(86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/EP02/012043

Transkrypt

1 PL B1 RZECZPOSPOLITA POLSKA Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) (21) Numer zgłoszenia: (22) Data zgłoszenia: (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: , PCT/EP02/ (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego: , WO03/ (13) B1 (51) Int.Cl. A61K 47/32 ( ) A61K 33/40 ( ) A61K 9/00 ( ) A61P 15/02 ( ) (54) Dopochwowa kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie źródła nadtlenku oraz polikarbofilu (30) Pierwszeństwo: , US, 60/330, , US, 10/278,910 (73) Uprawniony z patentu: COLUMBIA LABORATORIES (BERMUDA) LIMITED, Pembroke, BM (43) Zgłoszenie ogłoszono: BUP 09/05 (72) Twórca(y) wynalazku: WILLIAM J. BOLOGNA, Paryż, FR HOWARD L. LEVINE, Oceanside, US (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: WUP 05/14 (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Jolanta Mitura

2 2 PL B1 Opis wynalazku Niniejszy wynalazek dotyczy dopochwowej kompozycji farmaceutycznej do leczenia lub zapobiegania infekcjom pochwy. Ponadto, niniejszy wynalazek dotyczy zastosowania źródła nadtlenku oraz polikarbofilu do wytwarzania leku dopochwowego. Ogólnie, kompozycja farmaceutyczna zawiera synergistyczną mieszaninę bioadhezyjnej formulacji o przedłużonym uwalnianiu, która w przedłużonym czasie uwalnia i utrzymuje bardzo niskie stężenie nadtlenku, zapewniając korzyści przez uwalnianie tlenu i jednoczesne zmniejszanie w czasie obniżania ph, ale bez nadmiernego stężenia nadtlenku. Infekcje pochwy są powszechnym problemem kobiet. Zakażenie bakteryjne pochwy (BV) jest najbardziej powszechną postacią zakaźnego zapalenia pochwy, stanowiąc 45% objawowych przypadków i ocenia się, że występuje bezobjawowo u 15%, aktywnych seksualnie kobiet (patrz Breen, J, wyd. The Gynecologist and the Older Patient, str (1988)). Jest to zakażenie pochwy spowodowane wieloma drobnoustrojami i uważa się, że jest spowodowane zwiększeniem liczby beztlenowych drobnoustrojów, z towarzyszącym zmniejszeniem liczby pałeczek kwasu mlekowego w pochwie. Zmniejszenie liczby pałeczek kwasu mlekowego wywiera dwojaki skutek, tj. (i) zmniejszone współzawodnictwo o składniki pokarmowe, i (ii) zmniejszenie ilości kwasu mlekowego, co ułatwia rozmnażanie się w pochwie oportunistycznych zarazków, których wzrost jest w warunkach prawidłowych hamowany przez pałeczki kwasu mlekowego. Za główne zarazki związane z bakteryjnym zakażeniem pochwy uważa się Gardenella vaginalis i beztlenowce z gatunku Mobiluncus. Jednakże uważa się, że w etiologii zakażenia pochwy mają swój udział także inne liczne patogenne beztlenowce. Patrz. Kaufman i in. Benign Diseases of the Vulva and Vagina, wyd.3, str (1989). Tak więc bakteryjne zakażenie pochwy jest uważane za zakażenie o szerokim spektrum, wymagające leczenia o szerokim spektrum. W Stanach Zjednoczonych upławy i nieprzyjemny zapach spowodowany bakteryjnym zakażeniem pochwy powoduje, że każdego roku miliony kobiet udaje się do lekarza szukając pomocy. Jeszcze większa liczba, oceniana jako 30% wszystkich dorosłych amerykańskich kobiet, stosuje kupowane bez recepty irygacje. Pomysł wymywania przykro pachnących upławów za pomocą kwaśnych irygacji jest uproszczony. Z medycznego punktu widzenia, irygacje nie cieszą się dobrą opinią, ponieważ badania wykazały związek pomiędzy irygacjami i zapalną chorobą miednicy, ciążą pozamaciczną, niepłodnością jajowodową lub zmniejszoną płodnością. Dodatkowo, irygacje są niekorzystne również z tego powodu, że wymywają również prawidłową i pożyteczną florę bakteryjną, pozostawiając środowisko podatne na nawrót bakteryjnego zakażenia pochwy. Najbardziej niepokojącym aspektem bakteryjnego zakażenia pochwy jest jego wpływ na jakość implantacji płodu i możliwość indukowania przedwczesnego porodu. Opisano, że częstość występowania bakteryjnego zakażenia pochwy u ciężarnych kobiet wynosi 13 do 31%. Bakteryjne zakażenie pochwy podczas ciąży jest związane ze zwiększonym ryzykiem późnego poronienia, porodu przed terminem, poporodowego zapalenia błony śluzowej macicy i niskiej wagi urodzeniowej niemowląt. W ostatnich badaniach wykazano, że bakteryjne zakażenie pochwy jest związane ze zwiększonym ryzykiem poronienia w pierwszym trymestrze u kobiet poddanych zapłodnieniu in vitro. W zgłoszeniu patentowym USA nr 09/ ujawniono kompozycje użyteczne w zapobieganiu poronieniom i przedwczesnym porodom związanym z bakteryjnym zakażeniem pochwy, przez buforowanie ph pochwy. Kompozycja ujawniona w zgłoszeniu zawiera skuteczną terapeutycznie ilość wodnego, buforującego ph, bioadhezyjnego, nierozpuszczalnego, ale pęczniejącego w wodzie usieciowanego polimeru polikarboksylowego. Wywiera on efekt terapeutyczny bez potrzeby stosowania jakiegokolwiek dodatkowego środka leczniczego, buforując ph pochwy do prawidłowego, kwaśnego ph, wrogiego czynnikom infekcyjnym. Klinicznie, bakteryjne zakażenie pochwy objawia się jako powierzchowne zakażenie pochwy z niewielkimi objawami podrażnienia i bez odpowiedzi zapalnej. Pewnymi zauważalnymi objawami są przykry zapach, podwyższone ph w pochwie, wyższe od około 5,0, niewielka, jednorodna wydzielina, obecność komórek jeżowych Gardnerella i wysoki stosunek bursztynian/mleczan (nie mniejszy niż 0,4), patrz np. Livengood i in. Bacterial Vaginosis; Diagnostic and Pathogenic findings during Topical Clindamycin Therapy", Am. J. Obstet. Gynecol., tom 163, nr 2, str. 515 (sierpień 1990). Uważa się, że w wyniku zmniejszenia liczby pałeczek kwasu mlekowego, które produkują kwas mlekowy i zwiększenia liczby gatunku Mobiluncus produkującego kwas bursztynowy, skład kwasów organicznych w pochwie zmienia się od przewagi kwasu mlekowego (pk a1 =3,86) do kwasu burszty-

