Pierwotne niedobory wytwarzania przeciwciał u dzieci

Transkrypt

1 TEMAT WIODĄCY: Humoralne niedobory odporności 195 Primary antibody deficiencies in children Aleksandra Szczawińska-Popłonyk Klinika Pneumonologii, Alergologii Dziecięcej i Immunologii Klinicznej Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu Streszczenie Zaburzenia biosyntezy przeciwciał są najliczniej reprezentowaną kategorią pierwotnych niedoborów odporności u dzieci, o zróżnicowanej immunopatologii, manifestacji klinicznej i podłożu genetycznym. Stąd też hipogammaglobulinemia może być wykładnikiem łagodnie przebiegającego lub nawet asymptomatycznego niedoboru IgA lub podklas IgG, ale także stanowić sygnał ciężkiego upośledzenia odporności humoralnej w postaci agammaglobulinemii lub pospolitego zmiennego niedoboru odporności. Defekt produkcji antygenowo-swoistych przeciwciał, niezbędnych dla prawidłowej adaptywnej odpowiedzi immunologicznej na zakażenia jest zasadniczym patomechanizmem odpowiedzialnym za manifestację kliniczną. Wiek pacjenta, genetyczne czynniki modyfikujące oraz uwarunkowania środowiskowe mogą dodatkowo determinować przebieg choroby i stanowić czynniki ryzyka rozwoju powikłań w postaci alergii, autoimmunizacji oraz limfoproliferacji u dzieci dotkniętych zaburzeniami wytwarzania przeciwciał. Leczenie substytucyjne dożylnymi lub podskórnymi preparatami poliwalentnych immunoglobulin dostarcza antygenowo-swoistych przeciwciał i jest podstawową opcją terapeutyczną, skuteczną w zapobieganiu, zmniejszaniu liczby oraz łagodzeniu przebiegu zakażeń. Słowa kluczowe: immunoglobuliny, dzieci, agammaglobulinemia, pospolity zmienny niedobór odporności Summary Antibody biosynthesis defects are the most prevalent category of primary immune deficiencies of diverse immunopathology, clinical manifestation and genetic background. Hence, hypogammaglobulinemia may be a hallmark of mild or even asymptomatic IgA or IgG subclass deficiencies, as well as a sign of a severe impairment of humoral immunity occurring in agammaglobulinemia or in common variable immune deficiency. The defective synthesis of antigen-specific antibodies, which are indispensable for an effective adaptive immune response to infections, is a fundamental pathomechanism which leads to clinical manifestations. The age of the patient, modifying genetic factors as well as environmental conditions may constitute further determinants of the clinical course of the disease and pose the risk of complications such as allergy, autoimmunity and lymphoproliferation in children affected with antibody production defects. The supplementation treatment with intravenous or subcutaneous polyvalent immunoglobulins provides antigen-specific antibodies and is the basic therapeutic option, effective in prevention, reduction of a number and alleviation of clinical course of infections. Keywords: immunoglobulins, children, agammaglobulinemia, common variable immunodeficiency Alergia Astma Immunologia 2014, 19 (0): Przyjęto do druku: Adres do korespondencji / Address for correspondence Dr hab. med. Aleksandra Szczawińska-Popłonyk Klinika Pneumonologii, Alergologii Dziecięcej i Immunologii Klinicznej Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu Ul. Szpitalna 27/33, Poznań Tel/fax ola@malwa.com.pl, aszczawinska@ump.edu.pl instytucji: klinikapad@skp.ump.edu.pl Wprowadzenie Pierwotne niedobory odporności (PNO) stanowią zróżnicowaną genetycznie, immunofenotypowo i klinicznie grupę schorzeń, charakteryzujących się zaburzeniami różnicowania i dojrzewania komórek, a także budowy oraz funkcji narządów układu odpornościowego [1]. Spośród nich najliczniejszą kategorię stanowią zaburzenia z dominującym defektem wytwarzania przeciwciał [2], które zgodnie z aktualnymi danymi Rejestru Europejskiego Towarzystwa Niedoborów Odporności (European Society for Immunodeficiencies, ESID) z 2010 roku ( php?sub=2), odpowiedzialne są za 56% wszystkich PNO u dzieci. Reprezentują one zróżnicowane pod względem patogenetycznym i klinicznym spektrum schorzeń (tab. I), od często asymptomatycznego selektywnego niedoboru IgA i niedoboru podklas IgG, aż po wrodzone agammaglobulinemie, w których wytwarzanie wszystkich izotypów immunoglobulin jest upośledzone. W populacji pediatrycznej na około 80% PNO związanych z zaburzeniami wytwarzania przeciwciał składają się: selektywny niedobór IgA, niedobór podklas IgG, przejściowa hipogammaglobulinemia niemowląt oraz niedobór przeciwciał swoistych przeciwko antygenom polisacharydowym [3]. Zasadniczą wspólną cechą tej grupy zaburzeń odporności jest defekt wytwarzania antygenowo-swoistych przeciwciał, będących niezbędnym elementem adaptywnej odpowiedzi immunologicznej przeciwko różnym patogenom, a zakażenia o wielonarządowej lokalizacji i ich powikłania stanowią najważniejszy problem zdrowotny u chorych dzieci. Symptomatologia może być jednak bardzo zróżnicowana i w niektórych przypadkach manifestacja związana z alergią, autoimmunizacją i procesem limfoproliferacyjnym odgrywa pierwszoplanową rolę w obrazie klinicznym choroby [4].

