(12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego:

Transkrypt

1 RZECZPOSPOLITA POLSKA (12) TŁUMACZENIE PATENTU EUROPEJSKIEGO (19) PL (11) PL/EP Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (96) Data i numer zgłoszenia patentu europejskiego: (97) O udzieleniu patentu europejskiego ogłoszono: Europejski Biuletyn Patentowy 2012/40 EP B1 (13) (51) T3 Int.Cl. C07D 401/14 ( ) A61K 31/506 ( ) A61P 35/00 ( ) (54) Tytuł wynalazku: Formy krystaliczne nilotynibu HCL (30) Pierwszeństwo: US P US P US P US P US P US P US P US P (43) Zgłoszenie ogłoszono: w Europejskim Biuletynie Patentowym nr 2010/51 (45) O złożeniu tłumaczenia patentu ogłoszono: Wiadomości Urzędu Patentowego 2013/01 (73) Uprawniony z patentu: Teva Pharmaceutical Industries Ltd., Petah Tiqva, IL (72) Twórca(y) wynalazku: PL/EP T3 GRETA STERIMBAUM, Rishon-Lezion, IL SIGALIT LEVI, Modi'in, IL ADI YEORI, Tel Aviv, IL TAMAS KOLTAI, Natanya, IL VALERIE NIDDAM-HILDESHEIM, Kadima, IL MAYTAL PIRAN, Rishon Le Zion, IL SHAY ASIS, Rishon Lezion, IL HAGIT EISEN-NEVO, Shoam, IL DAVID MALCOLM C (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Piotr Godlewski JAN WIERZCHOŃ & PARTNERZY BIURO PATENTÓW I ZNAKÓW TOWAROWYCH SP.J. ul. Żurawia 47/ Warszawa Uwaga: W ciągu dziewięciu miesięcy od publikacji informacji o udzieleniu patentu europejskiego, każda osoba może wnieść do Europejskiego Urzędu Patentowego sprzeciw dotyczący udzielonego patentu europejskiego. Sprzeciw wnosi się w formie uzasadnionego na piśmie oświadczenia. Uważa się go za wniesiony dopiero z chwilą wniesienia opłaty za sprzeciw (Art. 99 (1) Konwencji o udzielaniu patentów europejskich).

2 15066/12/P-RO/PG/KM EP Dziedzina wynalazku Formy krystaliczne nilotynibu HCL [0002] Niniejszy wynalazek dotyczy formy krystalicznej nilotynibu HCl. Tło wynalazku [0003] Nilotynib, 4-metylo-N-[3-(4-metylo-1H-imidazol-1-ilo)-5-(trifluorometylo)fenylo]-3- [[4-(3-pirydynylo)-2-pirymidynylo]amino]benzamid, o poniższym wzorze; jest inhibitorem kinazy tyrozynowej, stosowanym do leczenia lekoopornej, przewlekłej białaczki szpikowej (CML), a w szczególności do leczenia fazy przewlekłej i fazy akceleracji przewlekłej białaczki szpikowej z dodatnim chromosomem Philadelphia (CML) u pacjentów dorosłych, których choroba postępuje lub niezdolnych do tolerowania innych terapii, które zawierały imatynib. Nilotynib jest podawany jako sól chlorowodorku, w postaciach kapsułek, które są sprzedawane w USA i w EU pod nazwą Tasigna. [0004] Publikacje PCT WO 2007/ ( WO'870 ) i WO 2007/ ( WO'871 ) opisują kilka soli nilotynibu, w tym postaci krystaliczne i postaci amorficzne wolnej zasady nilotynibu, chlorowodorek nilotynibu i siarczan nilotynibu. Postaci krystaliczne występują jako postaci solwatu, bezwodne lub uwodnione. [0005] Niniejszy wynalazek dotyczy właściwości fizycznych ciała stałego nilotynibu, 4- metylo-n-[3-(4-metylo-1h-imidazol-1-ilo)-5-(trifluorometylo)fenylo]-3-[[4-(3-pirydynylo)-2- pirymidynylo]amino]benzamidu lub jego soli, lub stałej dyspersji nilotynibu HCl w kombinacji z farmaceutycznie dopuszczalnym rozczynnikiem. Na te właściwości można oddziaływać poprzez kontrolowanie warunków, w których uzyskuje się postaci ciała stałego 4-metylo-N-[3-(4-metylo-1H-imidazol-1-ilo)-5-(trifluorometylo)fenylo]-3-[[4-(3-pirydynylo)- 2-pirymidynylo]amino]benzamidu lub jego soli, lub stałej dyspersji nilotynibu HCl w kombinacji z farmaceutycznie dopuszczalnym rozczynnikiem. Właściwości fizyczne stanu stałego obejmują, na przykład, zdolność płynięcia zmielonego ciała stałego. Zdolność płynięcia wpływa na łatwość, z jaką materiał jest przetwarzany w trakcie obróbki do produktu

3 - 2 - farmaceutycznego. Gdy cząstki sproszkowanego związku nie przepływają obok siebie z łatwością, zachodzi konieczność użycia przez znawcę formulacji substancji poślizgowych, takich jak koloidalny dwutlenek krzemu, talk, skrobia lub trójzasadowy fosforan wapnia. [0006] Kolejną ważną właściwością stanu stałego związku farmaceutycznego jest jego szybkość rozpuszczania się w płynie wodnym. Szybkość rozpuszczania się substancji czynnej w soku żołądkowym pacjenta może mieć konsekwencje terapeutyczne, ponieważ nakłada to górną granicę na szybkość, z jaką podawana doustnie substancja czynna może przejść do krwioobiegu pacjenta. Szybkość rozpuszczania się uwzględnia się również przy formulacjach syropów, eliksirów i innych leków płynnych. Postać ciała stałego związku może również oddziaływać na jego zachowanie przy prasowaniu i jego trwałość przy przechowywaniu. [0007] Na te praktyczne właściwości fizyczne mają wpływ konformacja i orientacja cząsteczek w komórce elementarnej, które definiują określoną postać polimorficzną substancji. Postać polimorficzna może skutkować odmiennością charakterystyki termicznej w porównaniu do materiału amorficznego lub innej postaci polimorficznej. Charakterystykę termiczną mierzy się w laboratorium przy użyciu takich technik, jak oznaczanie temperatury topnienia w kapilarze, analiza termo grawimetryczna ( TGA ), i różnicowa kalorymetria skaningowa ( DSC ) i można je stosować do rozróżniania niektórych postaci polimorficznych od innych. Określona postać polimorficzna może również prowadzić do powstania odmiennych właściwości spektroskopowych, które można wykrywać za pomocą proszkowej krystalografii rentgenowskiej, spektroskopii NMR ciała stałego dla l3 C NMR i spektrometrii w podczerwieni. [0008] Na ogół, krystaliczne ciało stałe ma polepszoną trwałość chemiczną i fizyczną względem postaci amorficznej i postaci o niskiej krystaliczności. Formy krystaliczne mogą również wykazywać polepszoną rozpuszczalność, higroskopijność, właściwości nasypowe i/lub zdolność płynięcia. [0009] Znalezienie nowych form polimorficznych farmaceutycznie użytecznego związku zapewnia nową szansę na poprawę charakterystyki działania produktu farmaceutycznego. Powiększa to repertuar materiałów, które znawca formulacji ma dostępne do projektowania, na przykład, farmaceutycznej postaci dawkowania leku o ukierunkowanym profilu uwalniania lub innych pożądanych parametrach. [0010] Istnieje zapotrzebowanie w stanie techniki na nowe formy krystaliczne soli nilotynibu, szczególnie soli HCl, i procesy ich otrzymywania. Niniejszy wynalazek zapewnia nową krystaliczną formę monochlorowodorku nilotynibu, który ma korzystne lub polepszone właściwości, takie jak termostabilność, rozpuszczanie się, trwałość przy przechowywaniu, morfologia, zdolność płynięcia, itp. Krótki opis wynalazku [0038] Niniejszy wynalazek obejmuje krystaliczny nilotynib HCl, określony jako forma T17, charakteryzowany przy użyciu danych wybranych z grupy, w której skład wchodzą: rentgenowski dyfraktogram proszkowy z pikami przy 5,7, 9,8, 15,0, 15,8 i 17,3 stopni dwa theta ± 0,2 stopni dwa theta; rentgenowski dyfraktogram proszkowy jak przedstawiono na

