Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology

Transkrypt

1 Vol. 3/2004 Nr 1(6) Endokrynologia Pediatryczna Pediatric Endocrinology TNF α a wybrane parametry gospodarki lipidowej u dzieci z nadwagą i otyłością prostą TNF α and selected lipid parameters in overweight and obese children Joanna Goral, Barbara Garanty-Bogacka, Wiesława Wieczorek, Beata Krupa, Małgorzata Syrenicz, Aneta Gębala Samodzielna Pracownia Propedeutyki Chorób Dzieci Katedry Chorób Dzieci Pomorskiej Akademii Medycznej w Szczecinie Adres do korespondencji: Joanna Goral, Samodzielna Pracownia Propedeutyki Chorób Dzieci Katedry Chorób Dzieci PAM, ul. Unii Lubelskiej 1, Szczecin Słowa kluczowe:tnf α, otyłość, lipidy, dzieci Key words: TNF α, obesity, lipids, children STRESZCZENIE/ABSTRACT Wstęp: Czynnikowi martwicy nowotworów (TNF α) przypisuje się obecnie udział w powstawaniu otyłości i towarzyszących jej zaburzeń metabolicznych. Celem badań było oznaczenie stężenia TNF α w surowicy dzieci z nadwagą lub otyłością prostą oraz ocena wpływu TNF α na wybrane parametry gospodarki lipidowej. Materiał i metody: Badaniami objęto 160 dzieci w wieku 6 18 lat: 127 dzieci z nadwagą lub otyłością prostą i 33 dzieci z prawidłową masą ciała. U wszystkich dzieci oznaczono stężenie TNF α, cholesterolu całkowitego (CHc), jego frakcji HDL i LDL oraz triglicerydów (TG) w surowicy. Zmierzono wysokość, masę ciała, obwód pasa i bioder, określono BMI i WHR oraz procentową zawartość tłuszczu w organizmie. Wyniki: Średnie stężenia TNF α w surowicy dzieci z nadwagą/otyłością i dzieci z grupy kontrolnej były porównywalne. Nie znaleziono związku TNF α z płcią i stopniem pokwitania. Stwierdzono znamienną dodatnią korelację między TNF α a TG u wszystkich dzieci (przy kontroli grupy, płci i stopnia pokwitania). TNF α korelował dodatnio ze stężeniem TG w surowicy oraz ujemnie z poziomem HDL-cholesterolu u dzieci z nadwagą/otyłością w okresie dojrzewania (analiza przy kontroli płci, BMI i WHR). Istotność statystyczną stwierdzono tylko dla dzieci w II-III stadium pokwitania. W II-III stadium pokwitania wykazano także znamienną zależność między TNF α a LDL-cholesterolem. Korelacja z CHc była na granicy istotności. Parametry antropometryczne nie korelowały z poziomem TNF α w surowicy z wyjątkiem WHR u dziewcząt w grupie badanej i kontrolnej. Wnioski: Wyniki badań nie negują znaczenia TNF α w patogenezie otyłości. TNF α wykazuje związek z obniżonym poziomem HDL-cholesterolu i zwiększonym stężeniem TG w surowicy dzieci z nadmierną masą ciała w okresie dojrzewania, a zwłaszcza w II-III stadium pokwitania wg skali Tannera. Dzieci z nadmierną masą ciała w II-III stadium pokwitania powinny zostać objęte szczególną opieką z uwagi na większe nasilenie cech zespołu metabolicznego w tym okresie oraz większe ryzyko rozwoju wczesnych zmian miażdżycowych. Poziom TNF α w surowicy dziewcząt wzrasta wraz z narastaniem stopnia otyłości brzusznej, wyrażonej zwiększaniem wskaźnika WHR. Vol. 3/2004, Nr 1(6) 27

2 Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 3/2004;1(6):27-36 Introduction: Tumor Necrosis Factor alpha (TNF α) now is suspected to play a significant role in obesity and concomitant metabolic disturbances. The aim of study was to determine the level of fasting serum TNF α in overweight/obese children and to analyse the relationship between TNF α levels and selected parameters of lipid metabolism. Material and methods: The study was performed in a group of 160 children aged 6 18 years: 127 overweight/obese and 33 lean children (control group). The fasting concentrations of TNF α, total cholesterol (CHc), HDL-, LDLcholesterol and triglycerides (TG) were analysed in serum of the studied children. Height, weight, waist and hip circumferences, WHR, BMI and percent body fat were determined. Results: TNF α concentrations in serum of overweight/obese subjects and lean controls were comparable. Gender and pubertal stage did not influence the TNF α level. Significant positive