Niedobór witaminy B 12 i jego konsekwencje u chorych na cukrzyc typu 2 (T2DM) leczonych metforminà powik anie niedoceniane czy przeceniane?

Transkrypt

1 REPRINT Z NR. 12 z. 2 (315), GRUDZIE 2014 Prof. dr hab. n. med. Józef Drzewoski Niedobór witaminy B 12 i jego konsekwencje u chorych na cukrzyc typu 2 (T2DM) leczonych metforminà powik anie niedoceniane czy przeceniane?

2 Rada Naukowa Przewodniczàcy: prof. dr hab. n. med. Tadeusz To oczko Prof. dr hab. n. med. Witold Bartnik Prof. dr hab. n. med. Andrzej Borkowski Prof. dr hab. Lidia Brydak Prof. dr hab. n. med. Ryszarda Chazan Prof. dr hab. n. med. Anna Cz onkowska Prof. dr hab. n. med. Zbigniew Gaciong Prof. dr hab. n. med. Grzegorz Janczewski Prof. dr hab. n. med. Andrzej Januszewicz Prof. dr hab. n. med. Tadeusz K cik Prof. dr hab. n. med. Ida Kinalska Prof. dr hab. n. med. Jan Kochanowski Prof. dr hab. n. med. Piotr Kuna Prof. dr hab. n. med. Ryszard Kurzawa Prof. dr hab. n. med. Artur Mamcarz Prof. dr hab. n. med. Longin Marianowski Prof. dr hab. n. med. Grzegorz Opolski Prof. dr hab. n. med. Rafa Pawliczak Prof. dr hab. n. med. Piotr Radziszewski Prof. dr hab. n. med. Irena Zimmermann-Górska Redakcja Redaktor naczelny: prof. dr hab. n. med. Tadeusz To oczko Redaktor tematyczny nr. 12, z. 2/2014: prof. dr hab. n. med. Rafa Pawliczak Dyrektor ds. publikacji: Barbara Milczarek, tel Z-ca dyrektora ds. publikacji: Jacek Karczewski, tel Sekretarz redakcji: Anna Bogdaƒska, tel Sk ad i amanie: Teresa Olszewska, tel Wydawca WARSAW VOICE S. A. Prezes: Andrzej Jonas Dyrektor Generalny: Juliusz K osowski Dyrektor ds. produkcji: Stanis aw Mazur Adres redakcji: ul. Ksi cia Janusza 64, Warszawa tel , fax , terapia@warsawvoice.pl Kolporta i prenumerata: Anna Mazurek, tel , 25 distribution@warsawvoice.pl Og oszenia: tel , Druk Drukarnia Print, ul. O ówkowa 6, Pruszków ISSN Redakcja nie ponosi odpowiedzialnoêci za treêç og oszeƒ. Wszystkie prawa zastrze one 2 Reprint z nr. 12, z. 2/2014

3 Niedobór witaminy B 12 i jego konsekwencje u chorych na cukrzyc typu 2 (T2DM) leczonych metforminà powik anie niedoceniane czy przeceniane? Vitamin B 12 deficiency and its consequences for patients with type 2 diabetes (T2DM) treated with metformin underappreciated or overestimated side effect? Summary The effectiveness and safety of metformin in the treatment of type 2 diabetes is well documented. However, its use can result in undesirable side effects. One of the problems associated with metformin therapy is vitamin B 12 deficiency. The paper briefly discusses the mechanism, diagnosis and management of metformin-induced deficiency. Keywords: metformin, vitamin B 12, homocysteina, anemia. S owa kluczowe: metformina, witamina B 12, homocysteina, niedokrwistoêç. Prof. dr hab. n. med. Józef Drzewoski Klinika Chorób Wewn trznych, Diabetologii i Farmakologii Klinicznej UM w odzi Kierownik Kliniki: prof. dr hab. n. med. Józef Drzewoski Leki, nawet najdoskonalsze, wykazujà obok dzia aƒ po àdanych równie niepo àdane. Te drugie, niechciane, ujawniajà si niekiedy dopiero po wielu latach stosowania i to g ównie u osób wysokiego ryzyka. Stwierdzenie