ONKOLOGICZNA PORADNIA GENETYCZNA WIELKOPOLSKIE CENTRUM ONKOLOGII. ZESPOŁY DZIEDZICZNE

Transkrypt

1 ONKOLOGICZNA PORADNIA GENETYCZNA WIELKOPOLSKIE CENTRUM ONKOLOGII. ZESPOŁY DZIEDZICZNE

2 CHARAKTERYSTYCZNE CECHY ZESPOŁÓW DZIEDZICZNYCH. Młody wiek występowania zachorowań na nowotwory. Wieloogniskowość zmian nowotworowych. Syn- lub metachroniczne zachorowania na nowotwory.

3 ZESPÓŁ HNPCC/LYNCH. Historia odkrycia zespołu wiąże się z nazwiskiem A.Warthina patologa, który w latach opisał kilka rodzin, w tym rodzinę G z licznymi zachorowaniami na raka jelita grubego, żołądka i błony śluzowej trzonu macicy. Lynch i wsp.w latach opisali rodzinne raki (cancer family syndrome) w 6 dalszych rodzinach. Analiza 5 kolejnych pokoleń rodziny G pozwoliła na przedstawienie formalnych dowodów na dziedziczne, autosomalnie dominujące uwarunkowanie zachorowań w tych rodzinach.

4 ZESPÓŁ HNPCC/LYNCH. W roku 1993 zlokalizowano i poznano funkcje genów, których dziedziczne mutacje warunkują zespół HNPCC. Należą one do grupy MMR (mismath repair) odpowiedzialnej za wierność kopiowania DNA oraz umożliwiają rozpoznawanie i eliminowanie niektórych typów mutacji indukowanych przez karcynogeny endo- i egzogenne. Dotychczas poznane geny: hmsh2, hmlh1, hpms1, hpms2, hmsh6. Według danych Lyncha i de la Chapella częstość występowania zespołu HNPCC/Lynch szacowana jest w granicach od 0,5 do nawet 10% rodzin chorych na raka jelita grubego. Różnice w powyższych oszacowaniach wynikają z: różnych kryteriów rozpoznawania, odmiennej częstości nosicielstwa w różnych populacjach oraz różnego poziomu oddziaływania czynników egzogennych i stylu życia, które mogą modyfikować penetrację i ekspresję tych genów. Dziedziczne mutacje genów MLH1 I MSH2 rozpoznaje się u około 40-85% rodzin z klasycznym HNPCC. Mutacje w genach PMS1 i PMS2 są w tych rodzinach rzadkie. Mutacje w genie MSH6 występują zwłaszcza w rodzinach o nietypowym spektrum umiejscowień nowotworów, często rozwijających się w szóstej dekadzie życia (Wijnen i wsp.,1999)

5 SPEKTRUM NOWOTWORÓW ZESPOŁU HNPCC/LYNCH. RAK JELITA GRUBEGO. RAK BŁONY ŚLUZOWEJ TRZONU MACICY. RAK ŻOŁĄDKA. RAK JELITA CIENKIEGO. RAK NERKI I GÓRNYCH DRÓG MOCZOWYCH. RAK DRÓG ŻÓŁCIOWYCH. RAK JAJNIKA.

6 KRYTERIA ROZPOZNAWANIA ZESPOŁU HNPCC/LYNCH. KRYTERIA AMSTERDAMSKIE I. KRYTERIA AMSTERDAMSKIE II. KRYTERIA Z MOUNT SINAI HOSPITAL Z TORONTO. KRYTERIA SZWAJCARSKIE. KRYTERIA Z BETHESDA.

7 Kryteria amsterdamskie I. Zachorowania na histologicznie potwierdzonego raka jelita grubego i/lub odbytnicy występowały u co najmniej trzech krewnych, jeden z chorych powinien być krewnym pierwszego stopnia dla co najmniej dwóch pozostałych. Jedno zachorowanie na raka jelita grubego i/lub odbytnicy powinno być rozpoznane przed 50 rokiem życia. Zachorowania na nowotwory występują w co najmniej dwóch kolejnych pokoleniach. u chorych wykluczono rodzinną gruczolakowatą polipowatość jelita grubego (Familial Adenomatous Polyposis).

8 Kryteria amsterdamskie II. Co najmniej trzy zachorowania na nowotwory z typowego spektrum zespołu HNPCC/Lynch w dwóch kolejnych pokoleniach, w tym jedno zachorowanie na raka jelita grubego i/lub odbytnicy, lub nowotwory ze spektrum zespołu HNPCC/Lynch przed 50 rokiem życia. Jeden z chorych jest krewnym pierwszego stopnia dwóch innych chorych. Rozpoznania nowotworów zweryfikowane histopatologicznie. Wykluczenie rodzinnej gruczolakowatej polipowatości (FAP).

9 Kryteria z Mount Sinai Hospital. Trzy zachorowania w dwóch pokoleniach na zweryfikowane histopatologicznie raki jelita grubego i/lub odbytnicy bez ograniczeń wieku zachorowania lub nowotwory ze spektrum zespołu HNPCC/Lynch. Wykluczenie FAP. Brak klasycznego obciążenia rodzinnego, ale jedno z zachorowań na raka jelita grubego i/lub odbytnicy przed 35 rokiem życia. Syn- lub metachroniczne zachorowania na nowotwory z klasycznego spektrum zespołu HNPCC/Lynch.

