Jak nie zginąć w świecie nauki, czyli o rodzajach badań naukowych

Transkrypt

1 Jak nie zginąć w świecie nauki, czyli o rodzajach badań naukowych Metaanaliza, przegląd systematyczny, opis przypadków, badanie przekrojowe, badanie z randomizacją, badanie kohortowe... zewsząd jesteśmy zasypywani setką pojęć, których często nie rozumiemy. Autor: LEK. MATEUSZ SPAŁEK Czytanie literatury naukowej ze zrozumieniem wymaga od nas przynajmniej podstawowego orientowania się w rodzajach badań naukowych oraz umiejętności ich zhierarchizowania pod kątem wiarygodności. Samo badanie naukowe to bardzo szerokie pojęcie, którym określa się wszelkie działania oraz prace podejmowane przez badacza (nie musi być nim naukowiec z wykształcenia) lub zespół badaczy w celu [1]: weryfikacji postawionej hipotezy, uzyskania nowej wiedzy, ustalenia nowych twierdzeń, opracowania nowych aksjomatów, zdefiniowania pojęć,... Jak to jest w praktyce? Kiedy możemy w praktyce mówić o badaniu naukowym? Załóżmy, że pewna osoba chce zbadać wpływ wahań stężenia witaminy D na predyspozycje do otyłości, a problem ten nigdy nie był jeszcze analizowany. Jest to pierwsza z możliwych sytuacji - badacz dąży do odnalezienia nowej zależności (lub jej odrzucenia), która wcześniej nie była przedmiotem badań. Inna sytuacja - powszechnie uważano, że witamina C jest doskonałym lekiem skutecznym w nieżycie górnych dróg oddechowych. Znaleźli się jednak ludzie, którzy zakwestionowali prawdziwość tej tezy i postanowili podważyć twierdzenie przeprowadzając nowe badanie kliniczne. To druga sytuacja - badacz podważa istniejące wyniki i twierdzenia oraz pragnie ich weryfikacji, a nawet odnalezienia innych zależności. Kolejnym z możliwych sposobów realizacji badań jest próba rozszerzenia istniejącej już wiedzy - przykład to badania poszukujące nowych wskazań do stosowania danego leku (np. lek X skuteczny jest w raku krtani u pacjentów z infekcją HPV, jednakże nikt do tej pory nie badał jego efektywności u chorych na raka krtani bez obecności tego wirusa). Ostatnia z sytuacja to chęć aktualizacji wiedzy poprzez odświeżenie wyników starszych badań - społeczeństwo i warunki na naszej planecie stale się zmieniają, więc dlaczego twierdzenie sprzed 100 lat ma być aktualne współcześnie? Współczesna nauka dzieli się na trzy duże grupy: badania naukowe podstawowe - nie mają określonego celu praktycznego (potencjalnego wykorzystania), a jedynie służą wyjaśnieniu zjawisk i odkryciu nowych zależności - przykładem mogą być badania nad nowoodkrytym białkiem produkowanym przez komórki dendrytyczne; Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 1/6

2 badania naukowe stosowane - mają określony cel, czyli próbę implementacji wyników uzyskanych z badań podstawowych w praktyce, czyli np. utworzenie leku blokującego wydzielanie białka X produkowanego przez komórki dendrytyczne, które prowadzi do wystąpienia rzadkiej choroby autoimmunologicznej; badania naukowe wdrożeniowe - są to badania, które polegają na opracowaniu sposobów i technik wdrożenia wyników badań w codziennym życiu, w skrócie - przeniesienie wyników z laboratoriów do fabryk. Warto jeszcze zapoznać się z pojęciami często wykorzystywanymi w odniesieniu do badań naukowych w medycynie: badania retrospektywne, czyli oparte na danych przeszłych (dokumentacji medycznej, rocznikach statystycznych, aktach zgonu, wywiadach z pacjentem); badania prospektywne, czyli oparte na