Leczenie antybiotykami w ciężkiej sepsie i wstrząsie septycznym

Transkrypt

1 Leczenie antybiotykami w ciężkiej sepsie i wstrząsie septycznym Antibiotic therapy in severe sepsis and septic shock Lidia Łysenko Katedra i Klinika Anestezjologii i Intensywnej Terapii AM we Wrocławiu Summary: In 2003, critical care and infectious diseases experts developed management guidelines for severe sepsis and septic shock. These guidelines are based on scientific data (EBM) and among others, they also concern antimicrobial treatment. Important problems of antimicrobial treatment in severe sepsis and septic shock are: 1. start of the treatment and the way of drug administration, 2. a choice of antimicrobial drug, 3. factors, which effect antibiotic acting, 4. duration and changes of antibiotic therapy. Antimicrobial treatment should be started within first hour from diagnosis of severe sepsis or septic shock, intravenous, after samples collecting for microbiological examination. Early beginning of antimicrobial treatment causes, that usually it is empirical. It is obligate to use in the treatment at least one antimicrobial drug with efficacy against probably etiological factor (bacterial or fungal) and which penetrates to the focus of infection. Appropriate antimicrobial therapy decreases mortality in patients with life threatening infections. The resistance of local microorganism is a factor, which influences the efficiency of empirical antimicrobial treatment. Excessive and inadequate use of antibiotics effects development of microbial resistance. The factor, that improves efficiency of antimicrobial drugs is the rational use of them. Guidelines, rotation of antibiotic and microbiological monitoring are strategies to reduce the emergence of bacterial resistance. Antibiotics should be given in full dose, which enables to rich optimal concentration in both in the blood and in the focus of infection. It belongs to take into consideration such factors as: mechanism of action, activity against target microorganism and capability to reaching the focus of infection. After hours antimicrobial treatment should be evaluated on the basis of clinical and microbiological data, and the empirical broad-spectrum treatment should be narrowed (de-escalation). Such procedure allows to limit the development of bacterial resistance and to decrease the toxicity and the cost of the treatment. Słowa kluczowe: antybiotykoterapia ciężka sepsa wstrząs septyczny Key words: antibiotic therapy severe sepsis septic shock Adres do korespondencji: Lidia Łysenko, Katedra i Klinika Anestezjologii i Intensywnej Terapii Akademii Medycznej we Wrocławiu, ul. Chałubińskiego 1a, Wrocław, lilys@anest.am.wroc.pl W 2003 roku eksperci z dziedziny intensywnej terapii i chorób zakaźnych reprezentujący 11 organizacji międzynarodowych opracowali przydatne w praktyce lekarskiej wytyczne dotyczące leczenia ciężkiej sepsy i wstrząsu septycznego, pod auspicjami Surviving Sepsis Campaign międzynarodowej inicjatywy mającej na celu zwiększenie wiedzy na temat tych zespołów i poprawę wyników ich leczenia. Wytyczne te oparte są na wiarygodnych danych naukowych (EBM evidence based medicine) i dotyczą m.in. leczenia przeciwdrobnoustrojowego. Antybiotyki można stosować empirycznie w sposób celowany. Antybiotykoterapia empiryczna prowadzona jest na 16 na ślepo, a wybór odpowiedniego antybiotyku(-ów) jest pochodną wiedzy dotyczącej epidemiologii zakażeń, zwłaszcza szpitalnych, prowadzonego monitorowania mikrobiologicznego oraz farmakologii i farmakokinetyki leków przeciwdrobnoustrojowych. Nierzadko wybór ten jest trudny, co można uznać za niedogodność empirycznego stosowania antybiotyków. Niewątpliwą zaletą natomiast jest szybkie rozpoczęcie leczenia, co u chorego z ciężkim zakażeniem może decydować o przeżyciu. Antybiotykoterapia celowana natomiast, to najbardziej optymalna forma leczenia zakażeń, oparta o wyniki antybiogramu. Niewątpliwą wadą leczenia celowanego jest opóźnienie jego rozpoczęcia, wynikające z czasu który jest konieczny do uzyskania antybio-