2 196 Alergia Astma Immunologia 2014, 19 (4): Tabela I. Spektrum pierwotnych niedoborów odporności u dzieci związanych z zaburzeniami biosyntezy przeciwciał Kategoria Schorzenia Wrodzone agammaglobulinemie Sprzężona z chromosomem Niedobór BTK Autosomalne recesywne Niedobór łańcucha ciężkiego μ Niedobór l 5 Niedobór Ig (CD79) a Niedobór Ig (CD79) b Niedobór BLNK Zaburzenia przełączania klas Sprzężony z chromosomem X Niedobór CD40L Autosomalne recesywne Niedobór CD40 Niedobór AID Niedobór UNG Niedobór NEMO z anhydrotyczną dysplazją ektodermalną (sprzężony z chromosomem X) Niedobór PMS2 Inne niedobory wytwarzania przeciwciał ze znanym defektem genetycznym Niedobór CD19 Niedobór CD81 Niedobór ICOS Niedobór receptora BAFF Niedobór TACI (predyspozycja do hipogammaglobulinemii) Idiopatyczne zaburzenia wytwarzania przeciwciał Pospolite zmienne niedobory odporności Przejściowa hipogammaglobulinemia niemowląt Selektywny niedobór IgA Selektywny niedobór IgM Niedobór podklas IgG Niedobór swoistych przeciwciał przeciwko antygenom polisacharydowym Inne pierwotne niedobory odporności związane z zaburzeniami wytwarzania przeciwciał Ciężki złożony niedobór odporności Defekty naprawy DNA Zespół hiper-ige (dziedziczony autosomalnie dominująco) Zespół Wiscotta-Aldricha

3 Szczawińska-Popłonyk A 197 Od 1952 roku, kiedy Ogden Bruton opisał na łamach Pediatrics przypadek chłopca z agammaglobulinemią upłynęło już ponad 60 lat i od tego czasu zidentyfikowano szereg istotnych defektów genetycznych leżących u podłoża ważnych jednostek chorobowych związanych z zaburzeniami wytwarzania przeciwciał, dotyczących zarówno wewnętrznych szlaków aktywacji limfocytów B, jak i receptorów oraz ligandów na limfocytach T [5]. Chociaż postęp immunogenetyki umożliwił wgląd w patomechanizm wielu z tych schorzeń, jednak w części z nich, dotyczącej zaburzeń na etapie różnych stadiów różnicowania i dojrzewania limfocytów, nie został on jeszcze wyjaśniony. Ponadto, na różnorodność obrazu klinicznego wpływać mogą dodatkowe determinanty, takie jak wiek pacjenta, uwarunkowania środowiskowe i genetyczne czynniki modyfikujące [6]. Stąd też, u większości pacjentów z zaburzeniami wytwarzania przeciwciał, w ustaleniu rozpoznania choroby zasadnicze znaczenie mają prezentowany obraz kliniczny i indywidualny immunofenotyp dziecka oraz wykluczenie schorzeń, takich jak enteropatie, nefropatie, choroby nowotworowe, zakażenia, między innymi HIV, a także niedobory białkowo- -energetyczne, w których niedobór immunoglobulin jest wtórnym zaburzeniem. Etiopatogeneza pierwotnych niedoborów wytwarzania przeciwciał Rozwój limfocytów B zachodzi w dwóch głównych etapach o różnej lokalizacji tkankowej. Pierwsze stadium polega na różnicowaniu prekursorów limfocytów B z komórek hematopoetycznych pnia do naiwnych limfocytów B w szpiku kostnym, zaś w drugim stadium następuje ich dojrzewanie do komórek efektorowych i komórek pamięci w obwodowych narządach limfatycznych. Terminalne stadia różnicowania i dojrzewania limfocytów B stanowią komórki B pamięci immunologicznej i komórki plazmatyczne, odpowiedzialne za stałe wytwarzanie przeciwciał swoistych. Dynamiczne zmiany w zakresie obwodowej puli limfocytów B w rozwoju ontogenetycznym, jak również proces krążenia tych komórek pomiędzy narządami limfatycznymi poprzez krew obwodową odzwierciedlają osobniczy status immunologiczny, a także zaburzenia biologii i homeostazy limfocytów B stwierdzane w pierwotnych niedoborach odporności [7]. Zależnie od immunofenotypu limfocytów B we krwi obwodowej i rodzaju zaburzeń ich rozwoju oraz stężenia klas głównych immunoglobulin w surowicy, wyróżnić można trzy zasadnicze kategorie pierwotnych niedoborów wytwarzania przeciwciał: (1) agammaglobulinemie związane z zaburzeniami różnicowania prekursorów limfocytów B, (2) zaburzenia przełączania klas immunoglobulin (nazywane wcześniej zespołami hiper-igm) oraz (3) idiopatyczne hipogammaglobulinemie. W każdej z tych kategorii stwierdzane mogą być zaburzenia na różnych stadiach różnicowania i dojrzewania limfocytów B [5]. Opracowany przez ESID wieloetapowy protokół diagnostyczny, zawierający zalecenia odnośnie badań przesiewowych w kierunku PNO [8] i mający na celu poprawę wykrywalności tych schorzeń, nie uwzględnia rodzaju zaburzeń dotyczących subpopulacji limfocytów B. Jednakże, precyzyjne ustalenie rozpoznania i podjęcie optymalnej terapii wymaga znajomości mechanizmów immunopatogenetycznych rozwoju limfocytów B (ryc. 1). Ryc. 1. Najważniejsze stadia różnicowania i dojrzewania limfocytów B w szpiku kostnym, ośrodkach rozmnażania i krwi obwodowej

