Marta Szulecka NUMER INDEKSU

Transkrypt

1 Politechnika Warszawska Wydział Elektroniki i Technik Informacyjnych Instytut Systemów Elektronicznych Marta Szulecka NUMER INDEKSU Praca Magisterska Badanie korelacji bezdechu sennego z sygnałem EEG za pomocą analizy czasowo częstotliwościowej Praca wykonana pod kierunkiem Prof. nzw. dr. hab. inż. Antoniego Grzanki Warszawa, 2015 r.

2 Badanie korelacji bezdechu sennego z sygnałem EEG za pomocą analizy czasowo częstotliwościowej Streszczenie: Celem pracy było zbadanie korelacji sygnału EEG z bezdechem sennym na podstawie danych pochodzących z badania polisomnograficznego przeprowadzonego w Klinice Otolaryngologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego. W pracy zaproponowano analizę zjawiska synchronizacji i desynchronizacji fal mózgowych związanego z wystąpieniem obturacyjnego bezdechu sennego. W tym celu estymowano zmiany mocy sygnału w dziedzinie czasu według metody opisanej przez Pfurtschellera. Ponadto przeprowadzono statystykę uśrednionych map czas częstotliwość za pomocą metody bootstrap. Dodatkowo opracowano oprogramowanie służące do analizy sygnału EEG pod kątem badania bezdechu sennego. Na podstawie przeprowadzonej analizy statystycznej nie stwierdzono synchronizacji/desynchronizacji fal związanej z wystąpieniem bodźca. Uzyskane wyniki świadczą jednak o wzroście średniej mocy w paśmie δ podczas epizodu bezdechu sennego. Dodatkowo dla jednego pacjenta zaobserwowano wzmożoną aktywność fal α przed rozpoczęciem bezdechu sennego. Uzyskane zależności mogą pomóc w zrozumieniu mechanizmów patofizjologicznych związanych z chorobą a w przyszłości usprawnić proces leczenia. 1

3 Investigating EEG signal correlation with sleep apnea by time frequency analysis. Abstract: In this thesis analysis of event related synchronization/desynchronization of EEG waves was conducted. For this purpose, the signal power changes were estimated using the method described by Pfurtscheller. Moreover, non parametric statistics of time frequency maps was carried out using the bootstrap method. In addition, the software for EEG signal analysis was developed. Based on statistical analysis, there was no synchronization/desynchronization of waves associated with the onset of the stimulus. However, obtained results suggest an increase in power in the δ band during an episode of sleep apnea. Additionally, for the one patient α wave activity increased before sleep apnea was noticed. Achieved results can help in understanding the pathophysiological mechanizms connected with disease and significantly improve the healing process. 2

4 Dzienne studia II stopnia Kierunek: Telekomunikacja Specjalność: Radiokomunikacja i Techniki Multimedialne Data urodzenia: Data rozpoczęcia studiów: Życiorys Urodziłam się 4 października 1988 roku w Warszawie. W roku 2007 ukończyłam I Katolickie Liceum Społeczne w Warszawie i rozpoczęłam studia stacjonarne pierwszego stopnia na wydziale Elektroniki i Technik Informacyjnych Politechniki Warszawskiej na Makrokierunku Elektronika, Informatyka i Telekomunikacja. Podczas studiów wybrałam specjalność Elektronika i Informatyka w Medycynie. W 2009 roku rozpoczęłam naukę na studiach stacjonarnych pierwszego stopnia na wydziale Fizyki Uniwersytetu Warszawskiego na kierunku Zastosowanie fizyki w biologii i medycynie, specjalność Neuroinformatyka. W 2012 roku ukończyłam studia inżynierskie na Wydziale Elektroniki i Technik Informacyjnych oraz rozpoczęłam studia drugiego stopnia na kierunku Telekomunikacja. W okresie od 5 sierpnia do 15 grudnia 2013 roku zrealizowałam semestr studiów na poziomie Master of Science w Department of Electrical & Computer Engineering, National University of Singapore.... podpis

5 Spis treści 1 WPROWADZENIE Motywacja Cel i układ pracy WSTĘP TEORETYCZNY Polisomnografia Elektroencefalografia Elektrookulografia Elektrokardiografia Elektromiografia Czujniki oddechowe Pulsoksymetr Pozycja ciała Architektura snu Obturacyjny bezdech senny Rozpoznanie Leczenie Choroby pokrewne Sygnał EEG Biofizyczne podstawy generacji sygnału EEG Artefakty w EEG Podstawowe rytmy i grafoelementy Wzbudzenia podczas snu Miara synchronizacji ERD/ERS PRZEGLĄD LITERATURY Metody badania korelacji sygnału EEG z bezdechem sennym Zmiany mocy w sygnale EEG podczas epizodu bezdechu sennego Brain mapping Analiza parametrów wrzecion snu u osób z OSA METODY Polisomnografia Rejestracja sygnału Wybór fragmentów do analizy Format danych

6 4.2 Metody analizy sygnału Transformata Fouriera Krótko czasowa transformata Fouriera Ciągła transformata falkowa Statystyka map Hipoteza zerowa Weryfikacja hipotezy Problem wielokrotnych porównań OPIS OPROGRAMOWANIA Struktura Aplikacji Moduł wizualizacji danych Moduł analizy czasowo częstotliwościowej Moduł estymacji mocy Opis modułu dodatkowego WYNIKI Mapy CWT Statystyka map Moc chwilowa PODSUMOWANIE 57 Literatura 59 Dodatek A Opis zawartości CD 65 5

7 Spis rysunków 1 Okno programu PSG TWIn 4.5. służącego do analizy sygnału polisomnograficznego. Zdjęcie zostało wykonane w Klinice Otolaryngologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego Schemat rozmieszczenia elektrod według systemu [21] Schematyczny hipnogram 8 godzinnego zapisu snu [21] Drogi oddechowe człowieka: a) podczas bezdechu, b) w trakcie niezaburzonego snu [34] Schemat budowy neuronu [21] Typowe artefakty biologiczne występujące przy rejestracji sygnału EEG [48] Przebieg fal mózgowych δ. [21] Przebieg fal mózgowych θ. [21] Przebieg fal mózgowych α. [21] Przebieg fal mózgowych β. [21] Przebieg fal mózgowych γ. [21] Schematyczny przebieg wrzeciona snu i kompleksu K [21] Estymacja zmian mocy sygnału EEG w dziedzinie czasu: a) przykładowy zapis jednej z realizacji, b)przefiltrowany sygnał w paśmie Hz, c)przefiltrowany sygnał podniesiony do kwadratu, d)uśredniony po realizacjach przebieg mocy pasmowej w czasie, e) wygładzony przebieg, f) względna zmiana sygnału w odniesieniu do okresu referencyjnego [21] Rozmieszczenie elektrod EEG zastosowanych podczas badania polisomnograficznego Fragment sygnału zawierający obturacyjny bezdech senny z zaznaczonymi momentami początku i końca. Sygnał pochodzi z 2 stadium snu NREM pacjenta JK Wydruk pliku tekstowego zawierającego dane pochodzące z badania Porównanie metod analizy CWT oraz STFT [73] Okno zakładki Setup służącej do wczytania dowolnego fragmentu z pliku Okno zakładki Singnal Waveforms służącej do wyświetlania sygnału z kolejnych kanałów Okno zakładki CWT przedstawiającej skalogram sygnału pochodzącego z elektrody F

8 21 Okno zakładki STFT przedstawiającej spektrogram sygnału pochodzącego z elektrody F Okno zakładki Moc pozwalającej na obliczenie mocy spektralnej na 10 sekundowych odcinkach przed, w trakcie i po epizodzie bezdechu sennego Wydruk programu przedstawiający parametry analizy a) Mapa CWT przedstawiająca Kompleks K. b) Oryginalny przebieg sygnału Uśredniona mapa wykonana za pomocą CWT. Uśredniono 11 fragmentów sygnału z drugiej fazy snu NREM dla pacjenta JG. Pionowa linia oznacza początek bezdechu sennego Uśredniona mapa wykonana za pomocą CWT. Uśredniono 9 fragmentów sygnału z drugiej fazy snu NREM dla pacjenta RK Uśredniona mapa wykonana za pomocą CWT. Uśredniono 20 fragmentów sygnału z drugiej fazy snu NREM dla obu pacjentów Uśredniona mapa wykonana za pomocą CWT. Uśredniono 5 fragmentów sygnału z fazy snu REM dla pacjenta JG Uśredniona mapa wykonana za pomocą CWT. Uśredniono 4 fragmenty sygnału z fazy snu REM dla pacjenta RK Uśredniona mapa wykonana za pomocą CWT. Uśredniono 9 fragmentów sygnału z fazy snu REM dla obu pacjentów Okno programu TFStats służącego do analizy statystycznej map czas częstotliwość Estymacja mocy chwilowej fragmentu sygnału zawierającego kompleks K Estymacja zmian mocy sygnału pochodzącego z fazy NREM dla obu pacjentów, pasmo: a) δ, b) θ, c) α, d) 0,5 32 Hz Estymacja zmian mocy sygnału pochodzącego z fazy REM dla obu pacjentów, pasmo: a) δ, b) θ, c) α, d) 0,5 32 Hz

9 1 WPROWADZENIE Sen jest często definiowany jako stan przeciwny do stanu czuwania, charakteryzuje się czasowym zanikiem świadomości i wrażliwości na niektóre bodźce, obniżoną przemianą materii oraz ograniczoną aktywnością ruchową. Rola snu nie jest do końca znana, jednak powszechnie uważa się, że odgrywa ważne funkcje fizjologiczne, takie jak oszczędność energii, regulacja hormonalna, konsolidacja pamięci oraz stymulacja neuronów, które nie były aktywne podczas stanu czuwania [1]. Sen jest niezbędny do prawidłowego funkcjonowania organizmu a jego zaburzenie może być przyczyną dysfunkcji procesów psychicznych i fizjologicznych. Jedną z chorób występującą podczas snu, która znacząco wpływa na jego jakość jest bezdech senny (ang. Sleep Apnea). Zaburzenie to charakteryzuje się wielokrotnymi epizodami całkowitego lub częściowego ograniczenia przepływu powietrza przez drogi oddechowe [2], [3]. Choroba ta niesie ze sobą wiele zagrożeń, przede wszystkim może przyczynić się od rozwoju zaburzeń układu sercowo naczyniowego oraz oddechowego[4]. W celu zmniejszenia ryzyka pojawienia się powikłań niezbędna jest szybka diagnoza i leczenie dopasowane do indywidualnych potrzeb pacjenta. Standardową techniką służącą do wykrywania zaburzeń występujących podczas snu jest polisomnografia (ang. Polysomnography, PSG) [5], [6]. Dane pochodzące z całonocnego badania są źródłem wielu cennych informacji na temat architektury i ciągłości snu, liczby bezdechów i wybudzeń. Dzięki odpowiednio dobranym metodom analizy sygnału możliwe jest uzyskanie większej wiedzy na temat procesów patofizjologicznych związanych z chorobą. Polisomnografia jest obecnie najczęściej stosowaną techniką oceny parametrów snu [5]. Największą jej wadą jest długi czas trwania samego badania oraz czasochłonna analiza zarejestrowanego sygnału. Istnieje wiele programów komputerowych, wspomagających decyzje lekarskie przy stawianiu diagnozy. Ich głównym zadaniem jest wykonanie hipnogramu, obliczenie parametrów snu oraz oznaczenie epizodów bezdechu. W obecnych czasach oprogramowanie to stanowi niezbędne narzędzie diagnostyczne, jednakże tradycyjna analiza wzrokowa sygnału jest obowiązkowa. 1.1 Motywacja Bezdech senny jest powszechnie występującą chorobą dotykającą 4% populacji mężczyzn i 2% kobiet [7]. Nieleczony może być przyczyną m.in. nadciśnienia tętniczego, choroby niedokrwiennej serca czy udaru mózgu [4], [8]. Badania neuropsychologiczne 8