2 gramu. Czas ten jest zbyt długi dla chorego z ciężkim zakażeniem, co jak wspomniano wyżej, może się skończyć dla niego niepomyślnie. Problem leczenia przeciwdrobnoustrojowego ciężkiej sepsy i wstrząsu septycznego można ująć w następujących punktach: 1. decyzja o rozpoczęciu leczenia i droga podania, 2. wybór leków przeciwdrobnoustrojowych, 3. czynniki wpływające na działanie antybiotyku, 4. czas prowadzenia leczenia, zmiany antybiotykoterapii. Ad. 1. Decyzja o rozpoczęciu leczenia i droga podania Leczenie antybiotykami należy rozpocząć w ciągu pierwszej godziny od rozpoznania ciężkiej sepsy wstrząsu septycznego, drogą dożylną, po pobraniu odpowiednich próbek do badania mikrobiologicznego (wg EBM stopień zalecenia E). Oddziały intensywnej terapii (OIT) muszą w związku z tym być zaopatrzone w leki przeciwdrobnoustrojowe w postaci gotowej do wlewu dożylnego, gdyż zwiększa to prawdopodobieństwo ich wczesnego podania. Personel medyczny powinien posiadać niezbędną wiedzę dotyczącą sposobu podawania poszczególnych leków (wlew dożylny, czas jego trwania, pojedyncze wstrzyknięcie dożylne) [1]. Ad. 2. Wybór leków przeciwdrobnoustrojowych Czas rozpoczęcia leczenia przeciwdrobnoustrojowego w ciężkiej sepsie i wstrząsie septycznym powoduje, iż z reguły jest ono empiryczne. Powinno obejmować stosowanie co najmniej jednego leku wykazującego aktywność przeciwko prawdopodobnym czynnikom etiologicznym (bakteryjnym grzybiczym) i przenikającego do przypuszczalnego ogniska zakażenia. Wybór antybiotyków do leczenia empirycznego zależy od wielu czynników związanych z pacjentem, jak np. choroba podstawowa, obraz kliniczny, nietolerancja leków, oraz od wrażliwości drobnoustrojów wywołujących zakażenia w danym szpitalu i poza nim (stopień zalecenia D). Preparaty bezpośrednie materiałów pobranych od pacjenta barwione metodą Grama mogą być także pomocne w wyborze wstępnej antybiotykoterapii. Leki przeciwdrobnoustrojowe stosowane w początkowym leczeniu empirycznym powinny mieć wystarczająco szerokie spektrum działania, aby obejmowało ono wszystkie prawdopodobne czynniki etiologiczne. W przypadku chorych krytycznie margines możliwego błędu jest bardzo wąski. Istnieją doniesienia potwierdzające, że niezastosowanie odpowiednio wcześnie właściwych leków przeciwdrobnoustrojowych (tzn. aktywnych wobec czynnika etiologicznego) ma niekorzystny wpływ na ostateczny wynik leczenia i zwiększa śmiertelność chorych [2 6]. Czynnikiem mającym istotny wpływ na skuteczność leczenia empirycznego jest oporność lokalnych drobnoustrojów na stosowane antybiotyki. Ogromną rolę w rozwoju oporności odgrywa nadmierne i nieadekwatne stosowanie antybiotyków (zwłaszcza tych o szerokim spektrum). Z chwilą wystąpienia oporności na określony antybiotyk, na rynku pojawia się nowy z dobrą skutecznością wobec opornych drobnoustrojów. Nadmierne stosowanie nowego antybiotyku wywołuje rozwój oporności drobnoustrojów wobec niego. Niebezpieczną konsekwencją eskalacji oporności może być sytuacja braku możliwości leczenia zakażenia wywołanego drobnoustrojami opornymi na wszystkie dostępne antybiotyki. Warunkiem zachowania długotrwałej skuteczności antybiotyków jest ich rozważne i racjonalne stosowanie, które chroni przed rozwojem