4 - 3 - Figurze 19; rentgenowski dyfraktogram proszkowy jak przedstawiono na Figurze 20; widmo NMR 13 C ciała stałego dla z sygnałami 113,1, 133,1, 160,9 ± 0,2 ppm; widmo NMR 13 C ciała stałego z różnicami przesunięcia chemicznego pomiędzy sygnałem wykazującym najniższą wartość przesunięcia chemicznego i kolejnym, w zakresie przesunięcia chemicznego rzędu 100 do 180 ppm 9,2, 29,2 i 57,0 ± 0,1 ppm, w którym sygnał wykazujący najniższą wartość przesunięcia chemicznego w obszarze przesunięcia chemicznego 100 do 180 ppm występuje typowo przy 103,9 ± 1 ppm; widmo NMR 13 C, jak przedstawiono na Figurze 21; widmo NMR 13 C, jak przedstawiono na Figurze 22; i ich kombinacje. Formę T17 Nilotynibu HCl można dodatkowo scharakteryzować poprzez rentgenowski dyfraktogram proszkowy mający dodatkowe piki przy 7,5, 11,4, 18,6, 19,6 i 20,7 stopni dwa theta ± 0,2 stopni dwa theta lub przy 7,6, 11,4, 18,7, 19,7 i 20,7 stopni dwa theta ± 0,2 stopni dwa theta. [0039] Niniejszy wynalazek obejmuje również proces otrzymywania formy T17 nilotynibu HCl obejmujący: a) łączenie zasady Nilotynibu formy A z etanolem absolutnym i HCl, w celu otrzymania półpłynnej masy; b) ogrzewanie w celu otrzymania roztworu; c) chłodzenie; oraz d) suszenie. [0040] Alternatywnie, formę T17 nilotynibu HCl, można otrzymywać przy użyciu łączenia zasady Nilotynibu formy A z etanolem absolutnym i HCl, w celu otrzymania półpłynnej masy. Półpłynna masa jest następnie ogrzewana, wystarczająco aby utworzyć roztwór, w którym co najmniej część materiału stałego rozpuszcza się do półpłynnej masy. Roztwór jest następnie schładzany, dostatecznie aby strącić nilotynib HCl, który jest następnie osuszany, dostatecznie aby utworzyć formę T17 nilotynibu HCl,. [0041] W jednym z przykładów wykonania, wynalazek obejmuje ponadto kolejny proces otrzymywania formy T17 nilotynibu HCl obejmujący: łączenie formy amorficznej nilotynibu HCl z acetonem lub tetrahydrofuranem (THF) w celu otrzymania półpłynnej masy; mieszanie półpłynnej masy; i suszenie półpłynnej masy, do otrzymania formy T17 nilotynibu HCl,. [0042] W kolejnym przykładzie wykonania, wynalazek obejmuje proces otrzymywania mieszaniny formy T17 nilotynibu HCl i formy A nilotynibu HCl obejmujący: łączenie formy amorficznej nilotynibu HCl z octanem izopropylu lub octanem etylu, w celu otrzymania półpłynnej masy; mieszanie półpłynnej masy; i suszenie, w celu otrzymania mieszaniny formy T17 nilotynibu HCl i formy A nilotynibu HCl. [0043] W jeszcze innym przykładzie wykonania, wynalazek zapewnia proces otrzymywania formy T17 nilotynibu HCl obejmujący: przeprowadzanie do postaci półpłynnej masy mieszaniny formy Anilotynibu HCl i formy T17 nilotynibu HCl, za pomocą IPA lub acetonitrylu, do otrzymania formy T17 nilotynibu HCl.

5 - 4 - [0046] W jeszcze innym przykładzie wykonania, wynalazek zapewnia proces do otrzymywania otrzymania formy T17 nilotynibu HCl przez suszenie formy T18 nilotynibu HCl. [0051] W jednym z przykładów wykonania wynalazek zapewnia kompozycję farmaceutyczną, zawierającą krystaliczną postać T17 nilotynibu HCl, opisaną powyżej i co najmniej jeden dodatkowy farmaceutycznie dopuszczalny rozczynnik. Krótki opis figur rysunku [0052] Figura 1 ilustruje charakterystyczny rentgenowski dyfraktogram proszkowy formy T1 nilotynibu HCl. [0053] Figura 2 ilustruje charakterystyczny rentgenowski dyfraktogram proszkowy formy T1 nilotynibu HCl. [0054] Figura 3 ilustruje charakterystyczny rentgenowski dyfraktogram proszkowy formy T2 nilotynibu HCl. [0055] Figura 4 ilustruje charakterystyczny rentgenowski dyfraktogram proszkowy formy T3 nilotynibu HCl. [0056] Figura 5 ilustruje charakterystyczny rentgenowski dyfraktogram proszkowy formy T4 nilotynibu HCl. [0057] Figura 6 ilustruje charakterystyczny rentgenowski dyfraktogram proszkowy formy T5 nilotynibu HCl. [0058] Figura 7 ilustruje charakterystyczny rentgenowski dyfraktogram proszkowy formy T6 nilotynibu HCl. [0059] Figura 8 ilustruje charakterystyczny rentgenowski dyfraktogram proszkowy formy T7 nilotynibu HCl. [0060] Figura 9 ilustruje charakterystyczny rentgenowski dyfraktogram proszkowy formy T8 nilotynibu HCl. [0061] Figura 10 ilustruje charakterystyczny rentgenowski dyfraktogram proszkowy formy T9 nilotynibu HCl. [0062] Figura 11 ilustruje charakterystyczny rentgenowski dyfraktogram proszkowy formy T10 nilotynibu HCl. [0063] Figura 12 ilustruje charakterystyczny rentgenowski dyfraktogram proszkowy formy T11 nilotynibu HCl. [0064] Figura 13 ilustruje charakterystyczny rentgenowski dyfraktogram proszkowy formy T12 nilotynibu HCl. [0065] Figura 14 ilustruje charakterystyczny rentgenowski dyfraktogram proszkowy formy T13 nilotynibu HCl.

6 - 5 - [0066] Figura 15 ilustruje charakterystyczny rentgenowski dyfraktogram proszkowy formy T14 nilotynibu HCl. [0067] Figura 16 ilustruje charakterystyczny rentgenowski dyfraktogram proszkowy formy T15 nilotynibu HCl. [0068] Figura 17 ilustruje charakterystyczny rentgenowski dyfraktogram proszkowy formy T16 nilotynibu HCl. [0069] Figura 18 ilustruje charakterystyczny rentgenowski dyfraktogram proszkowy stałej dyspersji nilotynibu HCl, w kombinacji z hydroksypropylocelulozą. [0070] Figura 19 ilustruje charakterystyczny rentgenowski dyfraktogram proszkowy formy T17 nilotynibu HCl. [0071] Figura 20 ilustruje charakterystyczny rentgenowski dyfraktogram proszkowy formy T17 nilotynibu HCl. [0072] Figura 21 ilustruje widmo NMR 13 C ciała stałego dla formy T17 nilotynibu HCl, w zakresie ppm. [0073] Figura 22 ilustruje widmo NMR 13 C ciała stałego dla formy T17 nilotynibu HCl, w zakresie ppm. [0074] Figura 23 ilustruje charakterystyczny rentgenowski dyfraktogram proszkowy formy T18 nilotynibu HCl. [0075] Figura 24 ilustruje charakterystyczny rentgenowski dyfraktogram proszkowy formy T19 nilotynibu HCl. Szczegółowy opis wynalazku [0076] Stosowane w niniejszym wynalazku, pojęcia temperatura pokojowa lub temperatura otoczenia dotyczą temperatury 15 C do 30 o C, korzystniej, temperatury 20 C do 25 C. [0077] Stosowane w niniejszym wynalazku, pojęcie przez noc odnosi się do 13 godzin do 24 godzin, korzystniej, 16 godzin do 24 godzin. [0078] Stosowane w niniejszym wynalazku, pojęcie suszenie rozpyłowe szeroko odnosi się do procesów wymagających rozbijania mieszanin płynów na małe kropelki (atomizacja), i szybkiego usuwania rozpuszczalnika z mieszaniny. W typowym urządzeniu do suszenia rozpyłowego występuje duża siła napędowa, do odparowywania rozpuszczalnika z kropelek, którą można zapewnić przez dostarczenie gazu suszącego. Procesy i wyposażenie do suszenia rozpyłowego opisano w Chemical Engineer's Handbook autorstwa Perry ego, strony do (Wydanie szóste 1984), który jest włączony do niniejszego opisu jako odniesienie. [0079] Wyłącznie w charakterze nieograniczającego przykładu, typowe urządzenie do suszenia rozpyłowego obejmuje komorę suszarniczą, środki atomizujące, do atomizacji surowca zasilającego, zawierającego rozpuszczalnik w komorze suszarniczej, źródło gazu suszącego, który wpływa do komory suszarniczej w celu usunięcia rozpuszczalnika z