10 wykazały również upośledzenie funkcjonowania pamięci, uwagi oraz kontroli poznawczej [9], [10]. W celu dokładniejszej analizy tych zjawisk, badano zmiany aktywności kory mózgowej podczas bezdechu sennego [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17]. Badacze są zgodni, że podczas epizodu bezdechu sennego zachodzą zmiany w aktywności fal mózgowych, które uważane są za przyczynę wyżej wymienionych dysfunkcji neuropsychologicznych. Istotną kwestią jest stwierdzenie, czy nastąpił zanik czy wzmożona aktywność danych fal mózgowych, jednak dotychczasowe wyniki są sprzeczne. Badanie korelacji sygnału EEG z bezdechem sennym jest doskonałym polem do zastosowań nowych metod modelowania i analizy sygnału. Obecny stan wiedzy nie wyjaśnia dokładnie jak zmieniają się fale mózgowe u osób chorych na bezdech senny oraz jak te zmiany mogą oddziaływać na ludzki organizm. Analiza zjawiska synchronizacji oraz desynchronizacji fal mózgowych związana z wystąpieniem bezdechu sennego może odegrać role nie tylko w diagnostyce, ale i w nauce. Istnieje możliwość odkrycia nowych zależności, co może stać się podstawą do zrozumienia mechanizmów patofizjologicznych związanych z bezdechem sennym. 1.2 Cel i układ pracy Celem pracy jest zbadanie korelacji sygnału EEG z bezdechem sennym a także opracowanie aplikacji służącej do analizy sygnału EEG. Dane wykorzystane w pracy pochodzą z badania polisomnograficznego przeprowadzonego w Klinice Otolaryngologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego. W rozdziale 2 zawarte są podstawowe zagadnienia związane z tematem pracy. W pierwszej kolejności omówiono technikę diagnostyczną polisomnografię, wyjaśniono czym jest bezdech senny, architektura snu oraz sygnał EEG. Przedstawiono również zjawisko synchronizacji i desynchronizacji mocy sygnału z bodźcem. Przegląd dotychczasowego stanu wiedzy został dokładnie omówiony w rozdziale 3. Opis przebiegu badania polisomnograficznego oraz metod wykorzystanych do analizy sygnału znajduje się w rozdziale 4. Rozdział 5 zawiera szczegółowy opis oprogramowania powstałego w ramach pracy. Uzyskane wyniki oraz podsumowanie przedstawiono odpowiednio w rozdziałach 6 i 7. 9

11 2 WSTĘP TEORETYCZNY Badania prowadzone z wykorzystaniem polisomnografii przyczyniły się do poszerzenia wiedzy na temat mechanizmów regulujących sen. Według obecnego stanu wiedzy zaburzenia snu występują przynajmniej kilka dni w miesiącu u 30% populacji [1]. Drugie wydanie The International Classification of Sleep Disorders opublikowane przez American Academy of Sleep Medicine zawiera definicje prawie 70 zaburzeń snu, które podzielono na 8 kategorii: insomnie, parasomnie, zaburzenia oddychania, hipersomnie, zaburzenia ruchowe, zaburzenia rytmu około dobowego, zaburzenie snu wieku dziecięcego i inne [20]. Jednym z zaburzeń oddychania jest obturacyjny bezdech senny, który został dokładnie opisany rozdziale Polisomnografia Polisomnografia jest techniką diagnostyczną służącą do wykrywania zaburzeń występujących podczas snu. W trakcie badania dokonywany jest zapis elektrycznej aktywności mózgu, ruchu gałek ocznych, czynności mięśni oraz serca. Rejestrowany jest również przepływ powietrza przez drogi oddechowe, ruchy klatki piersiowej i brzucha, zawartość tlenu we krwi, zapis chrapania, oraz zmiany pozycji ciała w czasie snu. Najczęściej pracownia polisomnograficzna składa się z pokoju pełniącego funkcję sypialni pacjenta i dodatkowego pomieszczenia przeznaczonego dla osoby nadzorującej przebieg badania. Na Rys. 1 przedstawiono okno programu PSG TWIn służącego do analizy sygnału polisomnograficznego. Rysunek 1: Okno programu PSG TWIn 4.5. służącego do analizy sygnału polisomnograficznego. Zdjęcie zostało wykonane w Klinice Otolaryngologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego. 10

12 Oprogramowanie oblicza ważne parametry takie jak: liczbę przebudzeń, całkowitą liczbę bezdechów, epizodów spłyconego oddychania, zaburzeń rytmu serca, częstości i intensywności chrapania oraz częstości zmian pozycji ciała podczas snu. Dzięki badaniu polisomnograficznemu można zdiagnozować takie zaburzenia jak: bezdech senny, zaburzenie nadmiernej senności, insomnia, napady lunatyczne czy zaburzenie rytmiki snu [21] Elektroencefalografia Elektroencefalografia (ang. Electroencephalography, EEG) jest najczęściej stosowaną metodą do badania aktywności kory mózgowej. Rozwój nauk o czynności bioelektrycznej układu nerwowego nastąpił w XVII wieku. Wtedy to powstała nowa dziedzina zwana neurofizjologią. Jej rozkwit był ściśle związany z postępem nauk o elektryczności [21]. Pierwszy opis czynności elektrycznej mózgu pojawił się w 1875 roku a jego autorem był Richard Caton. Jego praca poświęcona była badaniu korelacji między prostymi czynnościami a zmianami potencjału w korze mózgowej [22], [23]. W 1890 roku Adolf Beck w swojej rozprawie doktorskiej [24] opisał problem lokalizacji funkcji sensorycznych w mózgu. Ponadto dokonał również dogłębnej analizy samego encefalogramu. Pierwszy zapis czynności bioelektrycznej mózgu człowieka uzyskał w 1925 roku niemiecki fizjolog i psychiatra Hans Berger. Jego wyniki zostały opublikowane cztery lata później w artykule Über das Elektroenkephalogramm des Menschen [25]. Praca ta do dziś stanowi klasykę w dziedzinie elektroencefalografii [21]. Obecnie EEG jest wykorzystywane przy diagnozie uszkodzeń mózgu, chorób psychicznych, bezsenności, napadów padaczkowych czy oceny wpływu leków na czynności mózgu [5]. Sygnał jest rejestrowany za pomocą elektrod rozmieszczonych na powierzchni głowy pacjenta. Obecnie, do celów diagnostycznych stosuje się co najmniej 19 elektrod, które najczęściej zlokalizowane są według systemu W przypadku badania polisomnograficznego często stosowana jest mniejsza liczba elektrod. Największą zaletą polisomnografii jest nieinwazyjność oraz dobra rozdzielczość czasowa [26]. Amplituda sygnału EEG rzadko przekracza 20 µv, a stosunek sygnału pochodzącego z mózgu do szumu jest bardzo mały. Źródłem zakłóceń są wszelkie urządzenia elektryczne, kable sieci zasilającej znajdujące się w najbliższym otoczeniu osoby badanej a także sam człowiek, który jest generatorem czynności elektrycznej serca, mięśni czy gałek ocznych [21]. 11

13 Schemat rozmieszczenia elektrod przedstawiono na Rys. 2. Rysunek 2: Schemat rozmieszczenia elektrod według systemu [21] Elektrookulografia Elektrookulografia (ang. Electrooculography, EOG) jest badaniem narządu wzroku opierającym się na pomiarze potencjału spoczynkowego. W technice tej wykorzystywane są dwa kanały do monitorowania ruchów poziomych i pionowych gałek ocznych. Najczęściej elektroda E1 umieszczona jest 1 cm poniżej zewnętrznego kącika lewego oka, natomiast E2 1cm powyżej zewnętrznego kącika prawego oka [5]. Metoda ta polega na rejestracji różnicy potencjału elektrycznego pomiędzy dodatnio naładowaną rogówką, znajdującą się w przedniej części gałki ocznej a ujemnie naładowanym tylnym biegunem gałki. Układ ten w przybliżeniu można opisać jako dipol elektryczny. Podczas ruchów oka zmienia się przestrzenna orientacja dipola co skutkuje powstaniem różnic potencjału na elektrodach. Elektrookulografia jest bardzo ważnym badaniem pozwalającym na wykrywanie szybkich ruchów gałek ocznych, występujących podczas fazy snu REM a także na ocenę momentu zaśnięcia pacjenta poprzez rejestracja wolnych pływających ruchów gałek ocznych [27] Elektrokardiografia Elektrokardiografia (ang. Electrocardiography, EKG) jest badaniem polegającym na rejestracji elektrycznej czynności mięśnia sercowego. Włókna mięśnia serca w wyniku pobudzenia elektrycznego wytwarzają zmieniające się w czasie trwania cyklu pracy 12

14 serca, pole elektryczne. Liczba czynnych elektrycznie włókien w danej chwili a także ich kolejność pobudzenia jest zależna od potencjału i kierunku pola elektrycznego. Sygnał EKG jest wynikiem zsumowania wszystkich potencjałów wygenerowanych w cyklu pracy serca. Kształt sygnału EKG jest ściśle związany z wybranym układem pomiarowym. W elektrokardiografii stosuje się 12 odprowadzeń: 3 dwubiegunowe kończynowe, trzy jednobiegunowe kończynowe oraz sześć odprowadzeń jednobiegunowych przedsercowych. Podczas badania polisomnograficznego stosuje się zmodyfikowane odprowadzenie II (prawa ręka biegun ujemny, lewa stopa biegun dodatni) [5]. Elektrokardiografia pozwala na stwierdzenie m.in. nieprawidłowej częstości pracy serca, jego rytmu, zaburzeń przewodzenia impulsów elektrycznych w sercu, oznak zawału serca, niektórych wrodzonych wad serca, oznak zapalenia mięśnia sercowego lub worka osierdziowego Elektromiografia Elektromiografia (ang. Electromyography, EMG) pozwala na zapis czynności elektrycznej mięśni. W polisomnografii badanie EMG znajduje zastosowanie głównie przy wykrywaniu fazy snu REM. W tym celu rejestrowany jest sygnał pochodzący od grup mięśniowych położonych na lub poniżej brody. W przypadku zespołu niespokojnych nóg elektrody rozmieszczane są na mięśniu piszczelowym przednim w połowie wysokości łydki Czujniki oddechowe Podczas badania polisomnograficznego rejestrowany jest zapis przepływu powietrza przez drogi oddechowe. Do jego oceny wykorzystuje się czujniki analizujące własności fizyczne i chemiczne powietrza wdychanego i wydychanego przez pacjenta. W praktyce stosowane są dwa typy czujników: ustno nosowy czujnik termiczny do detekcji braku przepływu powietrza i nosowy czujnik ciśnieniowy do detekcji spłyceń. Dzięki elektrodom umieszczonym na klatce piersiowej i brzuchu możliwe jest monitorowanie ruchów oddechowych Pulsoksymetr Pulsoksymetr jest urządzeniem służącym do nieinwazyjnego pomiaru saturacji krwi. Działa na zasadzie pomiaru pochłaniania przez tkanki promieniowania o dwóch różnych długościach fali: czerwonego i podczerwonego. Za pomocą pulsoksymetru wykonywany jest również pomiar tętna [28]. 13