oporności. Jednym ze sposobów optymalizowania antybiotykoterapii jest wprowadzanie wytycznych (guidelines) w postaci schematów. Schematy te, stosowane w leczeniu zakażeń zagrażających życiu mogą mieć pozytywny negatywny wpływ na rozwój oporności. Zależy to od ilości możliwych do wyboru wariantów leczenia w ramach schematów. Jeżeli w leczeniu powtarza się te same schematy, wówczas sprzyja to rozwojowi oporności, natomiast rotacja antybiotyków może ten proces minimalizować [7]. Rotacja antybiotyków jest metodą polegającą na ustaleniu schematu stosowania antybiotyków w określonej grupie pacjentów i w określonym czasie. Koncepcja ta opiera się na założeniu, że czasowe wyłączenie ze stosowania pewnych antybiotyków (zwłaszcza o mniejszej skuteczności z powodu oporności drobnoustrojów) i zastąpienie ich innymi może przywrócić skuteczność tych wcześniej stosowanych [8 10]. Schemat rotacji powinien uwzględniać specyfikę szpitala, w którym jest prowadzony. Równie ważne jest określenie, które antybiotyki należy wyłączyć ze stosowania i na jak długo. Do realizacji koncepcji rotacji antybiotyków niezbędne jest stałe monitorowanie mikrobiologiczne oraz ocena zjawiska oporności drobnoustrojów. Istnieje wiele dowodów potwierdzających prawdziwość powyższej koncepcji. W 1991 r. opublikowano w literaturze medycznej artykuł przedstawiający wyniki dziesięcioletniego okresu stosowania rotacji antybiotyków z grupy aminoglikozydów w Minneapolis Veterans Affairs Medical Center [11]. Podczas 10 lat obserwacji, na różnie długi czas od 3 do 51 miesięcy wyłączano ze stosowania amikacynę gentamycynę rejestrując istotny statystycznie spadek oporności drobnoustrojów na aminoglikozyd wyłączony w danych okresie ze stosowania. Stwierdzono także, że dla zmniejszenia oporności konieczne są dłuższe okresy wycofania antybiotyku ze stosowania. W 2001 r. Raymond i wsp. [12] opublikowali wyniki dwuletniego okresu obserwacji, w którym badali wpływ rotacji antybiotyków stosowanych empirycznie na rozwój oporności drobnoustrojów i śmiertelność chorych w wyniku zakażeń szpitalnych na OIT o profilu chirurgicznym. Jednoczesnej rotacji antybiotyków z różnych grup dokonywano kwartalnie. W grupie badanej, w porównaniu z grupa kontrolną (stosowanie antybiotyków bez uwzględnienia schematów z protokołu badawczego), zaobserwowano istotne statystycznie zmniejszenie zakażeń spowodowanych opornymi ziarniniakami Gram (+) oraz zmniejszenie śmiertelności spowodowanej zakażeniami szpitalnymi. Należy dodać, iż duża ilość dostępnych obecnie leków przeciwdrobnoustrojowych ułatwia prowadzenie rotacji. Niezbędne są jednak dalsze badania, które ostatecznie określą, jakie grupy antybiotyków i na jak długo powinny być poddawane rotacji. Jeżeli chodzi o wybór antybiotyków stosowanych we wstępnym leczeniu empirycznym, to według wielu schematów, w leczeniu zakażeń zagrażających życiu, zwłaszcza zakażeń szpitalnych zaleca się acylaminopenicyliny z inhibitorem b-laktamaz (np. piperacylinę z tazobaktamem), karbapenemy imipenem bądź meropenem w monotrerapii leczeniu skojarzonym [13 15]. Karbapenemy nie są wskazane w zakażeniach, których źródło znajduje się w drogach żółciowych. Przy nieznanym ognisku zakażenia zaleca się także stosowanie acylaminopenicylin z inhibitorem b-laktamaz, badź karbape- 17