correlation between the TNF α and TG was found in all the studied children (after adjustment for group, gender and pubertal stage). TNF α was positively related to TG and negatively to HDL-cholesterol in pubertal overweight/obese children (after adjustment for gender, BMI and WHR) but significant correlation was revealed only in II-III Tanner stage. There was also significant positive relationship between TNF α and LDL-cholesterol in II-III Tanner stage. Association between TNF α and CHc was of bordeline significance. Anthropometric parameters did not influence the TNF α level except for WHR in the studied girls. Conclusions: The results of our study do not deny the role of TNF α in the development of obesity. There is the relationship between TNF α and decreased HDL-cholesterol level and increased TG level in serum of pubertal overweight/obese children, particularly in II-III Tanner stage. Special care should be provided for children with excessive body weight in II-III Tanner stage because of increased intensity of metabolic syndrome in this period and greater risk of early atherogenesis. The serum TNF α level in girls grows according to degree of abdominal obesity, measured with increase of WHR index. Wstęp Czynnik martwicy nowotworów (Tumor Necrosis Factor Alpha TNF α), zwany także kachektyną, jest cytokiną zaangażowaną w szereg procesów metabolicznych organizmu. Odgrywa kluczową rolę w patogenezie procesów zapalnych i wstrząsu septycznego; wywiera hamujący wpływ na ośrodki łaknienia i sytości [1], jest odpowiedzialny za anoreksję oraz nasilony katabolizm, prowadzący do wyniszczenia [2-6]. W latach 80. XX wieku zainteresowanie TNF α obrało inny kierunek. Pojawiły się doniesienia na temat możliwego związku czynnika martwicy nowotworów z otyłością [5, 7]. Eksperymentalne badania przeprowadzane w większości na zwierzętach lub kulturach ludzkich adipocytów umożliwiły poznanie niektórych mechanizmów działania czynnika martwicy nowotworów oraz jego wpływu na gospodarkę lipidową i węglowodanową. Poprzez wpływ na aktywność wielu enzymów regulujących metabolizm tłuszczów, w tym lipazy lipoproteinowej, TNF α hamuje hydrolizę triglicerydów z krążących lipoprotein i chylomikronów oraz ich wychwyt przez tkankę tłuszczową. Stymuluje także lipolizę, uwalniając wolne kwasy tłuszczowe (FFA) z adipocytów. W efekcie mobilizacji obwodowych zapasów lipidów oraz nasilonej wątrobowej lipogenezy dochodzi do utraty masy ciała oraz zmian w profilu lipidów w surowicy (hipertriglicerydemia, wzrost poziomu FFA oraz wysokie stężenia VLDL) [4, 5, 8-10]. Współistnienie wysokich stężeń TNF α i triglicerydów (TG) stwierdzano także w surowicy osób z chorobami nowotworowymi oraz przewlekłymi procesami zapalnymi [5]. Jednocześnie TNF α powoduje zmniejszenie wychwytu glukozy przez komórki tłuszczowe i inne insulinozależne tkanki obwodowe, co prowadzi do insulinooporności [4, 5, 6, 11, 12]. Istniejące doniesienia dość jednoznacznie wykazują związek zwiększonej ekspresji TNF mrna w tkance tłuszczowej z otyłością oraz zaburzeniami lipidowymi [6, 8, 9, 13], podczas gdy spostrzeżenia odnoszące się do ewentualnej roli krążącego w surowicy TNF α są sprzeczne [7, 13-16]. Celem pracy było oznaczenie stężenia TNF α w surowicy dzieci z nadwagą/otyłością prostą oraz analiza wpływu czynnika martwicy nowotworów na wybrane parametry gospodarki lipidowej. Materiał i metodyka Badaniami objęto 160 dzieci w wieku od 6 do 18 lat. Grupę badaną stanowiło 127 dzieci z nadwagą lub otyłością prostą pacjentów Przyklinicznej Poradni Chorób Metabolicznych przy SPSK nr 1 w Szczecinie. Grupę kontrolną utworzyło 33 dzieci z prawidłową w stosunku do wzrostu masą cia- 28

