ANEKS I CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

Transkrypt

1 ANEKS I CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO 1

2 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Levemir 100 j./ml roztwór do wstrzykiwań we wkładzie 2. SKŁAD ILOŚCIOWY I JAKOŚCIOWY SUBSTANCJI CZYNNYCH 1 ml substancji zawiera 100 j.m. insuliny detemir (otrzymywanej w wyniku rekombinacji DNA z wykorzystaniem drożdży Saccharomyces cerevisiae). 1 wkład zawiera 3 ml odpowiadające 300 j. Jedna jednostka insuliny aspart zawiera 0,152 mg pozbawionej soli, bezwodnej insuliny detemir. Jedna jednostka (j.) insuliny detemir odpowiada jednej jednostce międzynarodowej (j.m.) insuliny ludzkiej. Substancje pomocnicze, patrz punkt POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań we wkładzie. Penfill Levemir jest przejrzystym, bezbarwnym, obojętnym roztworem. 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazania do stosowania Leczenie pacjentów z cukrzycą. 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Levemir jest długo działającym analogiem insuliny stosowanym jako podstawowa insulina w skojarzeniu z insuliną krótko lub szybko działającą podawaną w okresie okołoposiłkowym. Dawkowanie: Dawkowanie preparatu Levemir należy dostosowywać indywidualnie. Levemir powinien być stosowany raz lub dwa razy na dobę w zależności od zapotrzebowania pacjenta. Pacjentom wymagającym do osiągnięcia optymalnej kontroli poziomu glukozy we krwi dwóch dawek na dobę wieczorną dawkę można podawać wieczorem lub przed snem. Zmiana stosowanych rodzajów insuliny: W razie zmiany stosowanej insuliny o pośrednim lub długim czasie działania na insulinę Levemir może być konieczne dostosowanie dawki i czasu podawania (patrz punkt 4.4). Tak jak w przypadku innych insulin, w czasie zmiany stosowanego rodzaju insuliny i wkrótce po zmianie zalecane jest monitorowanie stężenia glukozy. Może zaistnieć konieczność dostosowania uzupełniającego leczenia przeciwcukrzycowego (dawki i czasu podawania równocześnie stosowanych insulin krótko działających). Tak jak w przypadku innych insulin, u pacjentów w podeszłym wieku oraz pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby należy zintensyfikować kontrolę glikemii, a dawkę insuliny detemir dobrać indywidualnie. 2

3 Nie przeprowadzono badań skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania insuliny detemir u dzieci i młodzieży. Podawanie: Podanie podskórne. Levemir jest podawany podskórnie we wstrzyknięciu w udo, tkankę podskórną brzucha lub okolicę mięśnia naramiennego. Tak jak w przypadku ludzkich insulin, stopień i szybkość wchłaniania insuliny detemir mogą być większe po podskórnym podaniu w tkankę podskórną brzucha lub okolicę naramienną niż w udo. Miejsca wstrzyknięć powinny zatem być zmieniane w obrębie tego samego obszaru anatomicznego. Do opakowania preparatu Levemir Penfill dołączona jest ulotka ze szczegółową instrukcją użytkowania, do której należy się stosować. Levemir Penfill jest przeznaczony do stosowania z systemami do podawania insuliny firmy Novo Nordisk i igłami NovoFine. Należy stosować się do szczegółowej instrukcji obsługi dołączonej do opakowania systemu do podawania insuliny. 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na insulinę detemir lub którąkolwiek substancję pomocniczą. 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nieodpowiednie dawkowanie lub przerwanie leczenia, szczególnie w cukrzycy typu 1, może prowadzić do hiperglikemii i cukrzycowej kwasicy ketonowej. Zwykle pierwsze objawy hiperglikemii pojawiają się stopniowo w ciągu kilku godzin lub dni. Są to: wzmożone pragnienie, częstsze oddawanie moczu, nudności, wymioty, senność, zaczerwieniona sucha skóra, suchość w ustach, utrata apetytu oraz zapach acetonu w wydychanym powietrzu. W cukrzycy typu 1 nieleczona hiperglikemia może prowadzić do cukrzycowej kwasicy ketonowej, która stanowi zagrożenie życia. Hipoglikemia może wystąpić, gdy dawka insuliny jest zbyt duża w stosunku do zapotrzebowania na insulinę (patrz punkt 4.8 i 4.9). Pominięcie posiłku lub nieplanowany duży wysiłek fizyczny mogą prowadzić do hipoglikemii. U pacjentów, u których stężenie glukozy we krwi zmniejszyło się, np. w wyniku intensywnego leczenia cukrzycy, może dojść do zmiany wczesnych objawów hipoglikemii, o czym powinni zostać poinformowani. U pacjentów długo chorujących na cukrzycę objawy zapowiadające hipoglikemię mogą nie występować. Równocześnie występujące choroby, zwłaszcza zakażenia i stany gorączkowe, zwykle zwiększają zapotrzebowanie pacjenta na insulinę. Zmiana typu lub rodzaju insuliny powinna odbywać się pod ścisłą kontrolą lekarza. Zmiany stężenia, rodzaju (wytwórca), gatunku i (lub) metody wytwarzania (rekombinowane DNA lub insulina zwierzęca) mogą spowodować konieczność zmiany dawki. Pacjenci przyjmujący Levemir mogą wymagać dawki innej niż dawka dotychczas stosowanej insuliny. Jeśli dostosowanie dawki jest konieczne, może to nastąpić podczas podania pierwszej dawki lub w ciągu pierwszych tygodni lub miesięcy leczenia. Preparatu Levemir nie należy podawać dożylnie, gdyż może to spowodować ciężką hipoglikemię. Należy unikać podania domięśniowego. 3