3 Tabela 1. Empiryczne leczenie przeciwdrobnoustrojowe ciężkiej sepsy i wstrząsu septycznego u dorosłych wg [16]. Najczęsty patogen Zalecane leczenie Leczenie alternatywne/komentarz Pacjent bez neutropenii Gram ( ) tlenowce: pneumokoki meningokoki S. aureus Pacjent po splenektomii pneumokoki H. influenzae meningokoki Zakażenie od cewnika naczyniowego S. aureus stafylokoki koagulazoujemne Candida spp.* Narkomani, przyjmujący narkotyki i.v. S. aureus enterokoki Pacjent z neutropenią enterobakterie P. aeruginosa stafylokoki S. viridans grzyby* * Leczenie celowane po identyfikacji patogenu. imipenem meropenem ceftriakson wankomycyna linezolid flukonazol ampicylina/sulbaktam + aminoglikozyd ceftazydym imipenem meropenem piperacylina + inhibitor β-laktamaz + tobramycyna; ceftazydym + aminoglikozyd piperacylina + inhibitor β-laktamaz przy braku oporności na metycylinę flukloksacylina (skutecznym działaniem jest usunięcie cewnika naczyniowego) itrakonazol worykonazol (usunięcie cewnika naczyniowego) wankomycyna teikoplanina + aminoglikozyd linezolid piperacylina + inhibitor β-laktamaz + tobramycyna ceftazydym + aminoglikozyd itrakonazol worikonazol nemów w skojarzeniu z fluorochinolonem 2 3 generacji (np. cyprofloksacyna, lewofloksacyna) z aminoglikozydem (np. netylmycyna). Kojarzenie antybiotykoterapii z aminoglikozydem wskazane jest w leczeniu empirycznym zakażeń układu oddechowego. Jeżeli za przyczynę ciężkiej sepsy uważa się pozaszpitalne zapalenie płuc, wówczas w leczeniu skojarzonym trzeba uwzględnić makrolid. W przypadku infekcji spowodowanej zakażeniem cewnika naczyniowego należy włączyć antybiotyk glikopeptydowy, np. wankomycynę teikoplaninę. Leki przeciwgrzybicze nie powinny być rutynowo stosowane w leczeniu empirycznym chorych z ciężkimi zakażeniami. W przypadku ciężkiej sepsy wywołanej zakażeniem grzybiczym u chorego niestabilnego hemodynamicznie, przy nieznanym wyniku badania oporności należy włączyć do leczenia amfoterycynę B. Przy zakażeniu wywołanym przez szczepy Candida Aspergillus zaleca się stosowanie amfoterycyny B w skojarzeniu z ankotilem. Propozycje empirycznego leczenia przeciwdrobnoustrojowego w sepsie i wstrząsie septycznym u dorosłych przedstawiają Tabele 1, 2A, 2B oraz 3 [16,17]. Ad. 3. Czynniki wpływające na działanie antybiotyku Każdy z wybranych antybiotyków do leczenia chorych w ciężkiej sepsie wstrząsie septycznym powinien być podany 18 w pełnej dawce nasycającej. Trzeba jednak pamiętać, że chorzy ci często mają zaburzoną funkcję wątroby i nerek, a objętość dystrybucji jest zmieniona w wyniku intensywnego nawadniania [1]. Należy dążyć do zapewnienia odpowiedniego stężenia leków w surowicy, dającego maksymalną skuteczność przy minimalnej toksyczności [18 20]. Przy ustalaniu odpowiedniej dawki należy uwzględnić różne czynniki, m.in. mechanizm działania leku, jego aktywność wobec docelowego drobnoustroju oraz możliwość dotarcia do miejsca zakażenia. Podstawowym parametrem oceniającym aktywność antybiotyku jest najmniejsze stężenie hamujące (MIC minimal inhibitory concentration). Jego wartość (μg/ml) przedstawia najmniejsze stężenie antybiotyku, które całkowicie hamuje wzrost drobnoustrojów in vitro. MIC jest dobrym wskaźnikiem siły antybiotyku, ale nie daje możliwości oceny czasowego profilu aktywności przeciwdrobnoustrojowej leku. Zmiany stężenia antybiotyku w czasie opisują ilościowo parametry farmakokinetyczne. W ocenie skuteczności antybiotyku najważniejsze są 3 z nich: szczytowe stężenie w surowicy (C max ), stężenie minimalne w surowicy (C min ) oraz pole pod krzywą zmian stężenia leku w czasie (AUC area under curve). Parametry te nie opisują jednak aktywności bójczej antybiotyku. Ocenę taką umożliwia połączenie parametrów farmakokinetycznych z MIC. Należą do nich: C max /MIC, T>MIC (czas, w którym stężenie leku w surowicy jest wyższe od MIC) oraz AUC 24 /MIC (AUC 24 pole pod krzywą zmian stężenia antybiotyku w surowicy w ciągu 24 go-