10 KRYTERIA SZWAJCARSKIE. Co najmniej trzy zachorowania na nowotwory w dwóch pokoleniach ze spektrum: rak jelita grubego i/lub odbytnicy lub inne nowotwory przewodu pokarmowego, raki górnych dróg moczowych, jajnika, błony śluzowej trzonu macicy i mózgu. W przypadku zachorowania na raka jelita grubego i/lub odbytnicy wykluczenie FAP. Co najmniej jedno zachorowanie na nowotwory ze spektrum zespołu HNPCC/Lynch przed 50 rokiem życia.

11 KRYTERIA BETHESDA. NIE DEFINIUJA ZASAD ROZPOZNAWANIA TYLKO WSKAZUJĄ CECHY ZACHOROWAŃ UPOWAŻNIAJĄCE DO BADAŃ MOLEKULARNYCH. W PIERWSZEJ KOLEJNOŚCI ANALIZA NIESTABILNOŚCI MIKROSATELITARNEGO DNA, KTÓRA SPEŁNIA ROLĘ BADANIA PRZESIEWOWEGO, A W PRZYPADKU POZYTYWNEGO WYNIKU STANOWI WSKAZANIE DO BADANIA MOLEKULARNEGO DEFEKTÓW W GENACH. OSTATNIO ROLE BADAŃ PRZESIEWOWYCH SPEŁNIAJĄ ANALIZY EKSPRESJI TYCH GENÓW WYKRYWANE BADANIAMI IMMUNOHISTOCHEMICZNYMI. Rodziny spełniające kryteria amsterdamskie I z 1991 roku. Chorzy, u których rozpoznano raka jelita grubego i/lub odbytnicy z jednym krewnym pierwszego stopnia, który zachorował na ten sam nowotwór lub na nowotwór ze spektrum zespołu HNPCC/Lynch przed 45 rokiem życia lub też, gdy u takiego krewnego rozpoznano gruczolaka w jelicie grubym i/lub odbytnicy przed 40 rokiem życia. U chorych, u których raka jelita grubego i/lub odbytnicy lub raka błony śluzowej trzonu macicy rozpoznano przed 45 rokiem życia. U chorych na raka części wstępującej jelita grubego i/lub odbytnicy rozpoznanego przed 45 rokiem życia na histologicznie niezróżnicowanego raka lub typu solid/cribriforme, lub z komórkami sygnetowatymi. U chorych z gruczolakami jelita grubego rozpoznanymi przed 40 rokiem życia.

12 ZALECANE BADANIA U CHORYCH Z ZESPOŁEM HNPCC/LYNCH. Kolonoskopia od 25 roku życia. W przypadku wykrycia raka jelita grubego zalecanym zabiegiem chirurgicznym ze względu na możliwość synlub metachronicznych zmian nowotworowych jest kolektomia subtotalna. Po zabiegu badania endoskopowe pozostawionej części jelita nie rzadziej niż co 2 lata. Od 30 roku życia gastroskopia co 2 lata. Badania ultrasonograficzne jamy brzusznej co 24 miesiące. Kobiety od 30 roku życia badanie ginekologiczne, usg transvaginalne oraz poziom CA125 co 12 miesięcy.

13 RODZINNA POLIPOWATOŚĆ GRUCZOLAKOWATA FAP. Stanowi około 1% wszystkich raków jelita grubego. Dziedziczony autosomalnie dominujaco, związany z mutacjami w genie supresorowym APC. Geny supresorowe odpowiedzialne są za kontrolę proliferacji komórek, apoptozę, zachowania migracyjne i reparację DNA. Produkty białkowe tych genów biorą udział w kontroli cyklu komórkowego. FAP charakteryzuje się występowaniem licznych polipów śluzówce jelita grubego ze znacznym potencjałem do rozwoju w kierunku nowotworu złośliwego (biegunki i krew w stolcu). Objawy pozajelitowe związane są z występowaniem: zmian barwnikowych siatkówki; torbieli skóry; kostniaków żuchwy; włókniakowatością naciekową; występowaniem gruczolaków żołądka, dwunastnicy; watrobiaków i raków brodawkowatych tarczycy oraz nowotworów nadnerczy. Odmianą FAP jest zespół Gardnera charakteryzujący się występowaniem licznych objawów pozajelitowych. Występowanie odmian FAP związane jest z mutacjami o różnym umiejscowieniu w genie APC. Zespół gruczolakowatej polipowatości o opóźnionej ekspresji AFAP (attenuated FAP)- charakteryzuje się występowaniem mniejszej liczby polipów (do 100) w jelicie grubym, natomiast z objawów pozajelitowych obserwuje się polipy w dnie żołądka.