to znajduje odbicie m.in. w przypadku dok adnej analizy skutków dzia ania metforminy. Okaza o si, e u chorych na T2DM oraz kobiet z zespo em policystycznych jajników leczonych tym doustnym lekiem hipoglikemizujàcym mogà wystàpiç objawy kliniczne sugerujàce niedobór witaminy B 12. Zagadnienie to jest przedmiotem niniejszego przeglàdu literatury. Reprint z nr. 12, z. 2/2014 Metformina zalety i wady Zalety Metformina jest powszechnie zaakceptowanym doustnym lekiem hipoglikemizujàcym pierwszego wyboru w monoterapii Êwie o rozpoznanej T2DM. Wykorzystywana jest równie, o ile nie istniejà przeciwwskazania, w terapii drugiej linii w skojarzeniu z innymi lekami hipoglikemizujàcymi, zarówno doustnymi, jak i insulinà. Zadecydowa o tym szereg jej bezsprzecznych zalet. Nale y wêród nich wymieniç bezpieczeƒstwo i wysokà skutecznoêç w walce z przewlek à hiperglikemià oraz ze wzgl du na pokaênà liczb tanich generyków ogólnà dost pnoêç. W ciàgu kilkudziesi ciu lat od chwili zsyntetyzowania i wprowadzenia metforminy do lecznictwa zg biono mechanizm jej dzia ania hipoglikemizujàcego. Okaza o si, e poprawia przede wszystkim wra liwoêç wàtroby oraz w pewnym stopniu tak e tkanki t uszczowej i mi Êni szkieletowych na insulin. W konsekwencji dochodzi do zahamowania glukoneogenezy w wàtrobie i sekrecji glukozy do krwiobiegu. Skutkuje to istotnym zmniejszeniem glikemii na czczo (fasting plasma glucose, FPG) i odsetka hemoglobiny glikowanej (glycated hemoglobin, HbA 1c ), a tak e umiarkowanym obni eniem glikemii poposi kowej (postprandial glycemia, PPG). Uwa a si ponadto, e dzia anie antyhiperglikemiczne metforminy jest prawdopodobnie nasilane poprzez hamowanie wch aniania glukozy z jelita cienkiego. Proces ten dotyczy te niektórych innych sk adników pokarmowych (1). Wp ywaç to mo e zarówno na wysokoêç PPG, jak i na st enia innych zwiàzków, w tym witaminy B 12 (kobalaminy) i kwasu foliowego. Relacje pomi dzy stosowaniem metforminy a poziomem witaminy B 12 i ich nast pstwa b dà omówione szerzej w dalszej cz Êci artyku u. Poznano, i nadal odkrywa si, inne, cz sto zaskakujàce, pozahipoglikemizujàce dzia ania metforminy. Zebrano m.in. dowody, e zmniejsza ona ryzyko strukturalnego i czynnoêciowego uszkodzenia Êródb onka naczyniowego. W konsekwencji zwi ksza si szczelnoêç tego organu wewn trznego wydzielania, zapobiegajàc wynaczynianiu elementów mikro- i makroczàsteczkowych do tkanek otaczajàcych. Korzystnej modyfikacji podlega sekrecja przez komórki Êródb onka ró nych substancji o pot nym dzia- aniu biologicznym. Zmniejszeniu ulega wydzielanie cytokin prozapalnych, zwi ksza si natomiast wydzielanie adiponektyny. W po àdanym kierunku zmienia si tak e zwiàzek pomi dzy czynnikami pro- i przeciwkrzepliwymi. Niewàtpliwà zaletà metforminy jest te korzystny wp yw na profil lipidowy, ciênienie t tnicze krwi oraz mas cia a (2). 3