4 Tabela 2A. Empiryczne leczenie przeciwdrobnoustrojowe ciężkiej sepsy i wstrząsu septycznego u dorosłych wg [17]. Źródło zakażenia Najczęstszy patogen Zalecane leczenie i.v. (dawka dobowa) Nieznane Płuca Cewnik naczyniowy bakteryjne (początkowo leczyć jak MSSA, jeżeli później zidentyfikowany jako MRSA, dostosować antybiotyk) grzybicze (początkowo leczyć jak zakażenie nie wywołane przez Candida; jeżeli później zidentyfikowany jako C. albicans dostosować antybiotyk) B. fragilis streptokoki grupy D E. faecalis piperacylina/tazobaktam leczenie skojarzone z ceftraksonem plus metronidazol piperacylina/tazobaktam Alternatywne leczenie i.v. (dawka dobowa) plus jeden z poniższych metronidazol klindamycyna mg monoterapia imipenem ampicylina/sulbaktam E. faecium (VRE) linezolid mg doksycyklina mg przez 3 dni, następnie mg S. pneumoniae H. influenzae K. pneumoniae S. epidermidis S. aureus (MSSA) Klebsiella Enterobacter Serratia ceftriakson cefepim cefepim S. aureus (MRSA) wankomycyna linezolid mg Candida albicans Candida (nie albicans) Aspergillus MSSA/ MRSA metycylino wrażliwy/oporny S. aureus; VRE enterokoki. flukonazol mg, następnie mg następnie mg następnie mg kaspofungina 1 70 mg (1 dawka), następnie 1 50 mg cefalosporyna 2. generacji ceftriakson mg/kg kaspofungina 1 70 mg, następnie 1 50 mg dzin). Są to parametry farmakokinetyczno - farmakodynamiczne (PK/PD). Parametr C max /MIC przedstawia stosunek szczytowego stężenia leku w surowicy (C max ) do MIC, natomiast T>MIC jest wartością procentową interwału pomiędzy kolejnymi dawkami antybiotyku, podczas którego stężenie antybiotyku przewyższa MIC (Rycina 1) [21]. Cmax Parametry PK/PD: _ T>MIC _ C max /MIC _ AUC 24 /MIC Antybiotyki bakteriobójcze mogą niszczyć drobnoustroje na dwa sposoby zależnie od czasu (time-dependent) zależnie od stężenia (concentration-dependent) [7]. Działanie zależne od czasu oznacza, że drobnoustrój jest niszczony tak długo, jak długo stężenie antybiotyku w surowicy utrzymuje się na poziomie przewyższającym MIC dla docelowego drobnoustroju. Minimalny czas, w którym stężenie antybiotyku musi przewyższać MIC powinien wynosić co najmniej 40% czasu pomiędzy kolejnymi dawkami antybiotyku [1]. Do antybiotyków działających bakteriobójczo zależnie od czasu należą m.in.: penicyliny, cefalosporyny, karbapenemy, linezolid, klindamycyna, wankomycyna, tetracykliny [21]. Należy jednak zwrócić uwagę na fakt, że stężenie antybiotyku w surowicy nie odzwierciedla jego zdolności docierania do miejsca zakaże- stężenie MIC AUC T>MIC Czas (godz.) Rycina 1. Parametry wpływające na działanie antybiotyku. C max szczytowe stężenie antybiotyku w surowicy, MIC najmniejsze stężenie hamujące, AUC pole pod krzywą zmian stężenia antybiotyku w czasie, T>MIC czas, w którym stężenie antybiotyku jest wyższe od MIC, PK/PD farmakokinetyczno-farmakodynamiczne. 19

5 Tabela 2B. Empiryczne leczenie przeciwdrobnoustrojowe ciężkiej sepsy i wstrząsu septycznego u dorosłych (c.d.) wg [17]. Źródło zakażenia Najczęstszy patogen Zalecane leczenie i.v. Alternatywne leczenie i.v Jama brzuszna miednica Urosepsa pałeczki Gram ( ) paciorkowce Gram (+) (początkowo leczyć jak zakażenie wywołane przez E. faecalis; jeżeli później zidentyfikowany jako VRE, dostosować antybiotyk) drobnoustrój nieznany Stan po usunięciu śledziony, wrodzony brak śledziony Sterydy (stosowane przewlekle w wysokich dawkach) B. fragilis piperacylina/tazobaktam ceftriakson plus metronidazol ceftriakson Streptokoki Grupy B E. faecalis plus jeden z poniższych metronidazol klindamycyna mg monoterapia imipenem aztreonam3 2.0 aminoglikozyd ampicylina wankomycyna E. faecium (VRE) linezolid mg piperacylina/tazobaktam Streptokoki Grupy B, D S. pneumoniae H. influenzae N. meningitidis Candida Aspergillus ceftriakson cefepim cefotaksym następnie mg kaspofungina 1 70 mg (1 dawka), następnie 1 50 mg mg/kg, do dawki (formuła lipidowa) 1 5 mg/kg worykonazol 2 6 mg/kg przez 1 dzień, następnie 2 4 mg/kg Tabela 3. Empiryczne leczenie przeciwdrobnoustrojowe ciężkiej sepsy i wstrząsu septycznego u chorych z neutropenią wg [17]. 