Ocena stężenia 25(OH)D 3

Transkrypt

1 PRACE ORYGINALNE Katarzyna Lizis Kolus 1 Alicja Hubalewska Dydejczyk Beata Piwońska-Solska Anna Sowa-Staszczak Aldona Kowalska 1 Jarosław Jaskulski 3 Mateusz Obarzanowski 3 Paweł Orłowski 3 Ocena stężenia 5(OH) w grupie chorych z rakiem prostaty w porównaniu do grupy zdrowych mężczyzn Serum levels of 5(OH) in patients with prostate cancer compared to healthy men 1 Dział Endokrynologii i Medycyny Nuklearnej Świętokrzyskie Centrum Onkologii w Kielcach Kierownik: Dr n. med. Aldona Kowalska Katedra i Klinika Endokrynologii UJ CM w Krakowie Kierownik: Prof.dr hab. Alicja Hubalewska Dydejczyk 3 Dział Kliniczny Urologii Świętokrzyskie Centrum Onkologii w Kielcach Kierownik: Lek. Jarosław Jaskulski Dodatkowe słowa kluczowe: rak prostaty witamina niedobór witaminy Additional key words: prostate cancer vitamin vitamin deficiency. Adres do korespondencji: Katarzyna Lizis-Kolus Świętokrzyskie Centrum Onkologii Dział Endokrynologii i Medycyny Nuklearnej Kielce ul. Artwińskiego 4 Tel katarzynalizis@tlen.pl Rak prostaty (CaP) jest jednym z najczęstszych nowotworów u mężczyzn, stanowi on drugą przyczynę zgonów z powodu nowotworów złośliwych. Dane te skłaniają do poszukiwania przyczyn leżących u podstaw tak wysokiej zachorowalności. Wykryty w 199 r. związek pomiędzy promieniowaniem UV a redukcją współczynnika śmiertelności z powodu CaP dał początek badaniom oceniającym wpływ witaminy na CaP. Celem pracy była ocena stężenia 5(OH) w grupie chorych leczonych z powodu raka prostaty (CaP) w porównaniu do grupy kontrolnej zdrowych mężczyzn oraz próba oceny związku niedoboru witaminy z występowaniem CaP i stopniem jego zaawansowania klinicznego. Materiał i metody: Do badania zakwalifikowano 4 mężczyzn w wieku od 4 do 86 lat (śr. wieku 66,14±8,9lat) leczonych w latach 5-13 w ŚCO z powodu raka prostaty. Grupę kontrolną stanowiło 4 zdrowych mężczyzn w wieku od 4 do 78 lat (śr. wiek 63,17±9, lat), u których wykluczono CaP i inną chorobę nowotworową. Chorych leczonych z powodu CaP podzielono na dwie grupy w zależności od stopnia zaawansowania procesu nowotworowego ocenianego wg skali TNM. Grupę 1 stanowiło 11 chorych z niskim stopniem zaawansowania CaP- T1, grupę - 31 chorych z wyższym stopniem zaawansowania nowotworu (T+T3+T4). U wszystkich pacjentów oznaczono stężenie 5(OH) we krwi żylnej pobranej w godzinach porannych. Wyniki: W grupie z CaP stężenie 5(OH) 3 ng/ml stwierdzono u 8,9% chorych. Nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy stężeń 5(OH)D3 pomiędzy chorymi z CaP a grupą kontrolną (p=,3756). W badanych podgrupach chorych z CaP nie wykazano istotnej statystycznie różnicy stężeń 5(OH) (p=,567) w zależności od stopnia zaawansowania nowotworu (wg TNM). Wnioski: U większości przebadanych chorych z rakiem prostaty stwierdzono niskie stężenia witaminy. Nie Prostate cancer (CaP) is one of the most common cancers in men. On the basis of international and Polish epidemiological data it is estimated that is the second leading cause of death from cancer. These data tend to look for underlying causes such a high incidence. Detected in 199, the relationship between UV radiation and the reduction of mortality rate due to CaP gave rise to the search for effects of vitamin in CaP. The aim of this study was to evaluate the concentration of 5(OH) in patients treated for prostate cancer (CaP) compared to the control group of healthy men, and attempt to assess the relationship 5(OH) shortage of CaP incidence and degree of its clinical advancement. Material and Methods: The study included 4 men, aged from 4 to 86 years (average age 66.14±8.9 years) treated between 5-13 in ŚCO due to prostate cancer. The control group consisted of 4 healthy men aged from 4 to 78 years (average age 63.17± 9.) in whom CaP and other cancer disease were excluded. Patients treated for CaP were divided into two groups depending on the severity of the cancer being evaluated by the TNM scale. Group 1 consisted of 11 patients with low severity of CaP-T1, group -31 patients with higher tumor stage (T+T3+T4). In all patients, serum 5(OH) was marked in venous blood collected in the morning. Results: The concentration of 5(OH) in the group of patients with CaP occured in There was no statistically significant difference between patients 5(OH) concentrations of CaP and control group (p =.3756). In both subgroups of patients with CaP showed no statistically significant difference 5(OH) concentrations (p =.567), depending on the tumor advancement stage (according to TNM). Conclusions: The majority of tested patients with prostate cancer were low concentrations of vitamin. There were no significant differences in 96 K. Lizis Kolus i wsp.

2 zaobserwowano istotnych statystycznie różnic stężenia witaminy w badanej grupie chorych z CaP oraz w grupie kontrolnej. Na podstawie przeprowadzonych analiz nie wykazano także zależności pomiędzy stężeniem 5(OH) a stopniem zaawansowania CaP. concentrations of vitamin in the group of patients with CaP and in the control group. Based on the analysis no relationship between the 5(OH) concentration and the stage of CaP was showed, too. Wstęp Rak prostaty (CaP) jest jednym z najczęstszych nowotworów u mężczyzn [54,63]. Na podstawie światowych i polskich danych epidemiologicznych ocenia się, że stanowi on drugą przyczynę zgonów z powodu nowotworów złośliwych [14,54,63]. Według danych Krajowego Rejestru Nowotworów w 9 r. zanotowano 914 nowe przypadki raka, co stanowiło 13,4% zachorowań na wszystkie nowotwory złośliwe [54]. W ostatnich 3 latach obserwuje się 4-krotny wzrost zachorowań na CaP. Zachorowalność wzrasta wraz z wiekiem, CaP jest rzadko rozpoznawany przed 4 rokiem życia, natomiast po 65 r.ż. częstość wynosi 8% [,63]. W Polsce w 9 r. liczba nowych zachorowań w grupie wiekowej lat wynosiła 59, natomiast w grupie 7-74 lat 199 [54]. Dane epidemiologiczne skłaniają do poszukiwania przyczyn leżących u podstaw tak wysokiej zachorowalności na CaP. Wykryty w 199 r związek pomiędzy promieniowaniem UV a redukcją współczynnika śmiertelności z powodu CaP dał początek badaniom oceniającym wpływ witaminy na rozwój CaP [8,48,6]. Poza klasycznym wpływem witaminy na gospodarkę wapniowo-fosforanową oraz tkankę kostną, w ostatnich latach wykazano jej niekalcemiczne działanie na procesy nowotworowe i układ immunologiczny [8,6]. Niedobór witaminy uważany jest za czynnik ryzyka osteoporozy, chorób układu sercowo-naczyniowego, otyłości, zespołu metabolicznego, chorób nowotworowych (m.in. raka piersi, prostaty, jelita grubego, płuc) oraz zaburzeń układu immunologicznego [19,8,,61]. Wykazano także, że prawidłowe stężenie witaminy ma prewencyjny wpływ na rozwój wielu nowotworów [6]. Obecnie wiele badań prowadzonych na świecie koncentruje się nad oceną wpływu niedoboru witaminy na choroby nowotworowe. Niedobór witaminy jest problemem epidemiologicznym na całym świecie. Do oceny zaopatrzenia organizmu w witaminę wykorzystuje się oznaczenie stężenia 5hydroksycholekalcyferolu (5(OH) ), który jest głównym krążącym we krwi metabolitem witaminy. Za prawidłowe stężenie witaminy przyjęto stężenie 5(OH) od 3 do 8ng/ml. Stężenie -3 ng/ml określa się mianem hipowitaminozy, stężenie 1- ng/ml -niedoborem, a stężenia -1 ng/ml definiowane są jako deficyt [33]. Działanie witaminy odbywa się na drodze genomowej modulowanej przez receptor dla witaminy (VDR) oraz pozagenomowej [6]. Aktywnym metabolitem witaminy jest 1,5-dihydrocholekalcyferol (1,5(O- H) ), który po związaniu się z VDR działa jako czynnik transkrypcyjny, wpływając na wzrost i proliferację komórek oraz apoptozę [8,6]. VDR należy do II klasy receptorów jądrowych i jest aktywny w ponad 3 rożnych ludzkich tkankach [6]. Po przyłączeniu pochodnych cholekalcyferolu, podlega on heterodimeryzacji z receptorem dla retinoidu X (RXR). Po związaniu odpowiednich sekwencji VDRE (ang. Vitamin D response elements) i białek aktywujących dochodzi do rozpoczęcia procesów transkrypcyjnych. Polimorfizmy VDR mają związek z niektórymi nowotworami [9,4,5,8,43,6]. W przypadku CaP wykazano polimorfizmy: Fok1, Bsm1,Taq1, Apa1, Poly (A) [4,5,43,6]. Pozagenomowy efekt działania witaminy jest niezależny od trankrypcji, jednak obydwa mechanizmy działania wpływają na siebie poprzez reakcje krzyżowe na różnych etapach przekazywania sygnałów. Efekty pozagenomowe mają swój początek na poziomie błony plazmatycznej i zależą od nieklasycznych receptorów błonowych oraz nowo odkrytego receptora dla 1,5(OH) o nazwie 1,5 -MARRS (ang. membrane associated, rapid response-steroid-binding) [38,4]. Po związaniu 1,5(OH) przez błony plazmatyczne dochodzi między innymi do aktywacji wtórnych przekaźników, część z nich może mieć wpływ na jądro komórkowe w zakresie regulacji ekspresji genów [1,36]. Cytoplazmatyczne drogi przekazu sygnałów wpływają na wzrost, proliferację oraz apoptozę komórek. Wpływ na proliferację komórek odbywa się poprzez zatrzymanie fazy G1/S cyklu komórkowego. 1,5(OH) i jej analogi powodują wzrost ekspresji białka p1 i p7, co prowadzi do zahamowania kinaz CDK (ang. cyclin dependent kinase), fosforylacji białka Rb oraz zahamowania fazy G1/S cyklu komórkowego [8,6,67]. Regulacja cyklu komórkowego odbywa się także na drodze hamowania sygnałów mitogennych przekazywanych przez czynniki wzrostu: poprzez receptor dla nabłonkowego czynnika wzrostu EGF (ang. epidermal growth factor) [13,8], oraz stymulację szlaków transformującego czynnika wzrostu β (TGFβ ang. tranforming growth factor) i białek wiążących insulinopodobny czynnik wzrostu (IGF-BP- ang. insulin like growth factorbinding protein) [7]. Witamina może także wpływać na cykl komórkowy poprzez hamowanie aktywności prostaglandyn- może zmniejszać syntezę PGE oraz zwiększać jej inaktywację, co wykazano właśnie na przykładzie komórek CaP [37]. Aktywacja apoptozy została wykazana między innymi w raku piersi, jelita grubego, prostaty, ale dokładny mechanizm nie został jeszcze wyjaśniony [5]. Proponowany mechanizm może zachodzić bardziej bezpośrednio poprzez wpływ na system rodziny BLC-, szlak ceramidowy, receptory śmierci (np. Fas), ścieżkę aktywowanych stresem kinaz proteinowych (Jun-N końcowa kinaza i p38) oraz pośrednio wpływ na receptor dla IGF oraz TGF-α. Hamowanie inwazji guza i przerzutów zachodzi poprzez hamowanie proteinaz serynowych, metaloproteinaz i angiogenezy [5]. Wykazano, że w komórkach linii LNCaP (z raka prostaty) oraz MCF-7 (raka piersi) pochodne witaminy mogą wyzwalać uwalnianie cytochromu C z mitochondriów na drodze niezależnej od kaspaz [5,8]. Jednym z mechanizmów przeciwnowotworowego działania witaminy jest hamowanie angiogenezy, co jest obserwowane w raku prostaty [3]. 1,5 OH poprzez interakcje z podjednostką p65 czynnika jądrowego κb, hamuje aktywację transkrypcji genu IL-8, która jest jednym z czynników stymulujących angiogenezę. W procesie karcynogenezy znaczącą rolę odgrywa układ immunologiczny i komponenta zapalna (rak jelita grubego, wątroby, żołądka, prostaty) [6]. Wykazano obecność VDR w układzie immunologicznym, co wskazuje na immunomodulujący wpływ witaminy [7, 3, 58]. 1,5 OH wpływa na różnicowanie, dojrzewanie i funkcje komórek dendrytycznych [8,6]. Natomiast komórki dendrytyczne oraz aktywowane limfocyty biorą udział w jej syntezie, co sugeruje aktywność auto-i parakrynną układu immunologicznego [53]. Poza tym 1,5(OH) hamuje proliferację limfocytów T i zmienia ekspresję cytokin z TH1 na uprofilowane w kierunku TH [6]. Obecnie wiele badań prowadzonych na świecie koncentruje się nad oceną wpływu niedoboru witaminy na choroby nowotworowe. Celem pracy była ocena stężenia 5(OH) w grupie chorych leczonych z powodu raka prostaty (CaP) w porównaniu do grupy kontrolnej zdrowych mężczyzn oraz próba oceny związku niedoboru 5(OH) z występowaniem CaP i stopniem jego zaawansowania klinicznego. Materiał i metodyka Do badania zakwalifikowano 4 mężczyzn w wieku od 4 do 86 lat (śr. wiek 66,14 ± 8,9 lat) leczonych w latach 5-13 w Świętokrzyskim Centrum Onkologii (ŚCO) z powodu raka prostaty. U wszystkich chorych zastosowano leczenie operacyjne: laparoskopową prostatektomię u 3 chorych (3/4) oraz przezcewkową resekcję prostaty u 11 chorych (11/4). Po przeprowadzonej operacji oceniono stopień zaawansowania procesu nowotworowego w oparciu o klasyfikację TNM: T1NM 11 chorych (11/4) w wieku lat (śr. 65,9 ±7,41 lat), TNM 1 (1/4) w wieku 4-86 lat (śr. wiek 66,81 ±1,4 lat), T3NM- 8 (8/4) w wieku 5-74 lat (śr.wiek 64,5±7,31lat), T4NM (/4) w wieku od 63 do 8 lat (śr. wiek 71,5±1, lat). Pacjentów ze stopniem zaawansowania procesu nowotworowego T 3 i T 4 leczono: hormonoterapią z zastosowaniem analogów gonadoliberyny 11 pacjentów (11/4), a 5 Przegląd Lekarski 13 / 7 / 11 97

3 chorych (5/4) poddano radioterapii. Chorych leczonych z powodu CaP podzielono na dwie podgrupy w zależności od stopnia zaawansowania procesu nowotworowego ocenianego wg skali TNM. Podgrupę 1 stanowiło 11 chorych z niskim stopniem zaawansowania CaP (T1), w wieku od 49 do 77 lat.(śr. wiek 65,9±7,41 lat), podgrupę -31 chorych z wyższym stopniem zaawansowania CaP- (T+T3+T4) w wieku od 4 do 86 lat (śr. wiek 66,5±9,48 lat). Grupę kontrolną stanowiło 4 zdrowych mężczyzn w wieku od 4 do78 lat (śr. wiek 63,17 ±9, lat), u których wykluczono CaP oraz inną chorobę nowotworową. Nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy wieku pomiędzy badaną grupą chorych z CaP a grupą kontrolną (p=,138). Z badania wykluczono chorych stosujących suplementację witaminą a także leczonych z powodu choroby wątroby, nerek lub osteoporozy. U wszystkich pacjentów oznaczono stężenie 5(OH) we krwi żylnej pobranej w godzinach porannych. Stężenie 5-OH oznaczono metodą radioimmunologiczną, przy użyciu zestawu firmy Dia Source ImmunoAssay S.A. Za prawidłowe stężenia 5(OH) przyjęto >3ng/ml, przedział stężeń >- 3 ng/ml określono jako hipowitaminozę, stężenia >1- ng/ml jako niedobór, a jako deficyt stężenia 5(OH) 1 ng/ml [11]. Analizę wyników przeprowadzono za pomocą pakietu statystycznego PQStat ver Wiek badanych z obu grup porównywano testem t-studenta. W pozostałych analizach zastosowano podejście nieparametryczne ze względu na rozbieżność obserwowanych rozkładów pozostałych zmiennych od teoretycznego rozkładu normalnego, co analizowano testem Shapiro-Wilka. Wyniki stężeń 5(OH) między grupami porównywano testem U Manna-Whitneya. Związek między stężeniem 5(OH) a wiekiem badanych analizowano szacując współczynniki korelacji rangowych Spearmana. Wyniki stężeń 5(OH) z podziałem na zakresy odpowiadające prawidłowym stężeniom, hipowitaminozie, niedoborowi i deficytowi w badanych grupach analizowano przy użyciu testu Kruskala-Wallisa. Wyniki i wiek w zależności od TNM analizowano testem Kruskala-Wallisa oraz test U Manna-Whitneya po grupowaniu na dwie grupy czyli T1 oraz T +T3+T4. Zależność pomiędzy stopniem zaawansowania raka prostaty (TNM) a deficytem witaminy analizowano przy użyciu testu chi oraz współczynnika korelacji rangowej Spearmana. Za istotne przyjęto prawdopodobieństwo testowe na poziomie p<,5, a za wysoce istotne przyjęto prawdopodobieństwo testowe na poziomie p<,1. Wyniki W całej badanej grupie mediana stężenia 5(OH) wynosiła 18,5 przy zakresie kwartylowym od 14, do 4,5 oraz zakresie całkowitym wyników od 4,6 do 19,4 ng/ml. stężenia 5(OH) w grupie Kontrolna mężczyzn z CaP wynosiła 18,15 przy zakresie kwartylowym od 1,7 do 4, i zakresie całkowitym wyników stężeń od 4,6 do 67,43ng/ml, natomiast w grupie kontrolnej mediana stężenia 5(OH) wynosiła 18,95 wobec zakresu kwartylowego od 14,8 do 4,95 przy całkowitym zakresie wyników stężeń od 7, do 19,4 ng/ml. Nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy stężeń 5(OH) pomiędzy badanymi grupami (p=,3756). W badanej grupie nie stwierdzono istotnej statystycznie zależności pomiędzy stężeniem 5(OH) a wiekiem badanych, oszacowane korelacje są bliskie zera (r<,1). W całej badanej grupie prawidłowe stężenie 5(OH) stwierdzono u 13 badanych, co stanowiło 15,85%; w grupie z CaP- u 8 chorych (19,4%), a w grupie kontrolnej u 5 meżczyzn (1,5%). W grupie z CaP hipowitaminoza wystąpiła u 7 chorych, (co stanowiło 16,66 %), niedobór u 1 chorych (5,%), a deficyt u 6 badanych (14,8 %). W grupie kontrolnej hipowitaminozę stwierdzono u 13 mężczyzn,(co stanowiło 3,5%), niedobór u (5,%), deficyt u badanych (5,%). Wewnątrz analizowanych grup stwierdzono wysoce istotne (p<,1) różnice wyników stężeń 5(OH) Pomiędzy grupą chorych z CaP a grupą kontrolną nie ma istotnych różnic roz- Grupa Rycina 1. Analiza stężenia 5(OH) w grupie chorych z CaP i w grupie kontrolnej. Analysis of 5(OH) concentration in patients with CaP and control groups Grupa: Kontrolna Grupa: Chorzy Wiek 5%-75% Min-Maks Chorzy Rycina. Związek między stężeniem 5(OH) a wiekiem w grupie badanej i grupie kontrolnej. The relationship between the concentration of 5(OH) and age in the study group and the control group. 98 K. Lizis Kolus i wsp.

4 kładów wyników stężeń 5(OH). Test U-Manna Whitneya między grupą z CaP a grupą kontrolną wskazuje na brak istotnych różnic w przypadku hipowitaminozy (p=,7144), niedoboru (p=,561) oraz deficytu (p=,6171). Po podziale badanej grupy chorych z CaP na 4 podgrupy w zależności od stopnia zaawansowania procesu nowotworowego ocenianego wg skali TNM (T1, T, T3, T4) nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy wieku (p=,1636) oraz stężeń 5(OH) (p=,6838) między badanymi podgrupami. W dalszej kolejności badaną grupę chorych z CaP podzielono na podgrupy- z niskim stopniem zaawansowania choroby (cecha T1) oraz z wyższym zaawansowaniem (cechy T+ T3 + T4). stężenia 5(OH) w podgrupie z T1 wynosiła 17,8, przy zakresie kwartylowym od 15,4 do 4, oraz całkowitym zakresie wyników od 9,3 do 35,5 ng/ml. W podgrupie z wyższym zaawansowaniem procesu nowotworowego ( T+T3 + T4) mediana stężenia 5(OH) wynosiła 18,5, przy zakresie kwartylowym od 1,7 do 7,9 oraz całkowitym zakresie wyników od 4,6 do 67,43 ng/ml. Pomiędzy badanymi grupami nie stwierdzono istotnej różnicy wieku (p=,6575) ani stężeń 5(OH) (p=,567). W obrębie grupy z CaP i z deficytem 5(OH) przy użyciu testu chi nie wykazano istotnej zależności (p=,4137) w zakresie stopnia zaawansowania choroby nowotworowej. Podobnie analiza korelacji rangowej Spearmana wykazała nieistotny związek (p=,818) bliski zeru (R=-,366). Dokonano oceny częstości występowania CaP w zależności od przedziałów stężeń 5(OH) : <1ng/ml, 1-3ng/ml oraz >3 ng/ml. Zależność analizowana testem chi jest nie istotna (p=,374). Analiza korelacji rangowej Spearmana też daje nieistotny związek (p=,7781) bliski zeru (R=-,448). Oznacza to brak związku między poziomem T a stężeniem witaminy. Wnioski Niskie stężenia witaminy stwierdzono zarówno w grupie kontrolnej, jak i w grupie chorych z CaP. Nie zaobserwowano istotnych statystycznie różnic stężenia witaminy w badanej grupie chorych z CaP oraz w grupie kontrolnej. U chorych z rakiem prostaty nie stwierdzono związku pomiędzy stężeniem 5(OH) a stopniem zaawansowania choroby nowotworowej (ocenianej wg klasyfikacji TNM). Dyskusja Obserwowany w ostatnich latach znaczny wzrost zachorowalności na raka prostaty stanowi wyzwanie do poszukiwania nowych metod zapobiegania i leczenia tego nowotworu. Mechanizmy wpływu witaminy na procesy nowotworowe, skłaniają do poszukiwania związków pomiędzy jej niedoborem a rakiem prostaty. Jedną z pierwszych proponowanych hipotez dotyczących protekcyjnego wpływu Rycina 3. Częstość występowania hipowitaminozy, niedoboru i deficytu 5(OH) w grupie badanej i kontrolnej. The frequency occurrence of hypovitaminosis, deficiency and deficit of 5(OH) in the study group and the control group Grupa: Chorzy Grupa: Kontrolna deficyt <=1 ng/ml hypowitaminoza > <=3 ng/ml niedobór >1 <= ng/ml powyżej 3 ng/ml T1 T T3 T4 TNM 5%-75% Min-Maks Rycina 4. Analiza stężenia 5(OH) u chorych z CaP w zależności od stopnia zaawansowania procesu nowotworowego (klasyfikacja wg TNM). Analysis of 5(OH) concentration in patients with CaP, depending on the stage of the cancer (according to the TNM classification). witaminy na CaP wysunięto ponad dekady wstecz [48]. Tezę tę poparto kilkoma badaniami, w których sugerowano rolę witaminy w historii naturalnej CaP, nie tylko w aspekcie pojawienia się raka, ale także w jego progresji, inwazyjności, angiogenezie i skłonności do przerzutów [5,16,5]. Od tego czasu prowadzonych było wiele badań oceniających korelację pomiędzy stężeniem witaminy a CaP wyniki były jednak sprzeczne. Efekty antyproliferacyjne, zwiększające różnicowanie się komórek oraz antymetastatyczne witaminy były wykazywane in vitro, ale nie zawsze znajdowały one potwierdzenie w badaniach in vivo [4,15,17,57,6]. Mechanizmy tych działań nie zostały do końca wyjaśnione, ale obejmują: hamowanie proliferacji (zatrzymanie cyklu komórkowego), inwazyjności (hamowanie metaloproteinaz), migracji komórek raka oraz zdolności do przerzutowania i angiogenezy [5,6]. Związek pomiędzy niską ekspozycją na promieniowanie UV i zwiększonym ryzykiem raka był demonstrowany w kilku Przegląd Lekarski 13 / 7 / 11 99

5 badaniach obejmujących analizy w różnych porach roku. W jednym z nich chorzy z rozpoznanym CaP w miesiącach letnich i jesiennych, wykazywali -3% redukcję śmiertelności i lepsze rokowanie w stosunku do zdiagnozowanych w innych porach roku chorych [9,44]. Ekspresję VDR oraz kluczowe enzymy dla metabolizmu witaminy,w tym 1 α hydroksylazę,wykazano zarówno w komórkach zdrowej prostaty, jak i w CaP [4,6,18,8,35,49,55]. Antyproliferacyjne efekty 5(OH) korelują z aktywnością endogennej 1 α hydroksylazy, której aktywność jest zredukowana w komórkach CaP w stosunku do zdrowych komórek prostaty [49,55]. Pozanerkowa 1 α hydroksylaza jest odpowiedzialna za auto- i parakrynne, ale nie endokrynne aktywacje witaminy i nie podlega mechanizmowi down-regulation Tabela I. Analiza stężenia 5(OH) i wieku u chorych z CaP w zależności od stopnia zaawansowania procesu nowotworowego (klasyfikacja wg TNM). Analysis of 5(OH) concentration and age in patients with CaP, depending on the stage of the cancer (according to the TNM classification). Minimum Statystyki opisowe Dolny Kwartyl. Górny Kwartyl. ze strony swojego produktu- 1,5(OH) [4,1,66]. Odkrycie zredukowanej aktywności 1 α hydroksylazy w komórkach epitelialnych CaP, pozwoliło na wyjaśnienie lokalnie zmniejszonej produkcji 1,5(OH), co skutkuje hamowaniem różnicowania komórek i wzrostem inwazyjności raka [4]. Obecność VDR wykryto w komórkach nabłonkowych i zrębu zdrowej prostaty, jak również w przypadku łagodnego przerostu i raka prostaty [55]. Jego ekspresja podlega zmianom w zależności od wieku, osiągając szczyt w piątej dekadzie życia, następnie ulega redukcji [47]. Wykazano związek pomiędzy występowaniem CaP a polimorfizmami VDR: BsmI, FokI, ApaI [8,43,6]. Jednym z mechanizmów powodujących hamowanie wzrostu CaP jest wpływ VDR i jego liganda na sulfotrasferazę B1b (SULTB1b), której aktywność w raku prostaty jest wyraźnie zmniejszona [51]. Maksimum Test Kruskala-Wallisa %-75% Min-Maks Jest ona odpowiedzialna za sulfatację do 3-betapochodnych cholesterolu, oksysteroli DHEA. DHEA podlegając sulfatacji bierze udział w wewnątrzsterczowej syntezie androgenów- dochodzi do redukcji wolnego DHEA i w następstwie redukcji konwersji do androstenedionu. Ligandy aktywujące VDR indukują SULTB1b in vivo u myszy i zwiększają SULTB1b mrna in vitro w komórkach CaP. SULT B1b w komórkach raka prostaty kontroluje więc wzrost komórek raka i jej indukcja poprzez VDR oraz jego ligandy, może hamować progresję choroby. W związku z tezą o protekcyjnym wpływie witaminy na CaP, w ciągu ostatnich dekad przeprowadzono szereg badań oceniających tę korelację. Wyniki wielu z nich przemawiają za taką korelacją, ale większość badań przeprowadzonych w ostatnich latach neguje taki związek. Również w badaniu będącym przedmiotem publikowanej pracy, nie wykazano zależności pomiędzy stężeniem witaminy w grupie mężczyzn z CaP w stosunku do grupy kontrolnej. W jednym z badań przeprowadzonych w Finlandii wykazano, że grupa chorych z wyższym stężeniem witaminy ma mniejsze ry- Ogółem 4,6 14, 18,5 4,5 19,4 4 5(OH) T1 9,3 15,4 17,8 4, 35,5 a T 6, 1,7 18,6, 67,43 a T3 4,6 6,65 11,5 7, 36,36 a p =, T4 13,6 13,6,75 7,9 7,9 a 1 Wiek Ogółem 4, 59, 65, 71, 86, T1 49, 61, 65, 69, 77, a T 4, 61, 66, 76, 86, a T3 5, 61,5 66, 68,5 74, a T4 63, 63, 71,5 8, 8, a p =,1636 T1 T+3+4 Rycina 5 Analiza stężenia 5(OH) u chorych z CaP w zależności od stopnia zaawansowania procesu nowotworowego (klasyfikacja wgtnm). Analysis of 5(OH) concentration in patients with CaP, depending on the severity of the cancer (classification wgtnm). TNM Tabela II. Częstość występowania raka prostaty w rożnych przedziałach stężeń 5(OH). The frequency of occurrence of prostate cancer in different concentration ranges 5(OH). Stężenie 5(OH) < > 3 TNM Liczba pacjentów (% ogółu) % chorych z cechą T Liczba pacjentów (% ogółu) % chorych z cechą T Liczba pacjentów (% ogółu) % chorych z cechą T Razem ( % ogółu) T1 1 (,38) 16,67 9 (1,43) 3,14 1 (,38) 1,5 11 (6,19) T 4,76 14 (33,33) 5, 5 (11,9) 6,5 1 (5,) T3 3 (7,14) 5, 3 (7,14) 1,71 5, 8 (9,5) T4 (,), 7,14 (,), 93 K. Lizis Kolus i wsp.

6 zyko zachorowania na CaP []. Wyniki te potwierdziły inne badania przeprowadzone w Finlandii, Szwecji i Norwegii oraz w innych krajach [1,59]. W kilku późniejszych badaniach nie wykazano takiego związku sugerując, że za wyniki badania norweskiego miał być odpowiedzialny fakt, iż u blisko 5% chorych biorących udział w badaniu stwierdzono duży niedobór 5(OH) (< ng/ml) [1,4,3,41,57,65,64]. Sprzeczne wyniki badań można więc częściowo tłumaczyć różnicami w stężeniach witaminy w zależności od badanej populacji. W badaniu opublikowanym w 4 r. wykazano, że zwiększone ryzyko CaP występuje zarówno u mężczyzn z głębokim niedoborem 5(OH) (<7,6 ng/ml), jak i w przypadku wysokich jej stężeń, co sugeruje U-kształtną korelację [1,57,59]. Stwierdzono, że potencjalnym czynnikiem modyfikującym wpływ witaminy na CaP może być stężenie wapnia (Ca) [45,46,47,57]. Sama nadmierna podaż Ca jest uznanym czynnikiem ryzyka CaP, a dodatkowo wobec niskiego stężenia witaminy, może zwiększać ryzyko raka prostaty poprzez redukcję produkcji 1,5(OH) [45,46]. Wysokie stężenia Ca mogą hamować uwalnianie PTH, który reguluje konwersję 5(OH) do 1,5(OH) w nerkach [31]. Związek pomiędzy stężeniem 5-OH a CaP był obserwowany przy podaży Ca >1,338 mg/ dobę. W Finlandii rekomenduje się dzienną podaż Ca 8mg/dobę w grupie mężczyzn pomiędzy 51-7 rż, a w USA 1mg/dobę. Wysunięto także tezę, że twierdzenie dotyczące wzrostu ryzyka CaP przy wysokim stężeniu witaminy jest błędne i raczej należy to tłumaczyć interakcją pomiędzy podażą Ca i stężeniem 5(OH) [47]. W analizach będących przedmiotem tej publikacji, nie wykazano związku pomiędzy stężeniem 5(OH) a stopniem zaawansowania CaP. Problem ten był już wcześniej poddany analizom, których wyniki były sprzeczne. Część z nich nie wykazała korelacji [8,11,3,39,4], inne sugerowały taki związek [53]. Wykazano pozytywną zależność pomiędzy stężeniem witaminy w grupie mężczyzn zdiagnozowanych z powodu CaP poniżej 6 rż. [57]. W jednym z badań stwierdzono, że wyższe stężenie 5(OH) było związane ze wzrostem ryzyka zachorowania na bardziej agresywny typ CaP [1]. W innej publikacji stwierdzono, że mężczyźni z niskim stężeniem 5(OH) (<15ng/ml) mają statystycznie niższe ryzyko zachorowania na niskozróżnicowanego CaP niż w przypadku wysokiego jej stężenia [34]. Wyższe stężenie 5(OH) powyżej 37,5 nmol/l (>15 ng/ml) było związane ze wzrostem ryzyka zachorowania na agresywnego CaP [1,34]. W wielu publikacjach ocenie podlegał także związek pomiędzy stężeniem witaminy i CaP w aspekcie wieku chorych. W badaniu będącym przedmiotem publikacji nie wykazano korelacji pomiędzy wiekiem badanych mężczyzn i stężeniem witaminy w obu badanych grupach, które były jednorodne wiekowo. W większości przeprowadzonych ostatnio badań również nie wykazano takiej korelacji [8,3,34,39,4,57], za wyjątkiem dwóch [1,11]. W pierwszymstwierdzono odwrotną korelację pomiędzy stężeniem 5(OH) i CaP dla mężczyzn w wieku ponad 5 lat. W drugim- podobną zależność, ale dla grupy wiekowej powyżej 57 lat. Ryzyko niedoboru witaminy u osób starszych wynika ze stylu życia, rzadszej ekspozycji na promieniowanie UV, scieńczenia skóry, zmniejszenia wydolności nerek [56]. Podsumowanie Rak prostaty jest jednym z najczęstszych nowotworów u mężczyzn zarówno w Polsce, jak i na całym świecie. Obserwuje się stały wzrost zachorowań, a problem dotyczy coraz młodszych mężczyzn. Ze względu na doniesienia dotyczące związku niskiego stężenia witaminy na wzrost zachorowalności na nowotwory, przeprowadzono wiele badań, które miałyby wykazać taką korelację u chorych z CaP - ich wyniki są jednak rozbieżne. Wstępne doniesienia dokumentowały ten związek, ale wyniki badań z ostatnich lat nie potwierdzają tych obserwacji. W przedstawionej pracy nie zaobserwowano istotnych statystycznie różnic stężenia witaminy w badanej grupie chorych z CaP oraz w grupie kontrolnej. Na podstawie przeprowadzonych analiz nie wykazano także zależności pomiędzy stężeniem 5(OH) a wiekiem chorych i stopniem zaawansowania CaP. Obserwacja ma charakter doniesienia wstępnego i wymaga weryfikacji na większej grupie chorych, optymalnie w ramach badania wieloośrodkowego przeprowadzonego w wielu krajach na świecie. Piśmiennictwo 1. Ahn J., Peters U., Albanes D. et al.: Serum vitamin D concetration and prostate cancer risk: a nested case control study. J. Natl. Canc. Instit. 8, 1, Ahonen M.H., Tenkanen L., Teppo L. et al.: Prostate cancer risk and prediagnosic serum 5- hydroxyvitamin D levels (Finland). Canc. Caus. Control., 11, Bao B.Y., Yao J., Lee Y.F.: 1 alpha, 5-dihydroxyvitamin D3 suppresses interleukin-8-mediated prostate cancer cell angiogenesis. Carcinogen. 6, 7, Barnett C.M., Nielson C.M., Shannon J. et al.: Serum 5-OH vitamin D levels and risk of developing prostate cancer in older men. Canc. Caus. Control. 1, 1, Beer T.M., Myrthue A.: Calcitriol in cancer treatment: from the lab to the clinic. Mol. Canc. Thyr. 4, 5, Beer T.M., Myrthue A., Garzotto M. et al.: Randomized study of high-dose pulse calcitriol or placebo prior to radical prostatectomy. Canc. Epidemiol. Biomark. Prev. 4, 1, Bouillon R., Eelen G., Verlinden L. et al.: Vitamin D and cancer. J. Ster. Biochem. Mol. Biol. 6, 1, Braun M.M., Helzlsouer K.J., Hollis B.W. et al.: Prostate cancer and prediagnostic levels of serum vitamin D metabolites (Maryland, United States). Canc. Cent. Control. 1995, 6, Chen W.Y., Bertone-Johnson E.R., Hunter D.J. et al.: Associations between polymorphisms in the vitamin D receptor and breast cancer risk. Canc. Epidemiol. Biomark. Prev. 5, 14, Choo C.S., Mamedov A., Chung M. et al.: Vitamin D insufficiency is common in patients with nonmetastatic prostate cancer. Nutr. Res. 11, 31, Corder E.H., Guess HA., Hulka B.S. at al.: Vitamin D and prostate cancer: a prediagnostic study with stored sera. Canc. Epidemiol. Biomark. Prev. 1993,, Deeb K.K., Trump D.L., Johnson C.S.: Vitamin D signaling pathways in cancer potential for anticancer therapeutics. Nat. Rev. Cancer. 7, 7, Desprez P.Y., Poujol D., Farette N. et al.: 1,5- Dihydroxyvitamin D3 increases epidermal growth factor receptor gene expression in BT- breast carcinoma cells. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1991, 176, Ferlay J., Shin H., Bray F. et al.: Cancer incidence and mortality worlwide: IARC CancerBase No.1 Lyon, France ; International Agency for Research on Cancer, 11.www globocan.iarc.fr.globocan 8 v1, 4/5 y1/ 15. Gilbert R., Martin R.M., Beynon R. et al.: Associations of circulating and dietary vitamin D with prostate cancer: a systematic review and dose response metaanalysis. Canc. Caus. Control. 11,, Giovanucci E.: The epidemiology of vitamin D and cancer incidence and mortality: a review (United States). Cancer Causes Control. 5, 16, Gupta D., Lammersfeld C.A., Trukova K. et al.: Vitamin D and prostate cancer risk: a review of the epidemiological literature. Prost. Canc. Prostat. Dis. 9, 1, Hedlund T.E., Moffatt K.A., Miller G.J.: Vitamin D receptor expression is required for growth modulation by 1alpha,5-dihydroxyvitaminD3 in the human prostatic carcinoma cell line ALVA-31. J. Ster. Biochem. Mol. Biol. 1996, 58, Holick M.F., Chen T.C.: Vitamin D deficiency: a worldwide problem with heath consequences. Am. J. Clin. Nutr. 8, 87, 18S.. Holick M.F.: Sunlight and Vitamin D for bone health and prevention of autoimmune diseases, cancers, and cardiovascular diseases. Am. J. Clin. Nutr. 4, 8, Hsieh J.C., Jurutka P.W., Galligan M.A. et al.: Human vitamin D receptor is selectively phosphorylated by protein kinase C on serine 51, a residue crucial to its trans-activation function. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1991, 88, Hsing A., Chokkalingam A.: Prostate cancer epidemiology. Fron. Biosc. 6, 11, Jacobs E.T., Giuliano A.R., Martinez M.E. et al.: Plasma levels of 5-hydroxyvitamin D, 1,5-dihydroxyvitamin D and risk of prostate cancer. J. Ster. Biochem. Mol. Biol. 3, 89-9, John E.M., Schwartz G.G., Koo J. et al.: Sun exposure, vitamin D receptor gene polymorphisms, and risk of advanced prostate cancer. Canc. Res. 5, 65, Köstner K., Denzer N., Müller C.S. et al.: The relevance of vitamin D receptor (VDR) Gene Polymorphisms for cancer: A Review of the Literature. Anticancer Res. 9, 9, Krill D., DeFlavia P., Dhir R. et al.: Expression patterns of vitamin D receptor in human prostate. J. Cell. Biochem. 1, 8, Krishnan A.V., Moreno J., Nonn L. et al.: Calcitriol as a chemopreventive therapeutic agent in prostate cancer: role of anti-inflammatory activity. J. Bone Miner. Res. 7, (Suppl..), V4 8. Kuryłowicz A., Bednarczuk T., Naumann J. i wsp.: Wpływ niedoboru witaminy D na rozwój nowotworów i chorób autoimmunologicznych. Endokrynol. Pol. 7, 58, Lagunova Z., Porojnicu A.C., Dahlback J.P. et al.: Prostate cancer survival is dependent on season of diagnosis. Prostate 7, 67, Li H., Stampfer M.J., Hollis J.B. et al.: A prospective study of plasma vitamin D metabolites, vitamin D receptor polymorphisms, and prostate cancer. PLoS. Med. 7, 4, Lips P.: Vitamin D physiology. Prog. Biophys. Mol. Biol. 6, 9, Lucia M.S., Torkko K.C.: Inflammation as a target for prostate cancer chemoprevention: pathological and laboratory rationale. J. Urol. 4, 171, S Marcinkowska-Suchowierska E., Walicka M., Tałałaj M. i wsp.: Suplementacja witaminy D u osób dorosłych wytyczne. Endokrynol. Pol., Zeszyt Edukacyjny I 1, 61, Mikhak B., Hunter D.J., Spiegelman D. et al.: Vitamin D receptor (VDR) gene polymorphisms and haplotypes, interactions with plasma 5-hydroxyvitamin D and 1,5-dihydroxyvitamin D, and prostate cancer risk. Prostate 7, 67, Miller GJ., Stapleton GE., Ferrara JA. et al.: The human prostatic carcinoma cell line LNCaP expresses biologically active, specific receptors for 1 alpha, 5-dihydroxyvitamin D3. Canc. Res. 199, 5, 515. Przegląd Lekarski 13 / 7 /