Wpływ małych dawek leczniczych opioidów na wybrane parametry psychomotoryczne i emocjonalne u pacjentów z bólem przewlekłym

Transkrypt

1 130 Wpływ małych dawek leczniczych opioidów na wybrane parametry psychomotoryczne i emocjonalne u pacjentów z bólem przewlekłym The influence of low doses of opioid analgesic on pain intensity, selected parameters of cognitive, psychomotor and emotional functioning of patients with chronic pain Paulina Andryszak 1,2, Andrzej Stachowiak 1, Marcin Ziółkowski 3, Edward Jacek Gorzelańczyk 1,2,4,5,6 Wiadomości Psychiatryczne; 13(2): RZOP Dom Sue Ryder w Bydgoszczy 2 Katedra Podstaw Teoretycznych Nauk Biomedycznych i Informatyki Medycznej Collegium Medicum im. Ludwika Rydygiera w Bydgoszczy, Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu 3 Zakład Pielęgniarstwa Psychiatrycznego Collegium Medicum w Bydgoszczy, Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu 4 Instytut Psychologii PAN w Warszawie 5 Pracownia Neuropsychologii i Psychofizjologii Uniwersytet Kazimierza Wielkiego w Bydgoszczy 6 Wojewódzki Szpital dla Nerwowo i Psychicznie Chorych im. dr Józefa Bednarza w Świeciu Wkład pracy autorów/ Authors contribution: Paulina Andryszak jest odpowiedzialna za przeprowadzenie badań i przygotowanie wyników badań do analizy, za analizę statystyczną oraz opis i interpretację danych; Andrzej Stachowiak, Marcin Ziółkowski udział w interpretacji danych i pomoc w opracowaniu koncepcji pracy; Edward Jacek Gorzelańczyk jest głównym badaczem oraz przewodniczącym zespołu autorów. Adres do korespondencji/ Address for correspondence: dr hab. Edward Jacek Gorzelańczyk, prof. CM UMK RZOP Dom Sue Ryder w Bydgoszczy ul. Roentgena Bydgoszcz tel kom tel./fax.: medsystem@ medsystem.com.pl Streszczenie Cel pracy: Celem badania jest ocena związku pomiędzy natężeniem bólu a poziomem depresji i lęku oraz wpływu terapeutycznych dawek leków opioidowych na funkcjonowanie poznawcze i psychomotoryczne osób leczonych opioidami z powodu przewlekłych dolegliwości bólowych. Materiały i metody: Zbadano 23 osoby z bólem przewlekłym, u których wprowadzono leczenie opioidami. Średni wiek osób badanych wynosi 60±9 lat. Ocenę osób badanych przeprowadzono dwukrotnie: przed rozpoczęciem leczenia opioidami oraz 7 dni po przyjęciu pierwszej dawki leku opioidowego. U osób badanych zastosowano analgetyki opioidowe (średni dzienny ekwiwalent morfiny doustnej 49±27 mg). Oceniono natężenie bólu numeryczną skalą (NRS), a objawy depresji i lęku za pomocą Szpitalnej Skali Depresji i Lęku (HADS). Do oceny funkcji poznawczych i psychomotorycznych zastosowano: Test Łączenia Punktów Reitana (TMT), Test Stroopa (SCWIT), Symbole Cyfr (DSST) z WAIS-R (Pl), Powtarzanie Cyfr (DS) z WAIS-R (Pl), Test Pamięci Wzrokowej Bentona (BVRT) oraz oryginalny test do badania sprawności grafomotorycznej. Wyniki: U osób badanych stwierdzono podwyższony poziom lęku. U 57% osób badanych stwierdzono zmniejszenie natężenia bólu po tygodniu stosowania opioidów. U osób, u których natężenie bólu po tygodniu stosowania opioidu jest niższe, stwierdzono krótszy czas wykonania części 2 SCWIT, większą liczbę poprawnych odpowiedzi w DSST oraz tendencję do zmniejszania poziomu lęku. U osób, u których natężenie bólu po tygodniu stosowania opioidów jest wyższe lub nie ulega zmianie, stwierdzono skrócenie czasu wykonania TMT B, zmniejszenie liczby poprawnych odpowiedzi i zwiększenie liczby błędów w BVRT oraz skrócenie drogi kreślenia w badaniu grafomotorycznym. Słowa kluczowe: ból, opioidy, poznanie Abstract Introduction: The aim of the study is to evaluate the relationship between pain intensity, symptoms of anxiety and depression and the influence of therapeutic doses of opioid analgesic on cognitive and psychomotor functioning of patients with chronic pain. Methodology: The study group consisted of 23 patients with chronic pain (mean age 60±9 years) treated with opioids. The examination was carried out twice: before administration of opioid therapy and 7 days after the first dose of opioid. Patients were treated with opioid analgesic (mean oral morphine equivalent 49±27mg). Each patient was subjected to: a clinical interview, pain intensity evaluation by Numerical Rating Scale, depression and anxiety assessment using Hospital and Anxiety Depression Scale, Trial Making Test A (TMT), Stroop Color-Word Interference Test (SCWIT), Digit Span (DS), Digit Symbol Substitution Test (DSST), Benton s Visual Retention Test (BVRT) and an original psychomotor test. Results: It was found that patients had high level of anxiety. After one week of opioid therapy 57% of the patients had statistically significant reduction of pain intensity. In those patients, whose pain intensity was lower after one week of opioid therapy, the duration of 2 part of SCWIT was shorter, they gave more correct answers in DSST and there was a tendency to decrease the level of anxiety. In those patients, whose pain intensity was higher or did not change after one week of opioid therapy, the time to complete TMT B was significantly shorter, they made more mistakes and had less correct answers in BVRT and that the way of drawing was significantly shorter in psychomotor task. Keywords: pain, opioids, cognition Wstęp Poprawa jakości życia jest jednym z podstawowych zadań współczesnej medycyny [1, 2]. W ostatnich latach powstają wyspecjalizowane ośrodki, których celem jest prowadzenie wszechstronnego leczenia osób z dolegliwościami bólowymi [3, 4]. Wyniki prowadzonych dotychczas badań wskazują na to, że przewlekły ból może prowadzić do pogorszenia funkcjonowania poznawczego i emocjonalnego [5, 6, 7]. Stosowanie analgetyków opioidowych zalecane

2 131 jest w leczeniu bólu przewlekłego wówczas, gdy analogiczne leki nieopioidowe są przeciwwskazane, nieskuteczne lub źle tolerowane [8 11]. Pojawiające się po zastosowaniu opioidów objawy niepożądane, takie jak nudności, wymioty, senność, zawroty głowy, mają zwykle charakter przemijający [12]. Istnieje też ryzyko wystąpienia objawów neurotoksycznych, a wśród nich zaburzeń funkcji poznawczych, takich jak zaburzenia uczenia się, koncentracji uwagi, zapamiętywania i sprawności psychomotorycznej [13]. Stwierdzono, że intensywność objawów niepożądanych, np. senności, zmniejsza się podczas pierwszych kilku tygodni od rozpoczęcia leczenia lekami opioidowymi [14]. Po zwiększeniu dawki opioidu zaobserwowano pojawianie się przejściowych zaburzeń funkcji poznawczych [15]. Leczenie opioidami rozpoczyna się od tzw. miareczkowania, które umożliwia ocenę kliniczną reakcji pacjenta na wprowadzany lek, modyfikację tego leczenia oraz podjęcie decyzji, czy je kontynuować. Decyzja o długotrwałym stosowaniu opioidów, szczególnie u osób leczonych z powodu