7 - 6 - atomizowanego surowca zasilającego, zawierającego rozpuszczalnik, otwór wylotowy dla produktów suszenia, i środki do zbierania produktu, zlokalizowane poniżej komory suszarniczej. Przykłady takich urządzeń obejmują modele Niro PSD-1, PSD-2 i PSD-4 (Niro A/S, Soeborg, Dania) i model BUCH1 B-191 mini suszarki rozpyłowej. Można stosować wyposażenie handlowe do suszenia rozpyłowego, takie jak model AGM-2M-SD od producenta Hosokawa Micron Corporation. [0080] Stosowane w niniejszym wynalazku, pojęcie temperatura na wlocie oznacza temperaturę, przy której roztwór wkracza do suszarki rozpyłowej; temperatura na wylocie oznacza temperaturę, przy której gaz opuszcza suszarkę rozpyłową. [0081] Temperatury na wlocie lub wylocie mogą się różnić, o ile jest to konieczne, w zależności od wyposażenia, gazu lub innych parametrów doświadczalnych. Na przykład, wiadomo, że temperatura na wylocie może zależeć od takich parametrów, jak szybkość działania aspiratora, wilgotność powietrza, temperatura na wlocie, przepływ rozpylanego powietrza, szybkość zasilania lub stężenie. Znawca stanu techniki będzie wiedzieć, jak różnicować te parametry dla otrzymania pożądanej temperatury na wylocie. [0082] Typowo, środki zbierania produktu obejmują odpylacz cyklonowy połączony z urządzeniem do suszenia. W odpylaczu cyklonowym, cząstki wytworzone podczas suszenia rozpyłowego są oddzielane od gazu suszącego i odparowanego rozpuszczalnika, co umożliwia zbieranie cząstek. Można również stosować filtr, do rozdzielania i zbierania cząstek utworzonych poprzez suszenie rozpyłowe. Suszenie rozpyłowe można prowadzić w konwencjonalny sposób, w procesach według niniejszego wynalazku (patrz np. Remington: Science and Practice of Pharmacy, wyd. 19, tom II, str. 1627, włączony w niniejszym opisie jako odniesienie). Gaz suszący stosowany w wynalazku może być jakimkolwiek odpowiednim gazem, chociaż preferowane są gazy obojętne, takie jak azot, powietrze wzbogacone w azot oraz argon. Azot gazowy jest szczególnie korzystnym gazem suszącym, do stosowania w procesie według wynalazku. [0083] Stosowane w niniejszym wynalazku, pojęcie dyspersja stała dotyczy powstałej jednej fazy lub więcej, po rozdziale dwóch składników między sobą nawzajem. [0084] Stosowane w niniejszym wynalazku, pojęcie obniżone ciśnienie dotyczy ciśnienia rzędu 10 mbarów do 50 mbarów, korzystniej, ciśnienia rzędu 20 mbarów do 30 mbarów. [0085] Stosowane w niniejszym wynalazku, pojęcie etanol absolutny dotyczy etanolu mającego 1% (procent wagowo/wagowy) lub mniej wody, korzystnie, 0,5% lub mniej wody, korzystniej, 0,25% lub mniej wody, najkorzystniej, 0,15% lub mniej wody. [0086] Stosowane w niniejszym wynalazku, pojęcie półpłynna masa dotyczy heterogennej mieszaniny ciał stałych i cieczy. [0087] Stosowane w niniejszym wynalazku, pojęcie bezwodny dotyczy formy krystalicznej, mającej łącznie mniej niż 2% wagowych wody (związanej i niezwiązanej). [0088] Stosowane w niniejszym wynalazku, pojęcie czysty dotyczy postaci krystalicznej nilotynibu HCl, mającej 10% wag./wag. lub mniej formy A nilotynibu HCl. W

8 - 7 - korzystnych przykładach wykonania, czysta forma krystaliczna nilotynibu HCl zawiera 10% wag./wag., lub mniej jakiejkolwiek innej krystalicznej formy nilotynibu HCl; tj. żadna inna forma krystaliczna nie jest tam obecna w ilości przekraczającej około 10%. Stosowane w niniejszym wynalazku, pojęcie suchy w odniesieniu do acetonu, THF, octanu izopropylu i octanu etylu dotyczy rozpuszczalnika, który osuszano na sitach molekularnych 4A przed użyciem. [0089] Stosowane w niniejszym wynalazku, pojęcie mieszanie dotyczy jakichkolwiek sposobów intensyfikacji mieszania, takich jak wytrząsanie lub mieszanie. [0090] Publikacja PCT nr WO 2007/ ( W0'870 ) opisuje formy krystaliczne nilotynibu, w tym formy krystaliczne A i B. Forma A jest charakteryzowana poprzez rentgenowski dyfraktogram proszkowy mający co najmniej jedno, korzystniej co najmniej dwa, jeszcze korzystniej co najmniej cztery i najkorzystniej wszystkie maksima, wybrane spośród około 8,5, 11,0, 11,5, 17,2, 18,8, 19,2, 20,8, 22,1 i 26,0 stopni dwa theta ± 0,2 stopni dwa theta. Forma B jest charakteryzowana poprzez rentgenowski dyfraktogram proszkowy mający co najmniej jedno, korzystniej co najmniej dwa, jeszcze korzystniej co najmniej cztery i najkorzystniej wszystkie maksima, wybrane spośród około 7,2, 9,2, 11,4, 12,0, 12,3, 14,6, 14,8, 15,7, 17,6,19,2, 19,5, 20,5, 22,0, 23,4, 23,9, 25,0, 25,5, 25,9, 27,0 stopni dwa theta ± 0,2 stopni dwa theta. [0091] Niniejszy wynalazek zapewnienia nową formę krystaliczną nilotynibu HCl. [0092] Krystaliczny nilotynib HCl, definiowany w niniejszym wynalazku jako forma T1, jest charakteryzowany przy pomocy danych wybranych z grupy, w której skład wchodzą: rentgenowski dyfraktogram proszkowy z pikami przy 7,4, 8,9 i 20,8 stopni dwa theta ± 0,2 stopni dwa theta i co najmniej jeszcze dwa piki, wybrane z grupy, w której skład wchodzą: 5,6, 10,9, 11,1, 13,8, 14,1, 21,5, 21,8 i 22,4 stopni dwa theta ± 0,2 stopni dwa theta; i rentgenowski dyfraktogram proszkowy, jak przedstawiono na Figurze 1; rentgenowski dyfraktogram proszkowy z pikami przy 5,6, 7,4, 8,9, 10,9 i 20,8 stopni dwa theta ± 0,2 stopni dwa theta; rentgenowski dyfraktogram proszkowy,jak przedstawiono na Figurze 2; i ich kombinacje. Formę T1 Nilotynibu HCl, można dodatkowo scharakteryzować poprzez rentgenowski dyfraktogram proszkowy, jako mający dodatkowe piki przy 11,4, 13,8, 14,1, 21,5 i 21,8 stopni dwa theta ± 0,2 stopni dwa theta. [0093] Opcjonalnie, forma T1 nilotynibu HCl, jest charakteryzowana poprzez rentgenowski dyfraktogram proszkowy z pikami przy 7,4, 8,9, 10,9, 20,8 i 21,5 stopni dwa theta ± 0,2 stopni dwa theta lub przez rentgenowski dyfraktogram proszkowy z pikami przy 7,4, 8,9, 11,1, 13,8 i 20,8 stopni dwa theta ± 0,2 stopni dwa theta. [0094] Typowo, forma krystaliczna T1 nilotynibu HCl jest solwatem DMSO. [0095] W przeciwieństwie do formy B nilotynibu HCl, która nie jest rozpuszczalna w IPA, jak opisano w WO '870, forma T1 nilotynibu HCl jest rozpuszczalna w IPA pod chłodnicą zwrotną.