4 Jeśli preparat Levemir jest mieszany z innymi insulinami, zmienia się profil działania jednej lub obu insulin. Po zmieszaniu preparatu Levemir z szybko działającym analogiem, np. insuliną aspart, profil działania będzie charakteryzował się niższym i opóźnionym działaniem maksymalnym w porównaniu do oddzielnych wstrzyknięć. Należy więc unikać mieszania szybko działających insulin z preparatem Levemir. Istnieją nieliczne dane dotyczące pacjentów z ciężką hipoalbuminemią. U tych pacjentów zaleca się dokładne monitorowanie. Nie stosować preparatu Levemir w pompach insulinowych. Preparat Levemir zawiera metakrezol, który może powodować reakcje uczuleniowe. 4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Wiele leków ma wpływ na metabolizm glukozy. Zapotrzebowanie na insulinę mogą zmniejszać następujące leki: doustne leki przeciwcukrzycowe, inhibitory monoaminooksydazy (MAOI), nieselektywne leki blokujące receptory beta-adrenergiczne, inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), salicylany i alkohol. Zapotrzebowanie na insulinę mogą zwiększać następujące leki: leki tiazydowe, glikokortykosteroidy, hormony tarczycy i beta-sympatykomimetyki, hormon wzrostu i danazol. Leki blokujące receptory beta-adrenergiczne mogą maskować objawy i opóźniać ustąpienie hipoglikemii. Oktreotyd/lanreotyd mogą zmniejszać lub zwiększać zapotrzebowanie na insulinę. Alkohol może nasilać i przedłużać hipoglikemizujące działanie insuliny. 4.6 Ciąża i laktacja Ciąża: Brak doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania insuliny detemir w czasie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały różnicy w działaniu embriotoksycznym i teratogennym między preparatem Levemir a insuliną ludzką. Należy zachować ostrożność w przypadku przepisywania leku kobietom w ciąży. W okresie ciąży lub jej planowania u pacjentek z cukrzycą zalecana jest wzmożona kontrola stężenia glukozy we krwi. Zapotrzebowanie na insulinę zwykle zmniejsza się w pierwszym trymestrze i stopniowo zwiększa się w czasie drugiego i trzeciego trymestru ciąży. Po porodzie zapotrzebowanie na insulinę gwałtownie wraca do poziomu sprzed okresu ciąży. Laktacja: Brak doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania insuliny detemir w okresie laktacji. Należy zachować ostrożność, przepisując preparat kobietom w okresie laktacji. Podczas laktacji może zaistnieć konieczność dostosowania dawek insuliny oraz diety. 4

5 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu W przypadku wystąpienia hipoglikemii może dojść do upośledzenia koncentracji i zwolnienia czasu reakcji. Może to stanowić ryzyko w sytuacjach, kiedy zdolności te są szczególnie ważne (np. podczas prowadzenia samochodu i obsługi urządzeń mechanicznych). Pacjenci powinni być odpowiednio poinstruowani, aby mogli podjąć odpowiednie środki ostrożności na wypadek wystąpienia hipoglikemii podczas prowadzenia pojazdu. Jest to szczególnie ważne u tych pacjentów, u których nie występują lub są słabo nasilone objawy zapowiadające hipoglikemię lub u których hipoglikemia występuje często. W takich przypadkach należy dokładnie rozważyć możliwość prowadzenia pojazdów. 4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane obserwowane u pacjentów stosujących Levemir zależą głównie od dawki i są spowodowane działaniem farmakologicznym insuliny. Hipoglikemia jest częstym działaniem niepożądanym. Może ona wystąpić, gdy dawka insuliny jest zbyt duża w stosunku do zapotrzebowania. Z badań klinicznych wynika, że ciężka hipoglikemia, zdefiniowana jako stan wymagający interwencji osób trzecich, zdarza się przybliżeniu u 6% pacjentów leczonych preparatem. Ciężka hipoglikemia może prowadzić do utraty przytomności i (lub) drgawek, a w następstwie do przemijającego lub trwałego upośledzenia czynności mózgu, a nawet śmierci. W trakcie leczenia preparatem Levemir często obserwuje się reakcje miejscowe w okolicy wstrzyknięć (2% pacjentów). Do reakcji tych zalicza się zaczerwienienie, obrzęk oraz świąd w okolicy wstrzyknięcia. Zwykle są one przemijające, tj. ustępują podczas dalszego leczenia. Całkowity odsetek leczonych pacjentów, u których można spodziewać się działań niepożądanych, szacuje się na 12%. Poniżej podano obserwowaną w badaniach klinicznych częstość występowania działań niepożądanych, które na podstawie ogólnej opinii można przypisać preparatowi Levemir. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często (>1/100, <1/10) Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często (>1/100, <1/10) Niezbyt często (>1/1000, <1/100) Hipoglikemia: Objawy hipoglikemii zwykle pojawiają się nagle. Mogą to być: zimne poty, chłodna blada skóra, znużenie, pobudzenie nerwowe lub drżenia, niepokój, nienaturalne uczucie zmęczenia lub osłabienia, stan splątania, upośledzenie koncentracji, senność, uczucie silnego głodu, zaburzenia widzenia, ból głowy, nudności i kołatanie serca. Ciężka hipoglikemia może prowadzić do utraty przytomności i (lub) drgawek, a w następstwie do przemijającego lub trwałego upośledzenia czynności mózgu, a nawet śmierci. Objawy w miejscu wstrzyknięcia: Objawy w miejscu wstrzyknięcia (zaczerwienienie, obrzęk i świąd w miejscu wstrzyknięcia) mogą pojawić się podczas leczenia insuliną. Objawy te są zwykle przemijające i ustępują w czasie trwania leczenia. Lipodystrofia: Lipodystrofia może wystąpić w miejscu 5