bólu przewlekłego nienowotworowego, powinna być poparta przede wszystkim staranną analizą skuteczności terapii, a także występowania i nasilenia działań niepożądanych wywołanych opioidami. [16] U zdrowych ochotników po podaniu pojedynczej dawki morfiny wykazano niewielkie pogorszenie lub poprawę dokładności odpowiedzi w teście czasu reakcji z wyborem (choice reaction time test), który służy do oceny sprawności procesów uwagi [17, 18, 19]. Wyniki badań przeprowadzone u osób z bólem nowotworowym wskazują na znaczne pogorszenie funkcji psychomotorycznych podczas przewlekłego przyjmowania morfiny doustnie bądź podawanej nadoponowo [20, 21, 22] natomiast nieznaczne zaburzenie funkcji poznawczych i psychomotorycznych w wypadku podawania morfiny w preparatach o powolnym uwalnianiu [23]. W badaniach u pacjentów z bólem przewlekłym nienowotworowym podczas podawania morfiny o przedłużonym działaniu albo stabilnych dawek metadonu stwierdzono bądź poprawę funkcji psychomotorycznych i koncentracji uwagi [24, 25], bądź pogorszenie pamięci, uwagi i szybkości psychomotorycznej [26, 27]. Zgodnie z poglądami niektórych badaczy, pogorszenie funkcji poznawczych i psychomotorycznych u pacjentów z bólem przewlekłym leczonych opioidami może być skutkiem nie tylko działania leków, lecz także wynikiem występowania bólu, lęku i depresji [24, 28, 29, 30]. Współwystępowanie dolegliwości bólowych i depresji wykazano w wielu badaniach [22, 32 35]. Wyniki badań wskazują na to, że depresja rozwija się równocześnie z bólem lub może być jego konsekwencją i pogłębiać się wraz z czasem trwania i nasileniem bólu [36, 37, 38]. U osób odczuwających ból stwierdzono objawy należące do obrazu klinicznego depresji, takie jak zaburzenia snu, zmęczenie, zaburzenia koncentracji uwagi czy utrata łaknienia [39]. Wyniki badań czynnościowych mózgu przeprowadzone zarówno w warunkach eksperymentalnych, jak i u osób z bólem przewlekłym, dowodzą, że układ nocyceptywny jest rozproszony w układzie nerwowym [40]. Bodźce bólowe docierają drogą rdzeniowo-wzgórzowo-boczną oraz rdzeniowo-pokrywkową do mózgowia. Ze wzgórza (łac. thalamus) informacja dociera do kory somatosensorycznej pierwszo- i drugorzędowej, a następnie do tylnej części kory ciemieniowej (łac. posteriori parietal cortex) i wyspy (łac. insula), skąd informacja o bólu jest przekazywana do jądra migdałowatego (łac. corpus amygdaloideum) i hipokampu (łac. hippocampus). Struktury mózgowia zaangażowane w nocycepcję są częścią pętli limbicznej, która biegnie pomiędzy zakrętem obręczy, boczną korą oczodołowo-czołową i ciałem migdałowatym, przez prążkowie brzuszne i brzuszną część gałki bladej, powracając przez jądro przyśrodkowo-grzbietowe wzgórza do kory przedruchowej i dodatkowej kory ruchowej. Pętla ta najprawdopodobniej uczestniczy w powstawaniu odpowiedzi ruchowej związanej z emocjami, np. mięśni mimicznych twarzy, zachowań agresywnych [41]. Neurony nocyceptywne z dużymi polami odbiorczymi, kodujące intensywność bodźca oraz neurony odpowiadające swoiście na szkodliwy bodziec znajdują się w istocie czarnej części zbitej i siatkowatej, jądrze ogoniastym, skorupie i w części brzusznej gałki bladej [42]. Stwierdzono zmienioną percepcję bólu u chorych, u których działanie jąder podstawy jest zaburzone, np. u 29% osób z chorobą Parkinsona występują bóle niezwiązane z zaburzeniami motorycznymi [43]. W percepcji bólu uczestniczy również szlak neuronalny biegnący z rdzenia przedłużonego przez istotę szarą okołowodociągową (periaqueductal gray PAG) do jąder migdałowatych. Odpowiada on za reakcje emocjonalne towarzyszące odczuwaniu bólu. Szlak neuronalny biegnący z rdzenia przedłużonego do PAG i podwzgórza (łac. hypothalamus), związany jest z wywoływaniem reakcji wegetatywnych [44]. W percepcję bólu zaangażowana jest pierwotna kora somatosensoryczna (sensory cortex) [45], wtórna kora czuciowa, przednia kora obręczy (anterior cingulate cortex AC) [46], przednia kora wyspy (anterior insular cortex), kora przedczołowa (prefrontal cortex PFC) [47], liczne okolice wzgórza, a także kora przedruchowa [48, 49]. Stwierdzono, że jądra migdałowate, kora przedniej części zakrętu obręczy oraz kora przedczołowa odpowiedzialne są za regulację nastroju. Na podstawie analizy wyników badań neuroobrazowych stwierdzono, że eksperymentalne wywoływanie smutku wiąże się pobudzeniem AC oraz wyspy, a także

3 132 zmniejszeniem aktywności PFC, zwłaszcza po stronie prawej [50, 51]. Wyniki badań wskazują na występowanie powiązań między obszarami układu nerwowego odpowiedzialnymi za percepcję bólu a obszarami kontrolującymi funkcje autonomicznego układu nerwowego i ruchowe oraz stan emocjonalny [39, 52, 54, 55]. Funkcja jąder podstawy związana jest z rozróżnianiem informacji czuciowej, modulacji informacji nocyceptywnej oraz przetwarzaniem emocjonalnych i poznawczych składników bólu [55]. Jądra podstawy i okołowodociągowa istota szara otrzymują impulsy nocyceptywne, a także biorą udział w wyborze i modyfikacji reakcji ruchowej w odpowiedzi na pojawiające się bodźce [54, 55]. Zaproponowano neuroanatomiczny model kolumnowej organizacji istoty szarej okołowodociągowej, zgodnie z którym poszczególne okolice PAG tworzą podłużne szlaki charakteryzujące się wysokim stopniem czynnościowej swoistości. Za pośrednictwem podłużnych kolumn PAG łączy się obustronnie wszystkimi poziomami układu nerwowego i poprzez wpływ na układ nerwowy autonomiczny i ruchowy odgrywa ważną rolę w integrowaniu istotnych funkcji życiowych i w percepcji bólu [56]. PAG kontroluje takie funkcje jak: torowanie i znoszenie bólu, lęk i niepokój, wokalizację, zachowania seksualne oraz układ krążenia [57, 58]. W patogenezie depresji bierze się pod uwagę zaburzenia przekaźnictwa serotoninergicznego (5-HT), noradrenergicznego (NA) oraz dopaminergicznego (DA) [59]. Neurony serotoninergiczne jądra grzbietowego (dorsal raphe nucleus) i pośrodkowego szwu mostu (median raphe nucleus) mają połączenia z licznymi strukturami mózgu: z korą przedczołową (regulacja nastroju), z jądrami podstawy (funkcje ruchowe), z układem limbicznym (modulacja emocji) oraz z podwzgórzem (regulacja łaknienia i popędu seksualnego) [60]. Neurony noradrenergiczne miejsca sinawego mają połączenia z korą przedczołową, układem limbicznym oraz podwzgórzem, ponadto poprzez połączenia z korą przedczołową wpływają na funkcje poznawcze, procesy uwagi i napęd [61]. Zmniejszenie aktywności tych szlaków neuronalnych oraz nieprawidłowe funkcjonowanie pętli limbicznej może prowadzić do depresji [61]. Zstępujące szlaki serotoninergiczne i noradrenergiczne poprzez hamowanie przewodzenia w rdzeniu przedłużonym uczestniczą w regulacji percepcji bólu. Charakterystyczny dla depresji niedobór 5-HT i/lub NA może