3 PL B1 3 nowego (pk a1 =4,27, pk a2 =5,64). Ta zmiana składu kwasów podwyższa ph w pochwie. Nie jest jasne, czy ta zmiana kwasowości jest powodem czy rezultatem infekcji. Jednak wiadomo jest, że pewne niepożądane beztlenowce rosną lepiej przy ph wyższym niż prawidłowe ph pochwy. Dlatego uważa się, że obniżenie ph pochwy do prawidłowego poziomu, jest skutecznym krokiem przeciwko objawom infekcji, jeśli nie samej infekcji. Dodatkowo, wiadomo jest, że zapach amin produkowanych w pochwie w czasie bakteryjnego zakażenia pochwy, nasila się przy wyższym ph, ponieważ przy wyższym ph, w miarę jak środowisko staje się bardziej zasadowe, przeważają nieprotonowane lotne aminy. Dodatkowo uważa się, że wyższy poziom ph pozwala na wzrost niepożądanych beztlenowców i produkcję przez nie powodujących przykry zapach amin, które są związane z bakteryjnym zakażeniem pochwy. W patencie USA nr 6,017,521 (patent '521) ujawniono sposób leczenia bakteryjnego zakażenia pochwy polegający na miejscowym kontaktowaniu skierowanej do światła pochwy powierzchni komórek nabłonkowych, ze skuteczną ilością wodnej kompozycji buforującej ph, zawierającej wodę i skuteczną ilość pęczniejącego w wodzie, ale w niej nierozpuszczalnego, usieciowanego, buforującego ph, bioadhezyjnego polimeru, przy czym co najmniej 80% monomerów wchodzących w skład polimeru zawiera co najmniej jedną grupę karboksylową. Kompozycja jest utrzymywana w kontakcie z komórkami pochwy przez okres wystarczający do obniżenia ph pochwy do kwaśnego. Kompozycja zgodna z patentem '521 nie zawiera żadnego środka leczniczego. Dokładna rola pałeczek kwasu mlekowego produkujących H 2 O 2 jest w najlepszym przypadku niejasna. Może być to wynikiem wielu czynników, z których najważniejszym jest stężenie. Wykrycie obecności pałeczek kwasu mlekowego produkujących H 2 O 2 nie oznacza, że występują one w stężeniu wystarczającym do natlenowania pochwy i wytworzenia środowiska wrogiego dla beztlenowców. Proponowanym przez wielu badaczy rozwiązaniem, mającym na celu eliminację infekcji, jest dodanie produkujących H 2 O 2 pałeczek kwasu mlekowego w wysokim stężeniu. Trudności techniczne związane z takim projektem nie pozwoliły badaczom na stworzenie takiej żywej, w dosłownym znaczeniu, terapii. Podejmowano też inne próby dodania H 2 O 2 do środka zakwaszającego pochwę. Jednakże, takie próby zawiodły z dwóch powodów. Po pierwsze, H 2 O 2 jest niestabilny w żelu i nie może być przechowywany w celach handlowych. Po drugie, stężenie H 2 O 2, który ma tendencję do szybkiego uwalniania w całości, wywołując efekt wyrzutu", który nie tylko niszczy beztlenowce, ale wyjaławia pochwę, czyniąc kobiety bardziej wrażliwymi na nawrót infekcji bakteryjnych. Leczenie tego rodzaju zostało ujawnione w patencie USA nr 5,741,525 (patent '525). W patencie '525 ujawniono sposoby utrzymywania lub wzmacniania prawidłowej ochronnej funkcji flory bakteryjnej pochwy, przez podawanie skutecznej terapeutycznie ilości kompozycji zawierającej nadtlenek wodoru w ilości od około 0,1% do około 3%. W patencie '525 stwierdzono, że nadtlenek w ilości poniżej 0,1% nie wywiera żadnego znaczącego działania hamującego na wiele różnorodnych mikroorganizmów" (patent '525 kolumna 5, wiersze 57-59). Jednakże stężenia nadtlenku wodoru, określane w patencie 525 jako użyteczne w leczeniu bakteryjnych zakażeń pochwy, są szkodliwe dla wzrostu pożytecznych bakterii i mogą spowodować poważne podrażnienie, a nawet poparzenie pochwy spowodowane nadtlenkiem. Dodatkowo, leczenie takie dostarcza po prostu nagłego wyrzutu nadtlenku, zabijając znaczącą liczbę bakterii i pozostawiając przypadkowi, czy nastąpi rekolonizacja pożyteczną florą, czy też nawrót bakteryjnego zakażenia pochwy. W publikacji WO 95/07699 ujawniono formulacje zawierające polikarbofil do kontrolowanego podawania leku (w tym progesteronu) do pochwy. Formulacje te zapewniają miejscową absorpcję w tkance i tym samym skuteczne poziomy leku w tkance, dzięki czemu unika się stężeń w surowicy krwi powodujących niekorzystne skutki uboczne. W publikacji WO 96/10989 ujawniono, że polikarbofil jest polimerem odpowiednim do kontrolowanego miejscowego podawania środków anty-std, takich jak nonyksynol-9, do pochwy i ma długi czas rezydencji. W publikacji WO 99/13862 ujawniono formulacje zawierające polikarbofil do kontrolowanego podawania leków do pochwy, takich jak tertbutalina, w czasie aż do 72 godzin. Preparaty te zapewniają miejscową absorpcję w tkance, a zatem skuteczne poziomy środka leczniczego w tkance, przy jednoczesnym utrzymaniu niskiego poziomu we krwi, dzięki czemu eliminuje się niekorzystne skutki uboczne. W publikacji WO 00/10536 ujawniono zastosowanie polikarbofilu do stopniowego nawadniania i formulacje o przedłużonym uwalnianiu do podawania środków leczniczych drogą absorpcji przez powierzchnię błony śluzowej. Na ogół wykazują one skuteczność układową, a nie miejscową. Formulacje te są odpowiednie do kontrolowanego podawania leków do pochwy.