przyszłych obserwacjach, z których uzyskamy dane (np. ocena stanu piersi po radioterapii za 3 i 5 lat podczas badań kontrolnych); punkt końcowy, czyli określona zmiana w stanie zdrowia (np. progresja nowotworu, remisja białaczki, ustąpienie objawów reumatoidalnego zapalenia stawów) mogąca zajść u osoby uczestniczącej w badaniu, której wystąpienie albo niewystąpienie może się wiązać z ekspozycją na określony czynnik lub interwencję. Badania naukowe w medycynie W związku ze szczególną specyfiką badań naukowych medycznych (nierozerwalnie związanych z etyką) w praktyce częściej stosuje się podział na badania obserwacyjne i eksperymentalne (rys. 1) Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 2/6

3 Rys. 1. Podział badań naukowych w medycynie. Źródło: Opracowanie własne na podstawie: J. Mrukowicz. Podstawy evidence based medicine (EBM), czyli o sztuce podejmowania trafnych decyzji w opiece nad pacjentami. [w]: [dostęp elektroniczny w dniu r.] I. Badania obserwacyjne, czyli takie, w którym jest analiza wybranej grupy (np. pacjentów zażywających lek X), opisanie jej lub wyciągnięcie wniosków. Nie bada się w niej takich rzeczy, jak bezpieczeństwo lub skuteczność danego postępowania medycznego, a jedynie analizuje jego efektywność. Czym różni się skuteczność od efektywności [2]? Dla większości ludzi są to synonimy. W badaniach naukowych operuje się trzema angielskimi słowa rozpoczynającymi się na,,eff..", które, mimo podobnego brzmienia oznaczają zupełnie co innego! Są to: effectiveness (czyli efektywność), efficacy (czyli skuteczność), efficiency (czyli wydajność). Czytając artykuły naukowe często nie zwracamy uwagi na różnice. Skuteczność odnosi się do uzyskania zamierzonego efektu (np. remisji białaczki) w idealnych warunkach laboratoryjnych lub innych warunkach kontrolowanych (ściśle kontrolowanych - np. podczas regularnych wizyt wymuszonych protokołem badania). Efektywność to sprawdzenie, jak nasza badana interwencja sprawdza się w praktyce w określonych warunkach (np. populacji polskiej w wieku lat). Najprościej wytłumaczyć to na obrazowym przykładzie kontroli reumatoidalnego zapalenia stawów. W badaniach klinicznych z randomizacją okazało się, że nowy lek X pozwala na osiągnięcie remisji choroby u 85% pacjentów, co jest bardzo dobrym wynikiem. Po udanej rejestracji leku został on wprowadzony na rynek. Lekarze zaobserwowali, że u większości pacjentów jednak nie udaje się osiągnąć remisji objawów choroby - reumatoidalne zapalenie stawów pozostawało niekontrolowane. Co się stało? Przecież w badaniu klinicznym osiągano zgoła odmienne wyniki! Po przeprowadzeniu badań obserwacyjnych na wybranej populacji chorych zidentyfikowano źródło problemu. Lek X powinien być podawany w formie podskórnej trzy razy dziennie w regularnych odstępach czasu. Część pacjentów myliła się w dawkowaniu, zapominając o wykonaniu jednej lub dwóch iniekcji, bądź też znajdowała się w warunkach, które uniemożliwiały im wykonanie zastrzyku. Dodatkowo grupa chorych świadomie rezygnowała z przyjmowania dawek leku w związku z działaniem niepożądanym leku - bolesnością w miejscu iniekcji utrzymującą się kilkadziesiąt minut po jej wykonaniu. W czasie trwania badania klinicznego takie sytuacje nie następowały - wszystko odbywało się zgodnie z protokołem i pod kontrolą badaczy. Wniosek był prosty: lek X posiada udowodnioną kliniczne skuteczność, jednakże terapia tą substancją jest