wpływać na wzrost szybkości przewodzenia impulsów bólowych, które w fizjologicznych warunkach uniemożliwiałyby przejście impulsów do wyższych pięter układu nerwowego [53, 62, 63]. W ostatnich latach wykazano, że neuropeptydy, takie jak opioidy i substancja P, mają znaczenie nie tylko w regulacji mechanizmów związanych z percepcją bólu, lecz także w procesach regulacji nastroju [64]. Udział substancji P w regulacji reakcji behawioralnych kontrolujących nastrój ma związek z obecnością receptorów neurokininowych (NK) zlokalizowanych w jądrze migdałowatym, podwzgórzu, hipokampie i płatach czołowych. W okolicach tych stwierdzono wzrost stężenia substancji P w odpowiedzi na stres, natomiast po podaniu ośrodkowym substancji P stwierdzono wzrost natężenia lęku [65, 66]. Receptory opioidowe w ośrodkowym układzie nerwowym znajdują się w korze mózgowej, wzgórzu, śródmózgowiu, w striosomach prążkowia, istocie szarej i siateczkowej okołowodociągowej śródmózgowia oraz w rdzeniu kręgowym [67]. W dużym zagęszczeniu występują w strukturach limbicznych, takich jak zakręt obręczy, jądro migdałowate czy jądro półleżące przegrody (łac. nucleus accumbens septi), oraz w korze przedczołowej. Pobudzenie receptorów µ wywołuje efekt analgetyczny oraz zmniejsza nasilenia emocji wywołanych bólem [56]. Znaczenie receptorów opioidowych w kontroli funkcji emocjonalnych stwierdzono u osób zdrowych, u których wywoływanie przejściowo smutku powoduje zmniejszenie aktywności receptorów µ w przedniej części zakrętu obręczy, brzusznej części gałki bladej, jądrach migdałowatych oraz dolnej części kory skroniowej [68,69]. Celem badania jest ocena związku pomiędzy natężeniem bólu, poziomem depresji i lęku oraz wpływu terapeutycznych dawek leków opioidowych na funkcjonowanie poznawcze i psychomotoryczne osób leczonych analgetykami opioidowymi z powodu przewlekłych dolegliwości bólowych. Materiały i metody Osoby badane Badanie przeprowadzono w latach u pacjentów będący pod opieką Zespołu Opieki Domowej, Poradni Medycyny Paliatywnej oraz Poradni Leczenia Bólu RZOP Dom Sue Ryder w Bydgoszczy. Badanie przeprowadzono u 23 osób (13 kobiet i 10 mężczyzn) z bólem przewlekłym, u których wprowadzono terapię lekami opioidowymi. Stan ogólny osób badanych i ich sprawność, oceniony skalą Karnofsky- ego, wynosi średnio 70% (co odpowiada stanowi niemożności wykonywania pracy lub prawidłowej aktywności przy zachowanej samoobsłudze). Średni wiek osób badanych wynosi 60±9 lat. U większości badanych osób stwierdzono ból pochodzenia nienowotworowego (n=15), zlokalizowany głównie w kręgosłupie, zaś u 8 osób ból pochodzenia nowotworowego. Stwierdzono, że średni czas trwania bólu wynosi 0,6±0,4 lat u osób z bólem nowotworowym oraz 5,3±4,6 lat u osób z bólem nienowotworowym. U badanych osób przed rozpoczęciem terapii opioidami stosowano analgetyki nieopioidowe, głównie niesterydowe leki

4 133 przeciwzapalne (NLPZ), najczęściej ketoprofen. U 19 badanych osób oprócz bólu przewlekłego stwierdzono występowanie chorób współistniejących. Do badania włączono osoby spełniające następujące kryteria: podpisanie świadomej zgody na udział w badaniu, mężczyźni i kobiety powyżej 18. roku życia z bólem przewlekłym nowotworowym trwającym powyżej 1 miesiąca i nienowotworowym trwającym powyżej 3 miesiące dotychczas leczeni analgetykami nieopioidowymi, wykluczenie w wywiadzie uzależnienia od substancji psychoaktywnych, wykluczenie chorób psychicznych i otępienia (MMSE>24 punkty), brak objawów klinicznych niewydolności nerek, wątroby i układu krążenia, chorób nerwowo-mięśniowych oraz klinicznych cech uszkodzeń ośrodkowego układu nerwowego, wykluczenie przyjmowania leków sedatywnych i psychotropowych przez co najmniej 4 tygodnie przed badaniem lub też regularne ich stosowanie w stałych dawkach przez co najmniej 60 dni przed włączeniem do badania. Średni stan ogólny funkcjonowania poznawczego oceniany Krótką Skalą Oceny Stanu Umysłowego (MMSE Mini-Mental State Examination) wynosi 28±1,25. Zestawienie danych demograficznych i klinicznych pacjentów zakwalifikowanych do leczenia opioidami w tabeli I. Tabela I. Zestawienie wybranych danych demograficznych i klinicznych badanych osób Liczba pacjentów 23 Płeć (n; %) kobiety 13; 56 mężczyźni 10; 44 Wiek [lata] średnia ± SD 60±9 min; max 40; 78 Skala Karnofsky ego [%] średnia ± SD 70±7 min; max 60; 80 Choroby nowotworowe (n; %) 8; 35 Choroby nienowotworowe (n; %) 15; 65 Choroby współistniejące (n; %) choroby układu krążenia 10; 43 choroby metaboliczne 5; 22 choroby układu pokarmowego 2; 9 choroby układu kostnego 2; 9 choroby układu krwiotwórczego 1; 4 przerzuty guza nowotworowego 2; 9 Etiologia bólu przewlekłego (n; %) ból pochodzenia nowotworowego 9; 39 ból pochodzenia nienowotworowego 14; 61 Czas trwania bólu nowotworowego [miesiące] średnia ± SD 7±0,38 min; max 2; 12 Czas trwania bólu nienowotworowego [lata] średnia ± SD 5,3±4,61 min; max 0,5; 15 Metody Badanie zaprojektowano jako badanie eksperymentalne, prospektywne, otwarte (open-label) z doborem celowym, nierandomizowane. Ocenę psychometryczną i kliniczną osób badanych przeprowadzono dwukrotnie: przed rozpoczęciem terapii analgetykami opioidowymi (badanie 1) oraz 7±2 dni po przyjęciu pierwszej dawki leku opioidowego (badanie 2). Osoby badane leczono analgetykami opioidowymi z II stopnia drabiny analgetycznej (tramadol, buprenorfina) oraz z III stopnia (morfina, fentanyl). Dla potrzeb statystycznych zamieniono stosowane dawki opioidów na ekwianalgetyczne (równoważne przeciwbólowo) dawki doustnej morfiny wg zaleceń ze Zbioru Zasad Opieki Paliatywnej (Palliative Care Formulary PCF3) [70]. Zestawienie przyjmowanych przez osoby badane analgetyków w tabeli II. U każdej osoby przeprowadzono wywiad kliniczny. Pomiaru bólu dokonano jedenastostopniową skalą numeryczną (Numerical Rating Scale, NRS), w której 0 oznacza brak bólu, a 10 ból o największym nasileniu, jakie osoba badana może sobie wyobrazić [71]. Poziom depresji i lęku oceniano Szpitalną Skalą Depresji i Lęku (Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS) [72, 73, 74]. Tabela II. Farmakoterapia bólu przewlekłego Leki nieopioidowe ból podstawowy i przebijający n; % NLPZ 4; 17 koanalgetyki 3; 13 Leki opioidowe na ból podstawowy [mg/24h] n; % morfina 44 5; 22 fentanyl 0,54 5; 22 buprenorfina 0,81 8; 34 tramadol 140 5; 22 Leki opioidowe na ból przebijający [mg] morfina 10 4; 17 tramadol 50 3; 13 Przeprowadzono testy neuropsychologiczne oceniające funkcje poznawcze (opis zastosowanych narzędzi w tabeli III) oraz oryginalny test grafomotoryczny [75]. Badanie sprawności grafomotorycznej jest oryginalnym narzędziem umożliwiającym ocenę sprawności psychomotorycznej osób badanych. Osoba badana otrzymuje arkusz papieru formatu A4 z wzorami figur i linii oraz pióro. Arkusz znajduje się na tablecie wytwarzającym pole magnetyczne i podłączonym do komputera. Zadaniem osoby badanej jest powielenie