4 4 PL B1 Tak więc, istnieje zapotrzebowanie na skuteczną kompozycję farmaceutyczną do leczenia zakażeń pochwy, takich jak bakteryjne zakażenie pochwy, która nie powoduje efektu wybuchu", wywołującego podrażnienie pochwy, nadmiernie hamującego lub niszczącego pożyteczną florę bakteryjną. Dodatkowo istnieje zapotrzebowanie na kompozycję farmaceutyczną, która leczy bakteryjne zakażenie pochwy, bez jej wyjałowienia lub nadmiernego zniszczenia pożądanej, prawidłowo występującej miejscowej flory bakteryjnej pochwy i nie pozostawia pochwy podatnej na nawrót bakteryjnego zakażenia. Istnieje także zapotrzebowanie na kompozycję farmaceutyczną, która jest prosta w użyciu, a jednocześnie skutecznie zapewnia równowagę pomiędzy hamowaniem rozwoju niepożądanych mikroorganizmów i jednoczesnym dostarczaniem sprzyjającego środowiska dla pożądanej, prawidłowo występującej miejscowej flory bakteryjnej. Jak przedstawiono szczegółowo poniżej, niniejszy wynalazek z powodzeniem spełnia te wszystkie potrzeby. Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna do leczenia lub zapobiegania bakteryjnym lub drożdżakowym infekcjom pochwy. Korzystnie, kompozycja farmaceutyczna zawiera synergistyczną mieszaninę źródła nadtlenku i bioadhezyjnej formulacji polimeru o przedłużonym uwalnianiu, którym jest polikarbofil. Synergistyczna mieszanina jest tak opracowana, że uwalnia nadtlenek w czasie, który zazwyczaj wynosi co najmniej 12 godzin, a często więcej niż 48 godzin. Synergistyczna mieszanina zawiera mniej niż 0,1% wagowych nadtlenku. Ilość uwalnianego nadtlenku jest wystarczająca, aby terapeutycznie zwiększyć stężenie tlenu, podczas gdy polimer o przedłużonym uwalnianiu zmniejsza ph, skutecznie hamując wzrost organizmów beztlenowych odpowiedzialnych za bakteryjne zakażenia pochwy, bez jednoczesnego wyjałowienia pochwy lub znaczącego zniszczenia pożądanej, prawidłowo występującej miejscowej flory pochwy. O ile nie występuje dominacja drobnoustrojów beztlenowych, ma miejsce zapobieganie rozwojowi lub leczenie bakteryjnego zakażenia pochwy. Zgodnie z powyższym, dopochwowa kompozycja farmaceutyczna do leczenia bakteryjnej lub drożdżakowej infekcji pochwy według niniejszego wynalazku charakteryzuje się tym, zawiera źródło nadtlenku wybrane z grupy obejmującej nadtlenek karbamidu i nadtlenek benzoilu oraz bioadhezyjny nośnik, którym jest polikarbofil, przy czym ilość nadtlenku wynosi poniżej 0,1% wag. i kompozycja jest sformułowana w taki sposób, że po miejscowym podaniu pacjentce nadtlenek jest uwalniany w czasie co najmniej 12 godz., korzystnie co najmniej 24 godzin, jeszcze korzystniej co najmniej 48 godzin, a najkorzystniej co najmniej 72 godzin, w ilości wystarczającej do terapeutycznego zwiększenia stężenia tlenu w pochwie i terapeutycznego obniżenia ph w pochwie, bez wyjałowienia pochwy i bez znaczącego zniszczenia pożądanej, prawidłowo występującej miejscowej flory pochwy. Korzystnie, kompozycja zawiera źródło nadtlenku w ilości w zakresie od 0,01 mg do 500 mg, a korzystniej od 0,1 mg do 7 5 mg. W korzystnym wykonaniu, ilość nadtlenku w kompozycji jest w zakresie od 0, 0035 mg do 350 mg, korzystniej od 0,01 mg do 100 mg, a najkorzystniej od 0,1 mg do 75 mg. W innym korzystnym wykonaniu, kompozycja jest w postaci pojedynczej dawki do podawania w ilości od 1 g do 2,5 g na dawkę i zawiera nadtlenek w ilości w zakresie od 0,01 mg do 100 mg, a korzystniej od 0,1 mg do 75 mg. W innym korzystnym wykonaniu, kompozycja jest w postaci pojedynczej dawki do podawania w ilości od 1 g do 2 g na dawkę. W jednym z korzystnych wykonań źródłem nadtlenku jest nadtlenek karbamidu. Korzystnie, kompozycja zawiera nadtlenek karbamidu w ilości w zakresie od 0,01% do 15% wagowych, a korzystniej w zakresie od 0,1% do 0,25%. W korzystnym wykonaniu, kompozycja jest w postaci pojedynczej dawki do podawania w ilości od 1 g do 2,5 g na dawkę. Korzystnie, źródło nadtlenku i polikarbofil są obecne w kompozycji w synergistycznie skutecznych ilościach. Zakresem wynalazku jest również objęte zastosowanie źródła nadtlenku wybranego z grupy obejmującej nadtlenek karbamidu i nadtlenek benzoilu oraz polikarbofilu do wytwarzania leku do podawania dopochwowego w leczeniu lub zapobieganiu bakteryjnej lub drożdżakowej infekcji pochwy, przy czym lek zawiera poniżej 0,1% wagowych nadtlenku i jest sformułowany w taki sposób, że po podaniu pacjentce, nadtlenek jest uwalniany w okresie co najmniej 12 godzin, w ilości wystarczającej do terapeutycznego zwiększenia stężenia tlenu w pochwie i terapeutycznego obniżenia ph w pochwie, bez jej wyjałowienia i bez znaczącego zniszczenia pożądanej, prawidłowo występującej miejscowej flory pochwy.