14 ZALECANE BADANIA W RODZINACH Z ZESPOŁEM FAP. FSS co roku od 12 roku życia. Pierwsza kolonoskopia pomiędzy rokiem życia. Od 18 roku życia skryning w oparciu o kolonoskopię w odstępach co miesięcy. W przypadku stwierdzenia mnogich polipów w jelicie grubym należy zaproponować kolektomię, ponieważ ryzyko rozwoju raka jelita grubego wynosi 100%, a zabieg kolektomii jest jedynym skutecznym sposobem zapobiegania. Po kolektomii kontrola endoskopowa w odstępach 12 miesięcy pozostawionego odcinka jelita grubego w przypadku zabiegu subtotalnego lub wytworzonego zbiornika jelitowego. Radiologiczne badanie pasażu jelitowego celem wykrycia zmian nowotworowych w jelicie cienkim. Dzieciom pacjentów z FAP należy zalecić wykonywanie co 6-12 miesięcy usg wątroby i oznaczanie AFP w osoczu w wieku od 0 do 5 r. ż. Prawdopodobieństwo wątrobiaka zarodkowego wynosi w grupie krewnych pierwszego stopnia pacjentów z FAP 1/300, w grupie nosicieli mutacji 1/150. Zalecane badania w rodzinach chorych z AFAP obejmują badania endoskopowe od 20 r. ż., sugerowany odstęp pomiędzy badaniami 24 miesiące. W przypadku stwierdzenia polipów badania wraz z polipektomią w odstępach co około miesięcy. Od momentu wykrycia polipów gastroskopia co 1-3 lata.

15 RAK PIERSI W ZESPOŁACH DZIEDZICZNYCH. 5-10% RAKÓW PIERSI ZWIĄZANE JEST Z SILNĄ DZIEDZICZNĄ PREDYSPOZYCJĄ. Zespół dziedzicznego raka piersi HBC-( BRCA1, BRCA2, CHEK2)- związany jest z występowaniem zachorowań tylko na raka piersi. Zespół dziedzicznego raka piersi i raka jajnika -HBOC-(BRCA1, BRCA2) związany jest z zachorowaniami wsród krewnych na raka piersi i raka jajnika. Zespół Li Fraumeni (mutacja w genie p53)-raki piersi przed 45 rokiem życia, mięsaki, guzy mózgu, białaczki, raki nadnercza. Zespół Cowdena (PTEN)- raki tarczycy, raki piersi i jajnika, zmiany śluzowoskórne, choroby proliferacyjne. Zespół Peutz- Jeghersa (STK11)-polipy jelitowe, raki jelita grubego i cienkiego, guzy gonadalne i raki piersi. Heterozygotyczne nosicielstwo genu ATM- ataksja móżdżkowa, teleangiektazje oczne i skórne, nadwrażliwość na promieniowanie jonizujące, białaczki, chłoniaki, raki piersi. Heterozygotyczne nosicielstwo mutacji NBS1 (657del5)- chłoniaki, białaczki, guzy gonadalne, raki piesi.

16 KRYTERIA NAJWYŻSZEGO I WYSOKIEGO RYZYKA ZACHOROWANIA NA RAKA PIERSI I RAKA JAJNIKA. Do grupy najwyższego ryzyka zaliczamy rodziny, u których wśród krewnych pierwszego i drugiego stopnia występują 3 lub więcej zachorowań na raka piersi i raka jajnika. Odnotowano zachorowania syn- lub metachroniczne na raki piersi i jajnika. Rozpoznano patogenną mutację w genach BRCA1 lub BRCA2 u bliskiego krewnego. Wysokie ryzyko zachorowania rozpoznajemy gdy: wystąpiły 2 zachorowania u krewnych I i II stopnia( w tym 2 zachorowania wśród krewnych II i III stopnia ze strony ojca). Rozpoznano obustronnego raka piersi oraz gdy raka piersi wśród bliskich krewnych odnotowano przed 40 rokiem życia. NAJWYŻSZE LUB WYSOKIE RYZYKO ZACHOROWANIA ZDEFINIOWANE WEDŁUG POWYŻSZYCH KRYTERIÓW WYSTĘPUJE W POLSCE W OKOŁO 12 % CHORYCH NA RAKA PIERSI- tj. U OKOŁO 0,5 % KOBIET W CAŁEJ POPULACJI.

17 CECHY KLINICZNO PATOLOGICZNE DZIEDZICZNYCH RAKÓW PIERSI. Wcześniejszy wiek zachorowania średnio o około lat. Zmiany mają charakter wieloogniskowy i często obustronny. Częściej niż w populacji występują raki rdzeniaste i lobularne. Zmianom o charakterze nowotworowym towarzyszą nacieki limfocytarne i martwica. Receptory estrogenowe i progesteronowe ujemne.