15 2.1.7 Pozycja ciała Monitorowanie częstości zmian pozycji ciała pacjenta realizowane jest przy pomocy dwóch elektrod umieszczanych na mięśniu piszczelowym przednim lewym i prawym. 2.2 Architektura snu Aktywność mózgowa występująca podczas snu nie jest jednolita i w znacznym stopniu różni się od aktywności pojawiającej się w czasie czuwania. W określonych fazach snu można wyróżnić szereg krótkich fragmentów sygnału charakteryzujących się specyficznymi cechami. Na tej podstawie badacze podzielili sen na dwie fazy: sen o szybkich ruchach gałek ocznych (ang. Rapid Eye Movement, REM) oraz wolnych ruchach gałek ocznych (ang. Non Rapid Eye Movement, NREM). Dodatkowo wyróżnia się cztery stadia snu NREM. Sen składa się z następujących po sobie faz NREM i REM, tworzących tzw. cykle snu. Zazwyczaj występują one w określonej kolejności: N1, N2, N3, N4, REM. Często każdy z nich kończy się lekkim wybudzeniem. Jeden cykl trwa od 80 do 120 min i powtarza się w ciągu nocy kilkakrotnie. W pierwszej części nocy dominuje sen głęboki. Zaobserwowano, że u osób dorosłych, nie cierpiących na niedobory snu po ok. trzech cyklach sen głęboki zanika. Na Rys. 3 przedstawiono hipnogram (wykres przedstawiający fazy snu). Rysunek 3: Schematyczny hipnogram 8 godzinnego zapisu snu [21]. Po zamknięciu oczu, aktywność mózgu spada a rytm β stopniowo zanika, na jego miejscu pojawiają się fale α. Ten stan trwający min, określany często fazą 0 lub fazą czuwania, nie stanowi fazy snu lecz jest nieodłącznym elementem badania polisomnograficznego. W zapisie EEG widoczne są ślady ruchów gałek ocznych, mrugnięć oraz silne artefakty mięśniowe spowodowane poruszaniem się osoby badanej. Kolejnym etapem jest stadium NREM, czyli sen o wolnych ruchach gałek ocznych. Fale mózgowe zaczynają zbliżać się do zakresu θ, mięśnie rozluźniają się a w umyśle 14

16 pojawiają się abstrakcyjne obrazy i skojarzenia. Stan ten określany jest jako stadium 1 (N1). W jego końcowej fazie mogą pojawiać się również grafoelemnety charakterystyczne dla stadium 2 tj.: zespoły K, wierzchołkowe fale ostre czy słabo rozwinięte wrzeciona snu. Stadium 2 (N2) charakteryzuje się jeszcze większym spowolnieniem częstotliwości fal mózgowych i najczęściej zajmuje większą część całonocnego snu. Podczas stadium 3 (N3) fale θ ustępują falom δ, które zajmują od 20% do 50% czasu [5]. Ponadto można zaobserwować stabilizację oddechu, spadek ciśnienia tętniczego, zanik napięcia mięśni, spadek temperatury ciała a także brak ruchów gałek ocznych. W stadium 3 często występują wrzeciona snu i kompleksy K, choć nie są one stałym elementem tej fazy. Stadium 4 (N4) jest stanem najgłębszego snu, w znacznym stopniu przypominającym stadium 3. W zapisie EEG można zaobserwować aktywność delta przekraczającą 50% zapisu [5]. Faza 3 i 4 uważane są za sen głęboki a ich czas trwania wynosi do 60 min. Sen REM nazywany jest snem głębokim, charakteryzującym się względnie małą synchronizacją w EEG. Pierwszy sen REM, trwający 5-10 min. pojawia się po okresie ok. 1,5 godziny. Podczas tej fazy można zaobserwować szybkie ruchy gałek ocznych, wzrost częstości serca i obniżenie pobudzenia mięśni szkieletowych. Dominującymi falami są fale o częstotliwości od 2 do 10 Hz i małej amplitudzie. Innymi grafoelementami są fale piłokształtne a także występujące w śladowych ilościach fale α. Podczas stadium REM nie można zaobserwować wrzecion i kompleksów K. W tej fazie występują marzenia senne. Ponadto mięśnie szkieletowe znajdują się w stanie paraliżu sennego, co uniemożliwia człowiekowi aktywność ruchową podczas snu. Uważa się, że sen REM i związane z nim mechanizmy fizjologiczne odpowiada za reorganizację i utrwalanie informacji. Standardowe kryteria opisujące fazy snu zostały po raz pierwszy przedstawione w 1968 roku przez Rechtschaffen a nd Kales a [29]. Poprawiona wersja została opublikowana przez American Academy of Sleep Medicine [5]. 2.3 Obturacyjny bezdech senny Bezdech senny jest chorobą polegającą na zaburzeniu oddychania w czasie snu. Charakteryzuje się wielokrotnymi epizodami całkowitego lub częściowego ograniczenia przepływu powietrza przez drogi oddechowe. Bezdech definiowany jest jako spadek amplitudy sygnału z usno nosowego czujnika termicznego o więcej niż 90%, trwający przynajmniej 10 sekund [2], [5]. Przypadek gdy następuje redukcja amplitudy od 50% do 90% i spadek saturacji krwi o przynajmniej 4% określany jest mianem spłyceniu oddechu. Obecnie 15

17 lekarze rozróżniają trzy rodzaje bezdechu: obturacyjny (ang. Obstructive Sleep Apnea, OSA), centralny (ang. Central Sleep Apnea, CSA) i mieszany [2]. Zaburzenia typu obturacyjnego są skutkiem zapadania się światła dróg oddechowych w okolicach gardła pomimo wzmożonej pracy mięśni oddechowych. W odróżnieniu od OSA, w trakcie epizodów CSA nie zaobserwowano wysiłku oddechowego poprzez cały czas trwania bezdechu. W praktyce często początkowe epizody CSA rozwijają się w zaburzenia typu obturacyjnego. W przypadku bezdechu mieszanego wysiłek oddechowy jest nieobecny w początkowej fazie bezdechu, natomiast powraca w jego trakcie. Obecnie bezdech mieszany występuje często i z medycznego punktu widzenia traktowany jest jako syndrom OSA [2]. Podczas czuwania napięcie mięśni jest wystarczające do utrzymania drożności dróg oddechowych. W trakcie snu dochodzi do spadku napięcia mięśni co powoduje zapadaniu się ścian gardła [2], [30]. Na Rys. 4 zilustrowano drogi oddechowe człowieka podczas bezdechu oraz w trakcie niezaburzonego snu. (a) (b) Rysunek 4: Drogi oddechowe człowieka: a) podczas bezdechu, b) w trakcie niezaburzonego snu [34]. Dodatkowymi czynnikami sprzyjającymi temu zjawisku jest przerost języczka, krótka i gruba szyja, obrzęk podniebienia czy przerost tkanki limfoidalnej [31]. Jednym z najczęstszych objawów, który może świadczyć o występowaniu bezdechu jest chrapanie. Jego powstawanie jest związane z wibracjami podniebienia miękkiego przy zwężonej drodze oddechowej. Innymi objawami które mogą wskazywać na występowanie bezdechu to: uczucie duszenia lub dławienia w nocy, częste wybudzenia, poranne bóle głowy, zmęczenie w ciągu dnia czy spadek koncentracji [32], [33]. U osób chorych na OSA podczas trwania bezdechu lub spłycenia oddychania występuje spadek ciśnienia parcjalnego tlenu i wzrost ciśnienia parcjalnego dwutlenku 16

18 węgla we krwi tętniczej. Niedotlenienie może być przyczyną upośledzenia pracy mózgu i serca. Nieprawidłowe oddychanie powoduje również spłycenie snu i zaburzenie jego cykliczności, przez co sen nie jest efektywny [30]. Bezdech senny jest opisywany na podstawie wielu parametrów, pozwalających na dokładną ocenę stopnia zaawansowania choroby. Jednym z najważniejszych jest wskaźnik bezdechów i spłyconych oddechów podczas godziny (ang. Apnea Hypopnea Index, AHI). O występowaniu OSA można mówić w przypadku gdy wartość wskaźnika AHI wynosi przynajmniej 5. Nasilenie określane jest jako łagodne gdy wartość wskaźnika AHI waha się w przedziale od 5 do 15. Przy wskazaniu od 15 do 30 epizodów na godzinę OSA definiowane jest jako umiarkowane. W sytuacji gdy wartość AHI wzrasta powyżej 30, mamy do czynienia ze stanem ciężkim [5]. Czynniki, które wpływają na rozwój obturacyjnego bezdechu sennego to: otyłość, spożywanie alkoholu w dużych ilościach, palenie papierosów, skłonności genetyczne, wiek powyżej 65 lat [30], [31] Rozpoznanie W celu rozpoznania OSA przeprowadzane jest badanie polisomnograficzne podczas którego zliczana jest liczba bezdechów i spłyceń typu obturacyjnego. Bezdechy centralne charakteryzują się brakiem ruchów oddechowych mięśni brzucha i klatki piersiowej. Dodatkowo przeprowadzane jest badanie fizykalne, testy senności a także szczegółowy wywiad z pacjentem. W przypadku badania w warunkach ambulatoryjnych wykorzystuje się uproszczony sprzęt polisomnograficzny, obejmujący co najmniej cztery parametry. Możliwe jest również stosowanie urządzeń jedno kanałowych zapisujących jeden z wymienionych parametrów: saturację, przepływ powietrza czy ruchy oddechowe. Metody ta są znacznie tańsze a także pozwalają na monitorowanie istotnych parametrów w domu [35] Leczenie W przypadku OSA o łagodnym lub umiarkowanym przebiegiem zalecana jest zmiana trybu życia chorego. U pacjentów otyłych utrata masy ciała jest najprostszym sposobem leczenia. Dzięki redukcji tkanki tłuszczowej przygardłowej możliwe jest zmniejszenie nasilenia choroby lub jej całkowite wyeliminowanie. Zalecane jest również unikanie alkoholu, leków uspokajających, papierosów i leczenia współistniejących schorzeń. Pacjenci znajdujący się w stanie ciężkim powinni jak najszybciej zacząć terapię. Obecnie najskuteczniejszą metodą leczenia bezdechu sennego są, wspomagające oddychanie, aparaty CPAP (ang. Continous Positive Airway Pressure). 17

19 Urządzenie to składa się z pompy powietrznej, która podłączana jest do specjalnej maski zakładanej na twarz. Powietrze pobierane jest przez filtr, gdzie następnie jest ogrzewane i nawilżane [36] Choroby pokrewne Nieleczony bezdech senny może doprowadzić do poważnych powikłań. Istnieje wiele prac potwierdzających związek pomiędzy bezdechem sennym a nadciśnieniem tętniczym, chorobą niedokrwienia serca, udarem mózgu, zaburzeniem rytmu serca, niewydolnością serca czy nadciśnieniem płucnym [8], [37], [38], [39]. Bezdech senny również znacząco zaburza architekturę snu. W związku z niedotlenieniem i wielokrotnymi wybudzeniami dochodzi do fragmentacji snu. Osoby cierpiące na OSA przejawiają senność podczas dnia, upośledzenie zdolności intelektualnych i emocjonalnych [40]. Często obserwuje się u nich również problemy w koncentracji uwagi oraz zaniki pamięci. W niektórych przypadkach pojawia się depresja i podwyższony poziom lęku. Fragmentacja snu w następstwie bezdechów wpływa również na wystąpienie zaburzeń metabolizmu glukozy [41], [42]. Zmiany metaboliczne mogą prowadzić do upośledzenia tolerancji glukozy i cukrzycy. Ostre i przewlekłe choroby układu krążenia są główną przyczyną zwiększonej śmiertelności chorych na bezdech senny. 2.4 Sygnał EEG Biofizyczne podstawy generacji sygnału EEG Mózg składa się z wielu struktur i milionów komórek nerwowych nazywanych neuronami. Szacuje się, że w mózgu człowieka znajduje się ok neuronów, z których każdy oddziałuje z innymi neuronami poprzez ok połączeń synaptycznych [45]. Neuron zbudowany jest z ciała komórki oraz odchodzących od niego wypustek: aksonu i dendrytów. Sygnały wejściowe doprowadzane są za pomocą synaps położonych na dendrytach natomiast sygnał wyjściowy odprowadzany jest przez akson i jego rozgałęzienia. Dzięki temu, że wszystkie neurony są zdolne do generowania i przewodzenia potencjałów elektrycznych, informacja przenoszona jest w postaci sygnału elektrycznego [43]. Zapis elektrycznej aktywności mózgu jest możliwy dzięki sumowaniu prądów postsynaptycznych w przestrzeni międzykomórkowej. Głównym źródłem rejestrowanego sygnału EEG jest aktywacja synaptyczna dendrytów komórek piramidalnych, powodująca depolaryzacje błony komórkowej. W przypadku gdy komórka nerwowa 18

20 nie odbiera bodźców wnętrze komórki nerwowej jest spolaryzowane ujemnie w stosunku do otoczenia. Jeżeli komórka zostanie pobudzona, to rozkład potencjału ulegnie zmianie. Pod wpływem dostatecznie silnego bodźca dochodzi do powstania potencjału czynnościowego, który rozprzestrzenia się wzdłuż aksonu w kierunku synaps. W pobliżu ciał komórkowych wytwarzane jest względne źródło prądu co prowadzi do powstania dipola elektrycznego z ujemnym potencjałem przy powierzchni kory. W przypadku pobudzenia ze wzgórza wytwarza się lokalny spadek prądu (zlew) i przez elektrody rejestrowany jest wzrost potencjału. Potencjały czynnościowe ze względu na krótki czas trwania powodują dużo mniejszy wkład do sygnału EEG niż potencjały synaptyczne [21], [43]. Schematyczną budowę neuronu przedstawiono na Rys. 5. Rysunek 5: Schemat budowy neuronu [21] Artefakty w EEG Istotnym problem podczas analizy elektrycznej aktywności mózgu są liczne zakłócenia, których amplituda jest większa od samego sygnału EEG. Występowanie artefaktów jest zjawiskiem powszechnym, a w badaniach polisomnograficznych ich obecność może zajmować ponad 40% całego zapisu. Obecność artefaktów może powodować znaczące zmiany w analizie sygnału, dlatego ich eliminacja jest niezwykle ważna. Z drugiej strony jest to bardzo czasochłonna procedura. Całonocne badanie 19

21 snu trwa ok. 8 godzin dlatego też, tradycyjna analiza wzrokowa, mająca na celu oznaczenie artefaktów lub ich usunięcie zajmuje kilka godzin [44]. Artefakty można podzielić na dwie grupy: biologiczne oraz zależne od zjawisk zewnętrznych. Artefakty zależne od zjawisk zewnętrznych wynikają z niedoskonałości przyrządów pomiarowych lub związane są z zastosowaną metodą pomiarową. Można wyróżnić zakłócenia powstające przy przekazywaniu sygnału z elektrod do aparatury, związane ze wzmacnianiem sygnału oraz przetwarzaniem analogowo cyfrowym. Pole elektryczne sieci zasilającej generuje zakłócenie widoczne w postaci harmonicznego sygnału o częstotliwości 50 Hz. Innym problemem może być trzaskanie elektrod, które polega na krótkotrwałym kontakcie części elektrody ze skórą [21]. Źródłem artefaktów biologicznych jest ludzki organizm. W zapisie EEG oprócz potencjałów mierzonych na powierzchni głowy często można zaobserwować sygnał związany z aktywnością mięśni (EMG). Najczęściej artefakty wywołane są ruchami kończyn, języka, napięciem mięśni twarzy oraz karku, zaciskaniem szczęki. Innym źródłem zakłóceń mogą być ruchy gałek ocznych (EOG) oraz mruganie. Rejestrowany sygnał może być zakłócony przez aktywność mięśnia sercowego (EKG), puls oraz oddychanie. Dodatkowym źródłem artefaktów mogą być wibracje powstającymi w trakcie chrapania, przymykanie warg czy łzawienie [21], [44]. Typowe artefakty biologiczne przedstawiono na Rys. 6. Rysunek 6: Typowe artefakty biologiczne występujące przy rejestracji sygnału EEG [48]. 20

22 2.4.3 Podstawowe rytmy i grafoelementy Obecnie sklasyfikowano szereg rytmów i krótkich fragmentów zapisu EEG o danych cechach (grafoelementów). Badania wykazały, że częstotliwość i amplituda fal mózgowych ściśle zależy od czynności wykonywanej przez umysł. Poniżej omówiono kształty poszczególnych fal i grafoelementów oraz zakresy częstotliwości w sygnale EEG osoby zdrowej podczas stanu czuwania jak i snu [21]. W pracy przyjęto granice poszczególnych pasm zgodnie z Podręcznikiem encefalografii Pfurtshellera [46]. Rytm δ Fale δ są wysokoamplitudową aktywnością od 0,5 do 4 Hz, pojawiającą się podczas głębokiego snu lub medytacji. Dodatkowo można je zaobserwować u niemowląt i dzieci podczas stanu czuwania. W przypadku osób dorosłych obecność fal δ podczas stanu czuwania zawsze świadczy o dysfunkcji mózgu [21], [46]. Rytm θ Fale θ są aktywnością występującą pomiędzy 4 a 7 Hz. Ich źródłem jest hipokamp (część mózgu odpowiedzialną za kojarzenie i pamięć). Uważa się, że fale θ występujące podczas płytkiego snu związane są z przyswajaniem i utrwalaniem wcześniej poznanych treści. Występują także podczas medytacji, hipnozy, transu, marzeń czy intensywnych emocji [46]. Rytm α Rytm α został opisany przez niemieckiego psychiatrę Hansa Bergera w 1929 roku i uznawany jest za jedną z najwcześniej zaobserwowanych struktur EEG. Fale α są rytmiczną aktywnością kory mózgowej występującą pomiędzy 7 a 13 Hz rejestrowaną głównie w okolicy potyliczno ciemieniowej. Rytm α najlepiej widoczny jest podczas stanu rozluźnienia z zamkniętymi oczami. Zanika w trakcie wysiłku umysłowego lub po otwarciu oczu. Podczas analizy EEG fale α mają ogromne znaczenie, na ich podstawie ich zaniku może świadczyć przejście ze stanu czuwania do płytkiego snu[21], [46]. Rytm β Fale β to oscylacje o niskiej amplitudzie występujące w przedziale od 12 do 30 Hz. Pojawiają się podczas zwykłej, codziennej aktywności kory mózgowej (pracy umysłowej oraz percepcji zmysłowej) a także po zażyciu niektórych leków. W paśmie β można wyróżnić wolne fale β występujące w zakresie od 21

23 12 do 15 Hz, średnie pasmo β od 15 do 18 Hz i szybkie fale β pojawiające się powyżej 19 Hz [21], [46]. Rytm γ Fale γ oscylują w okolicach 40 Hz (od 30 do 80 Hz) i odnoszą się do przetwarzania informacji z różnych obszarów mózgu. Aktywność powyżej 80 Hz do 200 Hz nazywana jest high γ. Fale γ można zaobserwować podczas czynności ruchowych i funkcji motorycznych, jednak związane są też z percepcją sensoryczną oraz pamięcią. Przypuszcza się, że rytm γ o częstotliwości ok. 40 Hz związany jest z łączeniem cech obiektu w jedną spójną reprezentacje [21], [46]. Na Rys przedstawiono przebiegi fal mózgowych: δ, θ, α, β, γ. Rysunek 7: Przebieg fal mózgowych δ. [21]. Rysunek 8: Przebieg fal mózgowych θ. [21]. Rysunek 9: Przebieg fal mózgowych α. [21]. 22

24 Rysunek 10: Przebieg fal mózgowych β. [21]. Rysunek 11: Przebieg fal mózgowych γ. [21]. Fale piłokształtne Fale piłokształtne (ang. sawooth waves) występują podczas snu REM i są definiowane jako pojedyncze lub zgrupowane po kilka, fale o częstotliwości od do 10 Hz. Ich amplituda wynosi kilkadziesiąt µv [21]. Wierzchołkowe fale ostre Wierzchołkowe fale ostre (ang. Vertex shap waves) można zaobserwować w końcowej fazie snu płytkiego. Ich amplituda często osiąga 125 µv [21]. Iglice Iglice (ang. spikes) charakteryzują się ostrym wierzchołkami, po których często następują fale wolne. Czas trwania pojedynczej iglicy wynosi od 20 do 70 ms. Iglice występują w czasie senności i w trakcie płytkiego snu. Spotykane są głównie w okresie dojrzewania u dzieci w wieku od 12 do 13 lat [21]. Kompleksy K Kompleksy K (ang. K-complexes) mogą występować pojedynczo lub w seriach po dwa podczas umiarkowanego głębokiego snu. Są one związane z wrzecionami snu i definiowane są jako dwufazowa, wysokonapięciowa, niskoczęstotliwościowa fala, której czas trwania przekracza 0,5s. Mogą pojawiać się jako odpowiedz na bodźce lub powstawać spontanicznie [21], [46]. Kompleksy K obserwuje się głównie podczas 2 oraz 3 fazy snu NREM. U osób cierpiących na 23

25 zaburzenia oddychania podczas snu występuje zwiększona liczba kompleksów K, pojawiająca się wraz z końcem wysiłku oddechowego. Uważa się, że kompleksy K pełnią ważną funkcję regulacji snu. Ich obecność prowadzi do lekkiego wybudzenia i w ten sposób możliwe jest przywrócenie drożności górnych dróg oddechowych [49], [50]. Wrzeciona snu Wrzeciona snu (ang. Sleep Spindle) są to salwy o częstotliwości Hz i czasie trwania 0,5 1,5 s. Amplituda zmienia się nieznacznie w zależności od lokalizacji odprowadzeń. Aktywność ta jest charakterystycznym elementem snu wolnofalowego. Wrzeciona snu często występują razem z Kompleksami K [21], [46]. Na Rys. 12 przedstawiono schematyczny przebieg wrzeciona snu i kompleksu K. Rysunek 12: Schematyczny przebieg wrzeciona snu i kompleksu K [21] Wzbudzenia podczas snu Wzbudzenia (ang. Arousal) występujące podczas snu są definiowane jako nagłe zmiany czynności EEG obejmujące fale α, θ oraz fale szybkie (>16 Hz), ale nie wrzeciona snu. Zmiana ta trwa co najmniej 3 sekundy i poprzedzona jest okresem stabilnego snu trwającego przynajmniej 10 sekund. Wzbudzenie jest generowane bezpośrednio przez korę mózgową jako odpowiedź na bodźce wewnętrzne lub zewnętrzne, takie jak przerwy w oddychaniu, hałaśliwe otoczenie, zmiana ciśnienia krwi lub tętna. W ciągu ostatnich 20 lat coraz więcej dowodów wskazuje na ścisły związek przebudzeń z patofizjologią zaburzeń snu. Według American Academy of Sleep Medicine wzbudzenia są markerami wskazującymi szkodliwy i nieefektywny sen. Prowadzą one do 24

26 jego fragmentacji i zazwyczaj ich obecności towarzyszy wzrost ciśnienia tętniczego, zwiększenie częstotliwości rytmu serca, zwiększenie napięcia mięśniowego oraz przyspieszeniem oddechu [5]. Zaobserwowano również związek pomiędzy wzbudzeniami i kompleksami K. 2.5 Miara synchronizacji ERD/ERS Eksperymenty wykonywane za pomocą encefalografii można podzielić na dwie grupy: rejestrację spontanicznej aktywności mózgu oraz badanie zmian aktywności pod wpływem różnych bodźców. Bodźce mogą być pochodzenia zewnętrznego (wzrokowe, czuciowe, dźwiękowe) lub wewnętrznego. W przypadku związku fazowego reakcji na bodziec z momentem jego wystąpienia mówi się o potencjałach wywołanych (ang. Event Related Potential, ERP) lub polach wywołanych (ang. Even Related Field, ERF). Odpowiedzi związane z bodźcem (ang. Event Related EEG responses) definiowane są jako krótko czasowa zmiana amplitudy aktywności rytmicznej: synchronizacji (ang. Event Related Synchronization, ERS) lub desynchronizacji (ang. Event Related Desynchronization, ERD) mocy. W odróżnieniu od ERP, faza tych potencjałów nie jest związana z bodźcem [21]. Terminy ERS/ERD związane są z fizjologiczną interpretacją zmian mocy sygnału w wybranych pasmach częstotliwości. Jednym z doświadczeń, które dobrze obrazuje zjawisko ERS oraz ERD jest świadomy ruch palcem. Uzyskane wyniki wskazują na desynchronizację w paśmie α ok. 2s przed ruchem. Rytm β zanika przed wystąpieniem bodźca, po czym następuje jego synchronizacja. Dodatkowo, występuje wzmożona aktywność w paśmie γ na krótko przed rozpoczęciem ruchu [51]. Na podstawie przeprowadzonych eksperymentów motorycznych i kognitywistycznych zaobserwowano, że zmiany aktywności rytmicznej związanej z bodźcem wynikają z różnych mechanizmów neurofizjologicznych. W 1979 roku Pfurtscheller zaproponował sposób estymowania ERD i ERS. Pierwszym krokiem tej metody jest przefiltrowanie sygnału w wybranym paśmie częstotliwości. Następnym etapem jest wyrównanie wszystkich realizacji względem momentu wystąpienia bodźca. Moc chwilowa sygnału obliczana jest przez podniesienie do kwadratu wartości każdej próbki sygnału. Kolejnym krokiem jest uśrednienie mocy chwilowej po realizacjach i wygładzenie otrzymanego przebiegu filtrem dolnoprzepustowym [51]. Względna zmiana mocy obliczana jest zgodnie z następującym wzorem: ERD/ERS f (t) = P f(t) R f R f, (1) 25

27 gdzie: P f to średnia moc chwilowa w paśmie częstości f, a R f jest średnią mocą w paśmie f w okresie referencyjnym. Na Rys. 13 przedstawiono kolejne kroki estymacji mocy sygnału EEG. Rysunek 13: Estymacja zmian mocy sygnału EEG w dziedzinie czasu: a) przykładowy zapis jednej z realizacji, b)przefiltrowany sygnał w paśmie Hz, c)przefiltrowany sygnał podniesiony do kwadratu, d)uśredniony po realizacjach przebieg mocy pasmowej w czasie, e) wygładzony przebieg, f) względna zmiana sygnału w odniesieniu do okresu referencyjnego [21]. 26

28

29 3 PRZEGLĄD LITERATURY 3.1 Metody badania korelacji sygnału EEG z bezdechem sennym. Badanie encefalograficzne jest niezbędne w diagnozie wszelkiego rodzaju zaburzeń snu i chorób neurologicznych. Określenie schorzenia polega na analizie zmian zachodzących w sygnale EEG: zaniku lub wzmożonej aktywność niektórych fal, dysproporcji stadiów czy występowanie anormalnego profil snu. W ciągu kilku ostatnich lat powstało wiele narzędzi służących do automatycznego rozpoznawania OSA, opierających się na analizie spektralnej sygnałów EEG oraz EKG. Sygnał encefalograficzny pochodzący z badania nocnego charakteryzuje się specyficznymi przebiegami, które odpowiadają danym fazom snu. Dzięki obliczeniu mocy w danych pasmach sygnału EEG możliwe jest zaobserwowanie zmian zachodzących w korze mózgowej dla tych pasm w określonych momentach czasu bezdechu sennego [52]. Istnieją również algorytmy służące do detekcji OSA na podstawie sygnału EKG [53]. Najczęściej stosowanymi metodami do obliczania widmowej gęstości mocy sygnału jest algorytm szybkiej transformat Fouriera (ang. Fast Fourier Transform, FFT), model autoregresji (ang. Autoregressive, AR) oraz ciągła transformata falkowa. [52]. Algorytm FFT był używany przez kilkoro badaczy w celu detekcji oraz klasyfikacji bezdechu sennego [54], [55]. Metoda oparta na FFT jest szybka i stosunkowo prosta w implementacji, jednakże posiada pewne wady. Problem mogą stanowić wyrazy mieszane, które utrudniają odróżnienie dwóch blisko siebie położonych struktur [52]. Kolejną wykorzystywaną metodą jest model AR, który w większości wypadków bardzo dobrze sprawdza się dla sygnałów EEG. Otóż teoretyczne widmo takiego modelu ma postać pewnej liczby składowych o określonym zakresie częstości na tle szumowym co dobrze odpowiada rytmom zawartym w prawdziwym sygnale [56]. Olbrich et al. [57] zastosowali model AR w celu detekcji wrzecion snu i fal δ. W ciągu ostatnich lat powstało wiele prac w których analizowane są parametry wrzecion snu u osób cierpiących na OSA. Jedną z najczęściej stosowanych metod służących do detekcji wrzecion jest algorytm dopasowania kroczącego (ang. Matching Pursuit, MP). Metoda ta polega na rozkładzie sygnału na funkcje składowe pochodzące z określonego zbioru. Dzięki zastosowaniu algorytmu MP możliwe jest lepsze odwzorowanie słabych struktur oraz uzyskanie dokładnej informacji na temat składowych sygnału. Dużą zaletą jest również brak wyrazów mieszanych, które występowały w przypadku spektrogramu. Metoda ta jednak jest bardzo złożona ob- 28

30 liczeniowo i trudna w implementacji [58]. Algorytm MP został wykorzystany przez kilkoro badaczy do automatycznej detekcji wrzecion u osób z zaburzeniami snu [59], w szczególności cierpiącymi na bezdech senny [60], [61]. Algorytm FFT znalazł również zastosowanie w badaniu różnic w częstotliwości wrzecion snu u pacjentów z bezdechem sennym i grupy kontrolnej [62]. Do oceny zmiany mocy sygnału EEG stosowane są również algorytmy oparte na sztucznych sieciach neuronowych (ang.artificial Neural Networks, ANN). Shimada et al. [63] rozwinęli model sztucznych sieci neuronowych pozwalający na detekcję kilku charakterystycznych fal występujących podczas snu. Model ten znalazł zastosowanie w detekcji faz snu. Tagluk et al. [64] stworzyli narzędzie do klasyfikacji bezdechu sennego wykorzystując metodę transformaty Falkowej i sztucznych sieci neuronowych. 3.2 Zmiany mocy w sygnale EEG podczas epizodu bezdechu sennego. Charakterystyki spektralne sygnału EEG dla pacjentów z OSA były już badane przez kilka grup naukowców [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17]. Zaobserwowano zmiany w widmie sygnału EEG podczas epizodu bezdechu sennego, jednak otrzymane wyniki nie są jednoznaczne. Dingli et al. [11] potwierdzili hipotezę, mówiącą o zmianach aktywności kory mózgowej na końcu bezdechu sennego, pomimo niewidocznych zmian w sygnale EEG. W celu obserwacji zmian aktywności mózgowej przeprowadzono analizę spektralną na 10 sekundowych odcinkach sygnału, przed i po zakończeniu bezdechu. Głównym celem [11] było zbadanie i ulepszenie detekcji zmian w sygnale EEG na końcu epizodu bezdechu. Badanie wykonano dla piętnastu pacjentów cierpiących na OSA. Wyniki eksperymentu świadczą o znaczącym spadku mocy w paśmie θ. Spadek mocy w paśmie θ, zaobserwowano również w przypadku gdy wybudzenie nie było widoczne. Svanborg i Guilleminaulta wykorzystując algorytm FFT wykonali analizę spektralną sygnału EEG dla piętnastu pacjentów z OSA. Wynikiem doświadczenia był zauważalny wzrost mocy w paśmie δ podczas fazy NREM. W przypadku fazy REM badacze nie zaobserwowali wzrostu aktywności fal δ. Przyczynę wzrostu aktywności fal δ podczas fazy NREM wytłumaczyli występowaniem wzbudzeń, które poprzedzone są wolnymi falami EEG [15]. Zmiany mocy δ były również tematem badań prowadzonych przez Berrego et al. [13]. Zaobserwowali oni cykliczny wzrost w paśmie δ, który był skorelowany ze wzrostem wysiłku oddechowego podczas fazy NREM. 29

31 Black et al. [12] badali grupę piętnastu pacjentów cierpiących na zespół zwiększenia oporu górnych dróg oddechowych (ang. Upper Airway Resistance Syndrome, UARS). Za pomocą algorytmu FFT analizowali 26 sekundowe odcinki, podczas których wystąpił wzrost ciśnienia w przełyku w górnych drogach oddechowych. Podobnie jak u Berrego et al. [30] widoczny był wzrost w paśmie δ. Dodatkowo grupa ta odnotowała wzrost aktywności fal α i θ. Uzyskane wyniki nie są jednak jednoznaczne ponieważ inne grupy naukowców odnotowały również spadek mocy w paśmie δ poprzedzony wybudzeniem, kończącym epizod bezdechu [14], [16]. Morisson et al. [17] za pomocą metody FFT wykonał analizę spektralną szesnastu kanałów EEG (Fp1, Fp2, F3, F4, F7, F8, C3, C4, P3, P4, O1, O2, T3, T4, T5, T6) podczas fazy REM i stanu czuwania u pacjentów cierpiących na bezdech senny. Badania przeprowadzone były dla grupy 21 osób i porównane z dziesięcio osobową grupą kontrolną. U osób z OSA zaobserwowano spowolnienie fal EEG podczas fazy snu REM w przedniej, centralnej i ciemieniowej części głowy oraz we wszystkich obszarach w trakcie stanu czuwania. Xiromerit et al. [65] szukali korelacji pomiędzy zmianami zachodzącymi w sygnale EEG i stanem zaawansowania OSA. Celem pracy było również sprawdzenie wpływu aparatów CPAP na leczenie. Badana grupa składała się z 30 osób zdrowych i 131 cierpiących na OSA. Przeprowadzono analizę FFT szesnastu kanałów (Fp1, Fp2, F3, F4, F7, F8, C3, C4, P3, P4, O1, O2, T3, T4, T5 i T6). Wyniki eksperymentu wskazują, że u pacjentów chorych na OSA następuje wzrost aktywności fal θ oraz δ w części potylicznej, skroniowej i ciemieniowej czaszki. Wyższa moc w tych pasmach jest skorelowana ze stopniem zaawansowania choroby i poczuciem senności w ciągu dnia. Po 6 miesiącach terapii CPAP zaobserwowano poprawę u pacjentów z OSA. Aktywność fal θ i α zmniejszyła się, natomiast nastąpił wzrost fal β i δ. Walsebenen et al. [16] odnotowali ogólny spadek mocy sygnału EEG podczas trwania bezdechu sennego, który miał związek ze stopniem hipoksemii. 3.3 Brain mapping. W ciągu ostatnich latach rozwinęły się techniki przestrzennego obrazowania parametrów sygnału EEG (amplitudy, częstotliwości, mocy spektralnej), które zazwyczaj są nanoszone na schematyczny rysunek głowy. Technika ta pozwala na obserwacje aktywności danych części mózgu podczas wybranych momentów snu pacjenta. Wartość amplitudy zmierzonej w danych kanałach reprezentowana jest poprzez skalę kolorów. Miejsca, w których nie wykonano pomiaru są interpolowane tak aby uzyskać ciągły obraz. 30

32 Naukowcy od lat badają topograficzne aspekty EEG snu. Zeithofer et al [66] zaobserwowali zmiany częstotliwości w różnych jego stadiach. Uzyskane przez nich wyniki wskazują na wzrost mocy δ podczas przejścia z fazy N1 do N2 oraz spadek mocy α w obszarze ciemieniowego i potylicznego płata czaszki. Walsleben et al. [16] wykonali mapy widmowej gęstości mocy sygnału EEG podczas epizodu OSA i zaobserwowali spadek mocy podczas epizodu bezdechu sennego. Coito et al. [67] badali moc sygnału EEG w pasmach: δ, θ, α, β, przed, w trakcie i po epizodzie bezdechu sennego. Za pomocą metody Brain Mapping wykonali mapy przedstawiające różnice mocy w danych regionach mózgu. Otrzymane wyniki tego eksperymentu wskazują na znaczny spadek mocy w paśmie δ podczas epizodu OSA. Dodatkowo moc zmniejsza się w konkretnych rejonach mózgu dla wszystkich pasm częstotliwości. 3.4 Analiza parametrów wrzecion snu u osób z OSA. Olbrich et al. [57] zastosowali model AR w celu detekcji wrzecion snu i fal δ. Częstotliwość pojedynczych wrzecion snu była badana przez Himanena et al. [62]. Eksperyment został przeprowadzony na grupie dwunastu osób cierpiących na bezdech senny a następnie uzyskane wyniki zostały porównane z grupą kontrolną. Z sygnału zostały wycięte fragmenty zawierające wrzeciona snu. Wykorzystując metodę FFT została zbadana ich częstotliwość. Badania pokazują, że wrzeciona snu pochodzące od osób cierpiących na OSA charakteryzują się niższą częstotliwością niż te wykonane dla grupy kontrolnej. Częstotliwość wrzecion w środkowej części fazy snu NREM zwiększa się do końca badania u grupy kontrolnej. U pacjentów z zaburzeniami OSA nie zaobserwowano takiej zależności. Niska częstotliwość wrzecion snu u pacjentów z bezdechem sennym może wskazywać na zaburzenia struktury snu. Toledo et al. [70] za pomocą metody MP badali korelację pomiędzy występowaniem wrzecion snu w różnych kanałach u pacjentów z OSA. 31

33 4 METODY 4.1 Polisomnografia Sygnał wykorzystany w pracy pochodzi z badania polisomnograficznego przeprowadzonego w Klinice Otolaryngologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego. W badaniu uczestniczyło dwóch mężczyzn w wieku 56 i 64 lat. W Tabeli 1 przedstawiono dane pacjentów a także czasy trwania badań. wzrost waga obwód szyi wiek czas trwania badania Pacjent JG 164 cm 92 kg 45 cm 56 lat 7h 30min Pacjent RK 171 cm 101 kg 45 cm 64 lat 7h 39min Tabela 1: Dane pacjentów biorących udział w badaniu Rejestracja sygnału Do rejestracji sygnałów polisomnograficznych wykorzystano oprogramowanie P SG T W In 4.5. firmy Grass Technologies. Elektrody miseczkowe EEG rozmieszczono zgodnie z systemem W celu uzyskania mniejszej oporności elektrod zastosowano pastę NuPrep. Podczas badania zarejestrowano sygnały z następujących elektrod EEG: F3, F4, C3, C4, O1, O2. Jako referencję użyto sygnału z uszu: M1 i M2. Sygnał przefiltrowano filtrem górnoprzepustowym 70 Hz oraz filtrem dolnoprzepustowym 0,5 Hz. W celu pozbycia się artefaktów pochodzących od sieci zasilającej użyto tzw. Notch filter, którego zadaniem było usunięcie przebiegu o częstotliwości 50 Hz. Częstotliwość próbkowania sygnału wynosiła 200 Hz. Dodatkowo rozmieszczono elektrody EKG, EMG, EOG. Sygnał EOG został zarejestrowany za pomocą dwóch elektrod E1 i E2, które umieszczono 1 cm poniżej zewnętrznego kącika lewego oka (E1) i 1 cm powyżej zewnętrznego kącika prawego oka (E2). W celu rejestracji EMG rozmieszczono 3 elektrody: 1 cm centralnie powyżej krawędzi żuchwy, 2 cm poniżej krawędzi żuchwy i 2 cm w prawo od linii środkowej, 2 cm poniżej krawędzi żuchwy i 2cm w lewo od linii środkowej. W celu monitorowania ruchów nóg rozmieszczono dwie elektrody na mięśniu piszczelowym. Zadaniem czujników oddechowych był pomiar: przepływu powietrza przez nos (AIRFLOW), ruchów klatki piersiowej (CHEST) i brzucha (abd) a także badanie intensywności chrapania (SNORE). Dodatkowo zarejestrowano sygnał z pulsoksy- 32

34 metru (SaO2), latencję (LAT) i czujnika określającego pozycję ciała pacjenta (Pos). Na Rys. 14 przedstawiano rozmieszczenie elektrod zastosowanych podczas badania. Wykorzystane elektrody zostały oznaczone kolorem czerwonym. Rysunek 14: Rozmieszczenie elektrod EEG zastosowanych podczas badania polisomnograficznego Wybór fragmentów do analizy Zarejestrowany sygnał poddano analizie za pomocą oprogramowania P SG T W In Program automatycznie wyznaczył hipnogram, oznaczył momenty wystąpienia bezdechu oraz jego rodzaje. Dodatkowo wynik działania programu został zweryfikowany przez technika medycznego. Z całonocnego badania snu dwóch osób, wybrano fragmenty zawierające bezdech typu obturacyjnego kończący się wzbudzeniem pacjenta. Fragmenty te pochodziły z dwóch różnych faz snu: REM i NREM. Epizody bezdechu najczęściej pojawiają się podczas drugiego stadium fazy NREM, dlatego jako reprezentację fazy NREM wybrano to stadium. Następnie sygnał pocięto tak aby zawierał epizody bezdechu i 10 sekundowe odcinki referencyjne przed i po jego wystąpieniu. Fragmenty zawierające artefakty nie zostały uwzględnione w analizie. W ten sposób uzyskano 9 odcinków z fazy snu REM i 20 z fazy NREM (N2). 33

35 Na Rys. 15 przedstawiono sygnał z czujnika AIRFLOW wraz z zaznaczonymi momentami początku i końca bezdechu. Rysunek 15: Fragment sygnału zawierający obturacyjny bezdech senny z zaznaczonymi momentami początku i końca. Sygnał pochodzi z 2 stadium snu NREM pacjenta JK Format danych Dane zapisano w formacie *.txt. W pierwszym wierszu znajduje się informacja o częstotliwości próbkowania i liczbie wykorzystanych kanałów. Kolumny reprezentują kanały, a wiersze odpowiadają kolejnym próbkom. Kanały są przedstawione w następującej kolejności: E1-M2, E2-M1, F3-M2, F4-M1, C3-M2, C4-M1, O1-M2, O2-M1, CHIN1-CHIN2, ECG, HR, SNORE, AIRFLOW, ABD, SaO2, LAT, RAT, Pos. Od kanałów E1, F3, C3, O1 został odjęty sygnał pochodzący z lewego ucha (M2) a od kanałów E2, F4, C4, O2 z prawego (M1). Wydruk pliku tekstowego zawierającego dane pochodzące z badania przedstawiono na Rys. 16. Rysunek 16: Wydruk pliku tekstowego zawierającego dane pochodzące z badania. 34

36 4.2 Metody analizy sygnału Transformata Fouriera Transformata Fouriera (ang. Fourier Transform) jest narzędziem matematycznym służącym do przekształcenia przebiegu sygnału okresowego z dziedziny czasu do dziedziny częstotliwości. Sygnał poddany transformacji Fouriera rozkładany jest na szereg funkcji okresowych tak, że uzyskana transformata podaje w jaki sposób poszczególne częstotliwości składają się na pierwotną funkcję. Przekształcenie to jest bezstratne wiec funkcja może zostać zrekonstruowana ze swojej transformaty Fouriera, która wyrażona jest za pomocą następującego wzoru [69]: F (s) = f(x)e 2πixs dx. (2) Przekształcenie odwrotne do transformaty Fouriera można opisać zależnością [69]: f(x) = F (s)e 2πixs dx. (3) Transformacja Fouriera najczęściej używana jest do znajdowania globalnych cech sygnałów stacjonarnych. Dla sygnałów dyskretnych stosuje się Dyskretną Transformatę Fouriera (ang. Discrete Fourier Transform, DTF) będącą transformatą wyznaczoną dla sygnału dyskretnego. DTF przekształca skończony ciąg próbek sygnału (x 0, x 1, x 2,..., x N 1 ) w ciąg harmonicznych (X 0, X 1, X 2,..., X N 1 ) zgodnie ze wzorem [70]: X(k) = N 1 n=0 x n e i 2π N kn, (4) gdzie: k = 0,..., N 1, i jest jednostką urojoną, k numerem harmonicznej, n oznacza numer próbki sygnału, a n wartość tej próbki, natomiast N jest liczbą próbek sygnału Krótko czasowa transformata Fouriera Tradycyjna analiza częstotliwościowa w zastosowaniu do sygnałów niestacjonarnych nie daje dobrych rezultatów. W tym przypadku należy zastosować analizę wykorzystującą zarówno reprezentację czasową jak i częstotliwościową sygnału. Jest to możliwe dzięki krótko czasowej transformacie Fouriera (ang. Short Time Fourier Transformation, STFT). Przekształcenie to może być rozumiane jako seria transformat Fouriera wykonanych na sygnale okienkowanym, gdzie położenie okna w czasie 35

37 w ramach jednej serii przesuwane jest monotonicznie. Krótko czasowa transformata Fouriera sygnału x(t) z oknem h(t) zdefiniowana jest następująco [70]: F x (τ, f; h) = x(t)h (t τ)e 2πitf dt. (5) Do wyznaczenia pojedynczej składowej dla tradycyjnej transformaty Fouriera konieczna jest znajomość funkcji x(t) w całej dziedzinie. W przypadku krótko-czasowej transformaty Fouriera wymagana jest znajomość x(t) tylko w określonym przedziale. Dyskretna postać 31 przyjmuje następującą formę [70]: N 1 X(τ n, f k ; h) = T p i=1 gdzie T p jest okresem próbkowania sygnału. x(t i )h (t i τ n )e 2πit if k, (6) Kształt okna czasowego h(t) odgrywa kluczową rolę w analizie STFT. Iloczyn szerokości okna w dziedzinie czasu i częstotliwości jest wielkością stałą, charakteryzującą dane okno. Stąd też, zwiększając rozdzielczość w dziedzinie czasu, pogarszamy rozdzielczość w dziedzinie częstotliwości. W związku z tym szerokość okna musi być wybrana drogą kompromisu. Jeśli okno czasowe ma skończoną energię E h to STFT jest transformatą odwracalną i można odzyskać z niej sygnał w reprezentacji czasowej zgodnie z następującą zależnością [70]: gdzie: x(t) = 1 E h F x (τ, f; h)h(t τ)e i2πtf dtdf, (7) E h = h(t) 2 dt. (8) Widmo amplitudowe sygnału dla każdej chwili t, dla której sygnał jest określony, wyznaczone z wykorzystaniem STFT może być reprezentowane za pomocą spektrogramu. Spektrogram jest kwadratem modułu STFT i stanowi estymatę energii w przestrzeni czas częstotliwość. Można go opisać następującą zależnością [69], [70]: S p (τ, f) = x(t)h (t τ)e i2πtf dt 2. (9) 36

38 4.2.3 Ciągła transformata falkowa Ciągła transformata falkowa (ang. Continuous Wavelet Transform, CWT) umożliwia jednoczesne przedstawienie czasowych oraz częstotliwościowych własności sygnałów i prowadzi do aproksymacji sygnałów przez wyodrębnienie ich charakterystycznych elementów strukturalnych. CWT wyrażona jest za pomocą następującego wzoru [71]: gdzie: P x (t, a; ψ) = 0 x(s)ψ t,a(s)ds, (10) ψ t,a (s) = 1 a ψ ( s t a ). (11) W odróżnieniu od transformacji Fouriera, CWT dokonuje rozbicia sygnału na fragmenty zwane falkami. Są to przebiegi ciągłe, oscylacyjne o różnych czasach trwania i o zróżnicowanym widmie. Rodzina falek wykorzystana w transformacie musi spełniać założenia: falki są ortogonalne oraz ich średnia wynosi 0. CWT można interpretować jako rzutowanie sygnału na kolejne wersje falki podstawowej (ang. mother wavelet ) ψ przesunięte o t i przeskalowane o stałą a [72]. Analogicznie jak dla STFT i spektrogramu, dla CWT można wprowadzić pojęcie skalogramu, będącego estymatą gęstości energii w przestrzeni czas-skala. Skalogram można opisać następująco [71]: S k (t, a; ψ) = P x (t, a; ψ) 2. (12) Dla falek dobrze skupionych wokół częstości f 0 i skali a 0 = 1, spełniona jest zależność [73], [74]: f = f 0 a. (13) Uwzględniając relację 13, wzór 12 przekształcono w reprezentację czas częstotliwość do następującej postaci [73]: S k (t, f; ψ) = P x (t, f 0 /f; ψ) 2. (14) 37

39 Istotną różnicą pomiędzy CWT a STFT jest fakt, iż w przypadku CWT rozmiar okna czasowo-częstotliwościowego nie jest stały lecz jest funkcją jego położenia na płaszczyźnie skala czas [73]. Różnice tą zilustrowano na Rys. 17. Rysunek 17: Porównanie metod analizy CWT oraz STFT [73]. 4.3 Statystyka map Statystykę map czas częstotliwość stosuje się w celu oceny istotności zmian mocy sygnału związanej z bodźcem. Pierwszym etapem statystyki jest określenie poziomu istotności α oraz sformułowanie hipotezy zerowej i alternatywnej. Kolejnym krokiem jest wybranie rodzaju testu służącego do weryfikacji hipotezy. W tym celu, można wykorzystać klasyczne metody parametryczne lub w przypadku braku informacji o klasie rozkładu, metody nieparametryczne. Zazwyczaj rozkład energii sygnału EEG nie spełnia założenia o normalności danych dlatego w celu weryfikacji hipotezy wybrano test nieparametryczny bootstrap. Dokładny opis statystyki map czas-częstotliwość przedstawionej w tym rozdziale został zaproponowany przez Żygierewicza et al. w [75] Hipoteza zerowa W eksperymentach badających zjawisko ERS/ERD występuje N fragmentów (powtórzeń) pewnego zdarzenia, składających się z odcinka referencyjnego t ref poprzedzającego moment wystąpienia bodźca oraz analizowanego fragmentu t ev, podczas którego spodziewane są zmiany mocy sygnału. Zakłada się, że odcinek t ref nie został zaburzony przez bodziec. Dla każdego powtórzenia n = 1,..., N estymowana jest gęstość energii sygnału E n (t, f). Zakładając hipotezę zerową, mówiącą o braku zmian dla danych współrzędnych czasowo-częstotliwościowych należy zmniejszyć 38

40 rozdzielczość okna ( t f). Pozwala to na podział płaszczyzny na resele r n (i, j). Energię E n (t, f) w kolejnych reselach r n (i, j) obliczono poprzez scałkowanie gęstości energii obszaru zajmowanego przez pojedynczy resel zgodnie z następującą zależnością: E n (i, j) = (i+1) t i t (i+1) f i f E n (t, f)dtdf. (15) Następnie wyznaczono energię średniego resela E(i, j) ze wszystkich fragmentów o współrzędnych (i, j) zgodnie ze wzorem: E(i, j) = 1 NE n (i, j). (16) N n=1 Kolejnym etapem było obliczenie energii E ref (j) w okresie referencyjnym uśrednionej po wszystkich realizacjach i chwilach czasu dla danej częstotliwości j według wzoru: E ref (j) = 1 NN ref N n=1 i t ref E n (i, j), (17) gdzie N ref jest liczbą reseli dla danej częstotliwości w odcinku referencyjnym. W celu znalezienia obszaru, na którym wystąpiły istotne zmiany mocy związane z wystąpieniem bodźca sformułowano hipotezę zerową H i,j 0 oraz hipotezę do niej przeciwną H i,j 1 : H i,j 0 : E(i, j) = E ref (j), (18) H i,j 1 : E(i, j) E ref (j). (19) Weryfikacja hipotezy Pierwszym etapem weryfikacji hipotezy było wybranie poziomu istotności α określającego prawdopodobieństwo popełnienia błędu polegającego na odrzuceniu hipotezy zerowej, która w rzeczywistości jest prawdziwa. Jest to zatem maksymalny dopuszczalny błąd. Do porównania próby reprezentującej odcinek referencyjny E ref (j) oraz odcinek, w którym spodziewane są zmiany E(i, j) wykorzystano statystykę t. W tym celu wprowadzono zmienną t(i, j) opisaną wzorem: t(i, j) = E ref(j) E(i, j) s, (20) 39

41 gdzie s jest wariancją łączoną dla obu prób będącą średnią ważoną estymatorów wariancji poszczególnych prób. W przypadku porównywania dwóch prób wariancja łączona przyjmuje następującą postać: gdzie: s N oraz s Nref s = Ns N 2 + N ref s ref 2 N N ref, (21) to estymatory wariancji dla odcinka referencyjnego i badanego. Szacowanie nieznanych parametrów rozkładu statystyki t wartości energii E n (i, j) przeprowadzono za pomocą metody bootstrap (resampling). Bootstrap należy do grupy metod nieparametrycznych i może być stosowany zarówno w przypadku prób o małej liczbie elementów, jak i dla dużych prób [78]. W tym celu wykorzystano wzór 20 oraz dane z odcinka referencyjnego dla danej częstotliwości j zgodnie z następującą procedurą: ze zbioru E n (i, j) dla i t ref wylosowano z powtórzeniami próbę A o rozmiarze N oraz próbę B o rozmiarze N N ref, obliczono t zgodnie ze wzorem 20 uzyskując: t resamp(j) = E A E B s AB. (22) Powyższe kroki powtórzono N rep razy. Uzyskany w ten sposób zbiór wartości t resamp (j) reprezentuje rozkład T resamp(j). Następnie dla każdego resela wartości t(i, j) porównano z otrzymanym rozkładem, uzyskując prawdopodobieństwo testowe p(i, j) zgodnie z zależnością: p(i, j) = 2 min{p (T resamp(j) t(i, j)), 1 P (T resamp(j) t(i, j))}. (23) Względny błąd p dany jest następującym wzorem: err = σ p p = (1 p) pn rep. (24) W ostatnim etapie wartość p(i, j) porównano z ustalonym poziomem istotności α. Jeśli spełniony jest warunek: p(i, j) > α, (25) to nie ma podstaw do odrzucenia hipotezy zerowej. W przeciwnym wypadku hipotezę należy odrzucić [76]. 40

42 4.3.3 Problem wielokrotnych porównań Podczas analizy statystycznej danych EEG często występuje problem wielokrotnych porównań. Jego istotą jest wzrost błędu I rodzaju podczas wielokrotnego testowania hipotezy, co oznacza, że prawdopodobieństwo odrzucenia hipotezy zerowej, gdy jest prawdziwa, wzrasta. W celu eliminacji problemu wielokrotnych porównań można zastosować poprawkę Bonferroniego polegającą na pomnożeniu każdego z prawdopodobieństw testowych przez całkowitą liczbę przeprowadzonych badań (lub podzieleniu poziomu istotności przez tą liczbę). Podejście to w większości przypadków jest zbyt rygorystyczne [76]. Innym rozwiązaniem jest wprowadzenie współczynnika FDR (ang. False Discovery Rate) opisanego zależnością: F DR = m, (26) m 0 gdzie m jest liczbą wszystkich odrzuconych hipotez zerowych, a m 0 jest liczbą odrzuconych hipotez zerowych, które w rzeczywistości były prawdziwe. Jeśli wartość FDR podczas wykonywania wielokrotnego testowania hipotezy wynosi założoną wartość α pewnym jest, że wartość α nie wzrosła. Benjamini i Yekutieli w 2001 roku zaproponowali sposób kontroli wartości FDR tak aby [77]: F DR α. (27) Metoda ta polega na wyborze prawdopodobieństwa p k, spośród wszystkich prawdopodobieństw p l, l 1; m, spełniającego poniższą nierówność: k = max l : p l l m m x=1 1 x q. (28) Weryfikacja hipotezy polega na sprawdzeniu następującego warunku: p(i, j) p k. (29) Jeśli powyższy warunek jest spełniony to hipoteza zerowa jest odrzucana. 41

43 W pracy resele r(i, j) uznano za istotne statystycznie jeśli hipoteza zerowa H i,j 0 jest odrzucona korzystając z zależności 29. Ze zbioru reseli uznanych za istotne statystycznie rysowana jest mapa wartości ERD/ERS zgodnie z poniższą zależnością: ERD/ERS(i, j) = E(i, j) E ref(j) E ref (j) (30) 42

44 5 OPIS OPROGRAMOWANIA Powstałe w ramach pracy oprogramowanie służy do badania korelacji bezdechu sennego z sygnałem elektroencefalograficznym. W celu analizy zmian widmowej gęstości mocy w czasie wykorzystano krótko-czasową transformatę Fouriera oraz ciągłą transformatę falkową. Ponadto przeprowadzono analizę średniej mocy sygnału na odcinkach przed, w trakcie i po epizodzie bezdechu sennego. Dodatkowo estymowano zmiany mocy sygnału w dziedzinie czasu korzystając z metody zaproponowanej przez Pfurtschellera w 1979 roku. Oprogramowanie zrealizowano w środowisku Python 2.7. Składa się ono z dwóch głównych części: aplikacji wraz z interfejsem oraz moduł dodatkowego służącego do uśredniania map czas częstotliwość i estymowania zmiany mocy sygnału w dziedzinie czasu. Interfejs graficzny aplikacji zrealizowano przy użyciu zestawu przenośnych bibliotek dedykowanych dla języka Python Qt W celu wizualizacji czasowych przebiegów sygnału wykorzystano biblioteki QWT. Do zdefiniowania graficznego interfejsu użytkownika wykorzystano aplikację Qt Designer. Interfejs składa się z pięciu zakładek (Signal Waveforms, CWT, STFT, Moc, Setup) odpowiadających za wymienione funkcje. 5.1 Struktura Aplikacji Aplikację podzielono na trzy moduły. Zadaniem pierwszego jest wizualizacja 19 kanałów pochodzących z badania polisomnograficznego. Moduł drugi służy do wykonania map czas częstotliwość przy pomocy STFT oraz CWT. Obliczenie mocy sygnału na wybranych odcinkach czasu jest możliwe dzięki trzeciemu modułowi. Podział aplikacji na moduły ułatwia dodawanie nowych funkcji programu. Ponadto wykorzystanie wielowątkowości znacznie przyśpiesza działanie programu, co może być istotne w dalszych etapach rozwoju oprogramowania Moduł wizualizacji danych Moduł umożliwia wczytanie fragmentu sygnału EEG zapisanego w pliku tekstowym o długości zdefiniowanej przez użytkownika. Format pliku wejściowego narzucony jest przez medyczne oprogramowanie PSG TWIn W celu wczytania pliku należy w zakładce Setup nacisnąć przycisk Selectf ile oraz wybrać odpowiedni plik z danymi. Zakładkę Setup przedstawiono jest na Rys

45 Rysunek 18: Okno zakładki Setup służącej do wczytania dowolnego fragmentu z pliku. Rysunek 19: Okno zakładki Singnal Waveforms służącej do wyświetlania sygnału z kolejnych kanałów. 44

46 Zakres wyświetlanego sygnału definiowany jest w panelu Signal Range przy pomocy pól START oraz STOP. Po zmianie zakresu sygnału, w celu uwzględnienia przez aplikacje wprowadzonych zmian, należy nacisnąć przycisk Replot. Po wybraniu fragmentu w zakładce Signal Waveforms zostają wyświetlone sygnały ze wszystkich kanałów. Interfejs modułu do wizualizacji sygnałów przedstawiono na Rys Moduł analizy czasowo częstotliwościowej Zadaniem modułu jest wykonanie map czas częstotliwość za pomocą STFT oraz CWT. Algorytmy realizujące CWT, STFT oraz estymację mocy spektralnej zaimplementowano zgodnie ze wzorami podanymi w Rozdziale 4.2. Do implementacji algorytmów realizujących mapy czas częstotliwość wykorzystano biblioteki matematyczne Numpy oraz Scipy. Algorytm FFT zaimplementowano w oparciu o moduł fftpack z biblioteki Scipy. Do filtracji sygnałów użyto filtru Butterwortha z biblioteki Scipy. Filtrowanie cyfrowe odbywało się za pomocą funkcji filtfilt dostępnej w pakiecie scipy.signal. Po wczytaniu wybranego odcinka sygnału w zakładce CWT i STFT pojawiają się mapy czasowo częstotliwościowe. Dodatkowo pod każdym z wykresów umieszczono oryginalny przebieg sygnału. Użytkownik ma możliwość wyboru kanału dzięki polu znajdującym się w lewym dolnym rogu. Zakładki CWT i STFT przedstawiono odpowiednio na Rys. 20 oraz Rys

47 Rysunek 20: Okno zakładki CWT przedstawiającej skalogram sygnału pochodzącego z elektrody F3. Rysunek 21: Okno zakładki STFT przedstawiającej spektrogram sygnału pochodzącego z elektrody F3. 46

48 5.1.3 Moduł estymacji mocy Moduł estymacji mocy umożliwia obliczenie mocy spektralnej na 10 sekundowych odcinkach przed, w trakcie i po bezdechu. Obliczoną moc unormowano do mocy sygnału na odcinku przed bezdechem. W oknie apnea oraz post wyświetlona jest odpowiednio moc sygnału w trakcie trwania bezdechu oraz na odcinku po bezdechu. Oprogramowanie umożliwia wybranie dowolnego kanału oraz obliczenie mocy w zadanym paśmie. Moc obliczana jest po naciśnięciu przycisku Calc. Na Rys. 22 przedstawiono okno zakładki Moc. Rysunek 22: Okno zakładki Moc pozwalającej na obliczenie mocy spektralnej na 10 sekundowych odcinkach przed, w trakcie i po epizodzie bezdechu sennego. 5.2 Opis modułu dodatkowego Moduł dodatkowy służy do uśredniania map czas częstotliwość oraz estymacji zmian mocy sygnału w dziedzinie czasu. Moduł zaimplementowano tak aby możliwe było wczytanie danych zapisanych w formacie stosownym dla aplikacji. Skrypt pozwala na wczytanie dowolnej liczby sygnałów, których nazwy zapisane są w sektorze signals. Parametry sygnału takie jak częstotliwość próbkowania, pasmo częstotliwości, długość sygnału oraz odcinek referencyjny definiowane są bezpośrednio w kodzie skryptu. 47

49 Wydruk programu zawierający parametry analizy przedstawiono na Rys. 23: Rysunek 23: Wydruk programu przedstawiający parametry analizy. 48

50 6 WYNIKI Dane wykorzystane w pracy pochodzą z badania polisomnograficznego przeprowadzonego dla dwóch pacjentów (JG oraz RK) w Klinice Otolaryngologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego. Z sygnału wybrano 20 fragmentów z drugiej fazy NREM i 9 fragmentów z fazy REM. Fragmenty wyrównano względem momentu wystąpienia bezdechu. Każdy z nich składa się z 10 sekundowego odcinka referencyjnego i następujących po nich 10 s zawierających bezdech. Analizowany sygnał pochodzi z elektrody F3. Za pomocą filtru Butterwortha 2 rzędu odfiltrowano częstotliwości poniżej 0,5 Hz. Wyniki interpretowane są w wybranych pasmach częstotliwości: δ (0,5-4 Hz), θ (4-7 Hz), α (7-13 Hz), β (13-30 Hz). 6.1 Mapy CWT Przedstawione w tym rozdziale uśrednione mapy wykonano przy pomocy CWT. Do realizacji map czas częstotliwość wykorzystano falki Morleta. Na Rys. 24 przedstawiono mapę frgmentu sygnału zawierającego kompleks K. Rysunek 24: a) Mapa CWT przedstawiająca Kompleks K. b) Oryginalny przebieg sygnału. 49

51 Na Rys. 25 przedstawiono uśrednioną mapę (11 fragmentów) dla pacjenta JG pochodzącą z fazy NREM (N2). Rysunek 25: Uśredniona mapa wykonana za pomocą CWT. Uśredniono 11 fragmentów sygnału z drugiej fazy snu NREM dla pacjenta JG. Pionowa linia oznacza początek bezdechu sennego. Zaobserwowano wyraźną aktywność w paśmie δ, podczas trwania epizodu bezdechu sennego. W pozostałych pasmach nie zauważono wyraźnych zależności. Na Rys. 26 zamieszczono uśrednioną mapę (9 fragmentów) dla pacjenta RK z fazy NREM. Podobnie jak w przypadku badanego JG zaobserwowano wyraźny wzrost aktywności fal w paśmie δ. Na Rys. 27 przedstawiono uśrednioną mapę fragmentów pochodzących od obu pacjentów z fazy NREM. Aktywność w paśmie δ jest najbardziej widoczna od 15 s do 20 s. Podobną analizę przeprowadzono dla fazy REM. Analizie podlegało 5 fragmentów pochodzących z badania pacjenta JG i 4 z badania pacjenta RK. Uśrednione mapy przedstawiono na Rys Dla pacjenta JG zaobserwowano wyraźny wzrost pasma δ zaczynający się ok. 1 s przed momentem wystąpienia bezdechu i trwającym do ok. 17 s. W przypadku badanego RK zauważono również aktywność w paśmie δ podczas trwania bezdechu. Dodatkowo zaobserwowano silną aktywność w paśmie α, która zanika na 1 s przed początkiem bezdechu sennego. Mapa przedstawiona na Rys. 30 reprezentuje wszystkie 9 fragmentów pochodzących od obu pacjentów. 50

52 Rysunek 26: Uśredniona mapa wykonana za pomocą CWT. Uśredniono 9 fragmentów sygnału z drugiej fazy snu NREM dla pacjenta RK. Rysunek 27: Uśredniona mapa wykonana za pomocą CWT. Uśredniono 20 fragmentów sygnału z drugiej fazy snu NREM dla obu pacjentów. 51

53 Rysunek 28: Uśredniona mapa wykonana za pomocą CWT. Uśredniono 5 fragmentów sygnału z fazy snu REM dla pacjenta JG. Rysunek 29: Uśredniona mapa wykonana za pomocą CWT. Uśredniono 4 fragmenty sygnału z fazy snu REM dla pacjenta RK. 52

54 Rysunek 30: Uśredniona mapa wykonana za pomocą CWT. Uśredniono 9 fragmentów sygnału z fazy snu REM dla obu pacjentów. 53

55 6.2 Statystyka map Statystykę map czas-częstotliwość przeprowadzono zgodnie z procedurą przedstawioną w rozdziale 4.3. W tym celu wykorzystano pakiet TFStats dostępny na stronie: Statystyka została wykonana oddzielnie dla fazy REM oraz NREM. Jako odcinek referencyjny wybrano fragment sygnału od 2 do 6 s zakładając, że obszar ten nie został zaburzony przez bodziec. Na Rys. 31 przedstawiono okno programu TFStats służącego do analizy statystycznej map czas-częstotliwość. Rysunek 31: Okno programu TFStats służącego do analizy statystycznej map czas częstotliwość. Rozdzielczość czasową ustawiono na 0,2 s. natomiast rozdzielczość częstotliwościowa obliczana jest według poniższego wzoru: f = 1 2 t. (31) W celu eliminacji problemu wielokrotnych porównań zastosowano poprawkę FDR, z poziomem istotności α = 0, 05 (q). Parametr N rep (number of bootstraps) wynosi Do estymacji energii zastosowano skalogram oraz spektrogram. Na podstawie przeprowadzonej analizy statystycznej map czas-częstotliwość dla fazy REM oraz NREM, stwierdzono, że nie ma podstaw do odrzucenia hipotezy zerowej. Nie oznacza to jednak, że zjawisko ERD/ERS nie zachodzi. Wykorzystany 54