4 198 Alergia Astma Immunologia 2014, 19 (4): Wrodzone agammaglobulinemie Agammaglobulinemie są głębokimi zaburzeniami wytwarzania wszystkich izotypów immunoglobulin. W około 85% przypadków występuje defekt genetyczny dziedziczony w sprzężeniu z chromosomem X (X-linked agammaglobulinemia, XLA) kinazy tyrozynowej Brutona (BTK), która jest cząsteczką odgrywającą kluczową rolę w przekaźnictwie sygnału z receptora limfocytu pre-b. Stąd mutacja BTK prowadzi do bloku różnicowania limfocytów B w szpiku kostnym i w jego następstwie do braku lub znacznego zmniejszenia (<2%) liczby limfocytów B we krwi obwodowej i obwodowych narządach limfatycznych. U 11% dzieci z XLA współistnieje neutropenia, jako że kinaza tyrozynowa Brutona aktywna jest także w komórkach linii granulocytarnej. Niedobór limfocytów B wykazujących ekspresję antygenów różnicowania CD20 i/lub CD19, stwierdzany w badaniu krwi obwodowej metodą cytometrii przepływowej, sugeruje XLA i jest wskazaniem do wykonania badania genetycznego kierunku mutacji BTK [9]. Autosomalne recesywne postacie agammaglobulinemii związane są z mutacjami genów kodujących elementy kompleksu pre-bcr (B-cell receptor), jak łańcucha ciężkiego Igµ (IGHM), łańcuchów lekkich γ5 (IGLL1) i VpreB (VpreB1), przewodzących sygnał heterodimerów Igα i Igβ (CD79a i CD79b, odpowiednio) oraz białka BLNK (B-cell linker protein). Proces przejścia limfocytów ze stadium pro-b do stadium pre-b w szpiku kostnym, związany z jest rearanżacją genów immunoglobulinowych i ekspresją kompeksu receptora pre-bcr. Mutacje genowe, które prowadzą do zaburzenia ekspresji i przekazywania sygnału przez pre-bcr skutkują defektem różnicowania prekursorów limfocytów B i ciężkich postaci agammaglobulinemii z niedoborem wytwarzania wszystkich izotypów immunoglobulin [10]. Ze względu na bierny transfer przezłożyskowy matczynych przeciwciał, w pierwszych trzech miesiącach życia objawy kliniczne agammaglobulinemii pojawiają się u mniej niż 10% dzieci, ale manifestacja XLA u ponad 50% chorych ma miejsce już przed ukończeniem pierwszego roku życia, a u 90% - do 5 roku życia [11]. Niedobór wytwarzania swoistych przeciwciał, przy prawidłowej funkcji limfocytów T i komórek NK, predysponuje do zakażeń przede wszystkim o etiologii bakteryjnej, wywołanych przez takie patogeny, jak Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Pseudomonas sp. w obrębie górnych i dolnych dróg oddechowych, przewodu pokarmowego, szpiku kostnego oraz sepsy. W następstwie zakażeń układu oddechowego, szczególnie u pacjentów, u których choroba została rozpoznana z opóźnieniem, dochodzi do rozwoju przewlekłej choroby oskrzeli i płuc, z tworzeniem rozstrzeni oskrzeli i włóknieniem, będącej najważniejszą przyczyną upośledzenia stanu zdrowia i śmiertelności [12]. Pacjenci z XLA predysponowani są także do zakażeń enterowirusowych ośrodkowego układu nerwowego, często prowadzących do zgonu. Zaburzenia przełączania klas immunoglobulin Schorzenia te, znane wcześniej jako zespoły hiper-igm [13], charakteryzują się prawidłowym lub zwiększonym w stosunku do wartości referencyjnych stężeniem IgM w surowicy i niedoborem wytwarzania pozostałych izotypów immunoglobulin. Patomechanizm zaburzeń przełączania klas (class switch recombination, CSR) związany jest z defektem przekazywania sygnału kostymulacji limfocytów B i ich interakcji z limfocytami T w ośrodkach rozmnażania, inicjującej CSR lub też z nieprawidłowościami regulacji CSR. Proces ten ma kluczowe znaczenie dla powstawania efektorowych komórek plazmatycznych, wydzielających przeciwciała o wysokim powinowactwie do antygenu [14]. Zjawiskiem niezbędnym dla rozwoju limfocytów B w ośrodkach rozmnażania i inicjowania CSR jest interakcja ich receptora CD40 z ligandem CD40 (CD40L, CD154) na aktywowanych limfocytach T CD4+. Przekazywanie sygnału przez CD40 