3 Grupa Group Overweight/obese subjects Goral J. i inni, TNF α a wybrane parametry gospodarki lipidowej... ła i prawidłowymi parametrami gospodarki węglowodanowo-lipidowej. Od rodziców oraz dzieci powyżej 13 roku życia uzyskiwano pisemną zgodę na przeprowadzane badania (Zgoda Komisji Bioetycznej PAM w Szczecinie z dnia ; uchwała nr BN-001/82/01). Do badań kwalifikowano dzieci, u których w wywiadzie i badaniu przedmiotowym nie stwierdzono obecności przewleklych i ostrych procesów zapalnych. Wykonywano także badania laboratoryjne krwi (OB, morfologia z rozmazem, CRP, AspAT, ALAT) i moczu, na podstawie których wykluczano aktywny proces zapalny. Za kryterium nadwagi przyjmowano BMI w przedziale centyl, a u dzieci z BMI powyżej 97 centyla w stosunku do wieku metrykalnego rozpoznawano otyłość. Posługiwano się siatkami centylowymi, opracowanymi przez I. Palczewską i Z. Niedźwiecką w Zakładzie Rozwoju Dzieci i Młodzieży Instytutu Matki i Dziecka w Warszawie w 2001 roku [17]. BMI obliczono wg wzoru: masa ciała/wysokość ciała 2 (kg/m 2 ). Wysokość ciała dzieci mierzono używając stadiometru Harpendera; masę ciała za pomocą wagi elektronicznej z dokładnością do 0,1 kg. Oznaczono również wielkość całkowitej tłuszczowej masy ciała metodą bioimpedancji za pomocą aparatu Tanita. Zmierzono obwody pasa i bioder wg ogólnie przyjętych zasad oraz obliczono wskaźnik WHR (waist to hip ratio obwód pasa/obwód bioder). Stadium pokwitania określano posługując się 5- stopniową skalą Tannera. Wszystkie dzieci podzielono na grupy wg stadium pokwitania: I, II-III, IV-V. W surowicy krwi dzieci oznaczono stężenia TNF α, triglicerydów (TG), cholesterolu całkowitego (CHc) oraz frakcji cholesterolu HDL i LDL. Krew pobierana była na czczo po ok godz. przerwie w jedzeniu, pomiędzy godziną 8.00 a 10. rano. Krew na TNF α pobierano do probówek na skrzep, odwirowywano przez 15 min. przy przyspieszeniu 1000 x g, a odciągniętą surowicę przechowywano w temperaturze ok. 70 o C. Oznaczeń TNF α w przechowywanych próbkach dokonano metodą immunoenzymatyczną ELISA przy użyciu zestawów Quantikine HS R&D Systems. Cholesterol całkowity oznaczano metodą enzymatyczno-kolorymetryczną zestawem firmy Boehringer. Do oznaczania frakcji HDL i LDL wykorzystano metodę enzymatyczno- kolorymetryczną z odczynnikiem HYDREX, a TG oznaczono metodą enzymatyczno-kolorymetryczną przy użyciu odczynnika Cormay. Analiza statystyczna Wyliczono średnie wartości i mediany oznaczanych parametrów wraz z określeniem odchylenia standardowego oraz dolnego i górnego kwartyla. W analizie statystycznej wykorzystano korelację porządku rang Spearmana, test Whitney-Manna, analizę wariancji wieloczynnikowej, analizę kowariancji wieloczynnikowej (MANOVA). Za istotne statystycznie przyjmowano takie różnice ocenianych parametrów, dla których p < 0,05. Tabela I. Wartości średnich stężeń, odchyleń standardowych (SD) i mediany TNF α w surowicy w różnych stadiach pokwitania w grupie badanej i kontrolnej Table I. Mean serum concentrations, SD and medians for TNF α in different pubertal stages in overweight/obese subjects and controls Stopień TNF α [pg/ml] pokwitania średnia mediana Pubertal stage N SD Q25% Q75% mean median I 44 3,87 2,80 2,83 2,35 3,70 II+III 44 3,28 2,90 1,85 2,30 3,45 IV+V 39 3,12 2,60 1,67 2,30 3,30 razem total 127 3,43 2,80 2,20 2,30 3,50 I 10 3,31 3,20 0,79 2,80 3,40 II+III 7 4,14 2,90 3,06 2,10 5,20 IV+V 16 2,59 2,45 0,70 2,05 3,35 razem total 33 3,14 2,80 1,59 2,40 3,40 29

4 Praca oryginalna Wyniki Endokrynol. Ped., 3/2004;1(6):27-36 Średnie stężenia TNF α w grupach badanej i kontrolnej były porównywalne, z nieznaczną przewagą w grupie badanej (3,43 ± 2,2 pg/ml) w porównaniu z grupą kontrolną (3,14 ± 1,59 pg/ml) (tab. I). Nie znaleziono związku TNF α z płcią dzieci (tab. II). Nie stwierdzono również istotnych różnic średnich wartości TNF α w poszczególnych stadiach pokwitania (tab. I). Średnie wartości cholesterolu całkowitego (CHc), frakcji LDL cholesterolu oraz triglicerydów (TG) były istotnie wyższe, a HDL-cholesterolu znamiennie niższe w grupie badanej w porównaniu z grupą kontrolną (p < 0,05) (tab. III). Tabela II. Średnie stężenia TNF α, odchylenia standardowe oraz mediany w zależności od płci w grupie badanej i kontrolnej Table II. Mean serum concentrations, SD and medians for TNF α in boys and