5 PL B1 5 Zawarty w kompozycji polikarbofil jest bioadhezyjnym, pęczniejącym w wodzie, nierozpuszczalnym w wodzie, usieciowanym polimerem polikarboksylowym. Kompozycję według wynalazku można stosować w leczeniu lub zapobieganiu infekcjom pochwy. Osobie potrzebującej takiego leczenia, podawana jest dopochwowo terapeutycznie skuteczna ilość opisanej tu kompozycji farmaceutycznej, bez znaczącego niekorzystnego wpływu na pożądaną, prawidłowo występującą miejscową florę. Jak wskazano powyżej, niniejszy wynalazek jest oparty na zastosowaniu nieoczekiwanie niskich stężeń nadtlenku, w przedłużonym czasie, zapewniających korzystny wpływ przez leczenie lub zapobieganie infekcjom pochwy, bez wyjałowienia pochwy przez nadtlenek lub znaczącego zniszczenia pożądanej, prawidłowo występującej miejscowej flory pochwy lub powodowania znacznego podrażnienia wrażliwych tkanek pochwy. Określenie pożądana, prawidłowo występująca miejscowa flora pochwy" oznacza bakterie, które prawidłowo są obecne w pochwie zdrowej kobiety. Prawidłowa flora obejmuje na przykład u ludzi rodzinę bakterii kwasu mlekowego, jak np. laseczkę Tissiera. Bakterie, które tworzą prawidłową florę są dobrze znane (np. patrz. Principles and Practice of Infectious Diseases, wydanie 3, 1990, G. Mandell i in. Wyd. Churchill Livingstone Inc. Nowy York). Określenie, znaczące zniszczenie", oznacza w tym opisie znaczne wyjałowienie pochwy z pożytecznych bakterii prawidłowo występujących w zdrowym środowisku pochwy, z nieobecnością wystarczającej liczby pożądanej, prawidłowo występującej miejscowej flory bakteryjnej, niezbędnej do bezpiecznej rekolonizacji pochwy po zakończeniu leczenia. Ponadto, określenie infekcja pochwy" obejmuje infekcję dowolnym rodzajem mikroorganizmu zakażającego pochwę pacjentki, który nie należy do pożądanej, prawidłowo występującej miejscowej flory pochwy, taką jak infekcja bakteryjna lub drożdżakowa, ale w szczególności obejmuje bakteryjne zakażenie pochwy. Określenie źródło nadtlenku" stosowane w tym opisie, oznacza związek, z którego może być uwalniany nadtlenek. Aby zilustrować znaczenie źródła nadtlenku, w przeciwieństwie do nadtlenku, przedstawiony jest następujący przykład. Jeżeli w dopochwowej kompozycji farmaceutycznej zastosowano 0,1 do 0,25% wagowych nadtlenku karbamidu (źródła nadtlenku), ilość nadtlenku, po odliczeniu części stanowiącej karbamid, będzie wynosić około 0,034 do 0,085% wagowych. Określenia dawka" lub pojedyncza dawka" stosowane w tym opisie i zastrzeżeniach, oznaczają fizycznie odrębną ilość kompozycji farmaceutycznej, odpowiednią do stosowania jako dawka dla kobiety. Każda dawka zawiera uprzednio ustaloną ilość źródła nadtlenku wyliczoną tak, aby w połączeniu z wymaganym nośnikiem farmaceutycznym spowodować pożądany skutek terapeutyczny. Ilość kompozycji nadtlenku na dawkę może oczywiście być różna tak, aby spowodować uwalnianie nadtlenku w różnych stężeniach lub różnych ilościach w określonych okresach czasu. Jednym z wykonań wynalazku jest dopochwowa kompozycja farmaceutyczna przydatna do leczenia infekcji pochwy, a w szczególności, bakteryjnego zakażenia pochwy. Kompozycja zawiera zazwyczaj synergistyczną mieszaninę bioadhezyjnej formulacji o przedłużonym uwalnianiu, która zawiera nadtlenek. Nadtlenek jest uwalniany w ilości wystarczającej, aby terapeutycznie zwiększać stężenie tlenu, podczas gdy polimer o przedłużonym uwalnianiu zmniejsza ph, umożliwiając skuteczne leczenie lub zapobieganie bakteryjnemu zakażeniu pochwy, bez wyjałowienia pochwy lub znaczącego zniszczenia pożądanej, prawidłowo występującej miejscowej flory pochwy. W określonym wykonaniu wynalazku, dopochwowa kompozycja jest opracowana w taki sposób, że uwalnia nadtlenek w ciągu co najmniej 12 godzin, korzystnie w ciągu co najmniej 24 godzin, a jeszcze bardziej korzystnie w ciągu co najmniej 48 godzin. Inne formulacje kompozycji są opracowane tak, że uwalniają nadtlenek w ciągu co najmniej 72 godzin i co najmniej 96 godzin. Im dłuższy jest czas działania jednej dawki, tym rzadziej potrzebne jest podawanie preparatu, jeśli są potrzebne kolejne dawki. Ujawniona w tym opisie dopochwowa kompozycja może zawierać synergistyczną mieszaninę, która uwalnia nadtlenek w ilości mniejszej niż 0,1% nadtlenku na godzinę, a nawet w ilości mniejszej niż 0,085% na godzinę. Ujawnione w tym opisie kompozycje, które uwalniają niskie poziomy nadtlenku, są zaskakująco skuteczne w leczeniu i zapobieganiu infekcjom pochwy, bez negatywnego wpływu obserwowanego przy wyższych stężeniach. U niektórych kobiet brak jest naturalnej flory pałeczek kwasu mlekowego produkujących nadtlenek. U tych kobiet, ujawnione w tym zgłoszeniu preparaty stosowane są do zastępowania działania tych mikroorganizmów i do zapewnienia bardziej korzystnego środowiska dla innej pożądanej, prawidłowo występującej flory pochwy.