nieefektywna. Badania obserwacyjne dzielą się na kilka rodzajów i większość z nich jest szeroko stosowana w medycynie. Pierwszą podgrupą są badania opisowe. Zaliczamy tutaj niezwykle popularne opisy przypadków. Są to szczegółowe raporty na temat objawów, wyników, diagnostyki, leczenia i uzyskanego efektu w przypadku specyficznego pacjenta. Przypadek taki powinna cechować wyjątkowość [3], np. wykorzystanie innowacyjnej metody leczenia (nieopisanej nigdzie wcześniej w tym zastosowaniu), występowanie niezwykłych objawów (np. teoretyczna piorunująca niewydolność wątroby spowodowana mutacją wirusa odpowiedzialnego za inne schorzenie), ujawnienie się rzadkich powikłań leczenia (np. chorób autoimmunologicznych po napromienianiu Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 3/6

4 obszaru ciała), rzadkich odmienności anatomicznych u pacjenta, itp. Obecnie część czasopism medycznych nie dopuszcza opisu przypadku do druku lub selekcjonuje jedynie te, które cechuje niezwykła rzadkość/wyjątkowość sytuacji klinicznej. Innym rodzajem badania opisowego jest seria przypadków [4], w której badacz prezentuje grupę pacjentów poddanych podobnej interwencji (np. osób leczonych na rzadki nowotwór jednym rodzajem chemioterapii), jednak bez formułowania tezy badawczej. Tego rodzaju badanie obarczone jest dużym ryzykiem błędu (bias) podważającym wiarygodność naukową uzyskanych wniosków. Badania przekrojowe opisowe dotyczą określania rozpowszechnienia danej choroby lub zachowania w przekroju całej populacji. Takie badanie jest podstawowym narzędziem w epidemiologii - określa się np. częstość występowania próchnicy zębów w całej populacji, lub zjawisko zdrowotne - szczotkowanie zębów dwa razy dziennie. Ten rodzaj badania jest stosunkowo prosty do wykonania, jednak uzyskane wyniki nie analizują w żaden sposób powiązań przyczynowo-skutkowych - pozwalają jedynie na sformułowanie hipotez. Od badań opisowych wiarygodniejsze są badania analityczne. Jeżeli badacz prospektywnie (czyli wtedy, gdy myśli o uzyskaniu wyników w przyszłości) oceni dwie grupy (określane jako kohorty) pod kątem wystąpienia założonego punktu końcowego, z których w jednej zadziałał dany czynnik, a w drugiej nie, to takie badanie będzie nosiło nazwę badania kohortowego [6]. Przykładem mogą być dwie grupy chorych z odmiennym narażeniem na czynnik (palenie papierosów) i punkt końcowy - występowanie zespołu jelita drażliwego. Taki rodzaj badań cechuje duża wiarygodność naukowa, jednak istotną wadę stanowi kosztu (duża populacja, długoterminowe badania kontrolne, konieczność stosowania jednolitych standardów) i niska przydatność w rzadkich jednostkach chorobowych. Może też nastąpić sytuacja odwrotna - poszukuje się związku między daną ekspozycją a wystąpieniem określonego punktu końcowego, dokonując retrospektywnego porównania ekspozycji (odsetka narażonych) w grupie osób, u których punkt końcowy wystąpił, z ekspozycją w dobranej grupie osób kontrolnych, u których punkt końcowy nie wystąpił [6]. Jest to wtedy badanie kliniczno-kontrolne. Przykład to badanie analityczne grupy chorych z rzadkim nowotworem skóry. Bada się ekspozycję na określony czynnik (np. związek chemiczny Z), a następnie porównuje ekspozycją na związek Z w skrupulatnie dobranej grupie kontrolnej. Tego rodzaju badania mają szczególne zastosowanie w określaniu etiologii rzadkich chorób i nie generują dużych kosztów, jednakże występują trudności