6 wstrzyknięcia, jeśli nie zmienia się miejsc wstrzyknięć w obrębie jednego obszaru anatomicznego. Obrzęki: Obrzęki mogą wystąpić po rozpoczęciu leczenia insuliną. Objawy te są zwykle przemijające. Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często (>1/1000, <1/100) Zaburzenia oka Niezbyt często (>1/1000, <1/100) Zaburzenia układu nerwowego Rzadko (>1/10 000, <1/1000) Reakcje uczuleniowe, pokrzywka, wysypka i wykwity skórne: Takie objawy mogą być wynikiem uogólnionej reakcji nadwrażliwości. Innymi objawami uogólnionej reakcji nadwrażliwości mogą być: świąd, pocenie się, zaburzenia żołądkowojelitowymi, obrzęk naczynioruchowy, trudności w oddychaniu, kołatanie serca i spadek ciśnienia tętniczego krwi. Uogólniona reakcja nadwrażliwości jest zagrożeniem życia. Zaburzenia refrakcji: Zaburzenia refrakcji mogą wystąpić po rozpoczęciu leczenia. Objawy te są zwykle przemijające. Retinopatia cukrzycowa: Długotrwała poprawa kontroli glikemii zmniejsza ryzyko postępu retinopatii cukrzycowej. Intensyfikacja leczenia insuliną z nagłym polepszeniem kontroli glikemii może być jednakże związana z nasileniem się objawów retinopatii cukrzycowej. Neuropatia obwodowa: Szybka poprawa kontroli glukozy we krwi może być związana ze stanem określanym jako ostra neuropatia bólowa, który zwykle ustępuje. 4.9 Przedawkowanie Nie można dokładnie określić dawki insuliny prowadzącej do hipoglikemii. Hipoglikemia może rozwijać się stopniowo, jeśli podano zbyt dużą dawkę w stosunku do zapotrzebowania pacjenta: Łagodna hipoglikemia może być leczona doustnym podaniem glukozy lub produktów zawierających cukier. Zaleca się, aby pacjenci z cukrzycą zawsze mieli przy sobie produkty zawierające cukier. Ciężka hipoglikemia, kiedy pacjent traci przytomność, może być leczona glukagonem (0,5 do 1,0 mg) podanym domięśniowo lub podskórnie przez osobę przeszkoloną lub glukozą podaną dożylnie przez osobę o wykształceniu medycznym. Glukozę również należy podać dożylnie w przypadku, gdy stan pacjenta nie poprawia się w ciągu min po podaniu glukagonu. Po odzyskaniu przytomności przez pacjenta zaleca się doustne podanie węglowodanów, aby zapobiec nawrotowi hipoglikemii. 6

7 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Lek przeciwcukrzycowy. Insulina i analogi insuliny długo działające. Kod ATC: A10AE [zaproponowany: w trakcie procedury zgłoszeniowej]. Insulina detemir jest rozpuszczalnym, długo działającym podstawowym analogiem insuliny o wydłużonym czasie działania. Profil działania insuliny detemir jest statystycznie znacząco mniej zróżnicowany niż profil insuliny NPH, co wynika z porównań wewnątrzgrupowego współczynnika zmienności (CV) całkowitego i maksymalnego efektu farmakodynamicznego (Tabela 1). Tabela 1. Zmienność wewnątrzgrupowa profilów czasu działania insuliny detemir i insuliny NPH. Farmakodynamiczny punkt końcowy Insulina detemir CV (%) Insulina NPH CV (%) AUC GIR,0-24h * GIR max ** *Pole pod krzywą **Tempo infuzji glukozy, współczynnik p<0,001 dla wszystkich porównań względem insuliny detemir Wydłużenie czasu działania insuliny detemir jest możliwe dzięki powstawaniu silnych połączeń pomiędzy cząsteczkami insuliny detemir w miejscu wstrzyknięcia oraz wiązaniu albumin poprzez łańcuch boczny kwasu tłuszczowego. Dystrybucja insuliny detemir do tkanek docelowych na obwodzie przebiega wolniej w porównaniu do insuliny NPH. Połączenie powyższych mechanizmów wydłużających zapewnia bardziej odtwarzalną absorpcję oraz profil działania insuliny detemir w porównaniu do insuliny NPH. Działanie insuliny detemir polega na zmniejszeniu stężenia glukozy we krwi w wyniku ułatwienia wychwytu glukozy w komórkach mięśni i tkanki tłuszczowej, gdzie insulina wiąże się z odpowiednimi receptorami. Działanie hipoglikemizujące insuliny wynika także z jednoczesnego hamowania uwalniania glukozy z wątroby. W ła ś ciwoś ci farm akodynam iczne insuliny Levem ir i NPH Levem ir NPH Tempo infuzji glukozy (mg/kg/min) 0,2 j./kg 0,3 j./kg 0,4 j./kg 0,3 j.m./kg Czas działania (godz.) GIRmax (m g/kg/m in) 1,1 1,4 1,7 1,6 wartoś ci szacunkowe Czas od wstrzyknię cia insuliny (godz.) Levemir.. 0,2 j./kg 0,3 j./kg...0,4 j./kg Rysunek 1: Profile aktywności preparatu Levemir u pacjentów z cukrzycą typu 1. 7