20 Gorączka neutropeniczna <7 dni Gorączka neutropeniczna >7 dni Najczęstszy patogen Zalecane leczenie i.v. Alternatywne leczenie i.v P. aeruginosa S. aureus (MSSA) Candida Aspergillus MSSA metycylino-wrażliwy S. aureus; * kontynuacja leczenia do ustąpienia neutropenii. cefepim 3 2.0* * piperacylina/tazobaktam 3 4.5* następnie mg* kaspofungina 1 70 mg (1 dawka), następnie 1 50 mg* amikacyna plus jeden z poniższych aztreonam mg/kg, do dawki (formuła lipidowa) 1 5 mg/kg* worykonazol 2 6 mg/kg przez 1 dzień, następnie 2 4 mg/kg* nia. Niektóre leki przeciwdrobnoustrojowe, takie jak chinolony, makrolidy i linezolid dobrze penetrują do miejsca zakażenia, zwłaszcza do płuc, gdzie osiągają stężenie przekraczające ich stężenie w surowicy. Inne natomiast leki, takie jak penicyliny, cefalosporyny i wankomycyna charakteryzuje zła penetracja do płuc, gdzie stężenie tych leków jest niższe od stężenia w surowicy. Teoretycznie, dla antybiotyków działających bakteriobójczo zależnie od czasu, optymalne działanie można osiągnąć stosując je w dożylnym wlewie ciągłym. Uważa się, że taka metoda stosowania może okazać się skuteczniejsza wo-

6 bec drobnoustrojów opornych na antybiotyki oraz pozwolić na przedłużenie czasu, w którym stężenie antybiotyku w surowicy przewyższa MIC. Jednocześnie taki sposób stosowania antybiotyków może pozwolić na zmniejszenie ich całkowitej dawki w porównaniu z metodą dawek przerywanych oraz ograniczyć selekcję drobnoustrojów opornych na antybiotyki [1]. Podczas stosowania antybiotyków we wlewie ciągłym istnieje jednak niebezpieczeństwo ich hydrolizy w roztworze wodnym [22]. Ten sposób podawania antybiotyków nie znalazł jeszcze zastosowania w rutynowej praktyce klinicznej. Antybiotyki, które działają bakteriobójczo zależnie od stężenia powinny być podawane jeden raz dziennie. W ten sposób uzyskuje się szczyt stężenia w surowicy i maksymalną skuteczność, przy jednoczesnym zmniejszeniu toksyczności, np. antybiotyków z grupy aminoglikozydów. W przypadku niektórych antybiotyków jednorazowa dawka nie tylko poprawia efekt bakteriobójczy i zmniejsza toksyczność, ale także ujawnia efekt poantybiotykowy (post-antibiotic effect PAE). Polega on na tym, że pomimo spadku stężenia leku poniżej MIC, utrzymuje się jego działanie bakteriobójcze. Dobry efekt poantybiotykowy wykazują aminoglikozydy i chinolony [1,22]. Dla pneumokoków działanie bakteriobójcze chinolonów jest optymalne przy Peak/MIC=12:1 AUC 24 /MIC 30 [23]. W przypadkach opornych drobnoustrojów gramujemnych, optymalna wartość AUC 24 /MIC dla chinolonów powinna wynosić [24]. Ad. 4. Czas prowadzenia leczenia, zmiany antybiotykoterapii Po upływie godzin należy zawsze ocenić zastosowane leczenie przeciwdrobnoustrojowe, kierując się danymi mikrobiologicznymi i klinicznymi oraz mając na celu stosowanie antybiotyków o wąskim spektrum działania (deeskalacja). Takie postępowanie pozwala uniknąć ryzyka rozwoju lekooporności, ograniczyć toksyczność i zmniejszyć koszty leczenia. Nie ma danych naukowych świadczących o większej skuteczności leczenia skojarzonego w porównaniu z monoterapią po zidentyfikowaniu czynnika etiologicznego. Leczenie powinno zazwyczaj trwać 7 10 dni, zależnie od odpowiedzi klinicznej (stopień zalecenia E) [1]. Część ekspertów, w zakażeniach wywołanych przez szczepy