4 Opisane nast pstwa dzia ania metforminy mogà skutkowaç zmniejszeniem ryzyka rozwoju i progresji mia d ycy oraz jej sercowo-naczyniowych powik aƒ (3). Stosunkowo niedawno pojawi y si sugestie, e metformina mo e zmniejszaç ryzyko rozwoju nowotworu i zgonów zwiàzanych z chorobà nowotworowà (4). Jednak opublikowane ostatnio badania i metaanalizy podwa y y t hipotez w znacznym stopniu (5 7). Wady Metformina, obok licznych, niepodwa alnych zalet, mo e wywo ywaç reakcje niepo àdane. Dotyczà one g ównie przewodu pokarmowego (nudnoêci, wymioty, zaburzenie smaku, biegunka), przy czym majà one najcz Êciej charakter umiarkowany oraz przemijajàcy, i tylko niewielki odsetek pacjentów rezygnuje z kontynuowania leczenia. Najgroêniejszym, chocia niezwykle rzadkim powik aniem leczenia metforminà jest kwasica mleczanowa. To groêne zaburzenie metaboliczne mo e wystàpiç jedynie w przypadku stosowania zbyt du ych dawek, zw aszcza u chorych z zaawansowanà niewydolnoêcià krà eniowo-oddechowà, w ci kiej niewydolnoêci nerek oraz w wyniku interakcji z alkoholem (8). Pomijanym i cz sto niedocenianym nast pstwem leczenia metforminà jest niedobór niektórych witamin, w tym witaminy B 12 i kwasu foliowego. Epidemiologia wyst powania niedoboru witaminy B 12 Poglàdy na wyst powanie niedoboru witaminy B 12 w organizmie cz owieka sà zró nicowane. Cz stoêç wyst powania tego zjawiska w populacji ogólnej ocenia si na 10 30%, przy czym u 4 do 24% osób towarzyszà temu wyraêne objawy kliniczne (9,10). Niezwykle wysoki wskaênik wyst powania niedoboru witaminy B 12, wahajàcy si od 54 do 67%, stwierdzono w populacji hinduskiej, zw aszcza wêród chorych na cukrzyc. G ównymi przyczynami sà najprawdopodobniej: przewlek e niedo ywienie i popularna w Indiach dieta wegetariaƒska lub wegaƒska (11). JednoczeÊnie wskazuje si, e w krajach rozwini tych deficyt tej witaminy jest niezwykle rzadki ze wzgl du na jej obecnoêç w licznych pokarmach mi snych i warzywnych. Przyczyny niedoboru witaminy B 12 Przyczyny deficytu witaminy B 12 w organizmie cz owieka sà ró norodne (12,13). Zalicza si do nich wszystkie sytuacje, które prowadzà do zmniejszenia dowozu i/lub absorpcji witaminy B 12 z przewodu pokarmowego. Nale- y wymieniç wêród nich: alkoholizm, nikotynizm, zaawansowany wiek, Êcis à, wieloletnià diet wegetariaƒskà, przewlek e zapalenie i atrofi b ony Êluzowej o àdka w wyniku procesu autoimmunologicznego (brak czynnika wewn trznego IF) lub inwazji i przerostu flory bakteryjnej, najcz Êciej Helicobacter pylori, rozleg e zabiegi chirurgiczne w obr bie przewodu pokarmowego zmniejszajàce powierzchni wch aniania pokarmu, chorob Crohna, paso- yty oraz niektóre leki, w tym metformin, leki zmniejszajàce kwasowoêç o àdka (blokery pompy protonowej [PPI] i receptora histaminowego H 2 ), antymetabolity, fenytoin, karbamazepin, sulfasalazyn oraz kwas acetylosalicylowy (14,15). Diagnostyka niedoboru witaminy B 12 u chorych na cukrzyc W przypadku stwierdzenia niedokrwistoêci megaloblastycznej, polineuropatii, depresji i zaburzeƒ poznawczych u chorego na cukrzyc nale y przeprowadziç dok adny wywiad dotyczàcy leczenia metforminà, czasokresu tej terapii oraz podanej dawki sumarycznej. Rozwa yç nale- y te przeprowadzenie diagnostyki przewodu pokarmowego oraz oznaczenie st enia witaminy B 12 w surowicy krwi. Interpretujàc uzyskany wynik pomiaru, nale y pami taç jednak o tym, e nie koreluje on ÊciÊle z