5 134 Tabela III. Zestawienie narzędzi badawczych wykorzystanych w badaniu Narzędzie badawcze Test Łączenia Punktów Reitana (TMT Trail Making Test) Test Stroopa (SCWIT Stroop Color-Word Interference Test) Symbole cyfr skala testu z WAIS R (PL) (Digit Symbol Substitution Test DSST) Powtarzanie cyfr skala testu WAIS-R (PL) (Digit Spam DS) Test Pamięci Wzrokowej Bentona (BVRT Benton Visual Retention Test) Parametry funkcjonowania poznawczego i psychomotorycznego szybkość motoryczna i poziom koncentracji uwagi (część A) wzrokowo-przestrzenna pamięć operacyjna (część B) szybkość czytania (części 1 RCNb reading color names in black) werbalna pamięć operacyjna (część 2 NCWd naming color of word different) Źródła Reitan, 1959 [75]; Spreen i Strauss, 1998 [7672]; Borkowska i Rybakowski, 2005 [77] Stroop, 1935 [78]; Spreen i Strauss, 1998 [35]; Borkowska i Rybakowski, 2005 [36] koncentracja, podzielność i przerzutność uwagi Wechsler D, 1981 [79], Brzeziński i wsp., 1993 [80] krótkotrwała pamięć słuchowa (powtarzanie wprost) werbalna pamięć operacyjna (powtarzanie wspak) percepcja wzrokowa zdolności wzrokowo-konstrukcyjne różnicowanie zaburzeń uwagi Wechsler D, 1981 [74], Brzeziński i wsp., 1993 [75] Benton, 1996 [81] Badanie sprawności grafomotorycznej funkcje psychomotoryczne Gorzelańczyk i wsp., 2003 [69] wzorów poprzez podążanie piórem po liniach na kartce. Urządzenie umożliwia zbieranie danych cyfrowych dotyczących położenia końcówki pióra co 5 ms, co pozwala na obliczenie parametrów ruchu, takich jak np. amplituda, częstotliwość drgań, przyśpieszenia, siła nacisku i wiele innych [75]. Uzyskano zgodę na przeprowadzenie badania wydaną przez Komisję Bioetyczną (zgoda BIL 546 /06 oraz KB 175/2009). Porównano wartości parametrów funkcjonowania poznawczego, motorycznego i emocjonalnego stwierdzone przed i po podaniu leku opioidowego i sprawdzono testem kolejności par Wilcoxona, czy różnice w wartościach parametrów przed i po podaniu opioidu są istotne statystycznie. Do stwierdzenia, czy wartości parametrów różnią się istotnie statystycznie między grupami, zastosowano test Manna-Whitneya. Do obliczeń wykorzystano program statystyczny STATISTICA 8. Wyniki Podstawowe dane osób badanych przed rozpoczęciem terapii przedstawiono w tabeli IV. U osób badanych stwierdzono podwyższony poziom lęku mierzonego za pomocą skali HADS, u 11 osób ból o średnim i dużym natężeniu. U pięciu osób ból występował głównie podczas wykonywania ruchów. Stwierdzono, że w pozycji siedzącej osoby te nie odczuwają bólu (NRS=0). Ustalono, że w porównaniu do wartości przed wprowadzeniem leczenia opioidami u 57% osób badanych natężenie bólu jest istotnie statystycznie niższe po tygodniu stosowania tych leków, a u 43% nie zmieniło się lub było wyższe (p=0,068). Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic w natężeniu bólu ani w wynikach testów oceniających funkcjonowanie poznawcze, psychomotoryczne i emocjonalne u osób z bólem przewlekłym pochodzenia nowotworowego w porównaniu do natężenia bólu i wyników przeprowadzonych testów u osób z bólem przewlekłym pochodzenia nienowotworowego. U osób, u których natężenie bólu po tygodniu stosowania leku opioidowego było niższe, stwierdzono istotnie statystycznie krótszy czas wykonania części 2 SCWIT, większą liczbę poprawnych odpowiedzi w teście DSST oraz tendencję do zmniejszenia poziomu lęku w skali HADS. U osób, u których nie pojawiły się różnice w wartościach lub wartość natężenia bólu była większa po tygodniu stosowania leku opioidowego, stwierdzono istotną statystycznie różnicę w czasie wykonania TMT B (p=0,005), liczbie poprawnych odpowiedzi w teście BVRT (p=0,009) oraz liczbie błędów BVRT (p=0,009). Ponadto, u tych osób stwierdzono istotnie statystycznie krótszą długość kreślenia w badaniu grafomotorycznym (p=0,02).

6 135 Tabela IV. Natężenie bólu, parametry funkcjonowania poznawczego, motorycznego i nastroju u osób badanych przed rozpoczęciem terapii Parametry n średnia ± SD min max NRS 23 4± KPS 18 71± HADS A 22 10± TMT A [s] 23 43± TMT B [s] ± DSST [n] ± SCWIT 2 [s] 23 76± LB SCWIT ± BVRT LPO [n] 19 6 ± BVRT LB [n] 19 6 ± długość kreślenia [cm] ± średnia siła nacisku ± maksymalna prędkość chwilowa [cm/s] ± n liczebność grupy badanej; min wartość minimalna; max wartość maksymalna; NRS 11-stopniowa skala numeryczna; KPS skala Karnofsky ego; HADS A Szpitalna Skala Depresji i Lęku skala lęku; TMT A część A Testu Łączenia Punktów Reitana; TMT B część B Testu Łączenia Punktów Reitana; DSST Symbole Cyfr z WAIS-R; SCWIT 2 część 2 Testu Stoopa; LB SCWIT 2 liczba błędów w części 2 Testu Stoopa; BVRT LPO Test Wzrokowej Pamięci Bentona liczba poprawnych odwzorowań; BVRT LB Test Wzrokowej Pamięci Bentona liczba błędów; długość kreślenia, średnia siła nacisku, maksymalna prędkość chwilowa [cm/s] parametry mierzone w badaniu grafomotorycznym Tabela V. Natężenie bólu, parametry funkcjonowania poznawczego, motorycznego i nastroju u osób badanych, u których po tygodniu stosowania opioidu natężenie bólu ma niższą wartość Parametry badanie 1 (przed rozpoczęciem terapii) badanie 2 (po tygodniu stosowania leku) n średnia ± SD min max n średnia ± SD min max NRS 13 6±3* ±2* 0 7 KPS 10 70±8, HADS A 12 9±5** ±5** 0 13 TMT A [s] 13 42± ± TMT B [s] ± ± DSST [n] 13 36±12* ±16* SCWIT 2 [s] 13 72±20* ±17* LB SCWIT ± ±2 0 7 BVRT LPO [n] 9 6± ±2 3 8 BVRT LB [n] 9 6± ± długość kreślenia [cm] ± ± średnia siła nacisku ± ± maksymalna prędkość chwilowa [cm/s] 13 16± ± * różnica między badaniem 1 i 2, p<0,05; ** różnica między badaniem 1 i 2, p<0,1; test Wilcoxona n liczebność grupy badanej; min wartość minimalna; max wartość maksymalna; NRS 11-stopniowa skala numeryczna; KPS skala Karnofsky ego; HADS A Szpitalna Skala Depresji i Lęku skala lęku; TMT A część A Testu Łączenia Punktów Reitana; TMT B część B Testu Łączenia Punktów Reitana; DSST Symbole Cyfr z WAIS-R; SCWIT 2 część 2 Testu Stoopa; LB SCWIT 2 liczba błędów w części 2 Testu Stoopa; BVRT LPO Test Wzrokowej Pamięci Bentona liczba poprawnych odwzorowań; BVRT LB Test Wzrokowej Pamięci Bentona liczba błędów; długość kreślenia, średnia siła nacisku, maksymalna prędkość chwilowa [cm/s] parametry mierzone w badaniu grafomotorycznym