Pseudomonas preferuje leczenie skojarzone (stopień zalecenia E) [1]. Podobnie, leczenie takie zalecane jest u chorych z ciężką sepsą we wstrząsie septycznym, u których występuje neutropenia. U chorych z neutropenią zazwyczaj konieczne jest kontynuowanie leczenia antybiotykami o szerokim spektrum działania przez cały okres trwania neutropenii (stopień zalecenia E) [1]. Stosowanie leków przeciwdrobnoustrojowych o węższym spektrum działania oraz skracanie czasu leczenia zmniejszy prawdopodobieństwo rozwoju nadkażeń drobnoustrojami chorobotwórczymi lekoopornymi, takimi jak gatunki Candida, Clostridium difficile i opornymi na wankomycynę szczepami Enterococcus faecium. Niemniej jednak chęć uniknięcia nadkażenia i innych powikłań nie Piśmiennictwo: 1. Dellinger RP, Carlet JM, Masur H i wsp: Surviving Sepsis Campaign guidelines for management of severe sepsis and septic shock. Crit Care Med, 2004; 32: Kollef MH, Sherman G, Ward S i wsp: Inadequate antimicrobial treatment of infections: A risk factor for hospital mortality among critically ill patients. Chest, 1999; 115: powinna przeważać nad koniecznością stosowania u chorego silnych antybiotyków przez odpowiednio długi czas. Po stwierdzeniu, że obserwowany zespół kliniczny nie jest wynikiem zakażenia, należy niezwłocznie zaprzestać leczenia przeciwdrobnoustrojowego, aby ograniczyć ryzyko rozwoju lekooporności i ryzyko nadkażenia innymi drobnoustrojami chorobotwórczymi (stopień zalecenia E) [1]. Należy mieć świadomość, że w większości przypadków ciężkiej sepsy wstrząsu septycznego wyniki posiewów krwi są ujemne. Dlatego też decyzje o kontynuowaniu, zawężeniu spektrum zaprzestaniu leczenia przeciwdrobnoustrojowego należy podejmować na podstawie oceny klinicznej i wyników innych posiewów [1]. Podobnie jak ważne jest empiryczne stosowanie antybiotyków o szerokim spektrum działania we wstępnie fazie leczenia zakażeń zagrażających życiu, istotna jest także zmiana antybiotykoterapii na celowaną po otrzymaniu wyników badań mikrobiologicznych oraz po ocenie stanu klinicznego chorego. Quintiliani i wsp. [25] opisali trzy fazy stosowania antybiotyków w leczeniu zakażeń. W pierwszej fazie, trwającej maksymalnie 3 dni prowadzi się antybiotykoterapię empiryczną, gdyż nie znany jest jeszcze drobnoustrój wywołujący zakażenie oraz nie jest zidentyfikowane prawdopodobne ognisko zakażenia. W fazie drugiej, rozpoczynającej się ok. 4 dnia leczenia, kiedy to najczęściej znany jest już patogen wywołujący zakażenie a dane kliniczne wskazują na miejsce zakażenia, antybiotykoterapia empiryczna zmieniana jest na celowaną i w wielu przypadkach wiąże się to ze zmianą leczenia skojarzonego na monoterapię. Należy jednak podkreślić, że często w fazie tej kontynuowane jest leczenie rozpoczęte w fazie pierwszej. Faza trzecia rozpoczyna się ok. 7 dnia leczenia, kiedy to dochodzi do poprawy stanu klinicznego chorego. W fazie tej, o ile funkcja przewodu pokarmowego i stan pacjenta na to pozwalają, można niekiedy kontynuować antybiotykoterapię zmieniając drogę dożylną na doustną (antybiotykoterapia sekwencyjna). Zmiana antybiotykoterapii z empirycznej o szerokim spektrum na celowaną może przyczyniać się do ograniczenia zjawiska oporności drobnoustrojów oraz obniżenia kosztów związanych z leczeniem zakażeń szpitalnych. Wnioski Na skuteczność antybiotykoterapii u chorych z ciężką sepsą i wstrząsem septycznym wpływa wiele czynników. Ogromne znaczenie ma bardzo wczesne rozpoczęcie leczenia odpowiednio dobranymi lekami przeciwdrobnoustrojowymi, gdyż zmniejsza to śmiertelność chorych. Sukces antybiotykoterapii wiąże się także z jej racjonalnym stosowaniem. Wszystkie metody mające na celu zmniejszenie zbyt szerokiego stosowania antybiotyków (wytyczne, standardy, restrykcyjne receptariusze antybiotykowe, rotacja antybiotyków) przyczyniają się do racjonalizacji antybiotykoterapii. Metody te ograniczają zjawisko oporności, zmniejszają ilość nadkażeń i przynoszą wymierne korzyści finansowe. Należy także podkreślić, że racjonalna antybiotykoterapia możliwa jest tylko przy właściwie funkcjonującym programie kontroli zakażeń szpitalnych. 