Co nowego w patogenezie i leczeniu wtórnych KZN? Lidia Hyla-Klekot Chorzowskie Centrum Pediatrii i Onkologii

Transkrypt

1 Co nowego w patogenezie i leczeniu wtórnych KZN? Lidia Hyla-Klekot Chorzowskie Centrum Pediatrii i Onkologii

2 GLOMERULOPATIE WTÓRNE heterogenna grupa chorób kłębuszkowych nerek, wyróżniająca się pozanerkowym pochodzeniem czynnika etiologicznego Czynniki patogenetyczne: przeciwciała przeciwjądrowe kompleksy immunologiczne amyloidoza choroby nowotworowe wirusy HBV, HCV, HIV Borelia burgdorferii cukrzyca

3 NAJCZĘSTSZE PRZYCZYNY WTÓRNYCH GLOMERULOPATII Toczniowe zapalenie nerek GN związane z przeciwciałami ANCA GN w przebiegu Choroby Schonleina Henocha GN związane z infekcją HCV

4 CZYNNIKI ZAANGAŻOWANE W PATOGENEZĘ TOCZNIA UKŁADOWEGO Upośledzenie tolerancji Autoprzeciwciała, kompleksy immunologiczne Autoreaktywne limfocyty B i T Receptory TLR 7, TLR 8, TLR 9. Gen BclG - warunkujący apoptozę Oś IL-23/IL-17( rola komórek T CD3+CD4-CD8-) Sied cytokin,cząsteczek kostymulujących Układ dopełniacza Rola podocytów w rozwoju nefropatii toczniowej

5 NEFROPATIA TOCZNIOWA Zajęcie nerek w przebiegu tocznia rumieniowatego prowadzi w swych rozplemowych postaciach do rozwoju przewlekłej choroby nerek u 25 % chorych i odpowiada za czterokrotny wzrost śmiertelności. Biomarkerem, przydatnym w ocenie ciężkości choroby i prognozowaniu odpowiedzi na leczenie u dzieci z ciężką nefropatią toczniową jest poziom przeciwciał antykardiolipinowych oraz wynik badania histopatologicznego bioptatu nerki.

6 KONWENCJONALNE LECZENIE NEFROPATII TOCZNIOWEJ I n d u kc j a re m i s j i : glikokortykoidy, cyklofosfamid, mykofenolan mofetilu, CSA Podtrzymyw anie remisji: Mykofenolan mofetilu, Cyklofosfamid iv co 3 miesiące, azatiopryna

7

8 MYCOFENOLAN MOFETILU W INDUKCJI REMISJI NEFROPATII TOCZNIOWEJ mycofenolan mofetilu nie ustępuje w indukcji remisji toczniowego zapalenia nerek dożylnym wlewom cyklofosfamidu, ani też nie wykazuje nad nim w tym zakresie przewagi najkorzystniejsza odpowiedź terapeutyczna występuje przy stężeniu minimalnym kwasu mykofenolowego w zakresie 3,5 do 4,5 mg/l Appel G.,Contreras G.:Aspreva Lupus Management Study Group:Mycofenolan mofetilu versus cyklofosfamide for induction treatment of lupus nephritis,j.am.soc.nephrol.,2009;20

9 MYKOFENOLAN MOFETILU W LECZENIU INDUKCYJNYM I PODTRZYMUJĄCYM Ogranicza uszkodzenie kłębuszków, postępujące bliznowacenie nerek i włóknienie przez hamowanie proliferacji komórek mesangium i różnicowanie myofibroblastów. Zmniejsza migrację limfocytów do tkanek nerki przez hamowanie glikozylacji cząsteczek adhezyjnych na limfocytach. Zmniejsza ekspresję syntazy tlenku azotu w korze nerki.

10 PATOFIZJOLOGICZNE PODSTAWY NOWYCH OPCJI TERAPEUTYCZNYCH LN Miejsce działania leku Działanie usuwające limfocyty Blokada kostymulacji między limfocytami T i B Blokada stymulacji limfocytów B Usuwanie patogennych przeciwciał Leki przeciwcytokinowe Lek Przeciwciała anty- CD20 (Rituximab), przeciwciała anty- CD22(Epratuzumab) Przeciwciała anty CD154 (ruplizumab), CTLA4Ig (Abatacept), Belatacept Przeciwciało anty- CD4OL Preparaty wiążące ds DNA (LPJ394)(abetimus) Anty- TNF alfa (Infliksimab), rekombinowane białko receptora TNF alfa (Etanercept), anty- 6, anty IL10, anty INF alfa Blokada układu dopełniacza Anty- C5a(eculizumab) żródło: Waldman M., Appel G.:Ubdate on the treatment of lupus nephritis. Kidney Int., 2006: 70,

11

12 RITUXIMAB Chimeryczne przeciwciało przeciw antygenom powierzchniowym CD19 limfocytów B DZIAŁANIE - eliminowanie z krążenia limfocytów B w mechanizmie lizy komórek z udziałem dopełniacza lub cytotoksyczności zależnej od przeciwciał Zastosowanie - indukcja remisji LN? terapia ratunkowa? CZAS REMISJI - długi/ po odtworzeniu populacji CD19 Pytanie: Kinetyka odtwarzania populacji limfocytów B (?) Jakośd odtwarzanych komórek?