7 136 Tabela VI. Natężenie bólu, parametry funkcjonowania poznawczego, motorycznego i nastroju u osób badanych, u których po tygodniu stosowania opioidu stwierdzono, że natężenie bólu ma wartość wyższą lub taką samą Parametry Badanie 1 (przed rozpoczęciem terapii) Badanie 2 (po tygodniu stosowania leku) n średnia ± SD min max n średnia ± SD min max NRS 10 2± ±2 0 6 KPS 8 71±6, HADS A 10 10± ± TMT B [s] ±39* ±35* DSST [n] 10 31± ± SCWIT 2 [s] 10 81± ± LB SCWIT ± ±3 0 8 BVRT LPO [n] 10 7±2* ±2* 1 7 BVRT LB [n] 10 6±2* ±4* 4 17 długość kreślenia [cm] 9 173±10* ±27* średnia siła nacisku 9 793± ± maksymalna prędkość chwilowa [cm/s] 9 11± ± * różnica między badaniem 1 i 2, p<0,05; ** różnica między badaniem 1 i 2, p<0,1; test Wilcoxona n liczebność grupy badanej; min wartość minimalna; max wartość maksymalna; NRS 11-stopniowa skala numeryczna; KPS skala Karnofsky ego; HADS A Szpitalna Skala Depresji i Lęku skala lęku; TMT A część A Testu Łączenia Punktów Reitana; TMT B część B Testu Łączenia Punktów Reitana; DSST Symbole Cyfr z WAIS-R; SCWIT 2 część 2 Testu Stoopa; LB SCWIT 2 liczba błędów w części 2 Testu Stoopa; BVRT LPO Test Wzrokowej Pamięci Bentona liczba poprawnych odwzorowań; BVRT LB Test Wzrokowej Pamięci Bentona liczba błędów; długość kreślenia, średnia siła nacisku, maksymalna prędkość chwilowa [cm/s] parametry mierzone w badaniu grafomotorycznym Ustalono, że w grupie osób z niższą wartością natężenia bólu po tygodniu stosowania opioidu jest więcej kobiet (70% kobiety), a w grupie osób z wyższą wartością natężenia bólu lub u których wartość natężenia bólu nie różni się od wartości przed podaniem leku, jest więcej mężczyzn (85% mężczyźni). Osoby, u których stwierdzono, że natężenie bólu po tygodniu stosowania opioidu ma niższą wartość w porównaniu do wartości przed rozpoczęciem leczenia, miały istotnie statystycznie wyższą wartość natężenia bólu podczas badania 1 (przed podaniem opioidu). W grupie osób, u których po tygodniu stosowania opioidu stwierdzono niższą wartość bólu, średnie natężenie bólu przed rozpoczęciem terapii wyniosło 6±3 punktów, a u osób, u których stwierdzono, że wartość natężenia bólu jest wyższa lub taka sama, średnie natężenie bólu wyniosło 2±2 punktów. Nie stwierdzono różnic w średnim natężeniu bólu w badaniu 2 (po tygodniu stosowania opioidu). Nie stwierdzono różnic w wielkościach dawki opioidu (w przeliczeniu na dawkę ekwianalgetyczną morfiny doustnej) między osobami, u których po tygodniu stosowania opioidu natężenie bólu miało niższą wartość a tymi, u których natężenie bólu osiągnęło wyższą wartość lub nie różniącą się po leczeniu w porównaniu do wartości przed leczeniem. Stwierdzono istotną statystycznie różnicę w średniej sile nacisku (p=0,04) po tygodniu stosowania leku między osobami, u których wartość natężenia bólu po tygodniu stosowania opioidu była niższa a tymi, u których wartość natężenia bólu wzrosła lub nie uległa zmianie. U osób, u których wartość natężenia bólu po tygodniu stosowania opioidu była niższa, średnia siła nacisku wyniosłą 863±156 a.u., natomiast u osób, u których wartość natężenia bólu wzrosłą lub nie uległa zmianie, 731±176 a.u. Stwierdzono istotnie statystycznie krótszy czas wykonania części 2 SCWIT u osób, u których wartość natężenia bólu po tygodniu stosowania opioidu była niższa w porównaniu do osób, u których wartość natężenia bólu po tygodniu stosowania opioidu nie uległa zmianie. Omówienie U osób przyjmujących opiaty może dochodzić do zaburzeń funkcjonowania zarówno układu nerwowego ośrodkowego, jak i autonomicznego. U osób przewlekle przyjmujących opiaty oraz w zwierzęcych modelach eksperymentalnych zauważono zmiany morfologiczne i funkcjonalne w prążkowiu, a zwłaszcza w prążkowiu brzusznym, którego główną strukturą jest jądro półleżące (łac. nucleus accumbens) [83].

8 137 Jest ono centralną strukturą układu limbicznego oraz układu nagrody i zgodnie z aktualną wiedzą dotyczącą funkcjonowania pętli korowo-podkorowych ma znaczenie w przetwarzaniu bodźców czuciowych (percepcja wzrokowa, słuchowa, dotyk, ból), funkcji poznawczych (uwaga, funkcje wykonawcze, pamięć wzrokowa i słuchowa, pamięć przestrzenna), emocjonalnych (nastrój) i motorycznych (ruchy mięśni zewnętrznych gałek ocznych, ruchy innych mięśni szkieletowych, np. mięśni kończyny górnej) [84 87]. Z tej perspektywy przetwarzanie bodźców bólowych wpisuje się w podstawowe mechanizmy kontroli fizjologicznej układu nerwowego i ze względu na wpływ na podejmowanie decyzji oraz zachowania najbliższe jest funkcjom emocjonalnym. W przeprowadzonym badaniu oceniono wpływ natężenia bólu i tygodniowego leczenia analgetykami opioidowymi na funkcje poznawcze, motoryczne i emocjonalne. Pomiar parametrów funkcjonowania osób badanych przeprowadzono testami neuropsychologicznymi [36, 71 78], przesiewową skalą do oceny depresji i lęku [67,68, 69] oraz oryginalną metodą służącą do badania sprawności grafomotorycznej [70]. Stan ogólny funkcjonowania poznawczego osób badanych, oceniony MMSE, umożliwił właściwą ocenę natężenia bólu [88]. Na podstawie analizy wyników prezentowanych badań stwierdzono zmniejszenie natężenia bólu (w skali NRS) po tygodniu stosowania analgetyków u 57% osób badanych. Pierwszy tydzień stosowania terapii opioidowej jest okresem dostosowywania dawki leku (tzw. miareczkowanie ). Brak satysfakcjonującego zmniejszenia odczuwania bólu u części pacjentów może być spowodowany zbyt niską dawką opioidu. Leczenie opioidami może być mniej skuteczne u osób, u których nie można stwierdzić jednoznacznie przyczyny bólu lub pojawia się duże prawdopodobieństwo występowania zaburzeń somatoformicznych, a także u pacjentów, u których przebieg choroby związany jest ściśle z czynnikami psychospołecznymi, takimi jak niektóre postacie przewlekłego bólu odcinka krzyżowego kręgosłupa, [91], przewlekły ból głowy [92] czy fibromialgia [93]. Jest ono również kłopotliwe w przypadku osób z nierozwiązanymi problemami pozamedycznymi np. z roszczeniami rentowymi bądź problemami prawnymi [89, 90]. U 4 pacjentów, u których stwierdzono wzrost natężenia bólu po tygodniu stosowania leku, ból zlokalizowany był w odcinku kręgosłupa L-S, kończynach dolnych i górnych i nasilał się podczas ruchu. U jednego pacjenta ze względu na brak satysfakcjonującego efektu przeciwbólowego podczas leczenia zwiększono dawkę leku w porównaniu do dawki początkowej. U dwóch pacjentów ze względu na brak satysfakcjonującego efektu przeciwbólowego oraz wystąpienie objawów niepożądanych bądź przewidywane ich wystąpienia zrezygnowano z leczenia opioidami. Morfina i inne analgetyki opioidowe są często stosowane w długotrwałym leczeniu bólu przewlekłego ze względu na znaczące obniżanie natężenia bólu [94, 95]. Działanie przeciwbólowe opioidów, a także wystąpienie objawów uzależnienia jest związane głównie z aktywacją receptorów µ1. Pobudzanie receptorów µ2 wiąże się z wystąpieniem objawów miozy, euforii, hipowentylacji oraz ze zmniejszeniem aktywności motorycznej jelit [94]. Zastosowanie analgetyków opioidowych zgodnie z drabiną analgetyczną WHO [88] umożliwia skuteczne leczenie