6 6 PL B1 Dopochwowa kompozycja farmaceutyczna według wynalazku, zawiera mniej niż 0,1% nadtlenku w kompozycji przeznaczonej do podawania pacjentce. Ilość nadtlenku uwalniana w czasie jest tu wyjątkowo mała, ale mimo to skuteczna w leczeniu lub zapobieganiu infekcjom pochwy. Zgodnie z wynalazkiem, źródło nadtlenku stanowi nadtlenku karbamidu lub nadtlenek benzoilu. Wiadomo jednak, że istnieje wiele źródeł nadtlenku, zarówno organicznych jak i nieorganicznych. Typowymi postaciami źródeł nadtlenku są te stosowane do leczenia błony śluzowej i pokrewnych tkanek nabłonkowych, a w szczególności te stosowane przy wybielaniu zębów. Źródłem nadtlenku może być jedna z następujących postaci: nadtlenek wodoru, w tym jego kompleksy (np. nadtlenek karbamidu); nadtlenki alkilowe (np. nadtlenek di-t-butylu); nadtlenki benzylowe (np. nadtlenek benzoilu); peroksokwasy (np. kwas m-chloroperoksobenzoesowy, kwas peroksodisiarkowy i jego sole, peroksomonosiarkowy i jego sole); estry peroksokwasów (np. peroksobenzoesan t-butylu) dialknitroksydy (np. nitroksyd di-t-butylowy), a zwłaszcza nadtlenek karbamidu, nadtlenki alkilowe, nadtlenki benzylowe lub dialknitroksydy. Jednak najbardziej korzystnym źródłem nadtlenku jest nadtlenek karbamidu. Polimeryczny bioadhezyjny system, zgodny z wynalazkiem, ma zdolność utrzymywania się w pochwie i przedłużonego uwalniania nadtlenku przez względnie długi czas np. 48 do 72 godzin lub więcej i buforowania ph w prawidłowym, fizjologicznym zakresie. W przeciwieństwie do tego, większość systemów dostarczania leków spływa po ściankach pochwy w czasie krótszym niż 4 godziny. Polimer utrzymuje źródło nadtlenku i powoli uwalnia go w czasie. Zgodnie z wynalazkiem, bioadhezyjny nośnik obejmuje bioadhezyjny, pęczniejący w wodzie, ale w niej nierozpuszczalny, usieciowany polimer polikarboksylowy - polikarbofil. Szczególnie korzystny bioadhezyjny nośnik, który może być w postaci formulacji żelowej, zawiera podłoże polikarbofilowe, opracowane dla zapewnienia kontrolowanego, powolnego uwalniania w czasie nadtlenku. Kompozycja zazwyczaj uwalnia nadtlenek w ciągu co najmniej 12 godzin, a korzystnie w ciągu co najmniej 24 godzin. Jednak bardziej korzystnie, nadtlenek jest uwalniany w ciągu co najmniej 48 godzin, a czasem nawet w czasie dłuższym niż 72 godziny. Podobne formulacje o przedłużonym uwalnianiu, chociaż zawierające inne środki lecznicze, są opisane w patentach USA nr 5,543,150 i 6,126,959, których zawartość została włączona do tego zgłoszenia przez odniesienie. Konkretnie wybrana formulacja do dostarczania nadtlenku obejmuje formulację bioadhezyjnego, nierozpuszczalnego i pęczniejącego w wodzie, usieciowanego polimeru polikarboksylowego. Przykład takiego polimeru jest ogólnie opisany w patencie USA nr 4,615,697 (patent 697), którego zawartość została tu włączona przez odniesienie. Typowo, co najmniej około 80% monomerów polimeru w takiej formulacji powinno zawierać co najmniej jedną funkcyjną grupę karboksylową. Środek sieciujący powinien być obecny w takiej ilości, aby spowodować wystarczającą bioadhezyjność, pozwalającą na utrzymanie się systemu na docelowej powierzchni komórek nabłonkowych przez wystarczający czas, tak aby miało miejsce żądane dawkowanie. Do zastosowania dopochwowego, formulacja korzystnie pozostaje złączona z powierzchnią nabłonka przez okres 24 do 48 godzin lub więcej. Takie wyniki mogą być mierzone klinicznie w różnych okresach czasu, przez oznaczanie w próbkach z pochwy zmniejszonego ph, spowodowanego utrzymującą się obecnością polimeru. Ten stopień bioadhezyjności jest możliwy do osiągnięcia, kiedy środek sieciujący jest obecny w ilości około 0,1 do 6% wagowych polimeru, korzystnie około 1 do 2% wagowych. Bioadhezyjność można także oznaczać za pomocą dostępnych na rynku tensometrów stosowanych do pomiaru sił adhezji. Formulacja polimerowa może być dostosowana do kontrolowania szybkości uwalniania nadtlenku przez zmianę ilości środka sieciującego w polimerze. Odpowiednie środki sieciujące obejmują glikol diwinylowy, diwinylobenzen, N,N-diallilo-akryloamid, 3,4-dihydroksy-1,5-heksadien, 2,5-dimetylo- -1,5-heksadien i podobne. Korzystnym polimerem do stosowania w takiej formulacji jest polikarbofil U.S.P., który jest dostępny na rynku pod nazwą handlową N0VEON -AA1, produkowany przez Noveon, Inc., Cleveland. Ohio. Polikarbofil jest kwasem poliakrylowym usieciowanym glikolem diwinylowym. Inne użyteczne bioadhezyjne polimery, które mogą być stosowane w takiej formulacji stanowiącej system dostarczania leku są wymienione w patencie '697. Na przykład obejmują one polimery kwasu poliakrylowego usieciowane 3,4-dihydroksy-1,5-heksadienem i polimery kwasu polimetakrylowego usieciowane diwinylobenzenem. Zwykle polimery te nie są stosowane w postaci soli, ponieważ zmniejszałoby to znacznie ich zdolność bioadhezyjną. Sole dwuwartościowe, takie jak sole wapniowe, powodują największe zmniej-