ze zbieraniem dokładnych informacji na temat narażenia. Badania przekrojowego dwóch grup nie należy mylić z epidemiologicznym badaniem przekrojowym opisowym. W tym przypadki ekspozycję na czynnik (spożywanie czerwonego mięsa) oraz wystąpienie punktu końcowego (np. raka piersi) ocenia się w jednym punkcie czasowym (np. grupa kobiet jedzących czerwone mięso częściej niż 2 razy w tygodniu i nie jedzący takich ilości czerwonego mięsa a występowanie wśród nich raka piersi). II. Badania eksperymentalne są podstawowym narzędziem stosowanym w medycynie opartej na dowodach. Ocenia się w nich skutek, skuteczność lub bezpieczeństwo wywołanej interwencji medycznej poprzez obiektywnie mierzalne dane [7]. Taką interwencją może być np. podanie nowego leku w obecnie nieuleczalnej rzadkiej białaczce, zastosowanie nowej metody obrazowania stwardnienia rozsianego, bądź też wyposażenie pacjenta w innowacyjną protezę ręki z możliwością wykonywania ruchów palców Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 4/6

5 Najważniejszym pojęciem związanym z eksperymentami medycznymi jest randomizacja. Lekarze zainteresowani nauką często posługują się argumentem, że,,w randomizowanym badaniu klinicznym udowodniono..." na podparcie słuszności poddawania pacjenta wybranej interwencji lub odstąpienia od niej (np. usuwania ogniska pierwotnego nowotworu w chorobie przerzutowej). Randomizacja (ang. random - losowy) oznacza losowy przydział pacjentów do grupy badanej i kontrolnej ze spełnieniem warunku, iż do każdej z grup istnieje jednakowa szansa dostania się. Po co przeprowadzać randomizację? Jednym z jej celów jest uzyskanie dwóch grup podobnych pod względem czynników demograficznych (np. wieku, płci) oraz czynników zakłócających (znanych i nieznanych - jednym z najczęstszych czynników zakłócających jest palenie papierosów) [5]. Należy sobie wyobrazić, że badanie kliniczne ma na celu ocenę skuteczności stosowania przeciwciała monoklonalnego ABC w raku gruczołu krokowego z przerzutami do kości. Niektórzy z pacjentów piją alkohol, zaś część to abstynenci. Bez wykonania randomizacji do grupy badanej mogliby trafić pacjenci pijący alkohol, natomiast do kontrolnej abstynenci. Po czterech cyklach terapii obserwujemy efekty podawania ABC. Co się okazało? Nie wykazano skuteczności. A może wynik mógłby być inny, gdyby to pacjenci pijący alkohol byli grupą kontrolną, a osoby nie stosujące tej używki w grupie badanej? Tego nie wiemy i nie znamy potencjalnego wpływu alkoholu na skuteczność przeciwciała ABC, jednak celem badania nie jest ustalenie takiego powiązania. Chcąc wyeliminować potencjalne różnice w wynikach spowodowane spożyciem etanolu dokonuje się randomizacji. Czy można w inny sposób wyeliminować wpływ czynników zakłócających? Bazując na poprzednim przykładzie trudno sobie wyobrazić, by do badania kwalifikowano jedynie abstynentów, ale w innych sytuacjach możliwa jest implementacja restrykcji [5]. Restrykcja to kwalifikowanie do badania tylko takich osób, u których występuje dana cecha. Może nią być np. nieobecność drugiej choroby nowotworowej w ciągu ostatnich 5 lat. Czy to już wszystko? Czy badanie kliniczne z randomizacją (przeprowadzone według wszystkich reguł sztuki) jest królem królów w zakresie wiarygodności dostarczanych danych? Jeżeli przyznamy mu tytuł królewski, to w takim razie na określenie,,cesarza" zasługują metaanalizy i przeglądy systematyczne. Czym jest