około 9% lub więcej) w stosunku do aktywności CETP przed podaniem kompozycji farmaceutycznej. [004] Kompozycja farmaceutyczna, w dawce dobowej inhibitora CETP, zwłaszcza związku I, wynoszącej 300 mg, 600 mg lub 900 mg, podawana bez pokarmu, korzystnie uzyskuje C maks., AUC 0-tz, AUC 0-, i/lub zmniejszenie aktywności CETP jak przedstawiono poniżej: [00] Wartość C maks. (dawka dobowa 300 mg): co najmniej około 0,0 µg/ml (np. co najmniej około 0,1 µg/ml, co najmniej około 0,1 µg/ml, co najmniej około 0,2 µg/ml, co najmniej około 0,2 µg/ml, co najmniej około 0,3 µg/ml, co najmniej około 0,4 µg/ml, co najmniej około 0, µg/ml, co najmniej około 0,6 µg/ml, co najmniej około 0,7 µg/ml, co najmniej około 0,8 µg/ml, co najmniej około 0,9 µg/ml, co najmniej około 1 µg/ml, co najmniej około 1,1 µg/ml, co najmniej około 1,2 µg/ml, co najmniej około 1,3 µg/ml, co najmniej około 1,4 µg/ml lub co najmniej około 1, µg/ml). 1 [006] Wartość C maks. (dawka dobowa 600 mg): co najmniej około 0,1 µg/ml (np. co najmniej około 0,2 µg/ml, co najmniej około 0,2 µg/ml, co najmniej około 0,3 µg/ml, co najmniej około 0,4 µg/ml, co najmniej około 0, µg/ml, co najmniej około 0,6 µg/ml, co najmniej około 0,7 µg/ml, co najmniej około 0,8 µg/ml, co najmniej około 0,9 µg/ml, co najmniej około 1 µg/ml, co najmniej około 1,1 µg/ml, co najmniej około 1,2 µg/ml, co najmniej około 1,3 µg/ml, co najmniej około 1,4 µg/ml, co najmniej około 1, µg/ml, co najmniej około 1,6 µg/ml, co najmniej około 1,7 µg/ml, co najmniej około 1,8 µg/ml, co najmniej około 1,9 µg/ml lub co najmniej około 2 µg/ml). [007] Wartość C maks. (dawka dobowa 900 mg): co najmniej około 0,3 µg/ml (np. co najmniej około 0,4 µg/ml, co najmniej około 0, µg/ml, co najmniej około 0,6 µg/ml, co 2 najmniej około 0,7 µg/ml, co najmniej około 0,8 µg/ml, co najmniej około 0,9 µg/ml, co najmniej około 1 µg/ml, co najmniej około 1,1 µg/ml, co najmniej około 1,2 µg/ml, co najmniej około 1,3 µg/ml, co najmniej około 1,4 µg/ml, co najmniej około 1, µg/ml, co najmniej około 1,6 µg/ml, co najmniej około 1,7 µg/ml, co najmniej około 1,8 µg/ml, co najmniej około 1,9 µg/ml lub co najmniej około 2 µg/ml).