odbywa się na drodze aktywacji czynników związanych z receptorami rodziny TNF (TNF receptor-associated factors, TRAF) i poprzez jądrowy czynnik kappa B (NFκB) do jądra komórkowego [14]. Niedobór CD40L jest schorzeniem sprzężonym z chromosomem X, natomiast niedobór CD40 występuje rzadziej i dziedziczony jest autosomalnie recesywnie. Zaburzenie ekspresji CD40L i CD40 jest przede wszystkim głębokim defektem odpowiedzi immunologicznej związanej z limfocytami T, a niedobór wytwarzania przeciwciał, szczególnie klasy IgG, jest zjawiskiem do niego wtórnym. Oba schorzenia cechują się identycznym fenotypem i manifestacją kliniczną przemawiającą za dominującym upośledzeniem odporności T-komórkowej, gdyż poza zakażeniami bakteryjnymi, zapalenie płuc o etiologii Pneumocystis jiroveci [15], rozsiane infekcje cytomegalowirusem (CMV), wirusem opryszczki (HSV) oraz zapalenie dróg żółciowych wywołane przez Cryptosporidium parvum występują już w okresie niemowlęcym i cechują się ciężkim, przewlekłym przebiegiem. Nieprawidłowości regulacji CSR obejmują kolejne dwa schorzenia, będące wynikiem mutacji genów kodujących białka enzymatyczne uczestniczące w rekombinacji DNA, indukowanej dezaminazy cytydyny (induced cytidine deaminase, AID) i N-glikozylazy uracylu (uracil N-glycosilase, UNG). Dziedziczone są one autosomalnie recesywnie i są wewnętrznymi defektami limfocytów B, cechują się też późniejszym początkiem objawów niż niedobory CD40 i CD40L. Poza nawracającymi zakażeniami, charakterystyczne powikłania obejmują nieswoiste zapalenie jelit, schorzenia autoimmunizacyjne i hiperplazję układu limfatycznego [16]. Do tej grupy zaburzeń CSR należą także związany z chromosomem X niedobór NEMO (NFκ B essential modulator), o zbliżonym do niedoboru CD40 upośledzeniu odporności, współistniejący z dysplazją ektodermalną [17] oraz niedobór białka PMS2 (postmeiotic segregation increased 2) [18]. Obraz hiperimmunoglobulinemii M spotykany jest także w innych dobrze określonych niedoborach odporności o szerokiej konstelacji objawów klinicznych, składającej się na zespoły niestabilności chromosomowych, jak ataksja-teleangiektazja i zespół Nijmegen, w których zachodzą mutacje białek odgrywających rolę w konwersji jednoniciowego do dwuniciowego DNA (ATM, ataxia-telangiectasia mutated oraz MRE11-RAD50-NBS1, odpowiednio) w przebiegu CSR [13].

5 Szczawińska-Popłonyk A 199 Pospolity zmienny niedobór odporności Pospolity zmienny niedobór odporności (common variable immunodeficiency, CVID) jest idiopatycznym, heterogennym zaburzeniem różnicowania i dojrzewania limfocytów B, którego wspólnym wykładnikiem jest upośledzenie wytwarzania przeciwciał. Cechuje się stężeniem IgG poniżej 2SD w stosunku do wartości referencyjnych dla wieku, obniżonym stężeniem IgA i /lub IgM oraz defektem wytwarzania przeciwciał swoistych i upośledzeniem odpowiedzi poszczepiennej. Początek objawów CVID ma najczęściej miejsce w wieku dziecięcym i prawdopodobne rozpoznanie CVID może być ustalone u dziecka w wieku >2 lat, u którego wykluczone zostaną inne przyczyny hipogammaglobulinemii [2,19]. Różnorodność fenotypowa i niekompletna penetracja niektórych związanych z CVID defektów molekularnych sugeruje wieloczynnikową etiologię, z dominującymi zaburzeniami rozwoju limfocytów B. Jednak brak jednego uniwersalnego parametru immunologicznego oraz kliniczna heterogenność choroby utrudnia zdefiniowanie defektu genetycznego i mechanizmów modyfikujących przebieg choroby. Rodzinne występowanie CVID notowane jest w około 10% przypadków; również podłoże genetyczne określone zostało u mniej niż 10% chorych z CVID. U większości pacjentów etiologia choroby pozostaje nieznana, a rozpoznanie CVID ma charakter diagnozy z wykluczenia, opartej na objawach klinicznych i parametrach immunologicznych. Rozwój CVID u dorosłych może być u niekiedy poprzedzony w dzieciństwie niedoborem IgA, niedoborem podklas IgG lub też niedoborem przeciwciał swoistych przeciwko antygenom polisacharydowym. Zidentyfikowane defekty genetyczne predysponujące do rozwoju hipogammaglobulinemii obejmują między innymi cząsteczki uczestniczące w modulacji przewodzenia sygnału i aktywacji limfocytów B, takie jak CD19 [20] i CD81 [21] oraz