18 ZALECANE BADANIA W GRUPIE NAJWYZSZEGO I WYSOKIEGO RYZYKA ZACHOROWANIA NA RAKA PIERSI I RAKA JAJNIKA. Samokontrola piersi od 15 roku życia raz w miesiącu po miesiączce lub w grupie kobiet po menopauzie w odstępach co miesiąc. Od 18 roku życia badanie piersi co pół roku przez lekarza. W 30 roku życia pierwsza mammografia, jeśli piersi mają budowę tłuszczową do 40 roku życia skryning w oparciu o badanie mammograficzne 1 raz w roku. W przypadku gruczołowej budowy piersi skryning w oparciu o badanie ultrasonograficzne piersi 1 raz w roku. Za opcję najkorzystniejszą uznaje się wykonywanie 1 raz w roku rezonansu magnetycznego gruczołów piersiowych. Od 40 roku życia mammografia 1 raz w roku. Od 30 roku życia badanie ginekologiczne z badaniem ultrasonograficznym narządu rodnego sondą transvaginalną oraz oznaczenie poziomu CA raz w roku. W rodzinach najwyższego ryzyka, zwłaszcza tych, w których wystąpiły zachorowania na raka jajnika, w przypadku udokumentowanego nosicielstwa mutacji należy przedstawić probantkom opcję prewencyjnej jajników i jajowodów oraz ewentualnie macicy (częste występowanie metachronicznych zachorowań na raka błony śluzowej trzonu macicy) pomiędzy rokiem życia. Zabieg ten redukuje ryzyko zachorowania na raka piersi o około 60 % i w przeważającej części zapobiega rozwojowi raka jajnika( poza nowotworami pierwotnie rozwijającymi się z otrzewnej).

19 Dziedziczne występowanie raka jajnika. Częstość występowania dziedzicznego raka jajnika szacowana jest od 3 15%. Za wymienione poniżej zespoły odpowiedzialne są geny autosomalne dominujące. Zespół dziedzicznego specyficznego narządowo raka jajnika (HOC) charakteryzuje się występowaniem wśród krewnych I, II i ewentualnie dalszych krewnych raków jajnika bez występowania nowotworów w innych lokalizacjach. Zespół dziedzicznego raka piersi i raka jajnika (HBOC) charakteryzuje się występowaniem raka piersi i jajnika z przewaga zachorowań na raka piersi. Zespół HNPCC/Lynch. Rak jajnika jest jedną z najrzadszych umiejscowień choroby nowotworowej. Zalecane badania obejmują: badanie ginekologiczne z oceną ultrasonograficzną jajników( wskazana również ocena przepływów naczyniowych) oraz ocena poziomu CA 125 w surowicy. W rodzinach z najwyższym ryzykiem zachorowania i udokumentowanym nosicielstwem mutacji należy probantkom przedstawić opcję profilaktycznej jajników i jajowodów pomiędzy rokiem życia. Zabieg zmniejsza ryzyko zachorowania na raka jajnika.

20 REKOMENDACJE POLSKIEGO TOWARZYSTWA GINEKOLOGICZNEGO 1.Podstawą do wyłonienia pacjentek z grupy wysokiego dziedzicznie uwarunkowanego raka jajnika i raka gruczołu sutkowego jest dokładny wywiad rodzinny. 2. Do grup wysokiego ryzyka zachorowania kwalifikuje się rodziny, w których: - Wystąpiły trzy lub więcej zachorowań na raka gruczołu piersiowego i/lub jajnika u krewnych I i II stopnia (włączając w to pacjentkę). - U jednej i tej samej pacjentki lub u jej krewnej I i II stopnia wystąpiły jednoczasowo lub w różnym czasie zachorowania na raka gruczołu piersiowego i jajnika. - Stwierdzono mutację w genie BRCA 1. - Wśród krewnych I i II stopnia( włączając w to pacjentkę) wystąpiły dwa zachorowania na raka gruczołu piersiowego i/lub jajnika, w tym 1 zachorowanie przed 50 rokiem życia. - Pacjentka lub jej krewna I stopnia zachorowała na raka gruczołu piersiowego lub jajnika przed 40 rokiem życia.

21 REKOMENDACJE POLSKIEGO TOWARZYSTWA GINEKOLOGICZNEGO Pacjentki z rodzin wymienionych w punkcie 2 powinny być kierowane do Onkologicznej Poradni Genetycznej celem włączenia do badań nosicielstwa mutacji genu BRCA1 i ewentualnie mutacji innych genów mogących mieć udział w rozwoju raka piersi. Badanie nosicielstwa wymaga pisemnej zgody pacjentki, a jego wynik jest poufny. Kobiety z rodzin wymienionych w punkcie 2, także z tych rodzin, w których już stwierdzono mutację genu BRCA1, ale same nie są nosicielkami tej mutacji powinny być objęte programami opieki ukierunkowanymi na wczesne wykrywanie i zapobieganie zachorowaniom na raka gruczołu sutkowego i raka jajnika.

22 REKOMENDACJE POLSKIEGO TOWARZYSTWA GINEKOLOGICZNEGO Badanie nosicielstwa mutacji w rodzinie ryzyka należy w miarą możliwości rozpocząć od pacjentki z już rozpoznanym nowotworem. Jeżeli przy silnie obciążonym wywiadzie rodzinnym nie stwierdza się nosicielstwa mutacji BRCA1ani u chorej krewnej, ani u zdrowej pacjentki, wówczas cała rodzina mimo wszystko pozostaje w grupie wysokiego ryzyka. Kobietom z grupy najwyższego ryzyka, będące nosicielkami mutacji w genie BRCA1, u których występowało zachorowanie na raka jajnika przed 50 r.ż., lub, u których wystąpiły kolejne zachorowania na raka piersi i jajnika należy przedstawić możliwość profilaktycznego usunięcia jajników.