9 - 8 - [0096] Formę T1 Nilotynibu HCl można otrzymywać poprzez przeprowadzanie formy B nilotynibu HCl do postaci półpłynnej masy, w dimetylosulfotlenku ( DMSO ) do otrzymania formy T1 nilotynibu HCl. [0097] Korzystnie, DMSO zawiera wodę, korzystniej, zawartość wody wynosi 0,01% do 0,04%. [0098] Korzystnie, zawiesinę miesza się do momentu strącania się formy T1. Korzystnie, mieszanie prowadzi się przy 350 rpm do 700 rpm, korzystniej, przy około 700 rpm. Korzystnie, mieszanie prowadzi się w temperaturze zbliżonej do pokojowej, korzystniej przy około 25 C. Korzystnie, mieszanie prowadzi się przez 16 godzin do 25 godzin, korzystniej, przez około 24 godziny. [0099] Osad można dodatkowo izolować. Izolację można prowadzić przez filtrowanie. Korzystnie, filtrowanie odbywa się pod obniżonym ciśnieniem, takim jak w 0 mbarów do 40 mbarów, korzystnie, przy 3,5 mbara. [00100] Forma T2 Nilotynibu HCl jest charakteryzowana przy pomocy danych wybranych z grupy, w której skład wchodzą: rentgenowski dyfraktogram proszkowy z pikami przy: 7,1, 8,7, 11,5, 14,0, 15,3, 16,6, 17,4, 19,4 i 25,5± 0,2 stopni dwa theta, rentgenowski dyfraktogram proszkowy jak przedstawiono na Figurze 3; i ich kombinacje. [00101] Formę T2 Nilotynibu HCl, można otrzymywać przez zawieszanie zasady nilotynibu formy A w etanolu absolutnym lub w izopropanolu (IPA); i dodawanie HCl rozpuszczonego w IPA bez ogrzewania, w celu otrzymania osadu. [00102] Zasadę nilotynibu formę A można otrzymywać według US 7,169,791. [00103] Korzystnie, HCl w IPA występuje w stężeniu około 19,48%. [00104] Po dodaniu HCl otrzymuje się półpłynną masę. Korzystnie, półpłynną masę miesza się do otrzymania osadu. Korzystnie, mieszanie prowadzi się w temperaturze zbliżonej do pokojowej. Korzystnie, mieszanie prowadzi się przez 16 godzin do 24 godzin, korzystniej, mniej więcej 16 godzin. [00105] Osad jest dodatkowo oddzielany. Oddzielanie można prowadzić przez filtrację. Oddzielany osad można dodatkowo przemywać i osuszać. Korzystnie, przemywanie prowadzi się z tym samym rozpuszczalnikiem, stosowanym w procesie. Korzystnie, przemywanie prowadzi się dwukrotnie. Korzystnie, suszenie prowadzi się przy użyciu pieca próżniowego, korzystniej, suszenie zachodzi w temperaturze 50 C do 60 C, najkorzystniej, suszenie zachodzi w temperaturze około 50 C. Korzystnie, suszenie zachodzi przez noc. [00106] Krystaliczny nilotynib HCl, definiowany w niniejszym wynalazku jako forma T3, jest charakteryzowany przy pomocy danych wybranych z grupy, w której skład wchodzą: rentgenowski dyfraktogram proszkowy z pikami przy: 7,0, 8,5, 11,4, 12,1, 14,2, 17,2, 19,2, 22,1, 23,2 i 25,3 ± 0,2 stopni dwa theta; rentgenowski dyfraktogram proszkowy jak przedstawiono na Figurze 4; i ich kombinacje.

10 - 9 - [00107] Formę T3 Nilotynibu HCl można otrzymywać przez zawieszanie zasady nilotynibu formy A w etanolu 95%; i dodawanie HCl rozpuszczonego w IPA bez ogrzewania, w celu otrzymania osadu. [00108] Korzystnie, HCl w IPA występuje w stężeniu około 19,48%. [00109] Po dodaniu HCl otrzymuje się półpłynną masę. Korzystnie, półpłynną masę miesza się do otrzymania osadu. Korzystnie, mieszanie prowadzi się w temperaturze zbliżonej do pokojowej. Korzystnie, mieszanie prowadzi się przez 16 godzin do 24 godzin, korzystniej, przez około 16 godzin. [00110] Osad można dodatkowo izolować. Izolację można prowadzić przez filtrację. Izolowany osad można dodatkowo przemywać i osuszać. Korzystnie, przemywanie prowadzi się etanolem 95%. Korzystnie, przemywanie prowadzi się dwukrotnie. Korzystnie, suszenie prowadzi się przy użyciu pieca próżniowego, korzystniej, suszenie zachodzi w temperaturze 50 C do 60 C, najkorzystniej, suszenie zachodzi w temperaturze około 50 C. Korzystnie, suszenie prowadzi się przez noc. [00111] Krystaliczny nilotynib HCl, definiowany w niniejszym wynalazku jako forma T4, jest charakteryzowany przy pomocy danych wybranych z grupy, w której skład wchodzą: rentgenowski dyfraktogram proszkowy z pikami przy 5,9, 8,8, 11,9, 15,3, 16,6, 19,7, 20,3, 25,4, 26,9 i 27,4 ± 0,2 stopni dwa theta; rentgenowski dyfraktogram proszkowy jak przedstawiono na Figurze 5; i ich kombinacje. [00112] Formę T4 Nilotynibu HCl, można otrzymywać przez zawieszanie zasady nilotynibu formy A w 1-propanolu; i dodawanie HCl rozpuszczonego w IPA w celu otrzymania osadu. [00113] Korzystnie, HCl w IPA występuje w stężeniu około 19,48%. [00114] Po dodaniu HCl otrzymuje się półpłynną masę. Korzystnie, półpłynną masę miesza się do otrzymania osadu. Korzystnie, mieszanie prowadzi się w temperaturze zbliżonej do pokojowej. Korzystnie, mieszanie prowadzi się przez 16 godzin do 24 godzin, korzystniej, przez około 16 godzin. [00115] Osad można dodatkowo izolować. Izolację można prowadzić przez filtrację. Izolowany osad można dodatkowo przemywać i osuszać. Korzystnie, przemywanie prowadzi się 1-propanolem Korzystnie, przemywanie prowadzi się dwukrotnie. Korzystnie, suszenie prowadzi się przy użyciu pieca próżniowego, korzystniej, suszenie zachodzi w temperaturze 50 C do 60 C, najkorzystniej, suszenie zachodzi w temperaturze około 50 C. Korzystnie, suszenie prowadzi się przez noc. [00116] Krystaliczny nilotynib HCl, definiowany w niniejszym wynalazku jako postać T5, jest charakteryzowany przy pomocy danych wybranych z grupy, w której skład wchodzą: rentgenowski dyfraktogram proszkowy z pikami przy: 7,1, 14,0, 18,4, 20,8, 21,5, 22,5, 24,8, 25,4 i 27,3 ± 0,2 stopni dwa theta; rentgenowski dyfraktogram proszkowy jak przedstawiono na Figurze 6; i ich kombinacje. [00117] Formę T5 Nilotynibu HCl, można otrzymywać przez zawieszanie zasady nilotynibu formy A w n-butanolu i dodawanie HCl rozpuszczonego w IPA w celu otrzymania osadu.