kostymulacji, jak marker aktywacji limfocytów T, ICOS (inducible costimulator) [22]. W przypadku mutacji TACI (transmembrane activator calcium-modulator and cyclophilin ligand interactor), polimorficznej cząsteczki należącej do rodziny receptorów TNF na limfocytach B, genetyczne podłoże CVID ma charakter bardziej złożony, a fenotyp pacjentów, u których stwierdzono te same mutacje TACI, jest różnorodny [23]. Charakterystyczny defekt immunologiczny w CVID polega na nieefektywnym różnicowaniu limfocytów B w komórki pamięci i następnie w komórki plazmatyczne zdolne do sekrecji wszystkich rodzajów immunoglobulin. Liczba limfocytów B pamięci CD19+CD27+IgM-IgD- oraz niedojrzałych limfocytów B przejściowych CD19+CD21 low CD38 low we krwi obwodowej stała się podstawą klasyfikacji CVID [24,25] i prognozowania powikłań choroby w postaci przewlekłej choroby płuc i oskrzeli, autoimmunizacji, limfadenopatii, splenomegalii, tworzenia ziarniniaków i zapalenia jelit [26,27]. Z uwagi na dynamiczne zmiany w zakresie subpopulacji limfocytów B u dzieci związane z ich dojrzewaniem i nabywaniem kompetencji immunologicznej, ocena limfocytów B pamięci i niedojrzałych limfocytów B u dzieci <10 lat może nie odzwierciedlać zaburzeń dojrzewania tych komórek charakterystycznych dla CVID [28,29]. Obraz kliniczny choroby jest bardzo zróżnicowany. U dzieci najczęstszą manifestację CVID, obserwowaną w 88% przypadków, stanowią zakażenia układu oddechowego [30] zatok przynosowych, ucha środkowego, zapalenia oskrzeli i zapalenia płuc, wywołane zwykle przez bakterie otoczkowe. Inne zakażenia stwierdzane u dzieci z CVID to zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, sepsa, odmiedniczkowe zapalenia nerek i infekcje przewodu pokarmowego. Rozstrzenie oskrzeli, choroba śródmiąższowa płuc i włóknienie płuc stanowią najpoważniejsze odległe powikłania prowadzące do upośledzenia stanu zdrowia i zwiększenia śmiertelności [31]. Zwiększone jest ryzyko autoimmunizacji oraz rozwoju nowotworów, najczęściej wywodzących się z układu limfatycznego, częściej też niż w populacji dzieci zdrowych występuje zahamowanie wzrostu i upośledzenie umysłowe [30]. Przejściowa hipogammaglobulinemia niemowląt Jest częstym pierwotnym niedoborem odporności u niemowląt i małych dzieci, który charakteryzuje się defektem wytwarzania immunoglobuliny G <2SD w stosunku do wartości referencyjnych dla wieku i równocześnie upośledzonym lub prawidłowym wytwarzaniem pozostałych izotypów immunoglobulin. Diagnoza przejściowej hipogammaglobulinemii niemowląt (transient hypogammaglobulinemia of infancy, THI) wymaga wykluczenia agammaglobulinemii z niedoborem limfocytów B oraz innych znanych przyczyn zaburzeń wytwarzania przeciwciał, takich jak stosowane leki, zaburzenia genetyczne i chromosomopatie w zespołach związanych z PNO, nowotwory, przewlekłe choroby nerek, przewodu pokarmowego oraz zakażenia. Jednakże, ostateczne rozpoznanie THI ma charakter retrospektywny, po osiągnięciu spontanicznej immunokorekcji i normalizacji poziomów przeciwciał [32], która zachodzi w szerokim przedziale wiekowym, od 24 [32] do powyżej 60 miesiąca życia [33,34]. Etiologia THI pozostaje niewyjaśniona. W okresie noworodkowym i niemowlęcym do około 6 miesiąca życia produkcja własna IgG jest bardzo niewielka, a w surowicy dziecka znajduje się przede wszystkim IgG pochodzenia matczynego, otrzymane w wyniku transferu przezłożyskowego w czasie ciąży. THI u części dzieci jest prawdopodobnie przedłużającym się stanem fizjologicznej hipogammaglobulinemii, występującej pomiędzy 3 a 6 miesiącem życia, kiedy matczyne IgG zanikają z krążenia. Ponadto, w etiologii tego schorzenia brane są pod uwagę także zaburzenia immunoregulacyjne, bowiem u dzieci z THI wykazano upośledzenie antygenowo-swoistej odpowiedzi poszczepiennej [35], zmniejszenie liczby limfocytów B pamięci [36] oraz zwiększenie liczby limfocytów T regulatorowych [37]. Przebieg kliniczny związany jest przede wszystkim z zakażeniami - najczęściej, u ponad 90% dzieci z THI występują infekcje górnych i dolnych dróg oddechowych [32, 33], następnie układu moczowego, rzadko zagrażające życiu zakażenia, jak sepsa, zapalenie szpiku kostnego i zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych [33]. Niedobór podklas IgG Niedobór podklas IgG definiowany jest jako obniżone <2SD wartości referencyjnych dla wieku stężenie jednej lub więcej podklas IgG1, IgG2, IgG3 lub IgG4 w surowicy, przy