8 Czas działania, który wynosi do 24 godzin w zależności od dawki, umożliwia podawanie raz lub dwa razy na dobę. W przypadku podawania dwa razy na dobę osiągnięcie stanu równowagi dynamicznej nastąpi po 2-3 dawkach. W przypadku dawek od 0,2 do 0,4 j./kg mc. preparat Levemir osiąga ponad 50% maksymalnego działania w czasie od 3-4 godzin do maksymalnie 14 godzin po wstrzyknięciu. Po podaniu podskórnym obserwuje się proporcjonalną zależność pomiędzy dawką a odpowiedzią farmakodynamiczną (efekt maksymalny, czas działania, efekt całkowity). W badaniach długoterminowych u pacjentów z cukrzycą typu 1 w trakcie intensywnej funkcjonalnej insulinoterapii (w systemie basal-bolus) preparat Levemir dawał korzystniejsze wyniki glikemii na czczo w porównaniu do insuliny NPH. Leczenie preparatem Levemir umożliwia porównywalną z insuliną NPH kontrolę glikemii (HbA1c), wiąże się również z mniejszym ryzykiem wystąpienia nocnej hipoglikemii i nie powoduje przyrostu masy ciała. W długoterminowych badaniach klinicznych podczas leczenia preparatem Levemir wykazano mniejszą zmienność dobową stężenia glukozy na czczo niż w podczas leczenia insuliną NPH. Działanie preparatu Levemir obniżające stężenie glukozy wykazano w badaniach klinicznych, w których nie stosowano schematu basal-bolus. Nie wykazano jednak, aby poza schematem basal-bolus poziom HbA1c był niższy w porównaniu z insuliną NPH. W badaniach klinicznych obserwowano podobną całkowitą częstość występowania hipoglikemii w trakcie leczenia preparatem Levemir i insuliną NPH. Analizy nocnych hipoglikemii w cukrzycy typu 1 wykazały znacząco niższe ryzyko wystąpienia łagodnej nocnej hipoglikemii (rozumianej jako zachowanie zdolności do samodzielnego leczenia i potwierdzonej stężeniem glukozy mniejszym od 2,8 mmol/l we krwi kapilarnej lub od 3,1 mmol/l w osoczu) w porównaniu do insuliny NPH, natomiast nie wykazały różnic w cukrzycy typu 2. W przeciwieństwie do innych rodzajów insulin intensywne leczenie preparatem Levemir nie wiąże się z niepożądanym przyrostem masy ciała. 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie: Maksymalne stężenie w osoczu występuje między 6 a 8 godziną po podaniu. W przypadku podawania dwa razy na dobę stan równowagi dynamicznej w osoczu występuje po 2-3 dawkach. Zmienność wchłaniania preparatu Levemir pomiędzy poszczególnymi dawkami u tego samego pacjenta jest mniejsza w porównaniu z innymi insulinami podstawowymi. Nie istnieją klinicznie istotne różnice we właściwościach farmakokinetycznych insuliny detemir pomiędzy osobnikami obu płci. Całkowita biodostępność insuliny detemir po podaniu podskórnym wynosi około 60 %. Dystrybucja: Wartość pozornej objętości dystrybucji dla insuliny detemir (w przybliżeniu 0,1 l/kg mc.) wskazuje, że duża frakcja insuliny detemir krąży we krwi. Metabolizm: Rozpad insuliny detemir przebiega podobnie do rozpadu insuliny ludzkiej; wszystkie powstające metabolity są nieaktywne. 8

9 Wyniki badań in vitro i in vivo dotyczących łączenia białek sugerują, że nie zachodzą istotne klinicznie interakcje pomiędzy insuliną detemir a kwasami tłuszczowymi lub innymi lekami wiążącymi się z białkami. Eliminacja: Końcowy okres półtrwania po podaniu podskórnym zależy od szybkości wchłaniania z tkanki podskórnej. Końcowy okres półtrwania wynosi, w zależności od dawki, od 5 do 7 godzin. Liniowość: Obserwuje się proporcjonalną zależność pomiędzy dawką a stężeniami (stężenie maksymalne, stopień absorpcji) po podskórnym podaniu w zakresie dawek terapeutycznych. Szczególne grupy pacjentów: Badano właściwości farmakokinetyczne insuliny detemir u dzieci (6 12 lat) i młodzieży (13 17 lat). Wyniki porównano z wynikami badań dorosłych z cukrzycą typu 1. Nie obserwowano istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych. Nie obserwowano istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych insuliny detemir pomiędzy pacjentami starszymi i młodymi oraz pomiędzy pacjentami z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby a zdrowymi. Na podstawie przeprowadzonych badań można sądzić, iż nie występują istotne klinicznie różnice w farmakokinetyce insuliny detemir pomiędzy osobami zdrowymi a pacjentami z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Farmakokinetyka insuliny detemir nie została gruntownie przebadana w tych grupach, dlatego zaleca się dokładne monitorowanie glikemii u tych pacjentów. 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne, uwzględniające wyniki konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego i toksycznego wpływu na reprodukcję, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Dane dotyczące powinowactwa receptorowego oraz badania właściwości mitogennych in vitro nie dostarczają dowodów świadczących o większym potencjale mitogennym w porównaniu do insuliny ludzkiej. 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol Fenol Metakrezol Octan cynku dwuwodny Sodu wodorofosforan dwuwodny Chlorek sodu Kwas solny 2N (regulator ph) Wodorotlenek sodu 2N (regulator ph) Woda do iniekcji 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Substancje dodawane do preparatu Levemir mogą spowodować degradację insuliny detemir, np. jeśli zawierają związki tiolowe lub siarczyny. Nie należy dodawać preparatu Levemir do płynów infuzyjnych. 9

10 6.3 Okres trwałości 2 lata. Po pierwszym otwarciu produkt należy przechowywać przez maksymalnie 6 tygodni w temperaturze poniżej 30 C. 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Przechowywać w lodówce w temperaturze 2 C-8 C, z dala od zamrażalnika. Nie zamrażać. Wkład przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Po pierwszym użyciu: nie przechowywać w lodówce ani w temperaturze powyżej 30 C. Preparat Levemir należy chronić przed nadmiernym ogrzaniem i światłem słonecznym. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 3 ml roztworu we wkładzie (szkło typu I) wyposażony w tłok (bromobutyl) i korek (bromobutyl/poliizopren) w kartonowym opakowaniu. Wielkość opakowań: 1, 5 lub 10 wkładów. Nie wszystkie wielkości opakowań mogą znajdować się w obrocie. 6.6 Instrukcja dotycząca przygotowania leku do stosowania i usuwania jego pozostałości Levemir Penfill jest przeznaczony do stosowania z systemami do podawania insuliny firmy Novo Nordisk i igłami NovoFine. Należy stosować się do szczegółowej instrukcji obsługi dołączonej do opakowania systemu do podawania insuliny. Levemir może być stosowany tylko przez jedną osobę. Nie napełniać wkładu ponownie. Nie stosować, jeśli roztwór nie jest klarowny i bezbarwny. Nie używać preparatu Levemir, który uległ zamrożeniu. Pacjent powinien być poinformowany o konieczności wyrzucenia igły po każdym wstrzyknięciu. Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami. 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Novo Nordisk A/S DK-2880 Bagsvaerd Dania 8. NUMER(Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA 10