11 [00118] Korzystnie, HCl w IPA występuje w stężeniu około 19,48%. [00119] Po dodaniu HCl otrzymuje się półpłynną masę. Korzystnie, półpłynną masę miesza się do otrzymania osadu. Korzystnie, mieszanie prowadzi się w temperaturze zbliżonej do pokojowej. Korzystnie, mieszanie prowadzi się przez 16 godzin do 24 godzin, korzystniej, przez około 16 godzin. [00120] Osad jest dodatkowo izolowany. Izolację można prowadzić przez filtrację. Izolowany osad można dodatkowo przemywać i osuszać. Korzystnie, przemywanie prowadzi się n-butanolem. Korzystnie, przemywanie prowadzi się dwukrotnie. Korzystnie, suszenie prowadzi się przy użyciu pieca próżniowego, korzystniej, suszenie zachodzi w temperaturze 50 C do 60 C, najkorzystniej, suszenie zachodzi w temperaturze około 50 C. Korzystnie, suszenie prowadzi się przez noc. [00121] Krystaliczny nilotynib HCl, definiowany w niniejszym wynalazku jako format6, jest charakteryzowany przy pomocy danych wybranych z grupy, w której skład wchodzą: rentgenowski dyfraktogram proszkowy z pikami przy 7,2, 8,8, 14,4, 22,3, 23,4, 25,7, 26,4, 27,7, 29,6 i 31,5 ± 0,2 stopni dwa theta; rentgenowski dyfraktogram proszkowy jak przedstawiono na Figurze 7; i ich kombinacje. [00122] Formę T6 Nilotynibu HCl, można otrzymywać przez zawieszanie zasady nilotynibu formy A w rozpuszczalniku wybranym z grupy, w której skład wchodzą: 2-butanol, tertbutanol i 2-pentanol; i dodawanie HCl rozpuszczonego w IPA, w celu otrzymania osadu. [00123] Korzystnie, HCl w IPA występuje w stężeniu około 19,48%. [00124] Po dodaniu HCl otrzymuje się półpłynną masę. Korzystnie, półpłynną masę miesza się do otrzymania osadu. Korzystnie, mieszanie prowadzi się w temperaturze zbliżonej do pokojowej. Korzystnie, mieszanie prowadzi się przez 16 godzin do 24 godzin, korzystniej, przez około 16 godzin. [00125] Osad jest dodatkowo izolowany. Izolację można prowadzić przez filtrację. Izolowany osad można dodatkowo przemywać i osuszać. Korzystnie, przemywanie prowadzi się z tym samym rozpuszczalnikiem, stosowanym w procesie. Korzystnie, przemywanie prowadzi się dwukrotnie. Korzystnie, suszenie prowadzi się przy użyciu pieca próżniowego, korzystniej, suszenie zachodzi w temperaturze 50 C do 60 C, najkorzystniej, suszenie zachodzi w temperaturze około 50 C. Korzystnie, suszenie prowadzi się przez noc. [00126] Krystaliczny nilotynib HCl, definiowany w niniejszym wynalazku jako postać T7, jest charakteryzowany poprzez rentgenowski dyfraktogram proszkowy, jak przedstawiono na Figurze 8. [00127] Alternatywnie, nilotynib HCl, forma T7 jest charakteryzowany przy pomocy danych wybranych z grupy, w której skład wchodzą: rentgenowski dyfraktogram proszkowy z pikami przy 3,8, 7,5, 18,7, 19,9, i 25,4 stopni dwa theta ± 0,2 stopni dwa theta; rentgenowski dyfraktogram proszkowy jak przedstawiono na Figurze 8; i ich kombinacje. Formę T7 Nilotynibu HCl można dodatkowo scharakteryzować poprzez rentgenowski dyfraktogram

12 proszkowy, mający dodatkowe piki przy 11,4, 8,7, 15,2, 19,4 i 22,3 stopni dwa theta ± 0,2 stopni dwa theta. [00128] Formę T7 Nilotynibu HCl, można otrzymywać przy użyciu procesu obejmującego: łączenie formy B nilotynibu HCl z alkoholem benzylowym, w celu otrzymania osadu. [00129] Połączenie formy T7 nilotynibu HCl z alkoholem benzylowym prowadzi do powstania półpłynnej masy, z której otrzymuje się formę krystaliczną T7. [00130] Korzystnie, mieszaninę formy B nilotynibu HCl i alkoholu benzylowego miesza się. Korzystnie, mieszanie prowadzi się w temperaturze zbliżonej do otoczenia. Korzystnie, mieszanie prowadzi się przez 16 godzin do 24 godzin, korzystniej, około 24 godzin. [00131] Osad jest dodatkowo izolowany. Izolację można prowadzić przez filtrację. Korzystnie, filtrację prowadzi się na lejku Büchnera. Izolowany osad można dodatkowo osuszać. Korzystnie, suszenie prowadzi się w temperaturze 50 C do 60 C, korzystniej, suszenie zachodzi w temperaturze około 50 C. Korzystnie, suszenie prowadzi się próżniowo. Korzystnie, suszenie prowadzi się przez noc. [00132] Krystaliczny nilotynib HCl, definiowany w niniejszym wynalazku jako forma T8, jest charakteryzowany poprzez rentgenowski dyfraktogram proszkowy, zasadniczo jak przedstawiono na Figurze 9. [00133] Alternatywnie, nilotynib HCl, forma T8 jest charakteryzowany przy pomocy danych wybranych z grupy, w której skład wchodzą: rentgenowski dyfraktogram proszkowy z pikami przy 6,5, 7,4, 18,3, 23,1 i 24,3 stopni dwa theta ± 0,2 stopni dwa theta; rentgenowski dyfraktogram proszkowy zasadniczo jak przedstawiono na Figurze 9; i ich kombinacje. Formę T8 Nilotynibu HCl można dodatkowo scharakteryzować poprzez rentgenowski dyfraktogram proszkowy, mający dodatkowe piki przy 12,1, 13,5 i 27,2 stopni dwa theta ± 0,2 stopni dwa theta. [00134] Formę T8 Nilotynibu HCl można otrzymywać przy użyciu procesu obejmującego: łączenie formy B nilotynibu HCl z dimetyloacetamidem ( DMA ), w celu otrzymania osadu. [00135] Połączenie formy T8 nilotynibu HCl z DMA prowadzi do powstania półpłynnej masy, z której otrzymuje się formę krystaliczną T8. [00136] Korzystnie, mieszaninę formy B nilotynibu HCl i DMA miesza się. Korzystnie, mieszanie prowadzi się w temperaturze zbliżonej do temperatury otoczenia. Korzystnie, mieszanie prowadzi się przez 16 godzin do 24 godzin, korzystniej, przez około 24 godzin. [00137] Osad jest dodatkowo izolowany. Izolację można prowadzić przez filtrację. Korzystnie, filtrację prowadzi się na lejku Büchnera. Izolowany osad można dodatkowo osuszać. Korzystnie, suszenie prowadzi się w temperaturze 50 C do 60 C, korzystniej, suszenie zachodzi w temperaturze około 50 C. Korzystnie, suszenie prowadzi się próżniowo. Korzystnie, suszenie prowadzi się przez noc. [00138] Krystaliczny nilotynib HCl, definiowany w niniejszym jako forma T9, jest charakteryzowany przy pomocy danych wybranych z grupy, w której skład wchodzą:

13 rentgenowski dyfraktogram proszkowy z pikami przy 8,7, 9,4, 12,2, 17,4, 18,1, 19,4, 22,2, 24,1, 25,1, 25,8 i 26,2 ± 0,2 stopni dwa theta; rentgenowski dyfraktogram proszkowy jak przedstawiono na Figurze 10; i ich kombinacje. [00139] Formę T9 Nilotynibu HCl można otrzymywać przy użyciu procesu obejmującego: łączenie formy B nilotynibu HCl z chlorobenzenem, w celu otrzymania osadu. [00140] Połączenie formy T9 nilotynibu HCl z chlorobenzenem prowadzi do powstania półpłynnej masy, z której otrzymuje się postać krystaliczną T9. [00141] Korzystnie, mieszaninę formy B nilotynibu HCl i chlorobenzenu miesza się. Korzystnie, mieszanie prowadzi się w temperaturze zbliżonej do temperatury otoczenia. Korzystnie, mieszanie prowadzi się przez 16 godzin do 24 godzin, korzystniej, przez około 24 godzin. [00142] Osad jest dodatkowo izolowany. Izolację można prowadzić przez filtrację. Korzystnie, filtrację prowadzi się na lejku Büchnera. Izolowany osad można dodatkowo osuszać. Korzystnie, suszenie prowadzi się w temperaturze 50 C do 60 C, korzystniej, suszenie zachodzi w temperaturze około 50 C. Korzystnie, suszenie prowadzi się próżniowo. Korzystnie, suszenie prowadzi się przez noc. [00143] Krystaliczny nilotynib HCl, definiowany w niniejszym wynalazku jako forma T10, jest charakteryzowany poprzez rentgenowski dyfraktogram proszkowy, jak przedstawiono na Figurze 11. [00144] Alternatywnie, nilotynib HCl, forma T10 jest charakteryzowany przy pomocy danych wybranych z grupy, w której skład wchodzą: rentgenowski dyfraktogram proszkowy z pikami przy 8,9, 14,0, 21,0, 23,8 i 25,6 stopni dwa theta ± 0,2 stopni dwa theta; rentgenowski dyfraktogram proszkowy jak przedstawiono na Figurze 11; i ich kombinacje. Formę T10 Nilotynibu HCl, można dodatkowo scharakteryzować poprzez rentgenowski dyfraktogram proszkowy mający dodatkowe piki przy 8,0, 15,2,16,9, 22,3 i 29,0 stopni dwa theta ± 0,2 stopni dwa theta. [00145] Formę T10 Nilotynibu HCl, można otrzymywać przy użyciu procesu obejmującego: łączenie formy B nilotynibu HCl z glikolem etylenowym, w celu otrzymania osadu. [00146] Połączenie formy T10 nilotynibu HCl z glikolem etylenowym prowadzi do powstania półpłynnej masy, z której otrzymuje się formę krystaliczną T10. [00147] Korzystnie, mieszaninę postaci B nilotynibu HCl i glikolu etylenowego miesza się. Korzystnie, mieszanie prowadzi się w temperaturze zbliżonej do temperatury otoczenia. Korzystnie, mieszanie prowadzi się przez 16 godzin do 24 godzin, korzystniej, przez około 24 godzin. [00148] Osad jest dodatkowo izolowany. Izolację można prowadzić przez filtrację. Korzystnie, filtrację prowadzi się na lejku Büchnera. Izolowany osad można dodatkowo osuszać. Korzystnie, suszenie prowadzi się w temperaturze 50 C do 60 C, korzystniej, suszenie zachodzi w temperaturze około 50 C. Korzystnie, suszenie prowadzi się próżniowo. Korzystnie, suszenie prowadzi się przez noc.

14 [00149] Krystaliczny nilotynib HCl, definiowany w niniejszym wynalazku jako forma T11, jest charakteryzowany przy pomocy danych wybranych z grupy, w której skład wchodzą: rentgenowski dyfraktogram proszkowy z pikami przy 7,4, 8,7, 17,4, 25,3, 26,2 i 35,1 ± 0,2 stopni dwa theta; rentgenowski dyfraktogram proszkowy jak przedstawiono na Figurze 12; i ich kombinacje. [00150] Formę T11 Nilotynibu HCl można otrzymywać przy użyciu procesu obejmującego łączenie formy B nilotynibu HCl z 1-propanolem; chłodzenie; ogrzewanie; i chłodzenie w celu otrzymania osadu. [00151] Korzystnie, prowadzi się chłodzenie do temperatury -5 C do +5 C, korzystniej, do około 0 C. Korzystnie, prowadzi się ogrzewanie do temperatury 60 C do 70 C, korzystniej, do około 65 C. Korzystnie, szybkość ogrzewania wynosi około 0,1 stopnia/minutę. Korzystnie, szybkość chłodzenia po etapie ogrzewania wynosi około 0,1 stopnia/minutę. Korzystnie, uzyskany osad jest dalej utrzymywany w temperaturze -5 C do +5 C. Korzystnie, w około 0 C. Korzystnie, etap utrzymywania stałych warunków wynosi 1 dzień do 5 dni, korzystniej, mniej więcej 3 dni. Korzystnie, etap utrzymywania stałych warunków prowadzi się podczas mieszania. [00152] Osad jest dodatkowo izolowany. Izolację można prowadzić przez filtrację. [00153] Krystaliczny nilotynib HCl, definiowany w niniejszym wynalazku jako forma T12, jest charakteryzowany przy pomocy danych wybranych z grupy, w której skład wchodzą rentgenowski dyfraktogram proszkowy z pikami przy 7,4, 9,5, 12,3, 14,8, 15,9, 19,4, 19,8, 22,3, 24,3 i 25,9 ± 0,2 stopni dwa theta; rentgenowski dyfraktogram proszkowy jak przedstawiono na Figurze 13. [00154] Formę T12 Nilotynibu HCl można otrzymywać przy użyciu procesu obejmującego: łączenie formy B nilotynibu HCl z mleczanem butylu, chłodzenie; ogrzewanie; i chłodzenie w celu otrzymania osadu. [00155] Połączenie formy T12 nilotynibu HCl z octanem butylu prowadzi do powstania półpłynnej masy, z której otrzymuje się postać krystaliczną T12. [00156] Korzystnie, prowadzi się chłodzenie do temperatury -5 C do 5, korzystniej, do około 0 C. Korzystnie, prowadzi się ogrzewanie do temperatury 70 do 80 C, korzystniej, do około 78. Korzystnie, szybkość ogrzewania wynosi około 0,1 stopnia/minutę. Korzystnie, szybkość chłodzenia po ogrzewaniu wynosi około 0,1 stopnia/minutę. Korzystnie, uzyskany osad jest dalej utrzymywany w temperaturze około 0 C. Korzystnie, etap utrzymywania stałych warunków wynosi około 2 dni. [00157] Osad jest dodatkowo izolowany. Izolację można prowadzić przez filtrację. [00158] Krystaliczny nilotynib HCl, definiowany w niniejszym wynalazku jako forma T13, jest charakteryzowany przy pomocy danych wybranych z grupy, w której skład wchodzą: rentgenowski dyfraktogram proszkowy z pikami przy 8,2, 12,8, 15,7, 16,5, 21,7 i 23,9 ± 0,2 stopni dwa theta; rentgenowski dyfraktogram proszkowy jak przedstawiono na Figurze 14; i ich kombinacje.

15 [00159] Formę T13 Nilotynibu HCl można otrzymywać przy użyciu procesu obejmującego łączenie formy B nilotynibu HCl z etanolem absolutnym; chłodzenie do temperatury -5 C do +5 C; ogrzewanie; i chłodzenie w celu otrzymania osadu. [00160] Korzystnie, prowadzi się chłodzenie do temperatury -5 C do +5 C, korzystniej, do około 0 C. Korzystnie, prowadzi się ogrzewanie do temperatury 70 do 80 C, korzystniej, do około 75. Korzystnie, szybkość ogrzewania wynosi około 2 stopnie/minutę. Korzystnie, po ogrzewaniu i przed chłodzeniem, wykonuje się etap utrzymywania stałych warunków. Korzystnie, utrzymywanie stałych warunków prowadzi się w temperaturze 70 C do 80 o C, korzystniej, w około 75 C. Korzystnie, etap utrzymywania stałych warunków wynosi 10 minut do 180 minut, korzystniej, przez około 90 minut. [00161] Korzystnie, szybkość chłodzenia po ogrzewaniu wynosi około 10 stopni/minutę. Korzystnie, uzyskany osad jest dalej utrzymywany w temperaturze -5 C do +5 C, korzystniej, w około 0 C. Korzystnie, etap utrzymywania stałych warunków wynosi 5 minut do 180 minut, korzystniej, przez około 20 minut. [00162] Osad jest dodatkowo izolowany. Izolację można prowadzić przez filtrację. [00163] Krystaliczny nilotynib HCl, definiowany w niniejszym wynalazku jako forma T14, jest charakteryzowany przy pomocy danych wybranych z grupy, w której skład wchodzą: rentgenowski dyfraktogram proszkowy z pikami przy 7,5, 7,9, 8,7, 19,4 i 25,3 stopni dwa theta ± 0,2 stopni dwa theta; rentgenowski dyfraktogram proszkowy jak przedstawiono na Figurze 15; i ich kombinacje. Formę T14 Nilotynibu HCl można dodatkowo scharakteryzować poprzez rentgenowski dyfraktogram proszkowy jako mający dodatkowe piki przy 11,3, 13,4 i 17,4 stopni dwa theta ± 0,2 stopni dwa theta. [00164] Krystaliczny nilotynib HCl, definiowany w niniejszym wynalazku jako forma T15, jest charakteryzowany przy pomocy danych wybranych z grupy, w której skład wchodzą: rentgenowski dyfraktogram proszkowy z pikami przy 6,3, 7,3, 8,6, 12,2 i 18,2 stopni dwa theta ± 0,2 stopni dwa theta; rentgenowski dyfraktogram proszkowy jak przedstawiono na Figurze 16; i ich kombinacje. Formę T15 Nilotynibu HCl można dodatkowo scharakteryzować poprzez rentgenowski dyfraktogram proszkowy mający dodatkowe piki przy 23,0 i 24,3 stopni dwa theta ± 0,2 stopni dwa theta. [00165] Krystaliczny nilotynib HCl, definiowany w niniejszym wynalazku jako forma T16, jest charakteryzowany przy pomocy danych wybranych z grupy, w której skład wchodzą: rentgenowski dyfraktogram proszkowy z pikami przy 8,1, 9,0, 14,1, 18,0 i 21,4 stopni dwa theta ± 0,2 stopni dwa theta; rentgenowski dyfraktogram proszkowy jak przedstawiono na Figurze 17; i ich kombinacje. Formę T16 Nilotynibu HCl można dodatkowo scharakteryzować poprzez rentgenowski dyfraktogram proszkowy mający dodatkowe piki przy 21,1, 21,8 i 22,1 stopni dwa theta ± 0,2 stopni dwa theta. [00166] Stałą dyspersję nilotynibu HCl w kombinacji z farmaceutycznie dopuszczalnym rozczynnikiem, charakteryzowaną poprzez rentgenowski dyfraktogram proszkowy przedstawiono na Figurze 18.