6 200 Alergia Astma Immunologia 2014, 19 (4): prawidłowym poziomie całkowitym IgG oraz innych izotypów immunoglobulin. W ustaleniu rozpoznania niedoboru tego niedoboru odporności należy mieć na uwadze związaną z wiekiem dziecka sekwencję dojrzewania wytwarzania poszczególnych podklas IgG, wynikającą z porządku genów regionu stałego łańcucha ciężkiego na chromosomie 14. W konsekwencji, stężenia IgG3 i IgG1 zwiększają się szybko w okresie niemowlęcym, podczas gdy wytwarzanie IgG2 i IgG4 jest opóźnione w czasie [38]. Z klinicznego punktu widzenia, największe znaczenie ma niedobór podklasy IgG2, w której zlokalizowane są przeciwciała swoiste przeciwko antygenom polisacharydowym bakterii otoczkowych. Jednak ze względu na fakt, że oznaczenie poziomów podklas IgG nie odzwierciedla szczegółowo funkcji przeciwciał [39], u dzieci z niedoborem IgG2, chorujących na infekcje o poważnym przebiegu, takie jak zapalenia oskrzeli i płuc, opon mózgowo-rdzeniowych, sepsa, zalecane jest badanie w kierunku niedoboru przeciwciał swoistych przeciwko polisacharydom (specific anti-polysaccharide antibody deficiency, SPAD). Niedobór IgA Selektywny niedobór IgA (sigad) definiowany jest jako stężenie IgA w surowicy poniżej 7 mg/dl przy prawidłowych poziomach pozostałych izotypów immunoglobulin, stwierdzane u dziecka w wieku powyżej 4 lat. U młodszych dzieci występuje często opóźnienie wytwarzania IgA, które ma charakter przemijający i nie jest uznawane za PNO. Niedobór IgA w znacznej większości przypadków jest asymptomatyczny; objawy kliniczne, jeśli występują, najczęściej związane są z zakażeniami, co wynika nie tylko z niedoboru IgA w surowicy, ale także IgA wydzielniczej i upośledzenia odporności związanej z błonami śluzowymi. Część pacjentów z sigad choruje na nawracające zapalenia dróg oddechowych ucha środkowego, zatok przynosowych oraz zapalenia oskrzeli i płuc, a także infekcje przewodu pokarmowego. Zwiększone jest ryzyko chorób autoimmunizacyjnych celiakii, nieswoistego zapalenia jelit, młodzieńczego przewlekłego zapalenia stawów, cytopenii autoimmunizacyjnych oraz chorób alergicznych astmy i alergii pokarmowej [40]. Etiologia sigad jest nieznana, jednakże, podobnie jak w przypadku CVID, mutacje TACI zwiększają predyspozycję do rozwoju choroby i stąd też obserwowane jest rodzinne występowanie sigad oraz CVID, a także ewolucja niedoboru IgA do CVID [41]. Zasady postępowania leczniczego Podstawową opcją terapeutyczną w szeregu pierwotnych niedoborów wytwarzania przeciwciał u dzieci, takich jak agammaglobulinemia, CVID, zaburzenia CSR (z wyjątkiem mutacji CD40 i CD40L, w których leczeniem z wyboru jest przeszczep komórek hematopoetycznych) jest terapia substytucyjna preparatami poliwalentnych immunoglobulin, będąca źródłem szerokiego spektrum przeciwciał antygenowo-swoistych. W ciężkich, objawowych PNO z poważnymi zaburzeniami czynności limfocytów B i produkcji przeciwciał, terapia immunoglobulinami jest leczeniem ratującym życie, skutecznym w złagodzeniu ciężkości przebiegu i zmniejszeniu liczby zakażeń i narządowych powikłań infekcyjnych. Istotnym aspektem postępowania leczniczego jest nie tylko wczesne włączenie leczenia substytucyjnego, zmniejszające ryzyko wczesnych i odległych powikłań i poprawiające rokowanie, ale także dobór skutecznej dawki preparatu przeciwciał, szczególnie istotny w zapobieganiu rozwoju powikłań płucnych i rozstrzeni oskrzeli. Dane te stanowią przesłankę do stosowania u pacjentów z głęboką hipogammaglobulinemią, poczatkowo wyższych dawek immunoglobulin, maksymalnie 800 mg/kg, celem osiągnięcia wyższego stężenia IgG w okresie pomiędzy kolejnymi infuzjami, a następnie kontynuowania leczenia substytucyjnego w dawkach standardowych mg/kg w odstępach miesięcznych. Wykorzystanie przeciwzapalnego i immunomodulacyjnego działania immunoglobulin jest cennym elementem terapii obserwowanych często w przebiegu PNO komplikacji autoimmunizacyjnych i zapalnych [42]. Wskazania do leczenia immunoglobulinami łagodnie