23 Niezależnie od rekomendacji wydaje się ważne wykonywanie badań nosicielstwa mutacji genu BRCA1 u wszystkich chorych, które zachorowały na raka jajnika i raka piersi, ponieważ szereg badań wskazuje na związek pomiędzy nosicielstwem mutacji tego genu a wrażliwością na leczenie cytostatykami o różnym mechanizmie działania. Wynik badania nosicielstwa może być pomocny w wyborze optymalnego sposobu leczenia i objęcia opieką krewnych, nosicielek mutacji w genie BRCA1.

24 DZIEDZICZNY RAK RDZENIASTY TARCZYCY. Udział predyspozycji dziedzicznych wynosi 20-30%zachorowań na raka rdzeniastego tarczycy. Rak rdzeniasty tarczycy (RRT) występuje jako: rodzinny rak rdzeniasty tarczycy (FMTC), bez towarzyszących innych objawów; jako objaw zespołu gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej: MEN2A (RRT,pheochromocytoma, nadczynność przytarczyc); MEN2B (RRT,pheochromocytoma, typowy wygląd twarzy, nerwiaki błon śluzowych). Rozwija się w młodym wieku( ponad 100 zachorowań rocznie w skali roku). W większości przypadków późno rozpoznawany, odsetek przeżyć 5 letnich nie przekracza 50%. Rozpoznanie nosicielstwa germinalnej mutacji genu RET stanowi bezwzględne wskazanie do prewencyjnego operacyjnego usunięcia tarczycy. Znaczna część mutacji powstaje de novo co uzasadnia poszukiwanie germinalnych mutacji u wszystkich chorych na raka rdzeniastego tarczycy. U nosicieli mutacji istnieje bezwzględne wskazanie do prewencyjnego usunięcia tarczycy, podjęcia substytucyjnego leczenia hormonalnego i okresowych badań ukierunkowanych na wczesne rozpoznanie pheochromocytomy (oznaczanie kalcytoniny podstawowe i stymulowane, CEA, PTH, ocena wydzielania katecholamin, KT nadnerczy).

25 DZIEDZICZNY RAK NERKI Dziedziczny guz Wilmsa dotyczy jednego z czterech genów: WT1, WT2, FWT1, FWT2. Dziedziczenie autosomalne dominujące, guzy częściej jednostronne. U części chorych wnętrostwo, spodziectwo, dysmorfie twarzy lub zespoły wad rozwojowych. Zalecane badania polegają na badaniach ultrasonograficznych jamy brzusznej co 3 miesiące od urodzenia do 8 roku życia, następnie co 6 miesięcy do 12 roku życia, w późniejszym okresie rzadziej. Rodzinny rak jasnokomórkowy nerki (CCRC) (rodzinna translokacja zrównoważona pomiędzy chromosomami 3 i 8; 3 i 6) charakteryzuje się obustronnymi rakami jasnokomórkowymi nerek w młodym wieku. Postępowanie dotychczas nieokreślone ze względu na małą liczbę rodzin z tym zespołem.

26 CHOROBA VON HIPPEL-LINDAU. Choroba von Hippel Lindau (VHL) uwarunkowana jest mutacją konstytucyjną genu supresorowego VHL zlokalizowanego na ramieniu krótkim chromosomu 3p Częstość występowania choroby ocenia się na 1/ osób. W Polsce żyje około 1000 osób z chorobą VHL. Od 1997 roku istnieje Polski Rejestr VHL przy Ośrodku Nowotworów Dziedzicznych w Szczecinie. Nosiciele mutacji genu VHL wykazują duże ryzyko zachorowania na: naczyniaki zarodkowe (hemangioblastoma) móżdżku i rdzenia kręgowego, naczyniaki zarodkowe siatkówki, raki jasnokomórkowe nerki, guzy chromochłonne nadnerczy, guzy neuroendokrynne. Torbiele i torbielakogruczolaki nerek, trzustki, najądrza i więzadła szerokiego macicy występują równie często zwykle o przebiegu bezobjawowym. Badania profilaktyczno diagnostyczne obejmują: badanie katecholamin w moczu co 1-3 lat, oftalmoskopia od wieku niemowlęcego co rok, po leczeniu co pół roku, angioskopia przy rozpoznaniu choroby a potem w odstępach co 2-3 lata, MRI mózgowia i rdzenia kręgowego od 11 roku życia co 2 lata, po 60 roku życia co 3-5 lat; KT, MRI od 20 roku życia co 2 lata, USG jamy brzusznej od 11 roku życia co roku.