girls of overweight/obese subjects and controls Grupa Group Overweight/ obese płeć gender K girls M boys K girls M boys N średnia mean mediana median TNF α [pg/ml] minimum maksimum Q25% Q75% SD 52 3,05 2,80 1,40 12,20 2,30 3,20 1, ,70 2,80 1,50 13,80 2,30 3,80 2, ,61 3,35 1,70 10,60 2,10 3,80 2, ,79 2,70 1,40 5,20 2,40 3,30 0,78 Tabela III. Średnie wartości, odchylenia standardowe (SD) i mediany parametrów lipidowych dzieci z grupy badanej i kontrolnej Table III. Mean values, SD and medians for parameters of lipid metabolism in overweight/obese children and control subjects Grupa Group Overweight/ Obese Overweight/ Obese Overweight/ Obese Overweight/ Obese 30 N średnie mean mediana median CHc [mmol/l] SD Q25% Q75% p-value 127 4,64 4,69 0,94 4,08 5, ,06 4,21 0,50 3,77 4,47 HDL [mmol/l] 127 1,38 1,37 0,31 1,17 1, ,79 1,73 0,45 1,51 2,12 LDL [mmol/l] 127 2,71 2,74 0,82 2,12 3, ,97 1,93 0,46 1,61 2,35 TG [mmol/l] 127 1,27 1,09 0,70 0,80 1, ,68 0,56 0,27 0,50 0,86 0,0185 0,0001 0,0001 0,00001

5 Goral J. i inni, TNF α a wybrane parametry gospodarki lipidowej... Stwierdzono statystycznie istotną korelację między TNF α a TG u wszystkich dzieci (p = 0,0217 r = 0,19 dodatnia korelacja liniowa) (ryc. 1). W grupie badanej TNF α korelował istotnie dodatnio z TG (p = 0,0317 r = 0,19 dodatnia korelacja liniowa) (ryc.2) oraz znamiennie ujemnie z HDL-cholesterolem (p = 0,00614 r = 0,24) (tab. IV). W tabeli V przedstawiono zależność stężenia TNF α od pa- Ryc. 1. Korelacja liniowa (przy kontroli grupy, płci i stopnia pokwitania) między TNF α a TG u wszystkich dzieci objętych badaniami (p = 0,0217 r = 0,19) Fig. 1. Linear regression analysis (after adjustment for group, gender and pubertal stage) between the TNF α and triglycerides (TG) in all the studied children (p = r = 0.19) Ryc. 2. Korelacja liniowa (przy kontroli płci i stopnia pokwitania) między TNF α a TG w grupie badanej (p = 0,0317 r = 0,19) Fig. 2. Linear regression analysis (after adjustment for gender and pubertal stage) between the TNF α and triglycerides (TG) (p = r = 0.19) in overweight/obese children Tabela IV. Korelacja rang Spearmana między TNF α a HDL-cholesterolem w grupie badanej (p = 0,00614 r = 0,24) i kontrolnej (p = 0,99446 r = 0,00) Table IV. Spearman s rank correlation analysis between TNF α and HDL-cholesterol in overweight/obese subjects (p = r = 0.24) and in controls (p = r = 0.00) Grupa Group Overweight/obese TNF α [pg/ml] & HDL [mmol/l] TNF α [pg/ml] & HDL [mmol/l] N r p 127 0,24 0, ,00 0,99446 Tabela V. Korelacje TNF α z parametrami lipidowymi w poszczególnych stadiach pokwitania przy kontrolowaniu płci, BMI i WHR w grupie badanej Table V. Correlations between TNF α and lipids in different pubertal stages after adjustment for gender, BMI and WHR in overweight/obese patients st. pok. I Tanner stage I st. pok. II III Tanner stage II III st. pok. IV V Tanner stage IV V TNF α r p r p r p HDL[mmol/l] 0,09 0,5605 0,43 0,0070 0,23 0,1862 LDL[mmol/l] 0,20 0,2114 0,32 0,0497 0,10 0,5567 TG [mmol/l] 0,07 0,6588 0,46 0,0034 0,25 0,1347 CHc [mmol/l] 0,21 0,1821 0,29 0,0724 0,07 0,

6 Praca oryginalna rametrów gospodarki lipidowej w różnych stadiach pokwitania u dzieci z grupy badanej przy kontrolowaniu płci, BMI i WHR. W stadiach pokwitania II III i IV V stwierdzono dodatnią korelację pomiędzy TNF α a triglicerydami oraz ujemną miedzy TNF α a HDL-cholesterolem, ale istotność statystyczną uzyskano tylko w II III stadium pokwitania. W II III stadium pokwitania wykazano także dodatnią znamienną zależność między czynnikiem martwicy nowotworów a LDL-cholesterolem oraz korelację na granicy istotności z cholesterolem całkowitym. W żadnej z zastosowanych analiz statystycznych nie stwierdzono związku między stężeniem TNF α w surowicy a BMI, obwodem pasa, obwodem bioder i procentową zawartością tkanki tłuszczowej w organizmie. Natomiast zwiększenie wskaźnika WHR u dziewcząt wpływało na wzrost poziomu TNF α zarówno w grupie badanej (p = 0,0184 r = 0,33) jak i kontrolnej (p = 0,0377 r = 0,58). U chłopców nie stwierdzono podobnej zależności (ryc. 3). Dyskusja Endokrynol. Ped., 3/2004;1(6):27-36 Pierwsze prace na temat związku czynnika martwicy nowotworów z otyłością zaczęły ukazywać się w latach 80. XX wieku. Od tamtej pory przeprowadzono wiele badań eksperymentalnych w warunkach in vitro i in vivo, na podstawie których jednoznacznie wykazano związek zwiększonej ekspresji TNF mrna w adipocytach zwierząt i ludzi z otyłością [6, 8, 9, 13]. Podobne spostrzeżenia dotyczą ekspresji receptorów TNF-Rs w komórkach tkanki tłuszczowej [18-20] oraz stężenia rozpuszczalnych form receptorów stnf-rs w surowicy [16, 20, 21]. Wyniki oznaczeń TNF α krążącego w surowicy są sprzeczne. Część autorów obserwuje zwiększone stężenie czynnika martwicy nowotworów u ludzi z otyłością i otyłych zwierząt doświadczalnych [14, 15, 21-23], a szczególnie zwiazek TNF α z otyłością brzuszną [23, 24]. Inni badacze nie potwierdzają tych spostrzeżeń [7, 13, 16, 25], stwierdzając nawet niższe stężenie TNF α w surowicy u ludzi z otyłością w porównaniu z osobami szczupłymi [7]. Ryc. 3. Proste regresji i korelacje pomiędzy TNF α a WHR u dziewcząt i chłopców w grupach badanej i kontrolnej Fig. 3. Regression lines and correlations between TNF α and WHR of girls and boys in overweight/obese subjects and in controls 32

7 Goral J. i inni, TNF α a wybrane parametry gospodarki lipidowej... W istniejących doniesieniach liczebności badanych grup [14, 15, 21-23] są mniejsze niż w naszej pracy. Ponadto większość prac dotyczy osób dorosłych, a tylko w nielicznych opracowaniach badaniami objęte są także dzieci. W dwóch z nich stężenie TNF α jest znacząco wyższe u dzieci z otyłością oraz z otyłością i hiperinsulinizmem lub cukrzycą [14, 22]. Boeck [25] sygnalizuje brak wykrywalnych stężeń TNF α w surowicy dzieci otyłych. Wyniki badań własnych nie wykazały znamiennej różnicy stężeń TNF α w surowicy dzieci z nadwagą/otyłością i dzieci z grupy kontrolnej, chociaż średnie stężenie czynnika martwicy nowotworów było nieznacznie wyższe w przypadku pacjentów z grupy badanej. Fakt stwierdzania porównywalnych stężeń TNF α w surowicy w obu grupach dzieci nie dowodzi jednak braku zależności między TNF α a otyłością. Być może, jak sugerują niektórzy autorzy, TNF α wykazuje działanie auto i/lub parakrynne, a nie endokrynne [13, 26]. Możliwe, że czynnik ten w niskich stężeniach działa auto lub parakrynnie, a w wysokich stężeniach endokrynnie [5]. Dodatkowo poziom TNF α w surowicy jest modulowany przez szereg czynników, w tym zwiększone stężenie rozpuszczalnych form receptorów wiążących nadmiar czynnika martwicy nowotworów [16, 20, 26]. Nie stwierdziliśmy istotnego związku TNF α z płcią dzieci ani z poszczególnymi stadiami pokwitania. W dostępnym piśmiennictwie nie znaleźliśmy informacji na ten temat. Nieliczne opracowania dotyczą dorosłych. Winkler i wsp. [23] nie obserwowali zależności TNF α z płcią, podczas gdy Pfeiffer i wsp. [27] sugerowali znaczenie cukrzycy insulinoniezależnej w kształtowaniu poziomu czynnika martwicy nowotworów u różnych płci z istotnie wyższym stężeniem TNF α u dorosłych mężczyzn. Sygnalizowany w piśmiennictwie [4, 5, 8-10] wpływ czynnika martwicy nowotworów na gospodarkę lipidową pod postacią hipertriglicerydemii znalazł potwierdzenie w naszych badaniach w postaci znamiennie dodatniej korelacji między stężeniami TNF α i TG w surowicy na czczo. Podobną zależność u dorosłych zauważyli Zinman i wsp. [28]. W jednej z prac obejmującej dorosłych z hiperlipoproteinemią typu II b po kuracji Lipanthylem wykazano korelację obniżonych stężeń lipidów w surowicy (TG, CHc, LDL-cholesterolu) ze zmniejszeniem stężenia TNF α [29]. W innym doniesieniu w efekcie redukcji masy ciała u dorosłych kobiet obserwowano znamienne obniżenie poziomu TNF α w surowicy oraz jednoczesne istotne obniżenie stężeń triglicerydów (TG), cholesterolu całkowitego (CHc) i frakcji LDL-cholesterolu oraz nieznamienny wzrost stężenia frakcji HDL [15]. Nasze badania wykazały ujemną istotną statystycznie korelację frakcji HDL-cholesterolu z TNF α. W piśmiennictwie kwestia dotycząca powiązania powyższych parametrów sygnalizowana jest przez Tsigos i wsp. [30]. W nielicznych pracach dotyczących dzieci nie badano zależności pomiędzy TNF α a poziomem lipidów w surowicy [14, 22]. Interesujący wydaje się znaczący związek TNF α z poziomami TG, HDL- i LDL-cholesterolu jedynie w II III stadium pokwitania u dzieci z grupy badanej. Wiadomo, że fizjologicznie w trakcie pokwitania wzrasta tzw. insulinooporność, której szczyt przypada na III stadium wg skali Tannera u dzieci obojga płci, a następnie w V stadium osiąga poziom zbliżony do okresu przedpokwitaniowego [31]. W trakcie badań obejmujących dzieci z otyłością Guzzaloni i wsp. [32] stwierdzili największy wzrost insulinooporności u dziewcząt pomiędzy stadium przedpokwitaniowym a II III wg skali Tannera, podczas gdy u chłopców wzrost insulinooporności okazał się najbardziej ewidentny w IV V stadium. Nie zauważono w tych badaniach spadku insulinooporności w końcowym stadium pokwitania. Tłumaczono to zaburzającym wpływem otyłości, ściśle wiążącej się z insulinoopornością. Powszechnie wiadomo, że nadmiar insuliny może pobudzać wątrobową produkcję TG i VLDL [33, 34]. Jednocześnie z powodu obniżonej aktywności lipazy lipoproteinowej (LPL) u ludzi z insulinoopornością zostaje zwolniony katabolizm lipoprotein bogatych w triglicerydy, co także przyczynia się do hipertriglicerydemii [34]. W insulinooporności z hiperinsulinizmem przyspieszeniu ulega katabolizm frakcji HDL-cholesterolu oraz zmniejszone jest wytwarzanie cząstek HDL, co prowadzi do obniżenia poziomu HDL-cholesterolu w surowicy [33, 34]. Zmiany dotyczą także frakcji LDL-cholesterolu, która staje się bardziej bogata w TG, a zubożona w estry cholesterolu i fosfolipidy. Ronnemaa i wsp. [35] badali poziom insuliny na czczo kilkakrotnie w ciągu kilku lat u ponad 2000 dzieci. Stwierdzili wzrost stężenia insuliny w okresie dojrzewania u obu płci oraz wykazali korelację pomiędzy poziomem insuliny a lipidami: dodatnią z TG, a ujemną z HDL-cholesterolem. Podobną dodatnią zależność poziomu insuliny na czczo z TG w II IV stadium pokwitania wykazali Arslanian i wsp. [36]. 33

8 Praca oryginalna Badania eksperymentalne nad TNF α umożliwiły poznanie niektórych mechanizmów działania czynnika martwicy nowotworów, który może powodować zaburzenia gospodarki węglowodanowo-lipidowej, pod postacią m.in. insulinooporności i hipertriglicerydemii. Wydaje się, że na stwierdzoną w naszej pracy znamienną korelację TNF α z lipidami (dodatnią z TG i LDL-cholesterolem oraz ujemną z HDL-cholesterolem) tylko w II III stadium pokwitania w grupie dzieci z nadwagą/otyłością ma wpływ rosnąca u dzieci w trakcie dojrzewania insulinooporność, która przyczynia się do pogłębienia już istniejącej dyslipidemii. Wiadomo natomiast, że zaburzenia lipidowe wraz z otyłością i insulinoopornością należą do cech zespołu metabolicznego [37], a jednocześnie są czynnikami ryzyka rozwoju miażdżycy [38]. Dodatkowo także czynnikowi martwicy nowotworów α przypisuje się rolę w tworzeniu zmian miażdżycowych [27, 29]. Możliwe, że korelacje TG i HDL-cholesterolu z TNF α w IV V stadium pokwitania nie okazały się istotne statystycznie z uwagi na nieco mniejszą liczebność tej grupy dzieci. W naszych badaniach na stężenie TNF α w surowicy nie miały wpływu żadne parametry antropometryczne służące do oceny stopnia czy rodzaju otyłości/nadwagi, poza wskaźnikiem WHR, którego zwiększenie w znamienny sposób wiązało się z podniesieniem poziomu czynnika martwicy nowotworów, ale tylko u dziewcząt. Podobną istotną statystycznie zależność w grupie badanych otyłych kobiet opisują Tsigos i wsp. [30]. Winkler i wsp. [39] zwrócili uwagę na znacząco wyższe stężenia TNF α w otyłości brzusznej w porównaniu z otyłością gynoidalną. W badaniach Zinmana i wsp. [28] korelacja stężeń TNF α z WHR była na granicy istotności, natomiast z obwodem pasa okazała się znamienna. Endokrynol. Ped., 3/2004;1(6):27-36 Pozytywna korelacja między krążącym w surowicy TNF α a BMI została wykazana w kilku pracach dotyczących dorosłych pacjentów z otyłością brzuszną [23, 37] oraz w jednej pracy odnoszącej się do dzieci z otyłością [22], przy czym były to małe liczebnie grupy. Tsigos i wsp. [30] oraz Pfeiffer i wsp. [27] nie potwierdzili omawianej wyżej korelacji. W jednej z prac opisywano słabą zależność między stężeniem TNF α w surowicy a procentową zawartością tłuszczu w organizmie [28], w innej zwracano uwagę na znamienną korelację procentowej zawartości tłuszczu z TNF mrna [8]. Wnioski 1. Fakt porównywalności średnich stężeń TNF α w surowicy dzieci z nadwagą/otyłością i dzieci z prawidłową masą ciała nie neguje znaczenia czynnika martwicy nowotworów w patogenezie otyłości. 2. Czynnik martwicy nowotworów alfa wykazuje związek z obniżonym poziomem frakcji HDLcholesterolu i zwiększonym stężeniem triglicerydów (TG) w surowicy dzieci z nadmierną masą ciała, a zwłaszcza w grupie znajdującej się w II III stadium pokwitania wg skali Tannera. 3. Dzieci z nadmierną masą ciała w II III stadium pokwitania powinny zostać objęte szczególną opieką z uwagi na większe nasilenie cech zespołu metabolicznego w tym okresie oraz większe ryzyko rozwoju wczesnych zmian miażdżycowych. 4. Poziom TNF α w surowicy dziewcząt wzrasta wraz z narastaniem stopnia otyłości brzusznej, wyrażonej zwiększaniem wskaźnika WHR. PIŚMIENNICTWO/REFERENCES [1] Modzelewski B., Wasiak J.: Własności biologiczne i rola kachektyny. Anest. Intens. Ter., 1994:26, [2] Terlikowski S., Łotocki W.: Czynnik martwicy nowotworów alfa w patogenezie wstrząsu septycznego. Post. Nauk Med., 1996: 9, [3] SiedlarM., Baran J.: Czynnik martwicy nowotworów (Tumor Necrosis Factor, TNF) w nienowotworowych stanach chorobowych. Przeg. Lek., 1991:48 (11), [4] Argiles J.M., Lopez-Soriano J., Busquets S. et al.: Journey from cachexia to obesity by TNF. FASEB 1997:11 (10), [5] Bullo-Bonet M., Garcia-Lorda P., Lopez-Soriano F.J. et al.: Tumor Necrosis Factor, a key role in obesity? FEBS Lett. 1999: 451 (3), [6] Spiegelman B.M., Hotamisligil G.S.: Through thick and thin: wasting, obesity and TNF α. Cell, 1993:73, [7] Chollet-Martin S., Fricker J., Apfelbaum M. et al.: Tumor Necrosis Factor and obesity. Ann. Intern. Med., 1989:110(8),

9 Goral J. i inni, TNF α a wybrane parametry gospodarki lipidowej... [8] Kern P.A., Saghizadeh M., Ong J.M. et al.: The expression of Tumor Necrosis Factor in human adipose tissue. Regulation by obesity, weight loss and relationship to lipoprotein lipase. J. Clin. Invest., 1995:95, [9] Hotamisligil G.S., Shargill N.S., Spiegelman B.M.: Adipose expression of Tumor Necrosis Factor - α: direct role in obesitylinked insulin resistance. Science, 1993:259, [10] Grunfeld C., Wilking H., Neese R. et al.: Persistence of hypertriglyceridemic effect of Tumor Necrosis Factor despite development of tachyphylaxis to its anorectic/cachectic effects in rats. Cancer Research, 1989:49, [11 Kielar D.: Molekularne podłoże etiopatogenezy otyłości (cz. II). Czyn. Ryz. 1996:1, [12] Karnafel W.: Adipocyt gruczołem dokrewnym? Pol. Arch. Med. Wewn., 1998:100 (2), [13] Hotamisligil G.S., Arner P., Caro J. F. et al.: Increased adipose tissue expression of Tumor Necrosis Factor α in human obesity and insulin resistance. J. Clin. Invest., 1995:95 (5), [14 Berberoglu M.: Evaluation of the correlation between serum Tumor Necrosis Factor - α and relative body mass index (RBMI) in childhood. J. Ped. Endocrinol. Metab., 2001:14, [15] Dandona P., Weinstock R., Kuldip T. et al.: Tumor Necrosis Factor - α in sera of obese patients: fall with weight loss. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1998:83 (8), [16] Hauner H., Bender M., Haastert B. et al.: Plasma concentrations of soluble TNF-alpha receptors in obese subjects. Int. J. Obes., 1998:22 (12), [17] Palczewska I., Niedźwiecka Z.: Wskaźniki rozwoju somatycznego dzieci i młodzieży warszawskiej. Medycyna Wieku Rozwojowego, 2001: supl. 1 do nr 2, t. 5. [18] Hube F., Birgel M., Lee Y.