zawarto- Êcià witaminy B 12 w tkankach i narzàdach. Pomiar st enia witaminy B 12 jest jednak cz sto niewystarczajàcy, poniewa wartoêci prawid owe wahajà si od 200 do 950 pg/ml. Czu oêç rozpoznania mo na wzmocniç poprzez oznaczenie st enia kwasu metylomalonowego (MMA, wartoêci prawid owe nmol/l), homocysteiny (wartoêci prawid owe 5,4 13,9 µmol/l) i holotranskobalaminy II (Holo TC II). Holo TC II jest biologicznie aktywnà frakcjà witaminy B 12, która wià àc si ze specyficznym receptorem, umo liwia jej transport do wn trza komórek. Zwrócono uwag, e zmniejszenie st enia Holo TC II i równoczesne zwi kszenie st enia MMA i homocysteiny pozwala podejrzewaç niedobór witaminy B 12 ju na wczesnym etapie jego rozwoju. Wielu badaczy podkreêla, e st enie MMA jest stosunkowo czu ym wskaênikiem izolowanego niedoboru kobalaminy, poniewa nie ma powiàzania z niedoborem kwasu foliowego (14). Niestety, ze wzgl du na koszty i dost pnoêç, badanie to jest rzadko wykonywane. Z kolei homocysteina jest najmniej czu ym markerem niedoboru witaminy B 12, poniewa jej st enie zwi ksza si równie w sytuacji niedoboru folianów, tiaminy i witaminy B 6 (16). Izolowany niedobór witaminy B 12 mo e byç rozpoznany, je eli jej st enie w surowicy krwi wynosi mniej ni 350 pg/ml, a okreêlone równoczeênie st enie folianów jest wy sze ni 4 ng/ml (17). Biochemiczne potwierdzenie niedoboru witaminy B 12 uzasadnia w pe ni w àczenie suplementacji witaminy B 12 ju na wczesnym, bezobjawowym i odwracalnym etapie jej tkankowego niedoboru. Metformina a witamina B 12 Cz stoêç zachorowania na T2DM u osób powy ej 60. roku ycia jest stosunkowo du a i narasta dynamicznie wraz z post powaniem procesu starzenia. DoÊwiadczenie kliniczne uczy, e w tej populacji stwierdza si stosunkowo cz sto niedokrwistoêç ró nego typu oraz jednoczeênie niedobory mikroelementów i witamin, w tym witaminy B 12. Spostrze enia te potwierdzajà dziesiàtki badaƒ, m.in. Pfilipsena i wsp., którzy stwierdzili niedobór witaminy B 12 a u 22% leczonych metforminà. St enie witaminy B 12 by o u nich statystycznie istotnie ni sze ni u stosujàcych inne leki hipoglikemizujàce (425,99 pg/ml vs 527,49 pg/ml; P = 0,012) (18). Podobne wnioski wyp yn y z ponad 4-letniej obserwacji chorych leczonych przewlekle metforminà przeprowadzonej przez de Jagera i wsp. Wykaza a ona bowiem, e Êrednie obni enie st enia witaminy B 12 w grupie leczonej metforminà wynosi o 19%, a ryzyko wystàpienia jej niedoboru by o o 7,2% wy sze ni w grupie placebo. Obni eniu st enia witaminy B 12 towarzyszy o zwi kszenie 4 Reprint z nr. 12, z. 2/2014

5 Leczenie metforminà Objawy ze strony przewodu pokarmowego IF sekrecja Zmniejszenie wch aniania wit. B 12 w wyniku interakcji z: kompleksem IF-wit. B 12 kubilinà oraz zak óconej dost noêci wapnia Niedobór wit. B 12 Blokery receptora H 1 PPI Redukcja sekrecji soków o àdkowych Zmniejszenie wydzielania HCl i pepsyny niezb dnych do izolacji wit. B 12 z pokarmu Rycina 1. Mechanizm dzia ania metforminy i leków zmniejszajàcych kwasowoêç soku o àdkowego (27) METFORMINA Witamina B 12 Kwas foliowy Zaburzenia dojrzewania elementów morfotycznych krwi NiedokrwistoÊç