27 ZESPÓŁ NIJMEGEN. Należy do zespołów niestabilności chromosomowych. Charakteryzuje się: 1. Samoistnymi pęknięciami chromosomów oraz nadwrażliwość na promieniowanie jonizujące. 2.Zaburzeniami odporności komórkowej i humoralnej oraz nawracające zakażenia bakteryjne głównie w układzie oddechowym i drogach moczowych. 3.Nadwrażliwość na światło i zaburzenia pigmentacji skóry. 4.Hipogonadyzm hipergonadotropowy. 5.Częste zachorowania na chłoniaki typu B, inne chłoniaki nieziarnicze, ziarnica złośliwa, białaczki i guzy mózgu, mięsaki. 6.Typowe dysmorfie to: małogłowie z wyeksponowana częścią środkową twarzoczaszki, pierwotny niedobór wzrostu, anomalie rozwojowe nerek, śledziony i hipoplasia grasicy. U około 50% dzieci chorych na ten zespół nowotwory przed 20 rokiem życia. U wszystkich chorych z terenu Europy Środkowej i Wschodniej zidentyfikowano w ramieniu długim chromosomu 8 tzw. mutację słowiańską polegającą na delecji (utracie) 5 par zasad ACAAA w kodonach tego genu. Produktem genu NBS1 jest białko nibryna, która wchodzi w skład kompleksu naprawczego dwuniciowych pęknieć DNA. U heterozygotycznych nosicieli mutacji słowiańskiej w niewielkiej liczbie badanych chorych odnotowano zwiększone ryzyko zachorowania na raki piersi, raki jelita grubego, czerniaka, prostaty.

28 ORGANIZACJA PORADNICTWA GENETYCZNEGO ONKOLOGICZNA PORADNIA GENETYCZNA WIELKOPOLSKIE CENTRUM ONKOLOGII

29 CELE PORADNICTWA GENETYCZNEGO. Udział dziedzicznych uwarunkowań w zachorowaniach na nowotwory złośliwe w skali populacyjnej szacuje się w zależności od umiejscowienia i typu nowotworu na 5-40%. Rozpoznanie tych uwarunkowań ma istotne znaczenie ponieważ: - odsetek zachorowań silnie dziedzicznie uwarunkowanych jest szczególnie wysoki przed 50 rokiem życia. - rozwój metod endoskopowych i obrazowych znacznie zwiększa odsetek wczesnych rozpoznań nowotworów w grupie wysokiego dziedzicznego ryzyka, w związku z tym zwiększa się odsetek wyleczeń. - badanie nosicielstwa mutacji znanych genów predyspozycji w rodzinach o najwyższym ryzyku zachorowania pozwala część osób, u których istnieją wskazania do działań prewencyjnych. - ostatnio gromadzą się dowody na to, że niektóre nowotwory silnie dziedzicznie uwarunkowane wyróżniają się szczególnymi cechami kliniczno- patologicznymi i cechują się odmienną wrażliwością na leczenie cytostatykami i leczenie promieniowaniem jonizującym.

30 ZASADY PORADNICTWA GENETYCZNEGO. 1.Pełnoletność osoby skierowanej na badania genetyczne 2.Kieruje lekarz każdej specjalności do Onkologicznych Poradni Genetycznych. 3.Wyjaśnienie osobie badanej możliwości i ograniczeń badań molekularnych przez onkologa-genetyka. 4.Pisemna zgoda na wykonanie badań molekularnych, podanie danych o krewnych odnośnie wieku i lokalizacji zachorowań na nowotwory. 5.Wypełnienie ankiety obejmującej informacje o wszystkich krewnych pierwszego stopnia z umiejscowieniem i wiekiem zachorowania na nowotwory złośliwe oraz umiejscowienie i wiek zachorowania u krewnych II i ewentualnie dalszych stopni. 6.Wykonanie analizy DNA z dwóch niezależnych pobrań krwi. 7.Specjalistyczna konsultacja onkologa- genetyka po uzyskaniu wyniku badania genetycznego.

31 PODSTAWY PRAWNE PORADNICTWA GENETYCZNEGO Konwencja o Ochronie Praw Człowieka i Godności Istoty Ludzkiej wobec zastosowań Biologii i Medycyny (Komitet Ministrów państw członkowskich Rady Europy ). Protokół Dodatkowy w sprawie Zakazu Klonowania Istot Ludzkich. Powszechna Deklaracja o Genomie Ludzkim i Prawach Człowieka. Ustawa o Ochronie Danych Osobowych (Dz. U. z 2002r. Nr 101, poz.926).

32 ADNEKSEKTOMIA. W badaniach retro- i prospektywnych analizowano duże grupy nosicielek mutacji w genie BRCA1. Wykazano, że: 1.Adneksektomia zapobiega pierwotnemu rakowi jajnika, pamiętając o Peritoneal serous carcinoma. 2. Ogranicza o około 50% ryzyko zachorowania na raka piersi, które nadal pozostaje na poziomie kilkakrotnie wyższym niż ryzyko występujące w populacji. 3. Ogranicza około 2 3 krotnie ryzyko zachorowania na raka drugiej piersi u nosicielek, które już zachorowały. Jest to bardzo istotne, biorąc pod uwagę duże ryzyko względne zachorowania na metachronicznego raka piersi u nosicielek w porównaniu z całą populacją kobiet chorujących na ten nowotwór.