7 PL B1 7 szenie bioadhezyjności. Sole jednowartościowe, takie jak sole sodowe, nie zmniejszają bioadhezyjności w takim stopniu. Takie bioadhezyjne polimery mogą być wytwarzane metodą konwencjonalnej polimeryzacji wolnorodnikowej z zastosowaniem inicjatorów, takich jak nadtlenek kwasu benzoesowego, azobisizobutyronitryl i podobne. Przykładowe preparaty użytecznych środków bioadhezyjnych są ujawnione w patencie `697. Bioadhezyjne formulacje mogą mieć postać żelu, kremu, tabletki, pigułki, kapsułki, czopka, błony lub inną dopuszczalną farmaceutycznie postać, która przylega do błony śluzowej i nie ulega łatwemu wymywaniu. Korzystne preparaty według wynalazku mają postać żelu. Dla osiągnięcia maksymalnej skuteczności systemu dostarczania lub dla wygody pacjenta, z usieciowanym polimerem w formulacji mogą być zmieszane dodatki, takie jak opisane w patencie `697. Dodatki takie obejmują na przykład, ale nie wyłącznie, środki smarujące, środki zmiękczające, środki konserwujące, środki tworzące żel, tabletkę, pigułkę, czopek, film, krem, środki rozsadzające, środki powlekające, środki wiążące, nośniki, środki barwiące, środki regulujące smak i/lub kolor, środki pochłaniające wilgoć, środki kontrolujące lepkość, środki korygujące ph i podobne. Zgodnie z wynalazkiem, nadtlenek jest dostarczany i ph pochwy jest obniżane w przedłużonym okresie przez zastosowanie bioadhezyjnego polikarbofilu. Polikarbofil jest polimerem, słabo usieciowanym glikolem diwinylowym. Polikarbofil jest też słabym polikwasem zawierającym liczne rodniki karboksylowe, które są źródłem jego ujemnego ładunku. Te rodniki kwasowe umożliwiają wiązanie wodorowe z powierzchnią komórki. Wiązania wodorowe są słabe, ale w przypadku polikarbofilu są one liczne i z tego powodu są trwałe. Polikarbofil jest polimerem nierozpuszczalnym w wodzie i pozostaje związany z komórkami nabłonkowymi pochwy aż do ich wymiany, zazwyczaj 3 do 5 dni. Ponieważ polikarbofil jest słabym polikwasem o wyjątkowo dużej pojemności buforowej, utrzymuje on ph pochwy w fizjologicznym zakresie poniżej 5 i w ten sposób chroni przed infekcją. Wykazano, że efekt ten utrzymuje się powyżej 96 godzin. Polikarbofil ma pka wynoszące 4,3 i jak wszystkie dobre bufory, koryguje środowisko blisko swojej wartości pka. Polimer opisany w patencie 697 może być dostosowany do kontrolowania szybkości uwalniania nadtlenku np. przez zmianę ilości środka sieciującego. Ogólnie, szybkość uwalniania źródła nadtlenku w formulacji, po niewielkim, gwałtownym, początkowym uwolnieniu, jest ciągle rzędu około zera, odpowiednio do ilości obecnego źródła nadtlenku. Azotem dla specjalisty w tej dziedzinie łatwe jest wytworzenie takiej kompozycji, w której czas i szybkość uwalniania są dostosowane tak, aby dostarczała odpowiednią ilość nadtlenku. Typowa kompozycja polimeru pozostaje na miejscu przez około 48 godzin. Przykłady odpowiednich formulacji dostarczających dopochwowo nadtlenek obejmują polikarbofil, karbomer, Natrosol 250 HHX, glicerol, kwas sorbinowy, hydroksybenzoesan metylu, i woda oczyszczona zmieszane ze źródłem nadtlenku, korzystnie nadtlenkiem karbamidu lub nadtlenkiem benzoilu. Kwas sorbinowy i hydroksybenzoesan metylu są środkami konserwującymi, które mogą być zastąpione innymi znanymi środkami konserwującymi, takimi jak kwas benzoesowy, propyloparaben lub kwas propionowy. Karbomer jest środkiem tworzącym żel, korzystnie jako Carbopol 974P, ale może być zastąpiony innymi środkami tworzącymi żel takimi jak, ale nie wyłącznie, Carbopol 934P, Carbopol 980, metyloceluloza i propyloceluloza. Natrosol 250HHX jest związkiem zwiększającym lepkość, który może być zastąpiony innymi znanymi środkami zwiększającymi lepkość, takimi jak metyloceluloza lub propyloceluloza. Natrosol 250HHX jest dostępny na rynku jako produkt firmy Hercules, Inc., z siedzibą w Wilmington, Delaware. Glicerol jest środkiem utrzymującym wilgoć. Alternatywne środki utrzymujące wilgoć obejmują na przykład glikol propylenowy i glikol dipropylenowy. Dla specjalistów w tej dziedzinie, będzie oczywiste, że kompozycje mogą różnić się, tak aby osiągać określone właściwości. Na przykład, stężenie bioadhezyjnego polimeru może być tak dostosowane, żeby zapewnić mniejszą lub większą bioadhezyjność. Lepkość może być zmieniana przez zmianę ph lub przez zmianę stężenia polimeru lub środka tworzącego żel. Wartość ph może również być zmieniana według potrzeby, aby wpływać na szybkość uwalniania lub bioadhezyjność formulacji. Wszystkie składniki są dobrze znane i łatwo dostępnie od dostawców znanych w przemyśle. W korzystnym wykonaniu, wynalazek obejmuje dopochwową kompozycję zawierającą polikarbofil i nadtlenek karbamidu w synergistycznej mieszaninie, wytworzonej tak, aby uwalniała nadtlenek w czasie dłuższym niż co najmniej 24 godziny.