megaloblastyczna Leukopenia Trombocytopenia Neuropsychiatryczne Neuropatia obwodowa* Ot pienie Mania Depresja Hiperhomocysteinemia Mia d yca Rycina 2. Konsekwencje niedoboru witaminy B 12 i kwasu foliowego (obie witaminy wspó dzia ajà w przebiegu ró nych procesów fizjologicznych) *Neuropatia obwodowa: ataksja, zaburzenia chodu, zaburzenie czucia, zniesienie odruchów rozciàgowych, zaburzenia widzenia st enia homocysteiny. Autorzy badania podkreêlajà, e obni enie st enia witaminy B 12 nie jest zjawiskiem przej- Êciowym, a wr cz przeciwnie przetrwa ym i narastajàcym w czasie. Wskazuje to zdecydowanie na zasadnoêç okresowego monitorowania poziomu kobalaminy w surowicy krwi u chorych poddanych leczeniu metforminà (10). Metformina utrudnia wch anianie witaminy B 12, ale tak- e kwasu foliowego do krwiobiegu (19,20). Hipoteza o ewentualnym zwiàzku metforminy z zaburzeniem wch aniania witaminy B 12 zosta a potwierdzona w drugiej po owie lat 60. XX wieku (21). Jednak e mechanizmy odpowiedzialne za to zaburzenie nie zosta y dotychczas w pe ni poznane. Ich z o onoêç ilustruje rycina 1. Postuluje si, e polegajà one g ównie na hamowaniu zale nego od wapnia wychwytu kompleksu witamina B 12 -czynnik wewn trzny Reprint z nr. 12, z. 2/2014 (IF) przez receptory w b onie komórkowej nab onka jelita cienkiego. S usznoêç tego za o enia potwierdzajà w pewnym stopniu obserwacje wskazujàce, e podanie wapnia przywraca sprawnoêç tego procesu (22,23). Wiadomo, e kompleks witamina B 12 -IF jest odpowiedzialny m.in. za syntez DNA. Zaburzenie tego procesu sprzyja nieprawid owemu procesowi dojrzewania krwinek czerwonych (anemia megaloblastyczna, uprzednio okre- Êlana jako anemia z oêliwa), zaburzeniu struktury os onek mielinowych zarówno w oêrodkowym, jak i obwodowym uk adzie nerwowym (parestezje, dr twienie koƒczyn, zniesienie odruchów rozciàgowych, zaburzenia poznawcze i psychiatryczne megaloblastic madness ) oraz zak óca prawid owy przebieg metabolizmu homocysteiny (rycina 2). 5

6 Kwas metylomalonowy Sukcynylo-CoA witamina B 12 Homocysteina + kwas foliowy Metionina Rycina 3. Kofaktorem w biotransformacji kwasu metylomalonowego do sukcynylo-coa jest witamina B 12, natomiast w przemianie homocysteiny do metioniny bierze udzia zarówno witamina B 12, jak i kwas foliowy (15) Od dawna wiadomo, e przewlek e stosowanie metforminy, obni ajàc pul witaminy B 12 w organizmie cz owieka, zwi ksza st enie homocysteiny. Hiperhomocysteinemia zwi ksza ryzyko rozwoju chorób sercowo-naczyniowych o pod o u mia d ycowym. Zagro enie to dotyczy zw aszcza chorych na T2DM. Obserwacje kliniczne sugerujà jednak, e hiperhomocysteinemia mo e wystàpiç nie tylko u leczonych przewlekle metforminà, ale tak e w nast pstwie jej krótkotrwa ego za ywania (9). Ta druga sugestia jest zaskakujàca, poniewa wàtrobowe magazyny u doros ego cz owiek zawierajà ok g witaminy B 12. Zapas ten powinien wystarczyç na kontrolowanie procesów fizjologicznych zale nych od kobalaminy przez okres 2 3 lat. Witamina B 12 jest niezb dna do prawid owego przebiegu dwóch reakcji enzymatycznych: konwersji homocysteiny do metioniny, odbywajàcej si