33 ADNEKSEKTOMIA. Z metaanaliz i ekstrapolacji danych zebranych w badaniach wszystkich chorych na raka piersi wynika, ze efekty adneksektomii uzyskuje się kosztem zwiększonego ryzyka choroby niedokrwiennej serca, osteoporozy i objawów związanych z wypadnięciem funkcji jajnika.

34 ADNEKSEKTOMIA. Z badań modelowych, które powinny być potwierdzone badaniami prospektywnymi wynika, że: 1. Adneksektomia wykonana u nosicielek mutacji BRCA1 może zależnie od czasu jej wykonania (pomiędzy r. ż.) przedłużyć życie o 3,5 do 4,5 roku. 2. Adneksektomia u chorych z rakiem piersi w I stopniu zaawansowania klinicznego zwiększa szansę wyleczenia o około 25%.

35 TAMOKSYFEN. Alternatywna opcja zapobiegania raka piersi u nosicielek mutacji w genie BRCA1, które zachorowały już na raka piersi. Podawanie tamoksyfenu przez okres 2-4 lat zmniejsza ryzyko zachorowania na raka piersi w stopniu, (0,25 0,50), porównywalnym co adneksektomia. Podawanie tamoksifenu nie zapobiega zachorowaniom na raka jajnika. Stosowanie tamoksyfenu warunkuje 2 3 krotny wzrost ryzyka zachorowania na raka endometrium. Chemioterapia 0,40 z nieznanym wpływem na ryzyko zachorowania na raka jajnika i inne nowotwory.

36 CZĘSTOŚĆ WYSTĘPOWANIA MUTACJI GENU BRCA1 W FUNKCJI OBCIĄŻENIA RODZINNEGO I ZACHOROWAŃ NA NOWOTWORY METACHRONICZNE. TYP OBCIĄŻENIA CZĘSTOŚĆ NOSICIELSTWA 3 lub więcej raków piersi 10 20% w rodzinie 3 lub więcej raków piersi 40% i jajnika w rodzinie 2 raki jajnika w rodzinie 20% Sporadyczny rak jajnika 3 10% Sporadyczny rak piersi 2,5 5% Probantka rak piersi i rak jajnika Populacja z Izraela 53% (25% z obciążeniem rodzinnym) Inne populacje brak danych Probantka metachroniczny rak drugiej piersi 8 20%(oszacowania) Cała populacja 1/500 1/1500 (oszacowania)

37 CZĘSTOŚC WYSTĘPOWANIA MUTACJI GENU BRCA1 W FUNKCJI OBCIĄŻENIA RODZINNEGO I WIEKU ZACHOROWANIA. TYP OBCIĄŻENIA % ZACHOROWAŃ W FUNKCJI WIEKU <40 <50 MEDIANA 3 lub więcej raków piersi w rodzinie lub więcej raków piersi BR I jajnika w rodzinie OV raki jajnika w rodzinie sporadyczny rak piersi 50,5 Probantka rak piersi I jajnika Populacja IZRAELA BR44, OV 53 Probantka metachroniczny Rak drugiej piersi 39

38 CZYNNIKI MODYFIKUJĄCE RYZYKO ZACHOROWANIA NA RAKA PIERSI U NOSICIELEK MUTACJI GENU BRCA1. RAK PIERSI Umiejscowienie mutacji? Polimorficzne allele Innych genów mogą zwiększać ryzyko Kohorta wiekowa ryzyko do 50 r.ż. ur. przed % ur. po % Liczba porodów wzrost ryzyka? Karmienie piersią karmienie dłużej niż rok zmniejsza ryzyko o ok..40% Aktywność fizyczna wieku pokwitania opóźnia ryzyko Otyłość w wieku Pokwitania zwiększa ryzyko HRT zwiększa ryzyko

39 CZYNNIKI MODYFIKUJĄCE RYZYKO ZACHOROWANIA NA RAKA JAJNIKA U NOSICIELEK MUTACJI GENU BRCA1. RAK JAJNIKA Umiejscowienie mutacji blisko dwukrotnie wyższe ryzyko W genie BRCA1 u nosicielek mutacji w eks niż w eks.1-11, wysokie ryzyko u nosicielek mutacji 185delAG? Polimorficzne allele Innych genów? Kohorta wiekowa bez wpływu Liczba porodów każdy poród zmniejsza ryzyko o12% Karmienie piersią? Aktywność fizyczna Wieku pokwitania? Otyłość w wieku Pokwitania? HRT?

40 PROBLEMY. Heterogenna grupa nosicielek mutacji w genie BRCA1 trudne jest do oceny ryzyka zachorowania na raka jajnika i pod kątem zachorowania na raka piersi. Większość pacjentek Onkologicznych Poradni Genetycznych stanowią kobiety z silnym obciążeniem rodzinnym, u których nie wykryto nosicielstwa mutacji w genie BRCA1

41 Typy obciążeń rodzinnych u nosicielek mutacji w genie BRCA1. 1. Najliczniejsza grupa: rodziny z zachorowaniami wyłącznie na raka piersi mutacje wykrywa się u 10 20% pacjentek, 2. Rodziny z zespołem rak piersi rak jajnika (mutacje występują u około 40%), 3. Rodziny z rodzinnym rakiem jajnika (mutacje występują o około 20-30% chorych).