11 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 11

12 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Levemir 100 j./ml roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu 2. SKŁAD ILOŚCIOWY I JAKOŚCIOWY SUBSTANCJI CZYNNYCH 1 ml zawiera 100 j.m. insuliny detemir (otrzymywanej w wyniku rekombinacji DNA z wykorzystaniem drożdży Saccharomyces cerevisiae). 1 fabrycznie napełniony wstrzykiwacz zawiera 3 ml substancji, co odpowiada 300 j.m. Jedna jednostka insuliny aspart zawiera 0,152 mg pozbawionej soli, bezwodnej insuliny detemir. Jedna jednostka (j.) insuliny detemir odpowiada jednej jednostce międzynarodowej (j.m.) insuliny ludzkiej. Substancje pomocnicze, patrz punkt POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań w fabrycznie napełnionym wstrzykiwaczu. FlexPen Levemir jest przejrzystym, bezbarwnym, obojętnym roztworem. 4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE 4.1 Wskazania do stosowania Leczenie pacjentów z cukrzycą. 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Levemir jest długo działającym analogiem insuliny stosowanym jako podstawowa insulina w skojarzeniu z insuliną krótko lub szybko działającą podawaną w okresie okołoposiłkowym. Dawkowanie: Dawkowanie preparatu Levemir należy dostosowywać indywidualnie. Levemir powinien być stosowany raz lub dwa razy na dobę w zależności od zapotrzebowania pacjenta. Pacjentom wymagającym do osiągnięcia optymalnej kontroli poziomu glukozy we krwi dwóch dawek na dobę wieczorną dawkę można podawać wieczorem lub przed snem. Zmiana stosowanych rodzajów insuliny: W razie zmiany stosowanej insuliny o pośrednim lub długim czasie działania na insulinę Levemir może być konieczne dostosowanie dawki i czasu podawania (patrz punkt 4.4). Tak jak w przypadku innych insulin, w czasie zmiany stosowanego rodzaju insuliny i wkrótce po zmianie zalecane jest monitorowanie stężenia glukozy. Może zaistnieć konieczność dostosowania uzupełniającego leczenia przeciwcukrzycowego (dawki i czasu podawania równocześnie stosowanych insulin krótko działających). 12

13 Tak jak w przypadku innych insulin, u pacjentów w podeszłym wieku oraz pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby należy zintensyfikować kontrolę glikemii, a dawkę insuliny detemir dobrać indywidualnie. Nie przeprowadzono badań skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania insuliny detemir u dzieci i młodzieży. Podawanie: Podanie podskórne. Levemir jest podawany podskórnie we wstrzyknięciu w udo, tkankę podskórną brzucha lub okolicę mięśnia naramiennego. Tak jak w przypadku ludzkich insulin, stopień i szybkość wchłaniania insuliny detemir mogą być większe po podskórnym podaniu w tkankę podskórną brzucha lub okolicę naramienną niż w udo. Miejsca wstrzyknięć powinny zatem być zmieniane w obrębie tego samego obszaru anatomicznego. Do opakowania preparatu Levemir FlexPen dołączona jest ulotka ze szczegółową instrukcją użytkowania, do której należy się stosować. 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na insulinę detemir lub którąkolwiek substancję pomocniczą. 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nieodpowiednie dawkowanie lub przerwanie leczenia, szczególnie w cukrzycy typu 1, może prowadzić do hiperglikemii i cukrzycowej kwasicy ketonowej. Zwykle pierwsze objawy hiperglikemii pojawiają się stopniowo w ciągu kilku godzin lub dni. Są to: wzmożone pragnienie, częstsze oddawanie moczu, nudności, wymioty, senność, zaczerwieniona sucha skóra, suchość w ustach, utrata apetytu oraz zapach acetonu w wydychanym powietrzu. W cukrzycy typu 1 nieleczona hiperglikemia może prowadzić do cukrzycowej kwasicy ketonowej, która stanowi zagrożenie życia. Hipoglikemia może wystąpić, gdy dawka insuliny jest zbyt duża w stosunku do zapotrzebowania na insulinę (patrz punkt 4.8 i 4.9). Pominięcie posiłku lub nieplanowany duży wysiłek fizyczny mogą prowadzić do hipoglikemii. U pacjentów, u których stężenie glukozy we krwi zmniejszyło się, np. w wyniku intensywnego leczenia cukrzycy, może dojść do zmiany wczesnych objawów hipoglikemii, o czym powinni zostać poinformowani. U pacjentów długo chorujących na cukrzycę objawy zapowiadające hipoglikemię mogą nie występować. Równocześnie występujące choroby, zwłaszcza zakażenia i stany gorączkowe, zwykle zwiększają zapotrzebowanie pacjenta na insulinę. Zmiana typu lub rodzaju insuliny powinna odbywać się pod ścisłą kontrolą lekarza. Zmiany stężenia, rodzaju (wytwórca), gatunku i (lub) metody wytwarzania (rekombinowane DNA lub insulina zwierzęca) mogą spowodować konieczność zmiany dawki. Pacjenci przyjmujący Levemir mogą wymagać dawki innej niż dawka dotychczas stosowanej insuliny. Jeśli dostosowanie dawki jest konieczne, może to nastąpić podczas podania pierwszej dawki lub w ciągu pierwszych tygodni lub miesięcy leczenia. Preparatu Levemir nie należy podawać dożylnie, gdyż może to spowodować ciężką hipoglikemię. Należy unikać podania domięśniowego. 13