przy udziale syntetazy metioniny, oraz przemiany kwasu metylomalonowego do sukcynylo-coa przy udziale mutazy metylomalonylo-coa. W tej drugiej reakcji bierze udzia zarówno witamina B 12, jak i kwas foliowy (rycina 3). Nale y dodaç, e obok witaminy B 12 niezb dnymi do przemiany metioniny sà te witaminy B 2, B 6 i kwas foliowy. Fotiou i wsp. sugerujà, e niedobór kwasu foliowego i witaminy B 12 mo e sprzyjaç nie tylko makroangiopatii, ale równie rozwojowi i progresji retinopatii cukrzycowej (mikroangiopatia) (24). Niedobór witaminy B 12 w organizmie cz owieka jako istotny czynnik zwi kszonego ryzyka rozwoju chorób sercowo-naczyniowych i ró nego typu neuropatii, jest rzadko uwzgl dniany przez lekarzy. Dlatego te st enie tej witaminy nie jest zazwyczaj oznaczane. Ogranicza to mo liwoêç prawid owego zdiagnozowania i wczesnej interwencji terapeutycznej poprzez podanie witaminy B 12. Przekonujà o tym Pierce i wsp., którzy stwierdzili, e a 46% chorych na T2DM z wczesnymi objawami neuropatii nie mia o okreêlanego st - enia witaminy B 12 (25). Wag tej obserwacji podkreêla fakt, e objawy niedoboru witaminy B 12 sà cz sto podobne do objawów neuropatii cukrzycowej. Brak uwzgl dniania podstawowej ró nicy etiologicznej mi dzy obiema patologiami powoduje, e w wi kszoêci przypadków nie bierze si pod uwag, e przyczyna mo e byç stosunkowo atwo usuni ta poprzez suplementacj witaminy B 12. W tym miejscu warto przypomnieç stanowisko WHO, które uznaje badania skriningowe za uzasadnione, je eli poszukuje si nieprawid owoêci stanowiàcej powa ny problem kliniczny i jeêli istniejà metody pozwalajàce wykryç t nieprawid owoêç na wczesnym etapie, poddajàcym si leczeniu (26). W przypadku niedoboru witaminy B 12 oba te kryteria sà spe nione. Niedoborowi witaminy B 12 i jego konsekwencjom zdrowotnym w wielu przypadkach mo na zapobiec lub leczyç (10). Xu i wsp. stwierdzili co prawda, e ju niewielka dawka sumaryczna (leczenie kilkumiesi czne) metforminy mo e obni yç zawartoêç kobalaminy i kwasu foliowego. Stàd postulujà zasadnoêç prowadzenia suplementacji witaminà B 12 ju od wczesnego okresu stosowania tego leku hipoglikemizujàcego (28). Wi kszoêç badaczy uwa a jednak, e stopieƒ deficytu kobalaminy koreluje dodatnio z czasem przyjmowania i wielkoêcià dawki kumulacyjnej metforminy (19). Zale noêç t potwierdzi a metaanaliza badaƒ oceniajàcych zwiàzek pomi dzy stosowaniem metforminy a zawartoêcià witaminy B 12. Wynika z niej bowiem, e zagro enie redukcjà koncentracji witaminy B 12 jest tym wi ksze, im wi ksza by a za yta sumaryczna dawka metforminy (29). Leczenie niedoboru witaminy B 12 Niedoborowi witaminy B 12 i jego konsekwencjom zdrowotnym mo na zapobiec lub leczyç (10). W przypadkach podejrzenia lub wykazania jej deficytu w organizmie cz owieka stosuje si suplementacj. Jest ona szczególnie efektywna w przypadku niedokrwistoêci megaloblastycznej. W przypadku ci kiej niedokrwistoêci megaloblastycznej w poczàtkowym okresie terapii stosuje si krystalicznà witamin B 12 w dawce 1 mg/tygodniowo domi Êniowo przez 8 tygodni, a nast pnie dawk podtrzymujàcà 1 mg/miesiàc do koƒca ycia. PodkreÊla si, e doustne