bólu u około 85 90% chorych [98, 99]. Badania kliniczne prowadzone u pacjentów z bólem przewlekłym pochodzenia nienowotworowego potwierdzają skuteczność opioidowej terapii przeciwbólowej u minimum 30% badanych [100]. U osób, u których zastosowanie coraz wyższych dawek opioidów nie wywołuje efektu analgetycznego, stwierdza się występowanie tzw. bólu o niskiej wrażliwości na opioidy/morfinę (trudno poddający się terapii opioidami, oporny na opioidy/morfinę lub ból trudny intractable pain) [101, 102]. Organizacje zajmujące się tworzeniem i udoskonalaniem standardów leczenia bólu podkreślają znaczenie monitorowania stanu zdrowia osób przyjmujących leki opioidowe (natężenia bólu, sprawności funkcjonowania, ewentualnych działań niepożądanych czy patologicznych zachowań związanych z przyjmowaniem leku) [16]. Częstszą kontrolę stanu zdrowia osoby stosującej leczenie opioidami sugeruje się na początku leczenia i po zmianie dawki leku. U osób leczonych stabilnymi dawkami opioidów, u których kontrola bólu jest satysfakcjonująca a objawy niepożądane nieznacznie nasilone, monitorowanie stanu funkcjonowania może odbywać się przynajmniej raz na 3 6 miesięcy [93]. Na podstawie analizy wyników prezentowanych badań stwierdzono, że w badanej grupie osób jest więcej kobiet niż mężczyzn [103]. Jest to zgodne z doniesieniami z literatury, które wskazują na występowanie różnic płciowych w częstości pojawiania się bólu. U kobiet występuje większe ryzyko pojawienia się bólów przewlekłych i o charakterze nawracającym, takich jak bóle głowy, migrena, bóle twarzy, bóle brzucha czy bóle mięśniowo-szkieletowe [104,105]. Kobiety są też bardziej niż mężczyźni wrażliwe na bodźce bólowe wywoływane eksperymentalnie [106]. Natomiast, częstość pojawiania się bólów kręgosłupa i okolicy krzyżowej kręgosłupa bardziej jest związana z wykonywaną pracą niż płcią osoby badanej [100]. Mężczyźni i kobiety są podatni na bóle charakterystyczne dla danej płci. U kobiet w okresie pokwitania wzrasta częstość pojawiania się bólu związanego z cyklem miesięcznym i procesem rozrodczym [108]. U mężczyzn

9 138 nie występują okresowe bóle związane z procesami fizjologicznymi [109]. Ponadto, u mężczyzn częściej występuje ból ostry związany z urazem lub chorobą [104]. Na różną częstość pojawiania się bólu mają wpływ różnice płciowe w układzie hormonalnym, biochemii układu nerwowego, metabolizmie i budowie fizycznej [104]. Ponadto wskazuje się też na wpływ wykorzystywanych strategii radzenia sobie z bólem, nastroju, oczekiwań związanych z bólem [106]. W przeprowadzonych badaniach stwierdzono zmniejszenie natężenia bólu po tygodniu stosowania opioidów głównie u kobiet. W grupie osób, u których nie stwierdzono zmniejszenia bólu, znajdowała się większa liczba mężczyzn. Jest to zgodne z wynikami badań, które wskazują, że działanie przeciwbólowe opioidów jest silniejsze u kobiet [110]. Wyniki badań wskazują na znaczenie estrogenów w modulacji układu opioidowego i reakcji psychofizjologicznych pojawiających się w odpowiedzi na bodziec bólowy. Wykazano występowanie różnic w dostępności receptorów µ i aktywacji układu opioidowego w zależności od fazy cyklu. W I fazie cyklu, w której poziom estrogenów jest wysoki, stwierdzono wzrost dostępności receptorów µ oraz wzrost aktywności układu opioidowego w odpowiedzi na bodziec bólowy, natomiast w II fazie cyklu, w której poziom estrogenów jest niski, stwierdzono zmniejszenie odpowiedzi układu opioidowego na bodźce bólowe, szczególnie widoczne na poziomie struktur mózgowia zaangażowanych w przetwarzanie bólu, takich jak wzgórze, jądro półleżące przegrody i ciało migdałowate [111]. Wyniki badań wskazują na to, że względnie wysoki poziom estradiolu jest związany z obniżeniem wrażliwości na agonistów receptorów opioidowych µ [112]. W grupie osób, u których natężenie bólu po tygodniu stosowania opioidów jest niższe, stwierdzono, że wiek kobiet wynosi 60±7 lat. Wiek badanych kobiet wskazuje na to, że są one w okresie postmenopauzalnym. Okres ten cechuje się zmniejszeniem stężenia estrogenów w porównaniu do stężenia stwierdzanego u kobiet miesiączkujących [113]. Przypuszcza się, że większa dostępność receptorów opioidowych µ jest związana z większą wrażliwością na analgetyki opioidowe u kobiet w wieku rozrodczym niż u mężczyzn oraz kobiet w okresie postmenopauzalnym [114]. Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic w średniej wielkości przyjmowanej dawki opioidu pomiędzy osobami, u których stwierdzono, że natężenie bólu po tygodniu stosowania opioidu jest mniejsze a tymi, u których pozostało bez zmian lub wzrosło. Brak istotności statystycznej tej różnicy może być spowodowany tym, że zgodnie ze standardami leczenia bólu przewlekłego terapię bólu rozpoczyna się od najmniejszych dawek, które wywołują efekt przeciwbólowy, a nie powodują znaczących działań niepożądanych [115, 116, 117]. Stwierdzono jednak, że u osób, u których natężenie bólu zmniejszyło się po wprowadzeniu leczenia opioidami, zlecono przyjmowanie mniejszych dawek leku (średnio 44 mg doustnej morfiny) w porównaniu do osób, u których natężenie bólu pozostało bez zmian lub wzrosło (średnio 57 mg doustnej morfiny). W prezentowanym badaniu w grupie osób, u których natężenie bólu zmniejszyło się po wprowadzeniu leczenia opioidami, jest więcej kobiet. Potwierdzają to wyniki badań wskazujące na to, że lekarze mogą przepisywać słabsze leki opioidowe kobietom niż mężczyznom [118, 119, 111, 121]. Wyniki badań prowadzonych u pacjentów z bólem przewlekłym związanym z chorobą nowotworową wskazują na to, że dawki przyjmowanych przez pacjentów leków są zbyt niskie, szczególnie w wypadku kobiet [122]. Niektóre wyniki badań wskazują również na brak skutecznego leczenia u mężczyzn [122, 124, 125]. U 59% osób badanych stwierdzono podwyższony poziom lęku a u 40% obniżony poziom nastroju ocenianych skalą HADS. Zarówno zaburzenia lękowe [126], jak i depresja [31 35] mogą towarzyszyć przewlekłemu bólowi. Obecność bólu przewlekłego wiąże się z częstszym występowaniem i większym nasileniem objawów depresji, m.in. zmęczenia, bezsenności, zahamowania psychoruchowego [127]. Ryzyko wystąpienia depresji wzrasta wraz ze wzrostem natężenia bólu [128]. Wyniki badań wskazują na to, że depresja występuje u % osób z bólem przewlekłym [31 34], natomiast przeciętnie szacuje się, że pojawia się ona u 10 30% osób z bólem, podczas gdy w populacji ogólnej stwierdza się ją u 9 14% [34,38]. Różnice w częstości występowania depresji u osób z bólem przewlekłym stwierdzone na podstawie analizy wyników badań mogą być spowodowane zastosowaniem w badaniach różnych kryteriów diagnostycznych oraz różnych narzędzi badawczych [129]. Na podstawie analizy wyników badania poziomu depresji i lęku, przeprowadzonego za pomocą skali HADS, wykazano występowanie depresji u 47% osób z bólem przewlekłym nowotworowym [130] oraz u 40% pacjentów z bólem przewlekłym nienowotworowym [131]. Współwystępowanie depresji, lęku i bólu znajduje potwierdzenie w wynikach badań czynnościowych mózgu, które wskazują na interakcję pomiędzy obszarami układu nerwowego oraz układami neurotransmiterów związanymi z percepcją bólu i kontrolą funkcji emocjonalnych [40].Wyniki wielu badań wskazują na to, że ból przewlekły może prowadzić do rozwinięcia się depresji [36,37,38]. Ponadto stwierdzono, że u osób, które w przeszłości przebyły epizody depresji, ból przewlekły zwiększa prawdopodobieństwo nawrotu depresji [37]. W ostatnich latach wykazano znaczenie neuropeptydów, takich jak opioidy, w procesach regulacji nastroju [61]. Na podstawie analizy wyników prezentowanych badań, u osób badanych po tygodniu sto-