8 8 PL B1 Korzystny udział procentowy źródła nadtlenku zawartego w kompozycji farmaceutycznej wynosi zazwyczaj od 0,01% do 15%, bardziej korzystnie od 0,1% do 10% a najbardziej korzystnie od 0,25% do 7%. Na ogół, źródło nadtlenku jest obecne w dawce dopochwowej kompozycji farmaceutycznej wynoszącej od 0,5 do 2,5 g, a ilość źródła nadtlenku w jest w zakresie od 0,01 do 500 mg. Jest jednak korzystne, jeśli źródło nadtlenku jest obecne w kompozycji w ilości w zakresie od 0,1 mg do 75 mg, a bardziej korzystnie od 1 do 50 mg. Ilość nadtlenku w formulacji jest zwykle w zakresie od 0,0035 mg do 350 mg. Jednakże korzystnie, formulacja zawiera zwykle od 0,01 do 100 mg nadtlenku, a bardziej korzystnie od 0,1 mg do 75 mg nadtlenku. Kompozycję według niniejszego wynalazku można stosować w leczeniu lub zapobieganiu infekcjom pochwy u kobiet przez podawanie dopochwowe synergistycznej mieszaniny bioadhezyjnej formulacji o przedłużonym uwalnianiu, która uwalnia i utrzymuje niskie stężenie nadtlenku. Kompozycję według niniejszego wynalazku można stosować do utrzymywania prawidłowej flory pochwy. Na przykład, jeśli pacjentka jest w ciąży, a w szczególności, jeśli jest zagrożona poronieniem, w celu leczenia lub zapobiegania bakteryjnemu zakażeniu pochwy, może być jej podawana dawka kompozycji farmaceutycznej opisanej w tym opisie. Jak to było omówione powyżej, bakteryjne zakażenie pochwy podczas ciąży wywiera wpływ na jakość implantacji płodu i ma możliwość wywołania przedwczesnego porodu. Niniejszy wynalazek jest użyteczny w zapobieganiu lub leczeniu bakteryjnego zakażenia pochwy u ciężarnych kobiet lub kobiet próbujących zajść w ciążę i z tego powodu zmniejsza ryzyko poronienia i niskiej masy urodzeniowej noworodków. Kompozycje opisane w tym opisie mogą być podawane pacjentce poprzez wprowadzenie do jamy pochwy za pomocą konwencjonalnych aplikatorów znanych w tej dziedzinie, takich jak (ale nie wyłącznie) aplikatory z tłoczkiem, irygacje lub manualnie. Jednym ze sposobów dostarczania jest zastosowanie urządzenia podobnego do opisanego we wzorach przemysłowych USA nr D345,211 i D375,352. Urządzenia te są podłużnymi, wydrążonymi rurkowatymi pojemnikami. Jeden koniec pojemnika może być otwierany, a w drugim końcu, w zamkniętym pojemniku który stosunkowo łatwo może być użyty przez pacjentkę, znajduje się większość kompozycji do aplikacji. Pojemniki utrzymują preparat i środek leczniczy w zamkniętym, sterylnym środowisku aż do czasu użycia. Podczas używania, pojemnik ten jest otwierany i otwarty koniec jest wsuwany do pochwy, podczas gdy drugi koniec jest naciskany, aby wycisnąć zawartość pojemnika do pochwy, podobnie jak przy zakładaniu tamponu, lub podawaniu środków do wstrzykiwania lub innych środków powlekających lub impregnujących. Taki zestaw" zawierający produkt może zatem zawierać pojedynczą dawkę lub wiele dawek produktu. Zazwyczaj, ilość dopochwowej kompozycji farmaceutycznej zawartej w dawce wynosi co najmniej 0,5 g i nie więcej niż 3 g. Typowa i korzystna obecnie dawka stanowi dawkę w nośniku żelowym i jej wielkość jest w zakresie od 0,75 g do 2 g, a najbardziej korzystnie od 1 g do 1,5 g na dawkę. Korzystnie, dawka może być formułowana w taki sposób, że może być przyjmowana tak często jak dwa razy dziennie lub częściej, albo tak rzadko jak raz na tydzień lub rzadziej. Korzystnie dawka jest formułowana w taki sposób, że jest przyjmowana tylko raz dziennie, a bardziej korzystnie dwa razy w tygodniu lub nawet raz w tygodniu. PRZYKŁADY Następujące przykłady ilustrują korzystne formulacje według wynalazku. Wszystkie stosunki procentowe są wyrażone w procentach wagowych formulacji, chyba że zaznaczono inaczej, i wszystkie w całości stanowią 100% wagowych. Źródłami nadtlenku stosowanymi dla celów ilustracji w tych przykładach były nadtlenek karbamidu i nadtlenek benzoilu, ale tak jak wyjaśniono powyżej mogą być użyte liczne inne źródła nadtlenku. Alternatywne formulacje nadtlenku karbamidu Nadtlenek karbamidu 0,10% 0,10% 0,25% 1,00% 0,25% Polikarbofil USP 2,00% 2,00% 2,00% 2,00% 1,00% Carbopol 974P 1,00% 1,00% 1,00% 1,00% Natrosol 250 HHX 2,00% Glicerol USP/BP 12,90% 15,00% 12,90% 12,90% 12,90%

9 PL B1 9 cd. tabeli Kwas sorbinowy NF/EP 0,08% 0,08% 0,08% 0,08% 0,08% Hydroksybenzoesan metylu NF, EP 0,18% 0,18% 0,18% 0,18% 0,18% Woda oczyszczona USP/EP 83,74% 80,92% 83,59% 82,84% 83,59% Całość 100% 100% 100% 100% 100% Alternatywne formulacje nadtlenku karbamidu Nadtlenek karbamidu 0,25% 5,00% 5,00% 10,00% 14,00% Polikarbofil USP 1,00% 2,00% 1,00% 2,00% 2,00% Carbopol 974P 1,00% 1,00% 1,00% Natrosol 250 HHX 2,00% 2,00% Glicerol USP/BP 14,00% 12,90% 12,90% 12,90% 12,90% Kwas sorbinowy NF/EP 0,08% 0,08% 0,08% 0,08% 0,08% Hydroksybenzoesan metylu NF, EP 0,18% 0,18% 0,18% 0,18% 0,18% Woda oczyszczona USP/EP 82,49% 78,84% 78,84% 73,84% 69,84% Całość 100% 100% 100% 100% 100% Alternatywne formulacje nadtlenku benzoilu Nadtlenek benzoilu 0,20% 0,20% 0,50% 0,50% 0,50% Polikarbofil USP 2,00% 2,00% 2,00% 1,00% 1,00% Carbopol 974P 1,00% 1,00% 1,00% Natrosol 250 HHX 2,00% 2,00% Glicerol USP/BP 12,90% 15,00% 12,90% 12,90% 14,00% Kwas sorbinowy NF/EP 0,08% 0,08% 0,08% 0,08% 0,08% Hydroksybenzoesan metylu NF, EP 0,18% 0,18% 0,18% 0,18% 0,18% Woda oczyszczona USP/EP 83,64% 80,82% 83,34% 83,34% 82,24% Całość 100% 100% 100% 100% 100% Alternatywne formulacje nadtlenku benzoilu Nadtlenek benzoilu 1,00% 5,00% 5,00% 10,00% 14,00% Polikarbofil USP 2,00% 2,00% 1,00% 2,00% 2,00% Carbopol 974P 1,00% 1,00% 1,00% 1,00% Natrosol 250 HHX 2,00% Glicerol USP/BP 12,90% 12,90% 12,90% 12,90% 12,90% Kwas sorbinowy NF/EP 0,08% 0,08% 0,08% 0,08% 0,08% Hydroksybenzoesan metylu NF, EP 0,18% 0,18% 0,18% 0,18% 0,18% Woda oczyszczona USP/EP 82,84% 78,84% 78,84% 73,84% 69,84% Całość 100% 100% 100% 100% 100%