stosowanie wysokich dawek witaminy B 12 (1 2 mg dziennie) jest w podobnym stopniu skuteczne, jak iniekcje domi Êniowe, korygujàc niedobory niezale nie od etiologii. W niedokrwistoêciach umiarkowanego stopnia wystarcza zazwyczaj doustna suplementacja witaminà B 12. Dotychczas zwracano uwag na s abà skutecznoêç suplementacji witaminà B 12 w przypadku powik aƒ neuropsychiatrycznych. Ostatnie badanie Moore i wsp. sugeruje, e leczenie metforminà mo e zwi kszaç ryzyko wystàpienia zaburzeƒ poznawczych. Wskazuje te, e stosowanie witaminy B 12 w po àczeniu z preparatami wapnia u osób z ograniczeniami poznawczymi mo e zmniejszaç zagro enie wystàpienia tego powik ania (30). Nie znalaz o to potwierdzenia w obserwacjach innych badaczy. Nie wykazali oni bowiem poprawy zdolnoêci poznawczych u osób z agodnà, jak i umiarkowanà chorobà Alzheimera. Nie wykazano równie, aby u osób z wysokim st eniem homocysteiny we krwi podawanie witaminy B 12 zmniejszy o istotnie cz stoêç wyst powania incydentów sercowo-naczyniowych (31). Podsumowanie WÊród zespo u objawów niepo àdanego dzia ania metforminy nale y wymieniç deficyt witaminy B 12. Podejrzenie tego powik ania nasuwajà: wywiad (d ugotrwa e za ywanie metforminy, zw aszcza w wysokich dawkach), badanie kliniczne (mo liwe objawy neuropsychiatryczne) oraz wyniki badaƒ laboratoryjnych potwierdzajàcych niedobór wi- 6 Reprint z nr. 12, z. 2/2014

7 taminy B 12 (m.in. niedokrwistoêç megaloblastyczna, podwy szone st enie homocysteiny). Charakterystyczne objawy i ich ustàpienie po odstawieniu metforminy pozwala z du ym prawdopodobieƒstwem wskazaç na przyczyn niedokrwistoêci, uniknàç wykonania ucià liwych procedur endoskopowych oraz wdro yç suplementacj witaminà B 12. PiÊmiennictwo: 1. Ikeda T., Iwata K., Murakami H.: Inhibitory effect of metformin on intestinal glucose absorption in the perfused rat intestine. Biochem Pharmacol 2000, 59: Mather K.J., Verma S., Anderson T.J.: Improved endothelial function with metformin in type 2 diabetes mellitus. J Am Coll Cardiol 2001, 37: Matsumoto K. i wsp.: Metformin attenuates progression of carotid arterial wall thickness in patients with type 2 diabetes. Diabetes Res Clin Pract 2004, 64: Evans J.M. i wsp.: Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients. BMJ 2005, 330: Steven R.J. i wsp.: Cancer outcomes and all-cause mortality in adults allocated to metformin: systematic review and collaborative meta-analysis of randomised clinical trials. Diabetologia 2012, 55: Gandini S. i wsp.: Metformin and cancer risk and mortality: a systematic review and meta-analysis taking into account biases and confounders. Cancer Prev Res (Phila) 2014, 7: Tsilidis K.K. i wsp.: Metformin does not affect cancer risk: a cohort study in the U.K. Clinical Practice Research Datalink analyzed like an intention-to-treat trial. Diabetes Care 2014, 37: Salpeter S.R. i wsp.: Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus: systematic review and meta-analysis. Arch Intern Med 2003, 163: Wulffelé M.G. i wsp.: Effects of short term treatment with metformin on serum concentrations of homocysteine, folate and vitamin B12 