3. Gleason PP, Meehan TP, Fine JM i wsp: Association between initial antimicrobial therapy and medical outcome for hospitalized elderly patients with pneumonia. Arch Intern Med, 1999; 159: Luna CM, Vujacich P, Niederman MS i wsp: Impact of BAL data on the therapy and outcome of ventilator-associated pneumonia. Chest, 1997; 111:

7 5. Ibrahim E, Sherman G, Ward S i wsp: The influence of inadequate antimicrobial treatment of bloodstream infections on patients outcomes in the ICU setting. Chest, 2000; 118: Leone M, Bourgoin A, Combon S i wsp: Empirical antimicrobial therapy of septic shock patients: Adequacy and impact on the outcome. Crit Care Med, 2003; 31: Niederman MS: Appropriate use of antimicrobial agents: Challenges and strategies for improvement. Crit Care Med, 2003; 31: Lavin BS: Antibiotic cycling and marketing into the 21 st century: A perspective from the pharmaceutical industry. Infect Control Hosp Epidemiol, 2000; 21(Suppl.): S32 S35 9. Mc Gowan JE Jr: Minimizing antimicrobial resistance in hospital bacteria: Can switching or cycling drugs help? Infect Control, 1986; 7: Niederman MS: Is crop rotation of antibiotics the solution to a resistant problem in the ICU? Am J Respir Crit Care Med, 1997; 156: Gerding DN, Larson TA, Hughes RA et al: Aminoglycoside resistance and aminoglycoside usage: Ten years of experience in the hospital. Antimicrob Agents Chemother, 1991; 35: Raymond DP, Pelletier SJ, Crabtree TD i wsp: Impact of a rotating empiric antibiotic schedule on infectious mortality in an intensive care unit. Crit Care Med, 2001; 29: Weigand MA, Bardenheuer HJ, Boettiger BW: Klinisches Management bei Patienten mit Sepsis. Anaesthesist, 2003; 52: Bochud PY, Glauser MP, Calandra T: Antibiotics in sepsis. Intensive Care Med, 2001; 27: S33 S Bodmann KF, Vogel F: Antimikrobielle Therapie der Sepsis. Chemotherapie J, 2001; 10: Braveny I, Maschmeyer G: Sepsis. In: Infektionskrankheiten, Diagnostik, Klinik, Therapie. Medco Verlag GmBh, Műnchen 2002; Cuhna BA: Empiric therapy by syndrome. In: Antibiotic Essentials. Physicians Press, Michigan, 2003; Hatala R, Dinh T, Cook DJ: Once-daily aminoglycoside dosing in immunocompetent adults: a meta-analysis. Arch Intern Med, 1996; 124: Ali MZ, Goetz MB: A meta-analysis of the relative efficacy and toxicity of single daily dosing versus multiple daily dosing of aminoglycosides. Clin Infect Dis, 1997; 24: Hyatt JM, McKinnon PS, Zimmer GS i wsp: The importance of pharmacokinetic/pharmacodynamic surrogate markers to outcomes. Focus on antibacterial agents. Clin Pharmacokinet, 1995; 28: A PK/PD Approach to Antibiotic Therapy. antibiotic_pk_pd.html (accessed ) 22. Dzierżanowska D: Farmakokinetyka antybiotyków. In: Antybiotykoterapia Praktyczna. a-medica press, Bielsko-Biała, 1994; Preston SL, Drusano GL, Berman AL et al: Pharmacodynamics of levofloxacin: A new paradigm for early clinical trials. JAMA, 1998; 279: Forrest A, Nix DE, Ballow CH et al: Pharmacodynamics of intravenous ciprofloxacin in seriously ill patients. Antimicrob Agents Chemother, 1993; 37: Quintiliani R, Cooper BW, Briceland LL i wsp: Economic impact of streamlining antibiotic administration. Am J Med, 1987; 82(Suppl.A4):