10 10 PL B1 Powyższe formulacje mogą być tak dostosowywane, aby maksymalizować konkretnie stosowany system dostarczania. Na przykład, formulacja zawierająca 14% nadtlenku karbamidu będzie zazwyczaj stosowana w schemacie dawkowania wymagającym mniej częstego podawania kompozycji. Kompozycja zawierająca wysokie stężenie nadtlenku może uwalniać niskie stężenie nadtlenku w dłuższym okresie, minimalizując ilość podań potrzebnych dziennie lub tygodniowo. Wszystkie publikacje i zgłoszenia patentowe wspomniane w tym opisie są zrozumiałe dla specjalistów z dziedziny, do której należy niniejszy wynalazek. Wszystkie modyfikacje, łatwo osiągalne za pomocą zwykłych umiejętności specjalisty z dziedziny, do której należy wynalazek lub jego rutynowego w tej dziedzinie eksperymentowania, uważa się za będące w zakresie wynalazku, jak określony w załączonych zastrzeżeniach. Zastrzeżenia patentowe 1. Dopochwowa kompozycja farmaceutyczna do leczenia lub zapobiegania bakteryjnej lub drożdżakowej infekcji pochwy, znamienna tym, że zawiera źródło nadtlenku wybrane z grupy obejmującej nadtlenek karbamidu i nadtlenek benzoilu oraz farmaceutycznie dopuszczalny bioadhezyjny nośnik, którym jest polikarbofil, przy czym ilość nadtlenku wynosi poniżej 0,1% wag. i kompozycja jest sformułowana w taki sposób, że po miejscowym podaniu pacjentce nadtlenek jest uwalniany w czasie co najmniej 12 godzin, w ilości wystarczającej do terapeutycznego zwiększenia stężenia tlenu w pochwie i terapeutycznego obniżenia ph w pochwie, bez wyjałowienia pochwy i bez znaczącego zniszczenia pożądanej, prawidłowo występującej miejscowej flory pochwy. 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że uwalnia nadtlenek w czasie co najmniej 24 godzin. 3. Kompozycja według zastrz. 2, znamienna tym, że uwalnia nadtlenek w czasie co najmniej 48 godzin. 4. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że uwalnia nadtlenek w czasie co najmniej 72 godzin. 5. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że źródło nadtlenku i polikarbofil są obecne w synergistycznie skutecznych ilościach. 6. Kompozycja według zastrz. 1-5, znamienna tym, że zawiera źródło nadtlenku w ilości w zakresie od 0,01 mg do 500 mg. 7. Kompozycja według zastrz. 6, znamienna tym, że zawiera źródło nadtlenku w ilości w zakresie od 0,1 mg do 75 mg. 8. Kompozycja według zastrz. 1-5, znamienna tym, że ilość nadtlenku w kompozycji jest w zakresie od 0,0035 mg do 350 mg. 9. Kompozycja według zastrz. 8, znamienna tym, że ilość nadtlenku jest w zakresie od 0,01 mg do 100 mg. 10. Kompozycja według zastrz. 7, znamienna tym, że jest w postaci pojedynczej dawki do podawania w ilości w zakresie od 1 g do 2,5 g na dawkę i zawiera nadtlenek w ilości w zakresie od 0,01 mg do 100 mg. 11. Kompozycja według zastrz. 10, znamienna tym, że zawiera nadtlenek w ilości w zakresie od 0,1 mg do 75 mg. 12. Kompozycja według zastrz. 1-5, znamienna tym, że jest w postaci pojedynczej dawki do podawania w ilości w zakresie od 1 g do 2,5 g na dawkę. 13. Kompozycja według zastrz. 1-7, znamienna tym, że źródło nadtlenku stanowi nadtlenek karbamidu. 14. Kompozycja według zastrz. 13, znamienna tym, że zawiera nadtlenek karbamidu w ilości w zakresie od 0,01% do 15% wagowych. 15. Kompozycja według zastrz. 14, znamienna tym, że zawiera nadtlenek karbamidu w ilości w zakresie od 0,1% do 0,25%. 16. Kompozycja według zastrz. 15, znamienna tym, że jest w postaci pojedynczej dawki do podawania w ilości w zakresie od 1 g do 2 g na dawkę. 17. Zastosowanie źródła nadtlenku wybranego z grupy obejmującej nadtlenek karbamidu i nadtlenek benzoilu oraz polikarbofilu do wytwarzania leku do podawania dopochwowego w leczeniu lub zapobieganiu bakteryjnej lub drożdżakowej infekcji pochwy, przy czym lek zawiera poniżej 0,1% wa-

11 PL B1 11 gowych nadtlenku i jest sformułowany w taki sposób, że po podaniu pacjentce, nadtlenek jest uwalniany w czasie co najmniej 12 godzin, w ilości wystarczającej do terapeutycznego zwiększenia stężenia tlenu w pochwie i terapeutycznego obniżenia ph w pochwie, bez wyjałowienia pochwy i bez znaczącego zniszczenia pożądanej, prawidłowo występującej miejscowej flory pochwy. 18. Zastosowanie według zastrz. 17, w którym lek zawiera źródło nadtlenku i polikarbofil w synergistycznie skutecznych ilościach.

12 12 PL B1 Departament Wydawnictw UPRP Cena 4,92 zł (w tym 23% VAT)