in type 2 diabetes mellitus: a randomized, placebo controlled trial. J Int Med 2003, 254: de Jager J. i wsp.: Long term treatment with metformin in patients with type 2 diabetes and risk of vitamin B-12 deficiency: randomised placebo controlled trial. BMJ 2010, 340: c Woo K.S., Kwok T.C., Celermaier D.S.: Vegan diet, subnormal vitamin B12 status and cardiovascular health. Nutritiens 2014, 6: Lechner K. i wsp.: Vitamin B12 deficiency. New data on an old theme. Wien Klin Wochenschsr 2005, 117: Rannelli L. i wsp.: Vitamin B12 deficiency with combined hematological and neuropsychiatric derangements: a case report. J Med Case Rep 2014, 8: Durand C., Brazo M.S., Dollfus S.: Psychiatric manifestations of vitamin B12 deficiency: a case report. Encephale 2005, 29: Oh R., Brown D.L.: Vitamin B12 deficiency. Am Farm Physician 2003, 67: Obeid R., Herrmann W.: Holotranscobalamin in laboratory diagnosis of cobalamin deficiency compared to total cobalamin and methylmalonic acid. Clin Chem Lab Med 2007, 45: Kang D. i wsp.: Higher prevalence of metformin-induced vitamin B12 deficiency in sulfonylurea combination compared with insulin combination in patients with type 2 diabetes: a cross-sectional study. PloS One 2014, 9: e Pfilipsen M.C. i wsp.: The prevalence of vitamin B(12) deficiency in patients with type 2 diabetes: a crosssectional study. J Am Board Farm Med 2009, 22: Ting R.Z. i wsp.: Risk factors of vitamin B12 deficiency in patients receiving metformin. Arch Intern Med 2006, 166: Carlsen S.M. i wsp.: Metformin increases total serum homocysteine levels in non-diabetic male patients with coronary heart disease. Scand J Clin Lab Invest 1997, 57: Berchtold P. i wsp.: Disturbance of intestinal absorption following metformin therapy (observations on the mode of action of biguanides). Diabetologia 1969, 5: Liu K.W. i wsp.: Metformin-related vitamin B12 deficiency. Age Ageing 2006, 35: Bauman W.A. i wsp.: Increased intake of calcium reverses vitamin B12 malabsorption induced by metformin. Diabetes Care 2000, 23: Fotiou P. i wsp.: Vitamin status as a determinant of serum homocysteine concentration in type 2 diabetic retinopathy. J Diabetes Res 2014, 2014: Pierce S.A., Chung A.H., Black K.K.: Evaluation of vitamin B12 monitoring in a veteran population on longterm, high-dose metformin therapy. Ann Pharmacother 2012, 46: Wilson J.M.G., Junger G.: Principles and practice of screening for disease. Geneva, World Health Organization, Varughese G.I., Scarpello J.H.: Metformin and vitamin B12 deficiency: the role of H2 receptor antagonists and proton pump inhibitors. Age Ageing 2007, 36: Xu L.: Adverse effect of metformin therapy on serum vitamin B12 and folate: short-term treatment causes disadvantages? Med Hypotheses 2013, 8: Liu Q. i wsp.: Vitamin B12 status in metformin treated patients: systematic review. PloS One 2014, 9: e Moore E.M. i wsp.: Increased risk of cognitive impairment in patients with diabetes is associated with metformin. Diabetes Care 2013, 36: Langan L.C., Zawistowski K.J.: Update on vitamin B12 deficiency. Am Fam Physician 2011, 83: Reprint z nr. 12, z. 2/2014 7

8