przebiegających niedoborów wytwarzania przeciwciał, takich jak przejściowa hipogammaglobulinemia niemowląt, powinny być rozważane indywidualnie. U dzieci z THI, u których występują częste zakażenia, leczenie preparatami immunoglobulin może być korzystne dla zapobiegania infekcjom poprzez dostarczenie antygenowo-swoistych przeciwciał i nie przyczynia się do opóźnienia ich własnej produkcji [33, 43]. Zainicjowane przed około 25 laty wysiłki poprawy jakości życia dzieci z przewlekłymi chorobami, jakimi są pierwotne niedobory odporności, często wymagające leczenia substytucyjnego immunoglobulinami przez całe życie, zaowocowały wprowadzeniem terapii stosowanej w warunkach domowych drogą podskórnych infuzji co 7-10 dni. Terapia substytucyjna podskórnymi preparatami immunoglobulin okazała się dobrze tolerowana, obarczona małym ryzykiem systemowych powikłań i skuteczna w prewencji zakażeń, zapewniając stabilny poziom IgG pomiędzy infuzjami [44]. Umożliwiła ona nie tylko prowadzenie codziennych zajęć, nieograniczonych częstym przebywaniem w szpitalu, ale przede wszystkim przyczyniła się do poprawy akceptacji leczenia i przejścia dziecka i jego opiekuna na pozycję aktywnego partnera, czynnie uczestniczącego w prowadzeniu terapii [45]. Piśmiennictwo 1. Al-Herz W, Bousfiha A, Casanova JL i wsp. Primary immunodeficiency diseases: an update on the classification from the International Union of Immunological Societies Expert Committee for Primary Immunodeficiency. Front Immunol 2014; 5: 162.doi: /fimmu De Vries E, Driessen G. Primary immunodeficiencies in children: a diagnostic challenge. Eur J Pediatr 2011; 170: Stiehm ER. The four most common pediatric immunodeficiencies. J Immunotoxicol 2008; 5:

7 Szczawińska-Popłonyk A Szczawińska-Popłonyk A, Tąpolska K, Bręborowicz A. Objawy kliniczne hipogammaglobulinemii u niemowląt i małych dzieci znaczenie diagnostyczne 10 Objawów Ostrzegawczych Pierwotnego Niedoboru Odporności. Pediatr Pol 2014; 89: Van der Burg M, van Zelm MC, Driessen GJA, van Dongen JJM. New frontiers of primary antibody deficiencies. Cell Mol Life Sci 2012; 69: Knight J. Genomic modulators of the immune response. Trends Genet 2013; 29: LeBien TW, Tedder TF. B lymphocytes: how they develop and function. Blood 2008; 112: De Vries E. Patient-centered screening for primary immunodeficiency: a multi-stage diagnostic protocol designed for non-immunologists. Clin Exp Immunol 2006; 145: Oliveira JB, Notarangelo LD, Fleisher TA. Applications of flow cytometry for the study of primary immune deficiencies. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2008; 8: Ferrari C, Zuntini R, Lougaris V i wsp. Molecular analysis of the pre- -BCR complex in a large cohort of patients affected by autosomal - recessive agammaglobulinemia. Genes Immun 2007; 8: Winkelstein JA, Marino MC, Lederman HM i wsp. X-linked agammaglobulinemia: report on a United States registry of 201 patients. Medicine (Baltimore) 2006; 85: Fried AJ, Bonilla FA. Pathogenesis, diagnosis and management of primary antibody deficiencies and infections. Clin Microbiol Rev 2009; 22: Davies EG, Thrasher AJ. Update on the hyper immunoglobulin M syndromes. Br J Haematol 2010; 149: Vale AM, Schroeder HW. Clinical consequences of defects in B cell development. J Allergy Clin Immunol 2010; 125: Winkelstein JA, Marino MC, Ochs H i wsp. The X-linked hyper- -IgM syndrome: clinical and immunologic features of 79 patients. Medicine (Baltimore) 2003; 82: Kracker S, Gardes P, Mazerolles F, Durandy A. Immunoglobulin class switch recombination deficiencies. Clin Immunol 2010; 135: Jain A, Ma CA, Liu S i wsp. Specific missense mutations in NEMO result in hyper-igm syndrome with hypohydrotic ectodermal dysplasia. Nat Immunol 2001; 2: Peron S, Metin A, Gardes P i wsp. Human PMS2 deficiency is associated with impaired immunoglobulin class switch recombination. J Exp Med 2008; 205: Driessen G, Van der Burg M. Primary antibody deficiencies. Eur J Pediatr 2011; 170: van Zelm MC, Reisli I, van der Burg M i wsp. An antibody deficiency syndrome due to mutations in the CD19 gene. N Engl J Med 2006; 354: Van Zelm MC, Smet J, Adams B i wsp. CD81 gene defect in humans disrupts CD19 complex formation and leads