10 139 sowania opioidów stwierdzono istotne zmniejszenie natężenia lęku oraz zmniejszenie poziomu depresji. Wyniki niektórych badań wskazują na to, że u osób z dużym natężeniem bólu zastosowanie terapii analgetykami opioidowymi powoduje poprawę nastroju [24, 97], podczas gdy na podstawie wyników innych badań nie stwierdzono zmian nastroju po rozpoczęciu leczenia opioidami [26]. Poprawa nastroju po wprowadzeniu terapii opioidami może być spowodowana zmniejszeniem natężenia bólu. Warto również zwrócić uwagę na to, że poprawa nastroju może wynikać z samego faktu podjęcia nowej terapii i przekonania pacjenta o pozytywnym wyniku leczenia. Prawdopodobnie analgezja wywołana placebo jest częścią naturalnego układu hamującego ból [134]. Zmniejszenie natężenie bólu może być więc wywołane przekonaniem o skuteczności leczenia [132]. Do tej pory przeprowadzono jedynie kilka badań, w których jednocześnie analizowano nastrój i funkcjonowanie poznawcze osób z bólem [16, 24, 25, 133, 138]. W jednym z nich wykazano słabą zależność pomiędzy zmniejszeniem szybkości psychomotorycznej a depresją (mierzoną skalą HADS) u pacjentów z bólem przewlekłym pochodzenia nienowotworowego, u których zastosowano terapię opioidami [30]. Wykazano, że u osób uzależnionych od opiatów, u których zastosowano przewlekłą substytucyjną terapię opioidami, może wystąpić obniżenie nastroju [135]. Nie przeprowadzono jeszcze wystarczającej liczby badań, których wyniki potwierdziłyby występowanie podobnej zależności u osób z bólem przewlekłym leczonych długotrwale opioidami. Wyniki wielu badań wskazują na to, że opioidy szczególnie na początku leczenia i po zwiększeniu dawki leku mogą wpływać na funkcjonowanie poznawcze i psychomotoryczne [15]. W związku z tym, że w badanej grupie nie u wszystkich osób udało się uzyskać skuteczną kontrolę bólu poprzez zastosowanie opioidów, wyniki przeanalizowano dla dwóch grup: 1) osoby, u których po tygodniowym leczeniu stwierdzono zmniejszenie bólu; 2) osoby, u których po tygodniowym leczeniu stwierdzono wzrost lub brak zmniejszenia bólu. W grupie osób, u których po tygodniu stosowania analgetyków opioidowych natężenie bólu zmniejszyło się, stwierdzono poprawę szybkości wykonania drugiej części Testu Stroopa oceniającego werbalną pamięć operacyjną oraz poprawę koncentracji uwagi ocenianej testem DSST. Poprawa funkcjonowania może być spowodowana zmniejszeniem natężenia bólu. Ból przewlekły może być istotnym stresorem wywołującym powtarzające się pobudzenie osi podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowej i aktywację AC, co może doprowadzić do pogorszenia funkcjonowania poznawczego. Zaangażowanie procesów uwagi w przetwarzanie informacji bólowych może również wywoływać pogorszenie funkcjonowania poznawczego [136]. Usunięcie lub zmniejszenie stresora, jakim jest ból, może doprowadzić do uwolnienia zasobów uwagi, a tym samym do poprawy funkcjonowania poznawczego [137]. Przedni zakręt obręczy (AC) zaangażowany jest w procesy emocjonalne, motywacyjne, poznawcze [138,139] oraz w percepcję bólu [46]. Wyniki badań wskazują na to, że pętla przedniej części zakrętu obręczy uczestniczy w nadzorowaniu zachowania i w korekcie błędów [140]. Podczas wykonywania drugiej części Testu Stroopa, która wymaga powstrzymywania się od nawykowych odpowiedzi podczas jednoczesnego prowokowania sprzecznych reakcji, wzrasta aktywność przedniej części zakrętu obręczy i jej połączeń ze środkową częścią kory czołowej [140]. U osób, u których stwierdzono, że wartość natężenia bólu jest wyższa lub taka sama po tygodniu stosowania opioidów, występuje wzrost szybkości wykonania testu TMT B, oceniającego wzrokowo-przestrzenną pamięć operacyjną, zmniejszenie długości kreślenia w badaniu grafomotorycznym, a także pogorszenie wykonania testu BVRT oceniającego zdolności wzrokowo-przestrzenne i krótkotrwałą pamięć wzrokową. Wyniki badania przeprowadzonego u osób z bólem przewlekłym nienowotworowym sugerują, że może on poprawiać funkcjonowanie pamięci operacyjnej [27]. W prawidłowe funkcjonowanie wzrokowo-przestrzennej pamięci operacyjnej zaangażowana jest nie tylko AC, lecz także kora ciemieniowa [87]. W płacie ciemieniowym kory mózgu znajdują się ośrodki czuciowe odpowiedzialne za ocenę miejsca występowania bólu [41, 79]. Pogorszenie pamięci wzrokowej w grupie osób, u których wartość natężenia bólu nie zmienia się lub zwiększa się po tygodniu stosowania opioidów, może być spowodowane zaangażowaniem kory ciemieniowej głównie w procesy nocycepcyjne. Jest to zgodne z wynikami badań, które wskazują na to, że błędy popełniane podczas wykonywania testów rysunkowych najczęściej związane są z uszkodzeniem płatów potylicznych, ciemieniowych i skroniowych [79]. Wprowadzenie leczenia opioidami poprawia niektóre parametry funkcjonowania motorycznego, między innymi te, do których konieczne jest sprawne działanie wzrokowo-przestrzennej pamięci operacyjnej, oraz długość kreślenia. Wprowadzenie leków opioidowych może wpłynąć na poprawę funkcjonowania pętli korowo-podstawnych, między innymi pętli motorycznej. W pętli motorycznej do skorupy docierają informacje z kory ruchowej, somatosensorycznej, ciemieniowej, z jąder śródblaszkowych wzgórza, głównie z jądra środkowo-pośrodkowego oraz z istoty czarnej zbitej. Ze skorupy informacje przekazywane są do brzusznobocznej części gałki bladej i tylno-bocznej części istoty czarnej siatkowatej, a następnie do jądra brzusz-