14 Jeśli preparat Levemir jest mieszany z innymi insulinami, zmienia się profil działania jednej lub obu insulin. Po zmieszaniu preparatu Levemir z szybko działającym analogiem, np. insuliną aspart, profil działania będzie charakteryzował się niższym i opóźnionym działaniem maksymalnym w porównaniu do oddzielnych wstrzyknięć. Należy więc unikać mieszania szybko działających insulin z preparatem Levemir. Istnieją nieliczne dane dotyczące pacjentów z ciężką hipoalbuminemią. U tych pacjentów zaleca się dokładne monitorowanie. Nie stosować preparatu Levemir w pompach insulinowych. Levemir zawiera metakrezol, który może powodować reakcje uczuleniowe. 4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Wiele leków ma wpływ na metabolizm glukozy. Zapotrzebowanie na insulinę mogą zmniejszać następujące leki: doustne leki przeciwcukrzycowe, inhibitory monoaminooksydazy (MAOI), nieselektywne leki blokujące receptory beta-adrenergiczne, inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), salicylany i alkohol. Zapotrzebowanie na insulinę mogą zwiększać następujące leki: leki tiazydowe, glikokortykosteroidy, hormony tarczycy i beta-sympatykomimetyki, hormon wzrostu i danazol. Leki blokujące receptory beta-adrenergiczne mogą maskować objawy i opóżniać ustąpienie hipoglikemii. Oktreotyd/lanreotyd mogą zmniejszać lub zwiększać zapotrzebowanie na insulinę. Alkohol może nasilać i przedłużać hipoglikemizujące działanie insuliny. 4.6 Ciąża i laktacja Ciąża: Brak doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania insuliny detemir w czasie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały różnicy w działaniu embriotoksycznym i teratogennym między preparatem Levemir a insuliną ludzką. Należy zachować ostrożność w przypadku przepisywania leku kobietom w ciąży. W okresie ciąży lub jej planowania u pacjentek z cukrzycą zalecana jest wzmożona kontrola stężenia glukozy we krwi. Zapotrzebowanie na insulinę zwykle zmniejsza się w pierwszym trymestrze i stopniowo zwiększa się w czasie drugiego i trzeciego trymestru ciąży. Po porodzie zapotrzebowanie na insulinę gwałtownie wraca do poziomu sprzed okresu ciąży. Laktacja: Brak doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania insuliny detemir w okresie laktacji. Należy zachować ostrożność, przepisując preparat kobietom w okresie laktacji. Podczas laktacji może zaistnieć konieczność dostosowania dawek insuliny oraz diety. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu W przypadku wystąpienia hipoglikemii może dojść do upośledzenia koncentracji i zwolnienia czasu reakcji. Może to stanowić ryzyko w sytuacjach, kiedy zdolności te są szczególnie ważne (np. podczas prowadzenia samochodu i obsługi urządzeń mechanicznych). 14

15 Pacjenci powinni być odpowiednio poinstruowani, aby mogli podjąć odpowiednie środki ostrożności na wypadek wystąpienia hipoglikemii podczas prowadzenia pojazdu. Jest to szczególnie ważne u tych pacjentów, u których nie występują lub są słabo nasilone objawy zapowiadające hipoglikemię lub u których hipoglikemia występuje często. W takich przypadkach należy dokładnie rozważyć możliwość prowadzenia pojazdów. 4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane obserwowane u pacjentów stosujących Levemir zależą głównie od dawki i są spowodowane działaniem farmakologicznym insuliny. Hipoglikemia jest częstym działaniem niepożądanym. Może ona wystąpić, gdy dawka insuliny jest zbyt duża w stosunku do zapotrzebowania. Z badań klinicznych wynika, że ciężka hipoglikemia, zdefiniowana jako stan wymagający interwencji osób trzecich, zdarza się przybliżeniu u 6% pacjentów leczonych preparatem. Ciężka hipoglikemia może prowadzić do utraty przytomności i (lub) drgawek, a w następstwie do przemijającego lub trwałego upośledzenia czynności mózgu, a nawet śmierci. W trakcie leczenia preparatem Levemir często obserwuje się reakcje miejscowe w okolicy wstrzyknięć (2% pacjentów). Do reakcji tych zalicza się zaczerwienienie, obrzęk oraz świąd w okolicy wstrzyknięcia. Zwykle są one przemijające, tj. ustępują podczas dalszego leczenia. Całkowity odsetek leczonych pacjentów, u których można spodziewać się działań niepożądanych, szacuje się na 12%. Poniżej podano obserwowaną w badaniach klinicznych częstość występowania działań niepożądanych, które na podstawie ogólnej opinii można przypisać preparatowi Levemir. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Często (>1/100, <1/10) Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często (>1/100, <1/10) Niezbyt często (>1/1000, <1/100) Hipoglikemia: Objawy hipoglikemii zwykle pojawiają się nagle. Mogą to być: zimne poty, chłodna blada skóra, znużenie, pobudzenie nerwowe lub drżenia, niepokój, nienaturalne uczucie zmęczenia lub osłabienia, stan splątania, upośledzenie koncentracji, senność, uczucie silnego głodu, zaburzenia widzenia, ból głowy, nudności i kołatanie serca. Ciężka hipoglikemia może prowadzić do utraty przytomności i (lub) drgawek, a w następstwie do przemijającego lub trwałego upośledzenia czynności mózgu, a nawet śmierci. Objawy w miejscu wstrzyknięcia: Objawy w miejscu wstrzyknięcia (zaczerwienienie, obrzęk i świąd w miejscu wstrzyknięcia) mogą pojawić się podczas leczenia insuliną. Objawy te są zwykle przemijające i ustępują w czasie trwania leczenia. Lipodystrofia: Lipodystrofia może wystąpić w miejscu wstrzyknięcia, jeśli nie zmienia się miejsc wstrzyknięć w obrębie jednego obszaru anatomicznego. Obrzęki: Obrzęki mogą wystąpić po rozpoczęciu leczenia insuliną. Objawy te są zwykle przemijające. 15

16 Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często (>1/1000, <1/100) Zaburzenia oka Niezbyt często (>1/1000, <1/100) Zaburzenia układu nerwowego Rzadko (>1/10 000, <1/1000) Reakcje uczuleniowe, pokrzywka, wysypka i wykwity skórne: Takie objawy mogą być wynikiem uogólnionej reakcji nadwrażliwości. Innymi objawami uogólnionej reakcji nadwrażliwości mogą być: świąd, pocenie się, zaburzenia żołądkowojelitowymi, obrzęk naczynioruchowy, trudności w oddychaniu, kołatanie serca i spadek ciśnienia tętniczego krwi. Uogólniona reakcja nadwrażliwości jest zagrożeniem życia. Zaburzenia refrakcji: Zaburzenia refrakcji mogą wystąpić po rozpoczęciu leczenia. Objawy te są zwykle przemijające. Retinopatia cukrzycowa: Długotrwała poprawa kontroli glikemii zmniejsza ryzyko postępu retinopatii cukrzycowej. Intensyfikacja leczenia insuliną z nagłym polepszeniem kontroli glikemii może być jednakże związana z nasileniem się objawów retinopatii cukrzycowej. Neuropatia obwodowa: Szybka poprawa kontroli glukozy we krwi może być związana ze stanem określanym jako ostra neuropatia bólowa, który zwykle ustępuje. 4.9 Przedawkowanie Nie można dokładnie określić dawki insuliny prowadzącej do hipoglikemii. Hipoglikemia może rozwijać się stopniowo, jeśli podano zbyt dużą dawkę w stosunku do zapotrzebowania pacjenta: Łagodna hipoglikemia może być leczona doustnym podaniem glukozy lub produktów zawierających cukier. Zaleca się, aby pacjenci z cukrzycą zawsze mieli przy sobie produkty zawierające cukier. Ciężka hipoglikemia, kiedy pacjent traci przytomność, może być leczona glukagonem (0,5 do 1,0 mg) podanym domięśniowo lub podskórnie przez osobę przeszkoloną lub glukozą podaną dożylnie przez osobę o wykształceniu medycznym. Glukozę również należy podać dożylnie w przypadku, gdy stan pacjenta nie poprawia się w ciągu min po podaniu glukagonu. Po odzyskaniu przytomności przez pacjenta zaleca się doustne podanie węglowodanów, aby zapobiec nawrotowi hipoglikemii. 5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Lek przeciwcukrzycowy. Insulina i analogi insuliny długo działające. Kod ATC: A10AE [zaproponowany: w trakcie procedury zgłoszeniowej]. 16

17 Insulina detemir jest rozpuszczalnym, długo działającym podstawowym analogiem insuliny o wydłużonym czasie działania. Profil czasu działania insuliny detemir jest statystycznie znacząco mniej zróżnicowany niż profil insuliny NPH, co wynika z porównań wewnątrzgrupowego współczynnika zmienności (CV) całkowitego i maksymalnego efektu farmakodynamicznego (Tabela 1). Tabela 1. Zmienność wewnątrzgrupowa profilów czasu działania insuliny detemir i insuliny NPH. Farmakodynamiczny punkt końcowy Insulina detemir CV (%) Insulina NPH CV (%) AUC GIR,0-24h * GIR max ** *Pole pod krzywą **Tempo infuzji glukozy Tempo infuzji glukozy, współczynnik p<0,001 dla wszystkich porównań względem insuliny detemir Wydłużenie czasu działania insuliny detemir jest możliwe dzięki powstawaniu silnych połączeń pomiędzy cząsteczkami insuliny detemir w miejscu wstrzyknięcia oraz wiązanie albumin poprzez łańcuch boczny kwasu tłuszczowego. Dystrybucja insuliny detemir do tkanek docelowych na obwodzie przebiega wolniej w porównaniu do insuliny NPH. Połączenie powyższych mechanizmów wydłużających zapewnia bardziej odtwarzalną absorpcję oraz profil działania insuliny detemir w porównaniu do insuliny NPH. Działanie insuliny detemir polega na zmniejszeniu stężenia glukozy we krwi w wyniku ułatwienia wychwytu glukozy w komórkach mięśni i tkanki tłuszczowej, gdzie insulina wiąże się z odpowiednimi receptorami. Działanie hipoglikemizujące insuliny wynika także z jednoczesnego hamowania uwalniania glukozy z wątroby. W ła ś ciwoś ci farm akodynam iczne insuliny Levem ir i NPH Levem ir NPH Tempo infuzji glukozy (mg/kg/min) 0,2 j./kg 0,3 j./kg 0,4 j./kg 0,3 j.m./kg Czas działania (godz.) GIRmax (m g/kg/m in) 1,1 1,4 1,7 1,6 wartoś ci szacunkowe Czas od wstrzyknię cia insuliny (godz.) Levemir.. 0,2 j./kg 0,3 j./kg...0,4 j./kg Rysunek 1: Profile aktywności preparatu Levemir u pacjentów z cukrzycą typu 1. Czas działania, który wynosi do 24 godzin w zależności od dawki, umożliwia podawanie raz lub dwa razy na dobę. W przypadku podawania dwa razy na dobę osiągnięcie stanu równowagi dynamicznej nastąpi po 2-3 dawkach. W przypadku dawek od 0,2 do 0,4 j./kg mc. preparat Levemir osiąga ponad 50% maksymalnego działania w czasie od 3-4 godzin do maksymalnie 14 godzin po wstrzyknięciu. 17

18 Po podaniu podskórnym obserwuje się proporcjonalną zależność pomiędzy dawką a odpowiedzią farmakodynamiczną (efekt maksymalny, czas działania, efekt całkowity). W badaniach długoterminowych u pacjentów z cukrzycą typu 1 w trakcie intensywnej funkcjonalnej insulinoterapii (w systemie basal-bolus) preparat Levemir dawał korzystniejsze wyniki glikemii na czczo w porównaniu do insuliny NPH. Leczenie preparatem Levemir umożliwia porównywalną z insuliną NPH kontrolę glikemii (HbA1c), wiąże się również z mniejszym ryzykiem wystąpienia nocnej hipoglikemii i nie powoduje przyrostu masy ciała. W długoterminowych badaniach klinicznych podczas leczenia preparatem Levemir wykazano mniejszą zmienność dobową stężenia glukozy na czczo niż w podczas leczenia insuliną NPH. Działanie preparatu Levemir obniżające stężenie glukozy wykazano w badaniach klinicznych, w których nie stosowano schematu basal-bolus. Nie wykazano jednak, aby poza schematem basal-bolus poziom HbA1c był niższy w porównaniu z insuliną NPH. W badaniach klinicznych obserwowano podobną całkowitą częstość występowania hipoglikemii w trakcie leczenia preparatem Levemir i insuliną NPH. Analizy nocnych hipoglikemii w cukrzycy typu 1 wykazały znacząco niższe ryzyko wystąpienia łagodnej nocnej hipoglikemii (rozumianej jako zachowanie zdolności do samodzielnego leczenia i potwierdzonej stężeniem glukozy mniejszym od 2,8 mmol/l we krwi kapilarnej lub od 3,1 mmol/l w osoczu) w porównaniu do insuliny NPH, natomiast nie wykazały różnic w cukrzycy typu 2. W przeciwieństwie do innych rodzajów insulin intensywne leczenie preparatem Levemir nie wiąże się z niepożądanym przyrostem masy ciała. 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie: Maksymalne stężenie w osoczu występuje między 6 a 8 godziną po podaniu. W przypadku podawania dwa razy na dobę stan równowagi dynamicznej w osoczu występuje po 2-3 dawkach. Zmienność wchłaniania preparatu Levemir pomiędzy poszczególnymi dawkami u tego samego pacjenta jest mniejsza w porównaniu z innymi insulinami podstawowymi. Nie istnieją klinicznie istotne różnice we właściwościach farmakokinetycznych insuliny detemir pomiędzy osobnikami obu płci. Całkowita biodostępność insuliny detemir po podaniu podskórnym wynosi około 60 %. Dystrybucja: Wartość pozornej objętości dystrybucji dla insuliny detemir (w przybliżeniu 0,1 l/kg mc.) wskazuje, że duża frakcja insuliny detemir krąży we krwi. Metabolizm: Rozpad insuliny detemir przebiega podobnie do rozpadu insuliny ludzkiej; wszystkie powstające metabolity są nieaktywne. Wyniki badań in vitro i in vivo dotyczących łączenia białek sugerują, że nie zachodzą istotne klinicznie interakcje pomiędzy insuliną detemir a kwasami tłuszczowymi lub innymi lekami wiążącymi się z białkami. Eliminacja: Końcowy okres półtrwania po podaniu podskórnym zależy od szybkości wchłaniania z tkanki podskórnej. Końcowy okres półtrwania wynosi, w zależności od dawki, od 5 do 7 godzin. 18

19 Liniowość: Obserwuje się proporcjonalną zależność pomiędzy dawką a stężeniami (stężenie maksymalne, stopień absorpcji) po podskórnym podaniu w zakresie dawek terapeutycznych. Szczególne grupy pacjentów: Badano właściwości farmakokinetyczne insuliny detemir u dzieci (6 12 lat) i młodzieży (13 17 lat). Wyniki porównano z wynikami badań dorosłych z cukrzycą typu 1. Nie obserwowano istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych. Nie obserwowano istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych insuliny detemir pomiędzy pacjentami starszymi i młodymi oraz pomiędzy pacjentami z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby a zdrowymi. Na podstawie przeprowadzonych badań można sądzić, iż nie występują istotne klinicznie różnice w farmakokinetyce insuliny detemir pomiędzy osobami zdrowymi a pacjentami z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Farmakokinetyka insuliny detemir nie została gruntownie przebadana w tych grupach, dlatego zaleca się dokładne monitorowanie glikemii u tych pacjentów. 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne, uwzględniające wyniki konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego i toksycznego wpływu na reprodukcję, nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Dane dotyczące powinowactwa receptorowego oraz badania właściwości mitogennych in vitro nie dostarczają dowodów świadczących o większym potencjale mitogennym w porównaniu do insuliny ludzkiej. 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol Fenol Metakrezol Octan cynku dwuwodny Sodu wodorofosforan dwuwodny Chlorek sodu Kwas solny 2N (regulator ph) Wodorotlenek sodu 2N (regulator ph) Woda do iniekcji 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Substancje dodawane do preparatu Levemir mogą spowodować degradację insuliny detemir, np. jeśli zawierają związki tiolowe lub siarczyny. Nie należy dodawać preparatu Levemir do płynów infuzyjnych. 6.3 Okres trwałości 2 lata. Po pierwszym otwarciu produkt należy przechowywać przez maksymalnie 6 tygodni w temperaturze poniżej 30 C. 19

20 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Przechowywać w lodówce w temperaturze 2 C-8 C, z dala od zamrażalnika. Nie zamrażać. Aby chronić przed światłem, należy wstrzykiwacz Levemir FlexPen przechowywać zamknięty nasadką. Po pierwszym użyciu: nie przechowywać w lodówce ani w temperaturze powyżej 30 C. Preparat Levemir należy chronić przed nadmiernym ogrzaniem i światłem słonecznym. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 3 ml roztworu we wkładzie (szkło typu I) wyposażony w tłok (bromobutyl) i korek (bromobutyl/poliizopren) w jednorazowym wstrzykiwaczu (wielodawkowy jednorazowy wstrzykiwacz) (polipropylen). Wielkość opakowań: 1, 5 lub 10 jednorazowych wstrzykiwaczy. Nie wszystkie wielkości opakowań mogą znajdować się w obrocie. 6.6 Instrukcja dotycząca przygotowania leku do stosowania i usuwania jego pozostałości Levemir może być stosowany tylko przez jedną osobę. Nie napełniać wkładu ponownie. Nie stosować, jeśli roztwór nie jest klarowny i bezbarwny. Nie używać preparatu Levemir, który uległ zamrożeniu. Pacjent powinien być poinformowany o konieczności wyrzucenia igły po każdym wstrzyknięciu. Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami. 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU Novo Nordisk A/S DK-2880 Bagsvaerd Dania 8. NUMER(Y) POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU 9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU / DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA 10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO 20