42 ZACHOROWANIA U KREWNYCH NOSICIELEK MUTACJI W GENIE BRCA1. Z badań kolejnych chorych wynika, że u co najmniej 50% nosicielek mutacji genu BRCA1 wystąpiły zachorowania na raka piersi lub raka jajnika u krewnych I i II stopnia. Brak danych o zachorowaniach na raka piersi i raka jajnika u krewnych I i II stopnia w populacji polskiej. Badania populacyjne wykonano w Izraelu: wykazano mutacje w genie BRCA1 u około 53% kobiet, natomiast u połowy z nich występowały zachorowania na raka piersi lub raka jajnika u krewnych I i II stopnia.

43 PROBLEMY Na podstawie pośrednich danych i badań oszacowano, że częstość nosicielstwa mutacji u chorych z metachronicznymi zachorowaniami na raka drugiej piersi jest znacznie wyższa niż w całej populacji kobiet chorych na raka piersi, Brak danych charakteryzujących zależność ryzyka metachronicznego raka piersi z obecnością lub brakiem obciążenia rodzinnego, Brak danych dotyczących poziomu bezwzględnego i względnego ryzyka zachorowania na raka piersi i w mniejszym stopniu raka jajnika u nosicielek mutacji w genie BRCA1 w funkcji obciążenia rodzinnego i ryzyka zachorowania na te nowotwory w całej populacji.

44 OCENA RYZYKA ZACHOROWANIA NA RAKA PIERSI. Poziom ryzyka zachorowania na raka piersi jest znacznie wyższy w rodzinach, w których zidentyfikowano 4 lub więcej zachorowań na raka jajnika niż w rodzinach wszystkich nosicielek z różnym stopniem obciążenia rodzinnego. Najniższy poziom ryzyka stwierdzano w rodzinach nosicielek zidentyfikowanych w badaniach kolejnych chorych.

45 SZACOWANIE RYZYKA ZACHOROWAŃ. Większość danych pochodzi z krajów o bardzo wysokim ryzyku zachorowań na raka piersi, Wszystkie badania dotyczą szacowania ryzyka bezwzględnego, Bardziej miarodajne jest względne ryzyko zachorowania nosicielek (tj. stosunek ryzyka nosicielek do ryzyka występującego w danej populacji (Narod i wsp. Zachorowania w rodzinach nosicielek mutacji w genie BRCA1 występują częściej u córek niż u ich matek).

46 MODYFIKACJE RYZYKA ZACHOROWANIA NA RAKA PIERSI I RAKA JAJNIKA. Czynniki genetyczne (wzrost ryzyka wzrasta, gdy zwiększa się ryzyko w całej populacji), Zachowania prokreacyjne, Czynniki stylu życia, Umiejscowienie mutacji w genie BRCA1, Ryzyko zachorowania na raka piersi jest zależne od wieku zachorowania na ten nowotwór, Czas karmienia piersią, Aktywność fizyczna, Waga ciała w wieku pokwitania, HTZ, Liczba ciąż (zmniejszenie ryzyka z każdą donoszoną ciążą).

47 ALTERNATYWNE METODY PREWENCJI RAKA DRUGIEJ PIERSI U NOSICIELEK MUTACJI GENU BRCA1, KTÓRE ZACHOROWAŁY NA RAKA PIERSI. RYZYKO ZACHOROWANIA NA RAKA DRUGIEJ PIERSI RAKA JAJNIKA TAMOKSIFEN 0,25 0,50 PRAWDOPODOBNIE BEZ WPŁYWU 2 3 RAZY ZWIĘKSZONE RYZYKO ZACHOROWANIA NA RAKA ENDOMETRIUM CHEMIOTERAPIA 0,40?

48 RYZYKO ZACHOROWANIA NA RAKA JAJNIKA I PIERSI, NIEDOKRWIENNĄ CHOROBĘ SERCA I OSTEOPOROZĘ ORAZ CZAS PRZEŻYCIA NOSICIELEK MUTACJI GENU BRCA1 PO PREWENCYJNEJ ADNEXEKTOMII W WIEKU LAT. RYZYKO WZGLĘDNE (W STOSUNKU DO NOSICIELEK BEZ PREWENCYJNEJ ADNEKSEKTOMII) RAK JAJNIKA I OTRZEWNEJ 0,04 0,06 RAK PIERSI 0,32 0,51 METACHRONICZNY RAK DRUGIEJ PIERSI 0,36 0,42 NIEDOKRWIENNA CHOROBA SERCA 2,0 OSTEOPOROZA 2,0 ZGON W OKRESIE PIERWSZYCH 10 LAT 0,75 PO ROZPOZNANIU RAKA PIERSI W PIERWSZYM STOPNIU ZAAWANSOWANIA WYDŁUŻENIE CZASU PRZEŻYCIA 3,34-4,65 LAT PO ADNEKSEKTOMII OKOŁO 10%