16 [00167] Farmaceutycznie dopuszczalnymi rozczynnikami mogą być polimer lub węglowodany. Nieograniczające przykłady odpowiednich polimerów, które można stosować jako rozczynniki obejmują, samodzielnie lub w kombinacji, poliwinylopirolidon (PVP lub powidon), hydroksypropylocelulozę (HPC), etylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę (HPMC) i ftalan HPMC. Przykłady węglowodanów stosowanych jako inhibitory krystalizacji obejmują, samodzielnie lub w kombinacji, laktozę, trehalozę, mannitol, sorbitol, etylocelulozę, hydroksyetylocelulozę, karboksymetylocelulozę sodową (karmeloza sodowa), karboksymetylocelulozę wapnia, dekstran, gumę arabską, skrobie, β-cyklodekstrynę, kopolimery blokowe tlenku etylenu i tlenku propylenu, alkohol poliwinylowy i glikol polietylenowy (PEG). Korzystnie, rozczynnik oznacza polimer wybrany z grupy, w której skład wchodzą: hydroksypropyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza i etyloceluloza. [00168] Stałą dyspersję nilotynibu HCl w kombinacji z farmaceutycznie dopuszczalnym rozczynnikiem można otrzymywać przy użyciu procesu obejmującego rozpuszczanie nilotynibu HCl i odpowiedniego rozczynnika w alkoholu C 1 -C 4 ; i usuwanie rozpuszczalnika do otrzymania stałej dyspersji nilotynibu HCl w kombinacji z farmaceutycznie dopuszczalnym rozczynnikiem. [00169] Korzystnie, alkohol C 1 -C 4 oznacza metanol. [00170] Stałą dyspersję nilotynibu HCl w kombinacji z farmaceutycznie dopuszczalnym rozczynnikiem można otrzymywać przy użyciu procesu obejmującego etap suszenia rozpyłowego roztworu zawierającego nilotynib HCl i farmaceutycznie dopuszczalny rozczynnik w alkoholu C 1 -C 4, z zastosowaniem temperatury na wylocie rzędu 35 C do 40 C. Korzystnie, temperatura na wlocie wynosi 60 C do 80 C. [00171] Korzystnie, proces obejmuje łączenie nilotynibu HCl z odpowiednim rozczynnikiem i alkoholem C 1 -C 4 ; ogrzewanie w celu otrzymania roztworu; i suszenie rozpyłowe. [00172] Korzystnie, alkohol C 1 -C 4 oznacza metanol. [00173] Korzystnie, prowadzi się ogrzewanie do temperatury 60 C do 80 C, korzystniej, do temperatury około 70 C. [00174] Korzystnie, suszenie rozpyłowe prowadzi się mniej więcej w tej samej temperaturze co etap ogrzewania. [00175] Niniejszy wynalazek obejmuje krystaliczny nilotynib HCl, definiowany w niniejszym wynalazku jako forma T17, charakteryzowany przy użyciu danych wybranych z grupy, w której skład wchodzą: rentgenowski dyfraktogram proszkowy z pikami przy 5,7, 9,8, 15,0, 15,8 i 17,3 stopni dwa theta ± 0,2 stopni dwa theta; rentgenowski dyfraktogram proszkowy jak przedstawiono na Figurze 19; rentgenowski dyfraktogram proszkowy jak przedstawiono na Figurze 20; widmo NMR 13 C ciała stałego z sygnałami 113,1, 133,1, 160,9 ± 0,2 ppm; widmo NMR 13 C ciała stałego z różnicami przesunięcia chemicznego pomiędzy sygnałem wykazującym najniższą wartość przesunięcia chemicznego i kolejnym, w zakresie przesunięcia chemicznego rzędu 100 do 180 ppm 9,2, 29,2 i 57,0 ± 0,1 ppm, w którym sygnał wykazujący najniższą wartość przesunięcia chemicznego w obszarze przesunięcia

17 chemicznego 100 do 180 ppm występuje typowo przy około 103,9 ± 1 ppm; widmo NMR 13 C, jak przedstawiono na Figurze 21; widmo NMR 13 C, jak przedstawiono na Figurze 22; i ich kombinacje. Formę T17 Nilotynibu HCl można dodatkowo scharakteryzować poprzez rentgenowski dyfraktogram proszkowy mający dodatkowe piki przy 7,5, 11,4, 18,6, 19,6 i 20,7 stopni dwa theta ± 0,2 stopni dwa theta lub przy 7,6, 11,4, 18,7, 19,7 i 20,7 stopni dwa theta ± 0,2 stopni dwa theta. [00176] Typowo, krystaliczna forma T17 nilotynibu HCl jest bezwodna i nie ulega przekształceniom do innych postaci w trakcie ogrzewania, podczas gdy inne polimorfy, znane w stanie techniki, takie jak forma A nilotynibu HCl i forma B nilotynibu HCl ulegają konwersji do innych polimorfów, jak opisano w WO '870. [00177] Wynalazek obejmuje również proces otrzymywania formy T17 nilotynibu HCl, obejmujący: a) łączenie zasady nilotynibu formy A z etanolem absolutnym i HCl, w celu otrzymania półpłynnej masy; b) ogrzewanie; c) chłodzenie; oraz d) suszenie. [00178] Korzystnie, HCl jest rozpuszczany w etanolu absolutnym lub w wodzie. Korzystnie, gdy HCl jest rozpuszczany w etanolu absolutnym, stężenie HCl w roztworze wynosi około 14%, około 13,3% do około 14,1%, około 13,26% do około 14,13% lub około 13,77%. Korzystnie, kiedy HCl jest rozpuszczany w wodzie, stężenie HCl w roztworze wynosi około 32%. [00179] Korzystnie, prowadzi się ogrzewanie do temperatury 75 do 85, korzystniej, do temperatury wrzenia. Korzystnie, ogrzewanie prowadzi się podczas mieszania. Korzystnie, mieszanie prowadzi się przez 0,5 godziny do 4 godzin, korzystniej, przez 0,5 godziny do 1,5 godziny. [00180] Korzystnie, po ogrzewaniu z etapu b i przed chłodzeniem z etapu c wykonuje się etap filtrowania. Korzystnie, filtrowanie odbywa się pod obniżonym ciśnieniem, takim jak w 20 mbarów do 30 mbarów. [00181] Opcjonalnie, po filtrowaniu dodaje się do filtratu kolejną porcję etanolu absolutnego, aby utworzyć mieszaninę reakcyjną. Mieszaninę reakcyjną korzystnie ogrzewa się. Ogrzewanie można prowadzić podczas mieszania. Korzystnie, mieszanie prowadzi się przez 10 minut do 60 minut, korzystniej, mniej więcej 30 minut. Ogrzewanie typowo prowadzi się do temperatury 77 C do 79 C. Korzystnie, ogrzewanie prowadzi się mniej więcej do temperatury wrzenia. [00182] Korzystnie, mieszaninę reakcyjną zaszczepia się podczas ogrzewania. Zaszczepianie korzystnie wykonuje się nilotynibem HCl, forma T17. Typowo, zaszczepianie prowadzi się w temperaturze 72 C do 78 C. Korzystnie, zaszczepianie prowadzi się w temperaturze 76,0 C

18 do 76,6 C. Korzystnie, po etapie zaszczepiania otrzymuje się drugą mieszaninę reakcyjną. Druga mieszanina reakcyjna jest korzystnie dalej utrzymywana w temperaturze 77 C do 79 C, korzystniej, mniej więcej w temperaturze wrzenia. Korzystnie, etap utrzymywania stałych warunków prowadzi się przez 15 minut do 75 minut, korzystniej, przez 30 minut do 60 minut. [00183] Korzystnie, chłodzenie z etapu c prowadzi się do temperatury 10 C do 0 C, korzystniej, do temperatury 6 C do 5 C. Korzystnie, chłodzenie prowadzi się stopniowo, korzystniej, chłodzenie prowadzi się podczas okresu 3 godzin do 2 godzin. Opcjonalnie, podczas chłodzenia lub po etapie chłodzenia, dodaje się etanol absolutny. [00184] Opcjonalnie, przed chłodzeniem z etapu c, prowadzi się dodatkowy etap chłodzenia z następczym etapem ogrzewania. Korzystnie, prowadzi się chłodzenie do 60 C do 50 C, korzystniej, do około 55 C. Typowo, chłodzenie prowadzi się stopniowo. Korzystnie, chłodzenie prowadzi się przez 2 godziny do 3 godzin. Korzystnie, prowadzi się ogrzewanie do temperatury 77 do 79, korzystniej, do mniej więcej temperatury wrzenia. [00185] Po chłodzeniu z etapu c otrzymuje się półpłynną masę. Typowo, półpłynną masę miesza się. Korzystnie, mieszanie prowadzi się w 0 C do 10 C, korzystniej, w około 5 C. Korzystnie, mieszanie prowadzi się przez 15 minut do mieszania przez noc. [00186] Typowo, przed suszeniem z etapu d, wykonuje się etap filtrowania, z następczym etapem przemywania. [00187] Korzystnie, prowadzi się przemywanie etanolem absolutnym. [00188] Korzystnie, suszenie prowadzi się mniej więcej przez noc. Korzystnie, suszenie prowadzi się w temperaturze 60 do 80 C, korzystniej, w temperaturze około 70. Korzystnie, suszenie prowadzi się w piecu próżniowym. [00189] Korzystnie, proces do otrzymywania nilotynibu HCl, forma T17 obejmuje: łączenie zasady nilotynibu formy A z etanolem absolutnym i HCl w celu otrzymania półpłynnej masy; ogrzewanie; filtrowanie; ogrzewanie podczas zaszczepiania formą krystaliczną T17; chłodzenie; dodawanie etanolu absolutnego; i suszenie. [00190] Niniejszy wynalazek obejmuje kolejny proces do otrzymywania nilotynibu HCl, formy T17, obejmujący: przeprowadzanie do postaci półpłynnej masy postaci amorficznej nilotynibu HCl za pomocą suchego acetonu lub suchego tetrahydrofuranu (THF), w celu otrzymania półpłynnej masy; mieszanie półpłynnej masy; i suszenie do otrzymania nilotynibu HCl, forma T17. [00191] Korzystnie, aceton lub THF osuszano na sitach molekularnych 4A. [00192] Korzystnie, mieszanie prowadzi się przez wytrząsanie. Korzystnie, mieszanie prowadzi się przez około 72 godzin. Korzystnie, podczas mieszania półpłynnej masy, zmienia się cyklicznie temperaturę pomiędzy15 C a 45 C, korzystniej, pomiędzy temperaturą otoczenia a 40 C. Typowo, każdy cykl prowadzi się przez około 4 godziny.

19 [00193] Korzystnie, przed etapem suszenia usuwa się rozpuszczalnik. Korzystnie, usuwanie prowadzi się przez dekantowanie rozpuszczalnika, typowo, przy użyciu strzykawki. [00194] Korzystnie, suszenie prowadzi się w atmosferze azotu. Korzystnie, suszenie prowadzi się przez noc. [00195] Niniejszy wynalazek obejmuje ponadto proces do otrzymywania mieszaniny nilotynibu HCl, formy T17 i nilotynibu HCl, formy A, obejmujący: łączenie formy amorficznej nilotynibu HCl z suchym octanem izopropylu lub suchym octanem etylu, w celu otrzymania półpłynnej masy; mieszanie półpłynnej masy; i suszenie, w celu otrzymania mieszaniny nilotynibu HCl, forma T17 i nilotynibu HCl, forma A. [00196] Korzystnie, octan izopropylu lub octan etylu osuszano na sitach molekularnych 4A. [00197] Korzystnie, mieszanie prowadzi się przez wytrząsanie. Korzystnie, mieszanie prowadzi się przez około 72 godziny. Korzystnie, podczas mieszania półpłynnej masy, zmienia się cyklicznie temperaturę pomiędzy 15 C a 45 C, korzystniej, pomiędzy temperaturą otoczenia a 40 C. Typowo, każdy cykl prowadzi się przez około 4 godziny. [00198] Korzystnie, przed etapem suszenia usuwa się rozpuszczalnik. Korzystnie, usuwanie prowadzi się przez dekantowanie rozpuszczalnika, typowo, przy użyciu strzykawki. [00199] Korzystnie, suszenie prowadzi się w atmosferze azotu. Korzystnie, suszenie prowadzi się przez noc. [00200] Niniejszy wynalazek zapewnia dodatkowy proces do otrzymywania nilotynibu HCl, forma T17, obejmujący: przeprowadzanie do postaci półpłynnej masy mieszaniny nilotynibu HCl, forma A i nilotynibu HCl do T17, za pomocą IPA lub acetonitrylu, do otrzymania nilotynibu HCl, forma T17. [00201] Korzystnie, przeprowadzanie do postaci półpłynnej masy prowadzi się w temperaturze 0 C do 60 C, korzystniej, w 20 C do 60 C, najkorzystniej, w około 40 C. Korzystnie, przeprowadzanie do postaci półpłynnej masy prowadzi się przez 1 dzień do 5 dni, korzystniej, przez okioło 3 dni. [00202] Typowo, uzyskany nilotynib, forma T17 jest dalej izolowany. Korzystnie, izolację prowadzi się poprzez filtrację. [00203] Krystaliczny nilotynib HCl, definiowany w niniejszym jako postać T18, jest charakteryzowany przy pomocy danych wybranych z grupy, w której skład wchodzą: rentgenowski dyfraktogram proszkowy z pikami przy 5,5, 7,1, 8,7, 9,6 i 10,9 stopni dwa theta ± 0,2 stopni dwa theta; rentgenowski dyfraktogram proszkowy z pikami przy 5,5, 7,2, 8,7, 9,6 i 10,9 stopni dwa theta ± 0,2 stopni dwa theta; rentgenowski dyfraktogram proszkowy jak przedstawiono na Figurze 23; i ich kombinacje. Nilotynib HCl, postać T18 można dodatkowo scharakteryzować poprzez rentgenowski dyfraktogram proszkowy jako mający dodatkowe piki przy 14,4, 17,0, 19,2, 21,9 i 22,3 stopni dwa theta± 0,2 stopni dwa theta lub przy 14,4, 17,0, 19,2, 21,9 i 22,4 stopni dwa theta ± 0,2 stopni dwa theta.