przegląd systematyczny? Gdy dotyczy on powszechnego problemu klinicznego, to uwagę przykuwa bardzo rozbudowana bibliografia i ilość odniesień do literatury. Przegląd systematyczny to jakościowy przegląd i podsumowanie wszystkich badań oraz publikacji dotyczących badanego problemu klinicznego z określonym wcześniej systemem wyszukiwania, kryteriami kwalifikacji, oceną jakości znalezionych badań i walidacją uzyskanych wyników przez drugiego badacza. W takim razie czym przegląd systematyczny różni się od metaanalizy? Na pierwszy rzut metaanaliza to zbiór dziwnie wyglądających słupków, wykresów i diagramów. Tak naprawdę, jest potężną, statystyczną analizą ilościową dostępnych danych na temat wybranego problemu klinicznego (założenia podobne do przeglądu systematycznego, dodatkowo wzbogacone o identyczne lub podobne interwencji i takie same punkty końcowe). Wyniki są prezentowane w postaci Wartościowość metaanalizy jest tak duża, ponieważ pozwala ona na znacznie dokładniejszą ocenę wpływu danego czynnika oraz poszerzyć wnioski o inne populacje. Pozwala ona rozwiązać Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 5/6

6 problem kliniczny, wokół którego toczone są zacięte dyskusje przeciwników i zwolenników. Wśród metaanaliz należy wyróżnić podtyp o szczególnie dużej wartości, czyli metaanalizę opartą o analizę indywidualnych przypadków pacjentów. Jak to działa i dlaczego jest tak trudne do wykonania? Wymaga to nawiązania współpracy pomiędzy wszystkimi badaczami (na całym świecie), których publikacje spełniają kryteria włączenia do metaanalizy i przesłania wszystkich baz danych pacjentów wraz z wynikami oraz protokołów poszczególnych badań w celu stworzenia jednej dużej bazy pacjentów dotyczących tego samego problemu klinicznego (w uproszczeniu). Brzmi kosmicznie? Do tego dochodzą jeszcze problemy z ujednoliceniem formatów zapisu, jednostek, nazw leków, stosowanych w różnych krajach procedur... syzyfowa praca. Oczywiście jeszcze dochodzi wytężona praca statystyków. Ale efekt jest olśniewający - otrzymuje się wyniki oparte na surowych danych z kilku populacji (tworzących zwykle ogromną bazę) o ogromnej wartości dla praktyki klinicznej. Na zakończenie - co tak naprawdę jest najważniejsze? Zwykle hierarchię wartości dowodów naukowych uzyskanych z badań przedstawia się w następujący sposób: Poziom dowodu naukowego 1A 1B 2A 2B 2C 3 4 Tab. 1. Poziomy dowodu naukowego Źródła Przegląd systematyczny (metaanaliza) randomizowanych badań klinicznych z wynikami z indywidualnych badań. Badanie kliniczne z randomizacją dobrej jakości. Przegląd systematyczny badań kohortowych lub serii przypadków z wynikami indywidualnych badań. Randomizowane badania kliniczne gorszej jakości lub badanie kohortowe lub seria przypadków Badania opisowe. Badania kohortowe lub serie przypadków niskiej jakości. Opinie grup ekspertów lub powszechnie przyjęte postępowanie. Źródło: Opracowanie własne na podstawie: [dostęp elektroniczny w dniu r.] Tak naprawdę najistotniejsza jest umiejętność podstawowego rozeznania się w rodzajach badań naukowych w medycynie i zdolność do wyselekcjonowania tych, które dotyczą mojego problemu i dostarczają najlepszych dostępnych w danej chwili dowodów. Nie należy od razu zrażać się do opisów przypadków - zawsze mogą wnieść wartościowe informacje. Ważne jest by czytać i czytać ze zrozumieniem Activeweb Medical Solutions. Wszelkie prawa zastrzeżone. str. 6/6