to antibody deficiency. J Clin Invest 2010; 120: Grimbacher B, Hutloff A, Schlesier M i wsp. Homozygous loss of ICOS is associated with adult-onset common variable immunodeficiency. Nat Immunol 2003; 4: Conley ME. Genetics of hypogammaglobulinemia: what do we really know? Curr Opin Immunol 2009; 21: Wehr C, Kivioja, Schmitt C i wsp. The EUROclass trial: defining subgroups in common variable immunodeficiency. Blood 2008; 111: Piqueras B, Lavenu-Bombled C, Galicier L i wsp. Common variable immunodeficiency classification based on impaired B cell memory differentiation correlates with clinical aspects. J Clin Immunol 2003; 23: Alakchar H, Taubenheim N, Heaney MR i wsp. Memory switched B cell percentage and not serum immunoglobulin concentration is associated with clinical complications in children and adults with specific antibody deficiency and common variable immunodeficiency. Clin Immunol 2006; 120: Yong PL, Orange JS, Sullivan KE. Pediatric common variable immunodeficiency: immunologic and phenotypic associations with switched memory B cells. Pediatr Allergy Immunol 2010; 21: Smet J, Mascart F, Schandene L. Are the reference values of B cell subpopulations used in adults for classification of common variable immunodeficiencies appropriate for children? Clin Immunol 2011; 138: Piątosa B, Pac M, Siewiera K i wsp. Common variable immune deficiency in children clinical characteristics varies depending on defect in peripheral B cell maturation. J Clin Immunol 2013; 33: Urschel S, Kayikci L, Wintergeist U i wsp. Common variable immune deficiency in children: delayed diagnosis despite typical clinical presentation. J Pediatr 2009; 154: Van de Veen AA, de Jong PA, Hoytema van Konijnenburg DP i wsp. Airway and interstitial lung disease are distinct entities in paediatric common variable immunodeficiency. Clin Exp Immunol 2011; 165: Moschese V, Graziani S, Avanzini MA i wsp. A prospective study on children with initial diagnosis of transient hypogammaglobulinemia of infancy: results from the Italian Primary Immunodeficiency Network. Int J Immunopathol Pharmacol 2008; 21: Memmedova L, Azarsiz E, Karaca NE i wsp. Does intravenous immunoglobulin therapy prolong immunodeficiency in transient hypogammaglobulinemia of infancy? Pediatr Rep 2013; 5: e Van Winkle RC, Hauck WW, McGeady SJ. Phenotypic parameters predict time to normalization in infants with hypogammaglobulinemia. J Clin Immunol 2013; 33: Dorsey MJ, Orange JS. Impaired antibody response and increased B-cell population in transient hypogammaglobulinemia of infancy. Ann Allergy Asthma Immunol 2006; 97: Artac H, Kara R, Goturk B, Reisli I. Reduced CD19 expression and decreased memory B cell numbers in transient hypogammaglobulinemia of infancy. Clin Exp Med 2013; 13: Rutkowska M, Trzyna E, Lenart M i wsp. The elevated number of circulating regulatory T cells in patients with transient hypogammaglobulinemia of infancy is not associated with any abnormalities in the genes encoding the TGF-β receptors. Clin Immunol 2013; 149: Agarwal S, Cunningham-Rundles C. Assessment and clinical interpretation of reduced IgG values. Ann Allergy Asthma Immunol 2007; 99: Buckley RH. Immunoglobulin G subclass deficiency: fact or fancy? Curr Allergy Asthma Rep 2002; 2: Aghamohammadi A, Cherqhi T, Gharagozlou M i wsp. IgA deficiency: correlation between clinical and immunological phenotypes. J Clin Immunol 2009; 29: Rachid R, Castigli E, Geha RS, Bonilla FA. TACI mutation in common variable immunodeficiency and IgA deficiency. Curr Allergy Asthma Rep 2006; 6: Garcia-Lloret M, McGhee S, Chatila T. Immunoglobulin replacement therapy in children. Immunol Allergy Clin North Am 2008; 28: Duse M, Iacobini M, Leonardi L i wsp. Transient hypogammaglobulinemia of infancy: intravenous immunoglobulin as first line therapy. Int J Immunopathol Pharmacol 2010; 23: Chapel H, Gardulf A. Subcutaneous immunoglobulin replacement therapy: the European experience. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2013; 13: Espanol T, Prevot J, Drabwell J i wsp. Improving current immunoglobulin therapy for patients with primary immunodeficiency: quality of life and views on treatment. Patient Prefer Adherence 2014; 8: