Prewencja alergii między unikaniem alergenów a tolerancją

Transkrypt

1 ARTYKUŁY POGLĄDOWE 175 Prewencja alergii między unikaniem alergenów a tolerancją Allergy prevention between allergen avoidance and tolerance RAFAŁ DOBEK 1, ANDRZEJ M. FAL 2 1 Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych i Alergologii 2 Katedra Zdrowia Publicznego, Zakład Alergologii, Akademia Medyczna we Wrocławiu Streszczenie Paradygmat postępowania w chorobach przewlekłych kładzie nacisk na opracowywanie programów profilaktycznych. W chorobach alergicznych tradycyjnie najwięcej uwagi poświęca się prewencji pierwotnej, nieco mniej profilaktyce wtórnej i trzeciorzędowej. W ujęciu tradycyjnym szczególne znaczenie miała minimalizacja ekspozycji alergenowej, a obecnie wytworzenie tolerancji na swoisty alergen. Rozwój choroby jest wynikiem interakcji genomu i czynników środowiskowych. Proces ten określa się mianem plastyczności fenotypowej, co oznacza, że ten sam genotyp może w zależności od otaczającego środowiska ujawnić się pod postacią odmiennych fenotypów. W konsekwencji stworzenie zaleceń profilaktycznych dla całej populacji jest niemal niemożliwe, gdyż taka sama interwencja może w niektórych subpopulacjach zapewnić ochronę, podczas gdy w innych spowodować nasilenie objawów choroby. W pracy dokonano przeglądu stanu wiedzy i wytycznych w zakresie prewencji pierwotnej, wtórnej i trzeciorzędowej ze zwróceniem uwagi na eliminację alergenów, narażenie na dym tytoniowy, warunki środowiska, elementy diety i metody wytwarzania tolerancji. Słowa kluczowe: alergia, prewencja pierwotna, prewencja wtórna, tolerancja alergenu Summary The paradigm of management in chronic diseases is in many cases focused on prophylactic programs. In allergic conditions most of the attention has been devoted to primary, less to secondary and tertiary prevention. The traditional attitude was to minimize allergen exposure. Currently we rather focus on inducing immunotolerance. Clinical phenotype, including disease severity, is a result of genotype and environmental factors interaction. This phenomenon is called phenotypic plasticity and results in the development of different phenotypes for the same genotype in other environmental conditions. In consequence, the preparation of universal prophylactic guidelines is almost impossible, since the same intervention may protect some, but harm other populations. The authors present a review of current knowledge on primary, secondary and tertiary prevention, including allergen elimination, tobacco smoke exposure, dietary interventions and tolerance induction. Key words: allergy, primary prevention, secondary prevention, allergen tolerance Alergia Astma Immunologia 2010, 15 (4): Przyjęto do druku: Adres do korespondencji / Address for correspondence Andrzej M. Fal Katedra Zdrowia Publicznego Akademia Medyczna im. Piastów Śląskich we Wrocławiu ul. Bartla 5, Wrocław, amfal@wp.pl W tworzeniu zaleceń profilaktycznych dla każdej choroby przewlekłej wyróżnia się trzy podstawowe poziomy prewencji: a) pierwotną (pierwszorzędową), adresowaną do osób zdrowych bez objawów klinicznych ani innych (np. immunologicznych) wskaźników choroby; b) wtórną (drugorzędową), dotyczącą osób z rozwiniętą chorobą (np. alergią), której celem jest ograniczenie progresji choroby (np. pojawieniu się kolejnych uczuleń); c) trzeciorzędową dla osób chorych, której celem jest złagodzenie objawów, zmniejszenie ryzyka powikłań, zapobieżenie inwalidztwu oraz poprawa jakości życia. W przypadku schorzeń alergicznych przez wiele lat prewencja pierwotna polegała przede wszystkim na unikaniu czynników ryzyka. Tradycyjnie zasadniczą interwencją było zmniejszenie ekspozycji na swoisty alergen [1]. W takim modelu dzieciom zalecano na przykład podawanie mieszanek hipoalergicznych, z jednoczesnym podjęciem działań zmierzających do zmniejszenia w pomieszczeniach stężenia niektórych alergenów, np. zarodników grzybów czy roztoczy kurzu domowego. Współcześnie pojawia się coraz więcej kontrowersji, czy eliminacja alergenów lub redukcja ekspozycji mogą obniżyć prawdopodobieństwo choroby alergicznej. Przeprowadzono w tym obszarze wiele interwencyjnych badań epidemiologicznych [2]. Wbrew oczekiwaniom, wyniki tych badań nie dały jednoznacznej odpowiedzi. Wytłumaczeniem tego jest tzw. plastyczność fenotypowa, czyli teza, że fenotyp

2 176 Alergia Astma Immunologia 2010, 15 (4): (np. wystąpienie lub nie jednostki chorobowej) jest efektem interakcji genotypu z czynnikami środowiskowymi. W efekcie identyczny genotyp może w odmiennych warunkach środowiskowych ujawniać różniące się fenotypy. Z kolei warunki środowiskowe mogą być przyczyną powstania identycznych lub podobnych fenotypów pomimo zupełnie odmiennego genotypu. W konsekwencji identyczna interwencja może spowodować odmienne skutki w zależności od genotypu pacjenta, a przy różnych czynnikach środowiskowych ten sam genotyp może chronić lub zwiększać ryzyko wystąpienia alergii. Dobrze udokumentowany przykład stanowi polimorfizm pojedynczego nukleotydu (single nucleotide polymorphism, SNP) dla CD14. Zambelli i Weiner opisali jedenastokrotny wzrost ryzyka astmy u osób rasy czarnej, będących homozygotami w zakresie allela T (TT), przy jednoczesnej wysokiej ekspozycji na endotoksynę kurzu domowego (house dust endotoxin, HDE), ale jednocześnie dziesięciokrotne zmniejszenie ryzyka w tym samym genotypie przy małej ekspozycji na HDE [3]. Przy tym samym SNP, w badaniu Simpsona i wsp., zaobserwowano wysokie ryzyko uczulenia u dzieci w 5. roku życia (genotyp CC przy niskiej ekspozycji na HDE), ale jednocześnie u dzieci o tym samym genotypie i bardzo wysokiej ekspozycji na HDE zmniejszone ryzyko rozwoju alergii i wyprysku atopowego [4]. Właśnie z powodu plastyczności fenotypowej w opracowywaniu wytycznych profilaktyki ważny jest dobór populacji, do której profilaktyka będzie adresowana. Zalecenia powinny być skrojone na miarę potrzeb danej subpopulacji, chociaż nie zawsze jest to możliwe. Szczególne zainteresowanie koncentruje się oczywiście na subpopulacjach o statystycznie zwiększonym genetycznym ryzyku wystąpienia alergii (rodzinne występowanie chorób alergicznych). Ryzyko wystąpienia choroby alergicznej wzrasta dwukrotnie, gdy w najbliższej rodzinie (rodzeństwo i rodzice) jest jedna chora osoba, i czterokrotnie, gdy są dwie takie osoby. Interwencje środowiskowe jako forma profilaktyki pierwotnej Zmniejszenie ekspozycji na roztocze kurzu domowego Ekspozycja na roztocze z rodzaju Dermatophagoides była od przeszło 40 lat uważana za czynnik ryzyka rozwoju chorób alergicznych. W badaniach epidemiologicznych stwierdzono, że w rejonach o największym występowaniu roztoczy zachorowalność na astmę u dzieci jest wysoka. Jednocześnie, u dzieci mieszkających na terenach górskich o niskim występowaniu roztoczy, nie obserwowano istotnego zmniejszenia zapadalności na astmę. W aspekcie profilaktyki pierwotnej prowadzone są badania nad zmniejszeniem ekspozycji na roztocze w pomieszczeniach. Badanie na wyspie Wight, rozpoczęte w 1990 r., wykazało, że dzieci z rodzin o wysokim ryzyku alergicznym, wychowane w radykalnie ograniczonej ekspozycji na roztocza, w wieku 8 lat rzadko mają świszczący oddech i zdecydowanie mniejsze ryzyko uczulenia na roztocze [10]. W badaniu SPACE (Study Prevention of Allergy in Children in Europe) podjęto próbę zapobiegania uczuleniu na roztocze i alergeny pokarmowe u niemowląt. Działania prewencyjne polegały na stosowaniu materacy pokrytych pokrowcem uniemożliwiającym przedostawanie się roztoczy. Kryterium włączenia do badania była alergia u co najmniej jednego z rodziców oraz dodatni test skórny punktowy lub podwyższone stężenie sige na roztocze D. pteronyyssiunus i D. farinae. Po roku obserwacji, w grupie objętej programem profilaktycznym, odsetek dzieci z alergią wynosił 6,21% w porównaniu do 10,65% w grupie kontrolnej [11]. Do badania MAAS (Manchester Allergy and Asthma Study) włączono 291 dzieci z grupy podwyższonego ryzyka (atopia u obojga rodziców). Zaobserwowano, u że dzieci w grupie objętej programem eliminacji roztoczy występowało mniejsze prawdopodobieństwo pojawienia się objawów ze strony układu oddechowego w 1. roku życia w porównaniu do grupy kontrolnej. Największe różnice dotyczyły ciężkich napadów duszności, liczby opakowań przepisywanych leków na astmę oraz epizodów duszności po wysiłkach fizycznych. Po ukończeniu 3. roku życia dzieci w grupie z prewencją wciąż miały mniej objawów, jednak odsetek uczulonych na roztocze zwiększył się [12]. W badaniu PIAMA (Prevention of the Incidence of Asthma and Mite Allergy) nie obserwowano istotnych korzyści klinicznych w 1. i 2. roku życia z ograniczenia ekspozycji na roztocze w zakresie objawów ze strony układu oddechowego, atopowego zapalenia skóry i stężenia całkowitego i swoistego IgE. Podobnie nie obserwowano żadnych istotnych różnic po ukończeniu przez dzieci 5. roku życia [13]. Analogiczne badania prowadzono pod kątem profilaktyki pierwotnej w zakresie alergii na zwierzęta domowe, a ich wyniki nie przyniosły spodziewanych korzyści. W związku z tym obecnie obowiązujące wytyczne nie podtrzymują roli zmniejszenia ekspozycji na roztocze jako metody prewencji pierwotnej. Odmiennie należy podchodzić do tego problemu w profilaktyce drugo- i trzeciorzędowej, w której jej skuteczność została udowodniona. Zmniejszenie ekspozycji na zarodniki grzybów pleśniowych Modyfikacja warunków wewnątrz pomieszczeń, jako jedna z metod prewencji, została potwierdzona w wielu badaniach. Najważniejsze interwencje obejmują prawidłową wentylację, utrzymywanie stałej wilgotności domów oraz usuwanie ewentualnych nalotów grzybiczych ze ścian. W badaniu SIDRIA, w grupie ponad dzieci i młodzieży, udowodniono, że wczesna duża ekspozycja na grzyby pleśniowe zwiększa liczbę i częstość epizodów świszczącego oddechu [14]. Palenie tytoniu W badaniu MAAS zaobserwowano, że palenie w czasie ciąży, w tym również palenie bierne, powoduje wzrost ryzyka rozwoju alergii inhalacyjnej. Wykazano, że noworodki matek palących w ciąży mają nieprawidłową odporność wrodzoną oraz zaburzenia odporności komórkowej [15]. Szczególnie zaburzone jest przekazywanie sygnałów za pośrednictwem TLR (toll-like receptors), które mają kluczowe znaczenie w nieswoistej odpowiedzi na czynniki infekcyjne i pełnią rolę regulatorową, hamując odpowiedź alergiczną. W efekcie osłabiona jest odporność na czynniki infekcyjne oraz ścieżka aktywacji Th1, co toruje drogę do nadmiernej aktywacji limfocytów Th2 i rozwoju schorzeń alergicznych [16].

3 Dobek R i wsp. Prewencja alergii między unikaniem alergenów a tolerancją 177 Związek palenia biernego z astmą i alergicznym nieżytem nosa Wpływ palenia biernego na astmę jest dobrze udokumentowany. Dzieci matek palących mają gorszą funkcję płuc i są predysponowane do świszczących zapaleń oskrzeli. Nie ma wątpliwości (uwzględniają to wszystkie wytyczne), że eliminacja dymu tytoniowego ze środowiska należy do podstawowych metod pierwotnej prewencji chorób alergicznych. W badaniu należącym do programu ISAAC, wykonanym na populacji w Singapurze, stwierdzono, że bierne narażenie na dym tytoniowy wiąże się ze zwiększonym ryzykiem alergicznego nieżytu nosa. Jednocześnie obserwowano zwiększenie częstości objawów astmy [17]. W innym badaniu epidemiologicznym we Francji stwierdzono, że u dzieci matek z alergią i jednocześnie palących występuje zwiększone ryzyko alergii na roztocze w stosunku do niepalących alergiczek [18]. Podobnej zależności jak dla dymu tytoniowego nie potwierdzono natomiast w odniesieniu do innych substancji drażniących, mogących znajdować się we wdychanym powietrzu. Stwierdzono jedynie dodatnią korelację pomiędzy ryzykiem rozwoju alergii a liczbą stosowanych w domu substancji chemicznych. Szczególne znaczenie mają: formaldehyd (ulatniający się z nowych mebli), a także farby i lakiery. Interwencje dietetyczne Liczne dowody przemawiają za karmieniem piersią jako preferowaną metodą żywienia noworodków i małych dzieci. Istnieją jednak wciąż kontrowersje, czy karmienie piersią może mieć znaczenie ochronne przed alergią. W wielu badaniach wykazano, ze dzieci karmione sztucznymi mieszankami mleka krowiego lub sojowego miały zwiększoną zachorowalność na atopowe zapalenie skóry i świszczące zapalenie oskrzeli. Badanie kohortowe wykonane w Niemczech w grupie dzieci potwierdziło, ze karmienie piersią ma działanie ochronne przed atopowym zapaleniem skóry (AZS) w porównaniu do żywienia mlekiem krowim [19]. W podobnych badaniach przeprowadzonych w Szwecji na grupie dzieci nie stwierdzono związku pomiędzy karmieniem piersią a modyfikacją ryzyka AZS [20]. W Australii w grupie dzieci stwierdzono, ze karmienie naturalne nie miało wpływu ani na wzrost, ani na zmniejszenie ryzyka zachorowania na astmę [21]. Po przeanalizowaniu wszystkich danych eksperci EAACI zalecają obecnie karmienie piersią jako jedyną metodę odżywiania przez pierwsze 6 miesięcy życia i co najmniej przez 4 miesiące jako profilaktykę chorób alergicznych, niezależnie od indywidualnego obciążenia rodzinnego. Jednocześnie nie zaleca się żadnej specjalnej diety dla matek karmiących. W przypadku konieczności zastosowania sztucznego pokarmu, dzieciom z grupy podwyższonego ryzyka, zaleca się stosowanie mieszanek hydrolizowanych. Po ukończeniu 4. miesiąca dzieci o podwyższonym ryzyku mogą być karmione podobnie jak dzieci nieobarczone ryzykiem [22]. Podobne stanowisko przyjęła American Academy of Paediatrics, rekomendując karmienie piersią co najmniej do ukończenia 6. miesiąca życia i zalecając matkom karmiącym unikanie spożywania orzechów i orzeszków ziemnych [23,24]. Wprowadzenie pokarmów stałych Wątpliwości budzi również kwestia, czy opóźnione wprowadzenie pokarmów stałych może mieć znaczenie ochronne. Przeprowadzona metaanaliza wskazuje, że wczesne wprowadzenie stałych pokarmów może zwiększać ryzyko wyprysku [24]. Nie ma jednak dowodów na związek takiego postępowania z innymi chorobami alergicznymi. W niedawno wykonanym badaniu kohortowym nie potwierdzono tezy, że wprowadzenie pokarmów stałych po 6 miesiącu życia ma wpływ na zapobieganie astmie i AZS [25]. Stanowisko EAACI zaleca, że należy unikać podawania pokarmów stałych w czasie pierwszych 6 miesięcy życia, a bezwzględnie podczas pierwszych 4 miesięcy [22]. Nieco dalej idzie American Academy of Paediatrics, stwierdzając, że dzieci o podwyższonym ryzyku rozwinięcia alergii nie powinny spożywać produktów z mleka krowiego do 12. miesiąca życia, jaja kurzego do 24. miesiąca oraz orzechów, orzeszków ziemnych, ryb i tzw. owoców morza co najmniej do 36. miesiąca. W przypadku pozostałych dzieci wszystkie pokarmy stałe mogą być wprowadzone po 6. miesiącu życia [23]. Warunki życia Szeroko dyskutowanym spostrzeżeniem jest występowanie subpopulacji o niższej zapadalności na choroby alergiczne w obrębie tego samego narodu (z założenia grupy o zbliżonym genomie). Istotne różnice obserwowano np. po połączeniu państw niemieckich [26,27]. Wśród subpopulacji wschodnich rejonów obserwowano początkowo mniejszą częstość występowania alergii, jednak w miarę upływu czasu wskaźniki zaczęły się wyrównywać. Była to jedna z obserwacji dobrze wpisujących się w teorię higieniczną rozwoju alergii. Po raz pierwszy sformułował ją w 1989 David Strachan. W ogólnym zarysie zakładała ona, że życie w bogatszej rodzinie bez rodzeństwa przy ograniczonym kontakcie z naturalnymi patogenami w okresie pourodzeniowym i w dzieciństwie powoduje osłabienie odpowiedzi Th1 i rozwój Th2. Teoria ta nie została dotychczas zupełnie odrzucona, jednakże nie tłumaczy ona lub nawet pozostaje w sprzeczności z kilkoma innymi faktami i teoriami: dlaczego częstość występowania astmy wzrasta wśród biednych mieszkańców wielkich miast amerykańskich (tzw. inner city asthma), dlaczego istnieje odwrotna korelacja astmy i np. infekcji wirusem hepatitis A, dlaczego probiotyki są mało efektywne w prewencji alergii? Ciekawe spostrzeżenia dotyczą osób (najczęściej z przyczyn filozoficzno-religijnych) unikających szczepień ochronnych, stosujących jak najmniejszą liczbę leków i spożywających tradycyjną żywność. W tych grupach stwierdzono niższe występowanie atopii [28]. W innych badaniach wykazano, że antybiotyki [29] i leki przeciwgorączkowe [30] mogą zwiększać ryzyko astmy i alergii. Spostrzeżenia te mają jednak na razie charakter incydentalny i nie mogą stanowić podstawy do włączenia do programu profilaktyki pierwotnej. Dotyczy to szczególnie szczepień ochronnych. Obecnie brak dowodów na to, że szczepienia ochronne mogą usposabiać do alergii. Przeciwnie, istnieją dane potwierdzające, że szczepienia obniżają ryzyko ujawnienia chorób alergicznych.

4 178 Alergia Astma Immunologia 2010, 15 (4): Masa ciała i probiotyki Udokumentowano związek pomiędzy podwyższonym wskaźnikiem BMI a ryzykiem astmy. W ciągu ostatnich pięciu lat opublikowano wiele hipotez wiążących nadwagę lub otyłość z astmą. Przede wszystkim zwracają uwagę najprostsze mechanizmy wspólne dla obu stanów, tj. obniżona pojemność płuc i zwiększony wysiłek oddechowy. Ponadto istnieją związane z otyłością zmiany metaboliczne, a szczególnie hormony pochodzące z tkanki tłuszczowej: leptyny, adiponektyna. Pomimo że brakuje badań jasno tłumaczących ewentualną współzależność astmy i otyłości, walkę z otyłością dzieci należy uznać również za element pierwotnej profilaktyki astmy. Niejako w konsekwencji teorii higienicznej duże nadzieje w pierwotnej prewencji wiązano z probiotykami. W efekcie przeprowadzonych badań oraz wieloletniego już doświadczenia klinicznego nie ma dowodów na związek stosowania probiotyków z modyfikacją ryzyka rozwoju alergii. Prewencja wtórna Prewencja farmakologiczna Do ciekawych wniosków prowadzi analiza wyników badań nad zastosowaniem w prewencji wtórnej dwóch leków: cetyryzyny i ketotifenu. W badaniu ETAC stosowano cetyryzynę u 817 dzieci z rodzin obciążonych atopią i chorujących na atopowe zapalenie skóry. Po upływie 18 miesięcy badania ryzyko rozwoju astmy było niższe w grupie dzieci leczonych, szczególnie w podgrupie z podwyższonym poziomem przeciwciał przeciw roztoczom kurzu domowego lub pyłkom traw. Obniżone ryzyko u dzieci uczulonych na pyłki traw utrzymywało się do kolejnej kontroli po 36. miesiącach [31]. Prewencja immunologiczna i wytworzenie tolerancji alergenowej Swoista immunoterapia (specific immunotherapy, SIT) jest jedyną obecnie dostępną swoistą metodą leczenia chorób alergicznych i jednocześnie podstawową interwencją w zakresie prewencji wtórnej i trzeciorzędowej. Polega ona na wielokrotnie powtarzanym podawaniu swoistego alergenu podskórnie lub podjęzykowo. Celem leczenia jest wytworzenie tolerancji alergenowej, również po zakończeniu leczenia. Zapobiega ona pojawianiu się nowych i progresji już istniejących uczuleń, np. wystąpieniu astmy u chorych na alergiczny nieżyt nosa. U dzieci z alergią monowalentną, poddanych tej metodzie leczenia, obserwowano istotnie zmniejszone ryzyko kolejnych alergizacji. W przypadku immunoterapii dzieci z alergicznym nieżytem nosa, dzięki zastosowaniu tej metody, uzyskano zmniejszenie ryzyka wystąpienia astmy. Mechanizmy SIT są wciąż przedmiotem intensywnych badań. Dotychczas stwierdzono, że dochodzi do zmniejszenia proliferacji alergenowo-swoistych limfocytów T, indukcji IL-10 i TGF-beta w limfocytach T, zwiększenia aktywności supresyjnej komórek Treg, zmniejszenia syntezy sige, wzrostu alergenowo-swoistej IgG4 i innych mechanizmów immunologicznych [32]. Szczególnie interesujące są badania nad kombinacją stosowania SIT z jednoczesnym podawaniem leków przeciwhistaminowych, antycytokinowych i adjuwantów indukcji komórek Treg. Jest możliwe, że tego typu kombinacje terapeutyczne mogą wzmocnić potencjał SIT i utrwalić wytworzoną tolerancję alergenową. Znaczenie immunoterapii, chociaż coraz lepiej udokumentowane, wymaga jeszcze poszerzonych badań [33-36]. Wydaje się, że istnieje potrzeba spojrzenia na problematykę prewencji chorób alergicznych w nieco odmiennym świetle. Coraz mniejsze znaczenie mają obecnie zalecenia zmierzające do szeroko rozumianej eliminacji alergenów. Przyszłość prewencji w alergologii należy więc do profilaktycznych działań o znaczeniu immunomodulującym. Piśmiennictwo 1. Peat J, Bjorksten B. Primary and secondary prevention of allergic asthma. Eur Respir J 1998; 27 (Suppl.): 28s-34s. 2. Marks GB, Mihrshahi S, Kemp AS i wsp. Prevention of asthma during the first 5 years of life: a randomized controlled trial. J Allergy Clin Immunol 2006; 118: Zambelli-Weiner A, Ehrlich E, Stockton ML i wsp. Evaluation of the CD14/-260 polymorphism and house dust endotoxin exposure in the Barbados Asthma Genetics Study. J Allergy Clin Immunol 2005; 115: Simpson A, John SL, Jury F i wsp. Endotoxin exposure, CD14 and allergic disease: an interaction between genes and the environment. Am J Respir Crit Care Med 2006; 174: Strachan DP. Family size, infection and atopy: the first decade of the hygiene hypothesis. Thorax 2000; 55 (Suppl. 1): S Hansen LG, Halken S, Hřst A, Mřller K, Osterballe O. Prediction of allergy from family history and cord blood IgE levels. A follow-up at the age of 5 years. Cord blood IgE. IV. Pediatr Allergy Immunol. 1993; 4: Illi S, von Mutius E, Lau S i wsp. The natural course of atopic dermatitis from birth to age 7 years and the association with asthma. J Allergy Clin Immunol 2004; 113: Edenharter G, Bergmann RL, Bergmann KE i wsp. Cord blood IgE as risk factor and predictor for atopic diseases. Clin Exp Allergy 1998; 28: Illi S, von Mutius E, Lau S, Niggemann B, Grüber C, Wahn U. Perennial allergen sensitisation early in life and chronic asthma in children: a birth cohort study. Lancet 2006; 368: Arshad SH, Bateman B, Matthews SM. Primary prevention of asthma and atopy during childhood by allergen avoidance in infancy: a randomised controlled study. Thorax 2003; 58: Halmerbauer G, Gartner C, Schierl M i wsp. Study on the Prevention of Allergy in Children in Europe (SPACE): allergic sensitization at 1 year of age in a controlled trial of allergen avoidance from birth. Pediatr Allergy Immunol 2003; 14: Custovic A, Simpson B, Simpson A i wsp. Manchester Asthma and Allergy Study: low-allergen environment can be achieved and maintained during pregnancy and in early life. J Allergy Clin Immunol 2000; 105: Corver K, Kerkhof M, Brussee JE i wsp. House dust mite allergen reduction and allergy at 4 years: follow up of the PIAMA-study. Pediatr Allergy Immunol 2006; 17:

5 Dobek R i wsp. Prewencja alergii między unikaniem alergenów a tolerancją Simoni M, Lombardi E, Berti G, Rusconi F, La Grutta S, Piffer S, Petronio MG, Galassi C, Forastiere F, Viegi G; SIDRIA-2 Collaborative Group. Mould/dampness exposure at home is associated with respiratory disorders in Italian children and adolescents: the SIDRIA-2 Study. Occup Environ Med Sep; 62(9): Noakes PS, Holt PG, Prescott SL. Maternal smoking in pregnancy alters neonatal cytokine responses. Allergy. 2003; 58: Baena-Cagnani CE, Gómez RM, Baena-Cagnani R, Canonica GW. Impact of environmental tobacco smoke and active tobacco smoking on the development and outcomes of asthma and rhinitis. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2009; 9: Zuraimi MS, Tham KW, Chew FT, Ooi PL, David K. Home exposures to environmental tobacco smoke and allergic symptoms among young children in Singapore. Int Arch Allergy Immunol. 2008; 146: Annesi-Maesano I, Oryszczyn MP, Raherison C, Kopferschmitt C, Pauli G, Taytard A, Tunon de Lara M, Vervloet D, Charpin D. Increased prevalence of asthma and allied diseases among active adolescent tobacco smokers after controlling for passive smoking exposure. A cause for concern? Clin Exp Allergy. 2004; 34: Laubereau B, Brockow I, Zirngibl A i wsp. Effect of breast-feeding on the development of atopic dermatitis during the first 3 years of life results from the GINI-birth cohort study. J Pediatr 2004; 144: Ludvigsson JF, Mostrom M, Ludvigsson J, Duchen K. Exclusive breastfeeding and risk of atopic dermatitis in some 8300 infants. Pediatr Allergy Immunol 2005; 16: Burgess SW, Dakin CJ, O Callaghan MJ. Breastfeeding does not increase the risk of asthma at 14 years. Pediatrics 2006; 117: e Muraro A, Dreborg S, Halken S i wsp. Dietary prevention of allergic diseases in infants and small children Part III: critical review of published peer-reviewed observational and interventional studies and final recommendations. Pediatr Allergy Immunol 2004; 15: American Academy of Pediatrics. Committee on nutrition. Hypoallergenic infant formulas. Pediatrics 2000; 106 (Part 1): Tarini BA, Carroll AE, Sox CM, Christakis DA. Systematic review of the relationship between early introduction of solid foods to infants and the development of allergic disease. Arch Pediatr Adolesc Med 2006; 160: Zutavern A, Brockow I, Schaaf B i wsp. Timing of solid food introduction in relation to atopic dermatitis and atopic sensitization: results from a prospective birth cohort study. Pediatrics 2006; 117: von Mutius E, Martinez FD, Fritzsch C, Nicolai T, Roell G, Thiemann HH. Prevalence of asthma and atopy in two areas of West and East Germany. Am J Respir Crit Care Med 1994; 149: von Mutius E, Weiland SK, Fritzsch C, Duhme H, Keil U. Increasing prevalence of hay fever and atopy among children in Leipzig, East Germany. Lancet 1998; 351: Floistrup H, Swartz J, The Parsifal Study Group i wsp. Allergic disease and sensitization in Steiner school children. J Allergy Clin Immunol 2006; 117: Marra F, Lynd L, Coombes M i wsp. Does antibiotic exposure during infancy lead to development of asthma? A systematic review and meta analysis. Chest 2006; 129: Eneli I, Sadri K, Camargo C Jr, Barr RG. Acetaminophen and the risk of asthma: the epidemiologic and pathophysiologic evidence. Chest 2005; 127: Warner JO; ETAC Study Group. Early Treatment of the Atopic Child. A double-blinded, randomized, placebo-controlled trial of cetirizine in preventing the onset of asthma in children with atopic dermatitis: 18 months treatment and 18 months post treatment follow-up. J Allergy Clin Immunol. 2001; 108: Akdis M, Immune tolerance in allergy. Curr Opin Immunol. 2009; 21: Purello-D Ambrosio F, Gangemi S, Merendino RA, Isola S, Puccinelli P, Parmiani S, Ricciardi L. Prevention of new sensitizations in monosensitized subjects submitted to specific immunotherapy or not. A retrospective study. Clin Exp Allergy. 2001; 31: Pajno GB, Barberio G, De Luca F, Morabito L, Parmiani S. Prevention of new sensitizations in asthmatic children monosensitized to house dust mite by specific immunotherapy. A six-year follow-up study. Clin Exp Allergy. 2001; 3: Inal A, Altintas DU, Yilmaz M, Karakoc GB, Kendirli SG, Sertdemir Y. Prevention of new sensitizations by specific immunotherapy in children with rhinitis and/or asthma monosensitized to house dust mite. J Investig Allergol Clin Immunol. 2007; 17: Gulen F, Zeyrek D, Can D, Altinoz S, Koksoy H, Demir E, Tanac R. Development of new sensitizations in asthmatic children monosensitized to house dust mite by specific immunotherapy. Asian Pac J Allergy Immunol. 2007; 25: Odpowiedzi na pytania do artykułu Psychodermatologia w alergologii (autor: Anna Zalewska-Janowska), opublikowanego w numerze 3/2010 kwartalnika Alergia Astma Immunologia przegląd kliniczny : 1.d, 2.e, 3.d, 4.e, 5.d, 6.b, 7.a, 8.c, 9.c, 10.a