Czynniki prognostyczne w przewlek³ej bia³aczce limfatycznej B-komórkowej

Transkrypt

1 Wspó³czesna Onkologia (2003) vol. 7; 7 ( ) B-komórkowa stanowi ok proc. wszystkich bia³aczek u doros³ych oraz jest najczêstsz¹ postaci¹ bia³aczki wystêpuj¹c¹ na zachodniej pó³kuli. Ka dego roku w Stanach Zjednoczonych Ameryki Pó³nocnej rozpoznaje siê ok. 12 tys. nowych zachorowañ. W 90 proc. przypadków zachorowania dotycz¹ osób w wieku powy ej roku ycia, a mê - czyÿni choruj¹ dwukrotnie czêœciej ni kobiety. Systemy klasyfikacji klinicznej choroby zaproponowane oko³o æwieræ wieku temu przez Rai a i Binet a s¹ przydatne dla oceny stopnia zaawansowania procesu nowotworowego. Ich przydatnoœæ przy podejmowaniu decyzji terapeutycznych jest jednak ostatnio kwestionowana z powodu bardzo zró nicowanego przebiegu choroby u poszczególnych pacjentów z t¹ sam¹ rozleg³oœci¹ procesu nowotworowego. Z tego powodu poszukuje siê nowych czynników prognozuj¹cych przebieg schorzenia w indywidualnych przypadkach. W ostatnich latach wyodrêbniono nowe czynniki rokownicze. Nale ¹ do nich: aktywnoœæ dehydrogenazy kwasu mlekowego (LDH), stê enie β 2 -mikroglobuliny, aktywnoœæ kinazy tymidynowej, zawartoœæ rozpuszczalnego receptora CD23 i CD44, stopieñ ekspresji CD38 na komórkach bia- ³aczkowych, stan regionu zmiennego genu dla ³añcucha ciê kiego immunoglobulin oraz ekspresja ZAP- 70 na komórkach bia³aczkowych. Tak e obecnoœæ anomalii cytogenetycznych jest wa nym czynnikiem rokowniczym. U osób z delecj¹ 11q lub z delecj¹ 17p dochodzi do szybkiej progresji choroby. Pacjenci ci tak e Ÿle odpowiadaj¹ na stosowane leczenie, a œredni czas ycia jest stosunkowo krótki w porównaniu do chorych, którzy nie wykazuj¹ anomalii cytogenetycznych lub jedynie delecjê 13q. Analiza wyników wymienionych badañ umo liwia aktualnie wyodrêbnienie chorych o wyj¹tkowo z³ym rokowaniu, a tym samym u³atwia podejmowanie decyzji o aktywnej terapii ju w chwili formu³owania rozpoznania. S³owa kluczowe: przewlek³a bia³aczka limfatyczna, czynniki ryzyka, stopieñ zaawansowania klinicznego. Czynniki prognostyczne w przewlek³ej bia³aczce limfatycznej B-komórkowej Prognostic factors in chronic lymphocytic leukaemia Krzysztof Lewandowski, Magdalena Matuszak Katedra i Klinika Hematologii i Chorób Rozrostowych Uk³adu Krwiotwórczego Akademii Medycznej w Poznaniu WPROWADZENIE Nowotwory wywodz¹ce siê z limfocytów B stanowi¹ najliczniejsz¹ grupê chorób limfoproliferacyjnych. Cechuje je ró norodny przebieg kliniczny, a tak e zmienna wra liwoœæ na leczenie. Od wielu lat podejmowane s¹ liczne próby klasyfikacji nieziarniczych ch³oniaków w oparciu o wyniki badania histopatologicznego zmienionych tkanek. Jednoczeœnie próbuje siê powi¹zaæ uzyskane dane z przebiegiem procesu chorobowego, a tak e rokowaniem odleg³ym. Odzwierciedleniem tych prób jest sformu³owanie w ostatnich 30 latach wielu systemów klasyfikacyjnych, takich jak m.in. klasyfikacja kiloñska, Rappaporta, Working Formulation, WHO czy te REAL. We wszystkich wymienionych systemach klasyfikacyjnych wyodrêbnia siê ch³oniaka limfocytowego, a tak e jego szczególn¹ postaæ przewlek³¹ bia- ³aczkê limfatyczn¹ (CLL). jest chorob¹ o bardzo zró nicowanym przebiegu klinicznym. W czêœci przypadków zaawansowanie choroby w chwili stawiania rozpoznania jest niewielkie, a w trakcie obserwacji nie stwierdza siê wyk³adników szybkiej progresji choroby nawet przez wiele lat. Przypadki te najczêœciej nie wymagaj¹ pocz¹tkowo tak e terapii. U niektórych pacjentów schorzenie ju od momentu rozpoznania ma charakter agresywny, prowadz¹c do zgonu w krótkim czasie [9, 11, 16]. Jak dotychczas nie uda³o siê ustaliæ optymalnego sposobu postêpowania terapeutycznego. Podejmowane s¹ próby indywidualizowania terapii, w zale noœci od stopnia zaawansowania klinicznego choroby, wieku oraz stanu ogólnego pacjenta. Próbuje siê tak e ustaliæ inne czynniki o charakterze prognostycznym, najlepiej oddaj¹ce przebieg choroby i rokowanie w poszczególnych przypadkach. Przyjmuje siê, e ok. 30 proc. chorych na przewlek³¹ bia³aczkê limfatyczn¹ nie wymaga leczenia. W grupie tej zgon jest najczêœciej niepowi¹zany z chorob¹ podstawow¹. Podobny odsetek pacjentów nie wymaga terapii w pocz¹tkowym okresie choroby, ze wzglêdu na stabilny przebieg choroby. U pozosta- ³ych chorych (równie ok. 30 proc.) przebieg procesu chorobowego od pocz¹tku jest agresywny. W przypadkach tych natychmiastowe wdro enie leczenia wydaje siê byæ niezbêdne [7, 8, 16]. W ostatnich latach dokona³ siê istotny postêp w rozumieniu patogenezy. Jednak e wyniki terapii za pomoc¹ dotychczas stosowanych metod nie s¹ zadowalaj¹ce. Z tego powodu poszukuje siê nowych

2 Wspó³czesna Onkologia (2003) vol. 7; 7 ( ) Chronic lymphocytic leukaemia (CLL) is the most frequent leukaemia in adults (about 20 30% of all leukemias in the Western world). In the United States, each year about 12,000 new cases are registered. In 90% of the cases the age at diagnosis is over years. The frequency of the disease is twice as high in males as compared to females. Chronic B-lymphocytyic leukaemia has a variable clinical course, from a very indolent form to a progressive one. Recently, new prognostic factors have been identified, i.e. serum markers such as LDH, thymidinkinase, β 2 -microglobulin, CD 23 and CD 44, IgvH gene status, expression of ZAP-70 and of the CD 38 antigen in neoplastic cells. The presence of cytogenetic abnormalities have also practical significance. In persons with 11q and 17p deletions a rapid progression of the disease is observed. The response to the treatment applied is also poor, with short survival time in comparison to patients without cytogenetic abnormalities or deletion of 17p only. Mentioned laboratory data, independently of Rai s and Binet s clinical staging systems, allowed to identify a group of patients with chronic lymphocytic leukaemia with unfavourable outcome of the disease, which should be intensively treated immediately after diagnosis. Key words: chronic lymphocytic leukaemia, risk factors, clinical stage. czynników prognostycznych u³atwiaj¹cych podejmowanie w³aœciwych decyzji terapeutycznych. B-komórkowa jest schorzeniem nowotworowym o charakterze akumulacyjnym, w którym dochodzi do gromadzenia d³ugo yj¹cych limfocytów we krwi, szpiku i obwodowych narz¹dach limfatycznych. Pod wzglêdem klinicznym charakteryzuje siê ona zwiêkszeniem bezwzglêdnej liczby limfocytów we krwi obwodowej, zajêciem szpiku, postêpuj¹cym powiêkszeniem wêz³ów ch³onnych, w¹troby i œledziony. Wskutek zak³ócenia interakcji komórkowych dochodzi tak e do upoœledzenia odpornoœci komórkowej i humoralnej. Rozpoznanie przewlek³ej bia³aczki limfatycznej opiera siê na stwierdzeniu obecnoœci monoklonalnej populacji limfocytów krwi obwodowej w iloœci >5 000/ul, infiltracji szpiku kostnego komórkami limfoidalnymi (>30 proc. komórek j¹drzastych szpiku) o bardzo charakterystycznym immunofenotypie (CD5+, CD19+, CD20+, FMC7-, CD23+) z jednoczesn¹ koekspresj¹ CD5 i CD19. Opinie dotycz¹ce koniecznoœci pobierania wêz³a ch³onnego z ocen¹ histopatologiczn¹ w przypadkach typowych s¹ rozbie ne [4]. CZÊSTOŒÆ WYSTÊPOWANIA B-CLL W POPULACJI OGÓLNEJ B-komórkowa stanowi ok proc. wszystkich bia³aczek u doros³ych oraz jest najczêstsz¹ postaci¹ bia³aczki wystêpuj¹c¹ na zachodniej pó³kuli. Ka dego roku w Stanach Zjednoczonych Ameryki Pó³nocnej rozpoznaje siê ok. 12 tys. nowych zachorowañ. W krajach Europy Zachodniej przewlek³a bia³aczka limfatyczna B-komórkowa stanowi proc. wszystkich bia³aczek. W krajach azjatyckich chorobê tê spotyka siê znacznie rzadziej (5 10 proc. przypadków wszystkich bia³aczek). W 90 proc. przypadków zachorowania dotycz¹ osób w wieku powy ej roku ycia. Czêstoœæ wystêpowania B-komórkowej linearnie wzrasta z ka d¹ dekad¹, pocz¹wszy od 40. roku ycia. Mê czyÿni choruj¹ 2-krotnie czêœciej (1,0 do 4,7 razy czêœciej) ni kobiety, a œredni wiek chorych w czasie rozpoznania wynosi ok. 65 lat [13]. PRZE YCIE Przeciêtny czas prze ycia od rozpoznania przewlek³ej bia³aczki limfatycznej B-komórkowej do zgonu pacjenta wynosi 5 8 lat. Obserwuje siê jednak bardzo znacz¹ce ró nice w prze yciu u poszczególnych chorych. Œredni okres prze ycia w zaawansowanych stadiach procesu chorobowego wynosi poni- ej 2 lat. W grupie pacjentów m³odszych, poni ej 50. roku ycia, leczonych lekami alkiluj¹cymi obserwuje siê skrócenie przewidywanego czasu prze ycia o 19 lat w porównaniu ze zdrow¹ populacj¹ [3, 16]. OBJAWY KLINICZNE, ZMIANY W BADANIACH LABORATORYJNYCH, STADIA KLINICZNE WG BINETA, RAI W 1975 r. Rai i wsp. zaproponowali system klasyfikacyjny umo liwiaj¹cy ocenê zaawansowania klinicznego B-komórkowej (tab. 1.) [2, 16]. Niezale nie, w roku 1981 Binet i wsp. zaproponowali odmienny system oceny zaawansowania choroby, oparty na ocenie liczby zajêtych grup wêz³owych, stê enia hemoglobiny i liczby p³ytek krwi (tab. 2.) [2, 16]. CZYNNIKI PROGNOSTYCZNE Kliniczna klasyfikacja przewlek³ej bia³aczki limfatycznej B-komórkowej, uwzglêdniaj¹ca czynniki prognostyczne, zosta³a zaproponowana ponad 25 lat temu przez Raia i wsp. oraz Bineta i wsp. Oba systemy klasyfikacyjne oparte zosta³y na parametrach biologicznych, a tak e klinicznych objawach choroby. Do dnia dzisiejszego s¹ one przydatne dla oceny zaawansowania choroby i u³atwiaj¹ podejmowa-

3 Czynniki prognostyczne w przewlek³ej bia³aczce limfatycznej B-komórkowej 473 nie decyzji leczniczych. Umo liwiaj¹ tak e porównanie skutecznoœci ró nych metod terapii w okreœlonych stadiach zaawansowania procesu chorobowego. Pomimo niew¹tpliwej przydatnoœci praktycznej obarczone s¹ tak e wadami. Najwa niejsz¹ z nich s¹ znaczne ró - nice w przebiegu choroby oraz wra liwoœci na leczenie w indywidualnych przypadkach. Oba systemy nie pozwalaj¹ na wyodrêbnienie pacjentów, którzy z du ym prawdopodobieñstwem bêd¹ mieli progresjê procesu chorobowego, a tak e tych, u których choroba bêdzie mia³a charakter stabilny. Znacznym ograniczeniem przydatnoœci wymienionych systemów klasyfikacyjnych jest równie to, i nie uwzglêdniaj¹ one masy guza, odmiennoœci biologicznej nowotworu oraz przyczyny cytopenii. Mo e to rzutowaæ na b³êdn¹ klasyfikacjê zaawansowania zmian chorobowych i uzyskiwane wyniki leczenia [1, 10, 16]. Od chwili wprowadzenia systemów klasyfikacji klinicznej Rai i wsp. oraz Binet i wsp. nieustannie podejmowane s¹ wysi³ki w celu identyfikacji nowych czynników prognostycznych w przewlek³ej bia³aczce limfatycznej. Wydaje siê, e niezale n¹ wartoœæ prognostyczn¹ maj¹: liczba limfocytów we krwi obwodowej, stopieñ nacieczenia szpiku kostnego, odsetek atypowych komórek limfoidalnych krwi obwodowej oraz czas zdwojenia liczby limfocytów. Parametry te s¹ stosunkowo proste do okreœlenia, ³atwe do oceny w ka dym laboratorium i stanowi¹ wartoœciowe uzupe³nienie prognostyczne systemów klasyfikacji zaawansowania choroby [1, 4, 7]. W ostatnich latach zidentyfikowano szereg nowych czynników prognostycznych, których wartoœæ kliniczna systematycznie roœnie. Ju wkrótce mog¹ staæ siê one podstaw¹ podejmowania decyzji terapeutycznych. Wœród nich nale y wymieniæ niektóre markery surowicze, takie jak aktywnoœæ dehydrogenazy kwasu mlekowego (LDH), stê enie β 2 -mikroglobuliny, aktywnoœæ kinazy Tab. 1. Klasyfikacja zaawansowania klinicznego B-komórkowej wg Rai Okres Objawy Czas prze ycia 0 limfocytoza krwi obwodowej (>15 000/mm 3 ) >150 mies. i szpiku (>40 proc.) I limfocytoza jak w stadium 0 i powiêkszenie 100 mies. wêz³ów ch³onnych II limfocytoza jak w stadium 0 i powiêkszenie w¹troby 70 mies. i/lub œledziony i/lub powiêkszenie wêz³ów ch³onnych III limfocytoza jak w stadium 0 i niedokrwistoœæ 20 mies. (Hb <11 g/dl 6,83 mmol/l) IV limfocytoza jak w stadium 0 i ma³op³ytkowoœæ 20 mies. (Pt < /mm 3 ) tymidynowej, zawartoœæ rozpuszczalnego receptora CD23 i CD44. Wiêkszoœæ z wymienionych parametrów nie mo e byæ jednak stosowana w rutynowej praktyce hematologicznej z powodu trudnoœci w dostêpie do tych badañ [15]. Tak e obecnoœæ anomalii cytogenetycznych jest wa nym czynnikiem prognostycznym pacjentów chorych na przewlek³¹ bia³aczkê limfatyczn¹. U osób z delecj¹ 11q lub z delecj¹ 17p dochodzi do szybkiej progresji choroby. Pacjenci ci tak e Ÿle odpowiadaj¹ na stosowane leczenie, a œredni czas ycia jest stosunkowo krótki w porównaniu do chorych, którzy nie wykazuj¹ anomalii cytogenetycznych lub jedynie delecjê 13q. Jak dot¹d nie uda³o siê ustaliæ znaczenia prognostycznego innych aberracji cytogenetycznych, których obecnoœæ wykazano u chorych z przewlek³¹ bia³aczk¹ limfatyczn¹ [1, 4, 6]. W ostatnich latach dokona³ siê tak e prze³om w zrozumieniu biologii B-komórkowej. Wykazano, e w zale noœci od pochodzenia bia³aczkowych limfocytów B o fenotypie CD5+ mo na wyodrêbniæ 2 postacie choroby. Ich identyfikacjê umo - liwia ocena regionu zmiennego genu dla ³añcucha ciê kiego immunoglobulin IgH (IgvH). I tak typ I (przedzarodkowy) choroby cechuje siê wystêpowaniem niezmutowanego genu dla ciê kich ³añcuchów, a typ II (pozazarodkowy) obecnoœci¹ zmutowanego regionu zmiennego dla ³añcucha ciê kiego immunoglobulin. Obecnoœæ typu I powi¹zana jest z gorszym rokowaniem w porównaniu z typem II. Pacjenci z niezmutowanym genem IgvH maj¹ zwykle bardziej zaawansowany okres kliniczny choroby w chwili rozpoznania. Dodatkowo wystêpuj¹ u nich niekorzystne defekty cytogenetyczne. W przypadkach tych szybciej wymagane jest w³¹czenie terapii, a czas ca³kowitego prze ycia jest wyraÿnie krótszy [1, 16]. Tab. 2. Klasyfikacja zaawansowania klinicznego B-komórkowej wg Bineta Okres Objawy Czas prze ycia A < ni 3 powiêkszone grupy wêz³owe zajête >120 mies. przez proces nowotworowy; bez niedokrwistoœci (Hb 6,21 mmol/l, 10 g/dl) i ma³op³ytkowoœci B 3 powiêkszone grupy wêz³owe zajête przez 60 mies. proces nowotworowy; bez niedokrwistoœci (Hb 6,21 mmol/l, 10 g/dl) i ma³op³ytkowoœci C niedokrwistoœæ (Hb <6,21 mmol/l 10 g/dl) i/lub 24 mies. ma³op³ytkowoœæ (Pt < /mm 3 )

4 474 Wspó³czesna Onkologia Tab. 3. Nowe czynniki prognozuj¹ce przebieg procesu chorobowego u pacjentów z przewlek³¹ bia³aczk¹ limfatyczn¹ [1] Czynnik rokowniczy Korzystne Niekorzystne rokowanie rokowanie okres zaawansowania klinicznego wg Bineta A B, C wg Rai 0 I, II, III, IV infiltracja szpiku kostnego w ocenie trepanobioptatu naciek niedyfuzyjny naciek dyfuzyjny cytologicznej 80 proc. limfocytów >80 proc. limfocytów leukocytoza 50 x 10 9 /l >50 x 10 9 /l odsetek prolimfocytów we krwi obwodowej 10 proc. >10 proc. czas podwojenia liczby limfocytów <12 mies. 12 mies. markery surowicze prawid³owe podwy szone aktywnoœæ dehydrogenazy kwasu mlekowego (LDH) stê enie β 2 -mikroglobuliny aktywnoœæ kinaza tymidynowa limfocytów ekspresja CD23 na komórkach bia³aczkowych aberracje cytogenetyczne kariotyp prawid³owy Del (11q) izolowana del (13q) Del (17p) ekspresja CD38 na komórkach bia³aczkowych 30 proc. >30 proc. stan regionu zmiennego genu dla ³añcucha ciê kiego immunoglobulin (IgvH) zmutowany niezmutowany ekspresja ZAP-70 na komórkach bia³aczkowych niska (<20 proc.) wysoka (>20 proc.) Pacjenci z przewlek³¹ bia³aczk¹ limfatyczn¹ ze zmutowanym genem IgvH w chwili stawiania rozpoznania s¹ zazwyczaj we wczesnym stadium zaawansowania klinicznego choroby wg klasyfikacji Rai lub Bineta. Czêsto stwierdza siê u nich wystêpowanie delecji 13q14, a tak- e nieobecnoœæ zmian w zakresie genu supresorowego p53. Chorzy ci nie wymagaj¹ zazwyczaj natychmiastowego rozpoczêcia terapii, a ich ca³kowite prze ycie jest wzglêdnie d³ugie. Dotychczasowe badania potwierdzaj¹ rokownicze znaczenie obecnoœci mutacji genu IgvH u pacjentów z przewlek³¹ bia- ³aczk¹ limfatyczn¹ [16]. Niestety, szersze stosowanie tego testu w praktyce klinicznej jest trudne, z powodu wysokiego kosztu badania i ograniczonej dostêpnoœci. Wed³ug niektórych autorów u chorych na przewlek³¹ bia³aczkê limfatyczn¹ znaczenie prognostyczne ma równie obecnoœæ CD38 na komórkach bia³aczkowych. Sugeruje siê, e u pacjentów z ekspresj¹ <30 proc. rokowanie jest lepsze w porównaniu z grup¹ chorych z ekspresj¹ przekraczaj¹c¹ 30 proc. [14]. Okaza³o siê jednak, e ekspresja CD38 zmienia siê w trakcie przebiegu choroby nie wykazuj¹c zwi¹zku z progresj¹ procesu nowotworowego. Dane dotycz¹ce korelacji pomiêdzy obecnoœci¹ CD38 a wystêpowaniem mutacji w obrêbie regionu zmiennego genu ³añcucha ciê kiego immunoglobulin (IgvH) s¹ jednak rozbie ne. Okaza³o siê bowiem, e u czêœci pacjentów ekspresja zmienia siê w czasie, niezale nie od postêpu procesu chorobowego i stanu IgvH. Podobnej zale noœci nie wykazano tak e w odniesieniu do zwi¹zku CD38 i aktywnoœci kinazy tymidynowej w surowicy krwi [16]. W przewlek³ej bia³aczce limfatycznej w komórkach pamiêci (limfocyty B) wykazano obecnoœæ specyficznego profilu ekspresji genów (GEP gene expressing profile). Stwierdzono tak e, e GEP jest niezale ny od obecnoœci mutacji IgvH. Wyj¹tek stanowi niewielka podgrupa genów, ³¹cznie z ZAP- 70, IM i genem lektyny typu C, która jest powi¹zana z obecnoœci¹ zmutowanego allelu genu IgvH [1, 11, 16]. Bia³ko ZAP-70 jest silnie eksponowane na powierzchni komórek CLL w przypadku nieobecnoœci mutacji genu IgvH [5, 9, 12]. U chorych z mutacj¹ genu poziom ekspresji ZAP-70 jest ledwie wykrywalny. Ekspresjê bia³ka ZAP-70 mo na oceniæ stosuj¹c metodê Western Blott, metodê immunohistochemiczn¹, a tak e okreœliæ metod¹ cytometrii przep³ywowej. Zauwa ono tak e, e zwiêkszona ekspresja ZAP-70 jest powi¹zana z szybk¹ progresj¹ choroby, skróceniem œredniego czasu prze ycia pocz¹tkowego i to niezale nie od pocz¹tkowego stopnia zaawansowania klinicznego [1, 5, 7, 12, 17]. Przeciwnie do ekspresji CD38, ekspresja ZAP-70 nie zmienia siê w czasie trwania choroby (Crespo NEJM 2003). Listê nowych i starych czynników prognostycznych, u³atwiaj¹cych podejmowanie decyzji terapeutycznych u chorych na przewlek³¹ bia³aczkê limfatyczn¹ przedstawiono w tab. 3. W posumowaniu nale y podkreœliæ, e w ostatnich latach dokona³ siê istotny postêp w zrozumieniu biologii, a tak e poznaniu czynników determinuj¹cych przebieg procesu chorobowego. Identyfikacja nowych czynników progno-

5 Czynniki prognostyczne w przewlek³ej bia³aczce limfatycznej B-komórkowej 475 stycznych pozwala aktualnie na wyodrêbnienie grupy chorych o wyj¹tkowo z³ym rokowaniu i podjêcie aktywnych metod terapii ju w chwili formu³owania rozpoznania. PIŒMIENNICTWO 1. Monserrat E, Gine E, Bosch F. Redefining prognostic elements in chronic lymphocytic leukemia. Hematol J 2003; 4 (suppl. 3): Dmoszyñska A i wsp. Leczenie rozrostowych chorób hematologicznych. Red. A. Dmoszyñska. Wyd Folium, Lublin 2002; Pluta A, Dudziñski M, Gutkowski K, Pluta A. Bia³aczka limfatyczna B-komórkowa: rokowanie i leczenie z uwzglêdnieniem grupy m³odych chorych. Acta Haematol Pol 2002; 33, 1: Kay NE, Hamblin TJ, Jelinek DF, et al. Chronic Lymphocytic Leukemia. American Society of Hematology. Hematology 2002; Ferrarini M, Mangiola M, Cutrona G, et al. Recent view on B-cell chronic lymphocytic leukemia pathophysiology. Hematologica 2003; 88 (suppl. 10): Castoldi GL, Cuneo A. Karyotype of chronic lymphocytic leukemia. Hematologica 2003; 88 (suppl. 10): Brugiatelli M, Mannina D, Neri S, et al. Recent update of prognosis and staging of chronic lymphocytic leukemia. Hematol 2003; 88 (suppl. 10): Polliack A. Current therapeutic options for supgroups of chronic lymphocytic leukemia. Planning risk-adapted treatment according to recognised prognostic factors. Hematologica 2003; 88 (suppl. 10): Terry J. Hamblin. CLL, how many diseases? Hematol J 2003; 4 (suppl. 3): Hallek M, Kuhn-Hallek I, Emmerich B. Prognostic factors in chronic lymphocytic leukemia. Leukemia 1997; 11 (suppl. 2): S Kanti R Rai, Nicholas Chiorazzi. Determining the clinical course and outcome in chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2003; 348; 18: Crespo M, Bosh F, Villamor N, et al. ZAP-70 expression as a surrogate for immunoglobin variable-region mutation in chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2003; 348; 18: Rupniewska ZM, Roliñski J. Rola domniemanego antygenu w etiopatogenezie przewlek³ej bia³aczki limfatycznej B-komórkowej. Acta Haematol Pol 2000; 31, 3: Roliñski J, Rupniewska ZM, W¹sik-Szczepanek E, et al. Preliminary analysis of CD27 and CD38 expression on B-CLL cell. Acta Haematol Pol 2001; 32 (suppl. 1): Robak T. The search for optimal treatment in chronic lymphocytic leukaemia. Acta Haematol Pol 2003; 34 (suppl. 1): Bosch F, Villamor N. ZAP-70 expression in chronic lymphocytic leukaemia: a new parameter for an old disease. Hematologica 2003; 88 (07): Wiestner A, Rosenwald A, Barry TS, et al. ZAP-70 expression identifies a chronic lymphocytic leukaemia subtype with unmutated immunoglobulin genes, inferior clinical outcome, ang distinct gene expression prolife. Blood 2003; 101: ADRES DO KORESPONDENCJI lek. med. Magdalena Matuszak magda_matuszak@go2.pl dr hab. med. Krzysztof Lewandowski krzysztof.lewandowski@sk1.am.poznan.pl Katedra i Klinika Hematologii i Chorób Rozrostowych Uk³adu Krwiotwórczego Akademia Medyczna ul. Szamarzewskiego Poznañ faks 0 (prefiks)