13

14 KONKLUZJA Wyniki badao nad patogenezą Lupus nephritis przyniosły w ostatniej dekadzie ogromną ilośd informacji, innowacyjnych odkryd w zakresie roli w rozwoju toczniowej choroby nerek, różnych elementów układu immunologicznego, nowoodkrytych cząsteczek i ich współdziałania, lecz złoty standard leczenia jest wciąż oparty na starych lekach

15 Przeżycie pacjentów z toczniem układowym wydłużyło się znacząco w ostatnich 40 latach z powodu zmian w sposobie leczenia. Gdy w 1950 roku 5 letnie przeżycie wynosiło 0%, w 1990 roku wynosiło 83-92%, a 74-84% pacjentów żyło powyżej 10 lat.

16 NAJCZĘSTSZE PRZYCZYNY WTÓRNYCH GLOMERULOPATII Toczniowe zapalenie nerek GN związane z przeciwciałami ANCA GN w przebiegu Choroby Schonleina Henocha GN związane z infekcją HCV

17 PATOFIZJOLOGIA ZAPALENIA NACZYO Z PRZECIWCIAŁAMI ANCA IFN a Neutrofi l TNFa Komórka dendrytyczn a ANC A Limfocyt B NET Śródbłonek ANCA wraz TNFa pobudzają neutrofil do produkcji i uwalniania nici chromatynowych zwanych cząteczkami NET. NET stymulują komórki dendrytyczne do produkcji IFNa, a z drugiej strony pobudzają limfocyty B do produkcji przeciwciał ANCA zamykając błędne koło procesu chorobowego.

18 ROLA NEUTROFILÓW W GN Z PRZECIWCIAŁAMI ANCA - IMPLIKACJE KLINICZNE Wydzielanie cząsteczek NET tylko w aktywnej fazie choroby, daje możliwośd wykorzystania oznaczania NET, jako markera jej aktywności Infekcja, przez stymulację neutrofilów do wydzielania NET może przyczynid się do zaostrzenia przebiegu zapalenia naczyo Udowodniony udział INFa w patogenezie choroby daje nadzieję na skutecznośd terapii anty IFN jako alternatywy terapeutycznej

19 NAJCZĘSTSZE PRZYCZYNY WTÓRNYCH GLOMERULOPATII Toczniowe zapalenie nerek GN związane z przeciwciałami ANCA GN w przebiegu Choroby Schoenleina Henocha GN związane z infekcją HCV

20 PATOFIZJOLOGIA PLAMICY SCHONLEINA- HENOCHA leukocytoklastyczne zapalenie naczyo z naciekiem złożonym z granulocytów i komórek jednojądrzastych Odkładanie w ścianie naczyo krwionośnych złogów IgA i C3 dopełniacza aktywacja alternatywnej drogi dopełniacza przez kompleksy immunologiczne zawierające ubogie w galaktozę cząsteczki IgA Obecnośd złogów IgA1 ic3 dopełniacza w przestrzeniach podśródbłonkowej i podnabłonkowej oraz w mesangium kłębuszków nerkowych

21 CZYNNIKI GENETYCZNE PODEJRZEWANE O WPŁYW NA ROZWÓJ NEFOPATII W PRZEBIEGU CHOROBY SCHONLEINA- HENOCHA Polimorfizm genu regulującego układ RAA Obecnośd antygenu HLA- B35 Nosicielstwo allelu IL-1b (-511) Obecnośd alleli ILRN*2 Haplotyp -1154A/-634G genu promotora WEGF zmniejsza prawdopodobieostwo wystąpienia nefropatii

22 LECZENIE CHOROBY SCHONLEINA-HENOCHA Postad kliniczna Niewielkie nasilenie nefropatii Znaczne nasilenie nefropatii Bez leczenia Steroidy Cyklofosfamid Azatiopryna CsA Dipirydamol (?) Dikumarol(?) Urokinaza(?) Heparyna(?) ACEI(?) Plazmafereza IgG iv(?)

23 NAJCZĘSTSZE PRZYCZYNY WTÓRNYCH GLOMERULOPATII Toczniowe zapalenie nerek GN związane z przeciwciałami ANCA GN w przebiegu Choroby Schonleina Henocha GN związane z infekcją HCV

24 MECHANIZMY IMMUNOLOGICZNE UCZESTNICZĄCE W ZAKAŻENIU HCV V Odpowiedź wrodzona Odpowiedź nabyta Komórka wątrobow a Kaspazy Onkogeneza CD81 SR-B1 NK T NK C D 8 M T h 1 T h 2 Tr e g B- 2 C D 4 IgG KG RF IL4 apoptoza E2 E2 E2 NS3 CD81 CD1d MHC-1 MHC-1 IFG Komórka dendrytyczna Plazmocyt Fast/ Granzym IL2 IL1 IFG Fast IFG MHC-II/CD81 CD81 Zaburzenia autoimmunologiczn e IFG TLR-2

25 MECHANIZMY USZKODZENIA NEREK W PRZEBIEGU ZAKAŻENIA HCV Odkładanie złogów krioglobulin pod śródbłonkiem i w mezangium Odkładanie w mezangium kompleksów immunologicznych zawierających RNA wirusa (różne klasy immunoglobulin) Uszkodzenie endotelium Uszkodzenie podocytów Zapalenie mezangium Odkładanie amyloidu Uszkodzenie cewek nerkowych i śródmiąższu

26 Zmiany histologiczne towarzyszące zakażeniu HCV A1 krioglobulinowe błoniastorozplemowe GN B-niekrioglobulinowe błoniastorozplemowe GN C-nefropathia błoniasta D-FSGS E-amyloidoza F-włókienkowe GN G-mikroangiopatia zkrzepowa H-glomerulopathia poprzeszczepowa

27 Lidia Hyla-Klekot Chorzowskie Centrum Pediatrii i Onkologii