-M. et al.: Expression pattern of Tumor Necrosis Factor receptors in subcutaneous and omental human adipose tissue: role of obesity and non-insulin dependent diabetes mellitus. Eur. J. Clin. Invest., 1999:29, [19] Hube F., Rohrig K., Hauner H.: Overexpression of both TNF receptors in human obesity. Int. J. Obes., 1997:21, suppl. 2, 130. [20] Hotamisligil G.S., Arner P., Atkinson R.L. et al.: Differential regulation of the p80 Tumor Necrosis Factor Receptor in human obesity and insulin resistance. Diabetes, 1997:46, [21] Corica F., Allegra A., Corsonello A., et al.: Relationship between plasma leptin levels and the Tumor Necrosis Factor - α system in obese subjects. Int. J. Obes., 1999:23, [22] Urban M., Głowińska B.: Wybrane cytokiny (Il-6, Il-8, Il-10, MCP-1 i TNF α) u dzieci i młodzieży obarczonych tradycyjnymi czynnikami ryzyka miażdżycy: otyłością, nadciśnieniem, cukrzycą. Endokrynologia Polska, 2002:53 supl. 1 do z. 2, 465. [23] Wimkler G., Salamon F., Harmos G. et al.: Elevated serum Tumor Necrosis Factor - alpha concentrations and bioactivity in type 2 diabetics and patients with android type obesity. Diabet. Res. Clin. Pract., 1998:42 (3), [24] Katsuki A., Sumida Y., Murashima S. et al.: Serum level of Tumor Necrosis Factor - α are increased in obese patients with noninsulin-dependent diabetes mellitus. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1998:83 (3), [25] Boeck M.A., Chen C., Cunningham-Rundles S.: Altered immune function in a morbidly obese pediatric population. Ann. NY. Acad. Sci., 1993:699, [26] Hube F., Hauner H.: The role of TNF-α in human adipose tissue: prevention of weight gain at the expense of insulin resistance? Horm. Metab. Res., 1999:31, [27] Pfeiffer A., Janott J., Mohlig M. et al.: Circulating Tumor Necrosis Factor α is elevated in male but not in female patients with type II diabetes mellitus. Horm. Metab. Res., 1997:29, [28] Zinman B., Hanley A.J.G., Harris S.B. et al.: Circulating Tumor Necrosis Factor - α concentrations in native canadian population with high rates of type 2 diabetes mellitus. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1999:84 (1), [29] Madej A., Okopień B., Kowalski J. et al.: Stężenia czynnika martwicy nowotworów α w surowicy pacjentów z hiperlipoproteinemią II B przed i po podjęciu terapii fenofibratem mikronizowanym. Pol. Arch. Med. Wewn., 1998:99, [30] Tsigos C., Kyrou I., Chala E. et al.: Circulating Tumor Necrosis Factor alpha concentrations are higher in abdominal versus peripheral obesity. Metabolism, 1999:48 (10), [31] Moran A., Jacobs Jr.D.R., Steinberger J. et al.: Insulin resistance during puberty. Results from clamp studies in 357 children. Diabetes, 1999:48, [32] Guzzaloni G., Grugni G., Mazzilli G. et al.: Comparison between β-cell function and insulin resistance index in prepubertal obese children. Metabolism, 2002:51 (8), [33] Kuczerowski R., Bernas M., Jagielińska-Kalinowska E.: Insulinooporność jako czynnik zagrożenia miażdżycą. Klinika, 1995: 10, [34] Cybulska B., Szostak W.B.: Otyłość wisceralna jako czynnik zagrożenia chorobą niedokrwienną serca. Pol. Tyg. Lek., 1995: supl. 1, [35] Ronnemaa T., Knip M., Lantala P. et al.: Serum insulin and other cardiovascular risk indicators in children, adolescents and young adults. Ann. Med., 1991:23 (1), [36] Arslanian S., Suprasongsin C.: Insulin sensitivity, lipids, body composition in childhood: is syndrome X present? J. Clin. Endocrinol. Metab., 1996:81 (3)

10 Praca oryginalna Endokrynol. Ped., 3/2004;1(6):27-36 [37] Sieradzki J.: Rola insulinooporności w patogenezie otyłości. Pol. Tyg. Lek., 1995:supl. 1, [38] Szmatłoch E.: Współistnienie metabolicznych i innych czynników zagrożenia miażdżycą w otyłości. Pol. Tyg. Lek., 1995:supl. 1, [39] Winkler G., Lakatost F., Salamon F. et al.: Elevated serum TNF α as a link between endothelial dysfunction and insulin resistance in normotensive obese patients. Diabet. Med., 1999:16 (3),