11 140 no-przedniego i jądra brzuszno-bocznego wzgórza do kory przedczołowej i przedruchowej [41]. Wykazano różnice w czasie wykonania drugiej części testu Stroopa, oceniającego werbalną pamięć operacyjną oraz w średniej sile nacisku [a.u.] między osobami, u których natężenie bólu jest mniejsze w porównaniu do osób, u których stwierdzono, że wartość natężenia bólu jest wyższa lub taka sama po tygodniu leczenia opioidami. Brak jak do tej pory badań analizujących funkcje poznawcze i psychomotoryczne u pacjentów z bólem przewlekłym w zależności od efektu przeciwbólowego opioidów. Analiza wyników badań prowadzonych u osób z bólem przewlekłym nienowotworowym nie pozwala na stwierdzenie pogorszenia czujności i koncentracji uwagi, płynności reakcji ruchowych czy podzielności uwagi [23]. Wyniki niektórych badań wykazały poprawę szybkości psychomotorycznej oraz ciągłości uwagi [24], podczas gdy wyniki innych badań prowadzonych u osób z bólem przewlekłym nowotworowym wskazują na niższą koncentrację uwagi, mniejszą szybkość psychomotoryczną i pogorszenie wzrokowo-przestrzennej pamięci operacyjnej u pacjentów w porównaniu do osób zdrowych [28]. Przypuszcza się, że pogorszenie funkcjonowania poznawczego u osób stosujących stabilną terapię opioidową może być spowodowane nie tylko działaniem samych leków, ale też bólem, chorobą podstawową czy pogorszeniem stanu ogólnego [28, 29]. Ból jest stresorem psychicznym [144, 146] i podobnie jak obniżenie nastroju może pogarszać funkcjonowanie poznawcze [30]. Zastosowanie odpowiedniej dawki leków opioidowych może doprowadzić do kompensacji zaburzeń spowodowanych bólem [30, 142]. Wnioski U większości osób badanych zastosowanie analgetyków opioidowych spowodowało zmniejszenie natężenia bólu. W tej grupie przeważają kobiety oraz osoby, u których początkowy poziom bólu był wyższy. Wystąpienie działania przeciwbólowego nie jest zależne od wielkości zastosowanej dawki opioidu ani od czasu trwania bólu. Zmniejszenie dolegliwości bólowych związane jest z obniżeniem poziomu lęku. U osób, u których zastosowanie analgetyków opioidowych powoduje zmniejszenie natężenia bólu, stwierdzono wzrost koncentracji uwagi i poprawę werbalnej pamięci operacyjnej oraz hamowania reakcji wyuczonej. U osób, u których zastosowanie analgetyków opioidowych nie wpływa na zmniejszenie poziomu odczuwanego bólu, stwierdzono poprawę wzrokowo-przestrzennej pamięci operacyjnej i umiejętności łączenia dwóch zasad działania. Ponadto, u tych osób stwierdzono pogorszenie percepcji wzrokowej i krótkotrwałej pamięci wzrokowej. U osób, u których wprowadzenie leczenia analgetykami opioidowymi nie powoduje obniżenia natężenia bólu, stwierdzono, że średnia siła nacisku w badaniu grafomotorycznym zmniejsza się. Ponadto, u tych chorych stwierdzono skrócenie drogi kreślenia. Z względu na niejednorodność grupy badanej dokładne określenie związku pomiędzy natężeniem bólu, zastosowaniem leków opioidowych oraz funkcjonowaniem poznawczym wymaga zbadania większej grupy osób. Ponadto, należałoby zwrócić uwagę na lokalizacje i rodzaj bólu występującego u pacjentów. U kobiet biorących udział w badaniu trzeba zwrócić uwagę na to, czy są w okresie rozrodczym, a jeśli tak, to w jakiej fazie cyklu się znajdują. Pismiennictwo 1. De Walden-Gałuszko K, Majkowicz M. Badanie jakości życia w medycynie. Gazeta Lekarska 1997; 4: Schipper H, Clinch J, Powell V. Quality of life studies: definitions and conceptual issues. W: Quality of life and pharmacoeconomics in clinical trials. Spilker B, redaktor. Lippinocott-Raven, Philadelphia 1996: Flor H, Fydrich T, Turk DC. Efficacy of multidisciplinary pain treatment centers: a meta-analytic review.pain. 1992; 49(2): Strong J. Problematyka bólu przewlekłego. W: Strong J, Unruth AM, Wright A, Baxter GD. Ból: Podręcznik dla Terapeutów. Warszawa: db publishing; 2008: Chapman CR, Gavrin J. Suffering: the contributions of persistent pain. The Lancet 1999; 353: Park DC, Glass JM, Minear M, Crofford LJ. Cognitive function in fibromyalgia patients. Arthritis Rheum 2001; 44; Brown SC, Glass JM, Park DC. The relationship of pain and depression to cognitive function in rheumatoid arthritis patients. Pain 2002; 96: The use of opioids for the treatment of chronic pain: a consensus statement from the American Academy of Pain Medicine and the American Pain Society. American Academy of Pain Medicine and American Pain Society, Glenview Model guidelines for the use of controlled substances for the treatment of pain: a policy document of the Federation of State Medical Boards of the United States Inc. Federation of State Medical Boards of the United States, Dallas Portenoy RK. Opioid therapy for chronic nonmalignant pain: a review of the critical issues. J Pain Symptom Manage 1996; 11: Scoping Document for WHO Treatment Guideline on Nonmalignant Pain in Adults Adopted in WHO Steering Group on Pain Guidelines, 14 October Hanks G, Cherny NJ, Doyle D, Bruera E. Symptom management. W: Oxford Textbook of Palliative Medicine Third

12 141 Edition. Doyle D, Hanks G, Cherny N, Calman K, New York: Oxford University Press; Bruera E, Lawlor P. Cancer pain management. Acta Anesthesiol. Scand. 1997; 41: Dellemijn PLI, van Duijn H, Vanneste JAL. Prolonged treatment with transdermal fentanyl in neuropathic pain. J Pain Symptom Manage 1998; 16: Bruera E, Macmillan K, Hanson J. MacDonald RN. The cognitive effects of the administration of narcotic analgesics in patients with cancer pain. Pain 1989; 39: Chou R.: 2009 Clinical Guidelines from the American Pain Society and the American Academy of Pain Medicine on the use of chronic opioid therapy in chronic noncancer pain - what are the key messages for clinical practice? PAMW, 2009; Hanks GW, O Neill WM, Simpson P, Wesnes K. The cognitive and psychomotor effects of opioid analgesics. II. A randomized controlled trial of single doses of morphine, lorazepam and placebo in healthy subjects. Eur J Clin Pharmacol. 1995; 48(6): Brooke C, Ehnhage A, Fransson B, Haggl FB, Jonzon B, Kraft I, et al. The effects of intravenous morphine on cognitive function in healthy volunteers. J Psychopharmacol 1998; 12 (supl.a): A O Neill WM, Hanks GW, Simpson P, Fallon MT, Jenkins E, Wesnes K. The cognitive and psychomotor effects of morphine in healthy subjects: a randomized controlled trial of repeated (four) oral doses of dextropropoxyphene, morphine, lorazepam and placebo. Pain 2000; 3; 85(1-2): Sjogren P, Banning A. Pain, sedation and reaction time during long-term treatment of cancer patients with oral and epidural opioids. Pain 1989; 39: Banning A, Sjogren P. Cerebral effects of long-term oral opioids in cancer patients measured by continuous reaction time. Clin J Pain. 1990; 6: Banning A, Sjogren P, Kaiser F. Reaction time in cancer patients receiving peripherally acting analgesics alone or in combination with opioids. Acta Anaesthesiol Scand 1992; 36: Vainio A, Ollila J, Matikainen E, Rosenberg P, Kalso E. Driving ability in cancer patients receiving long-term morphine analgesia. Lancet 1995; 346: Haythornthwaite JA, Menefee LA, Quatrano-Piacentini AL, Pappagallo M. Outcome of chronic opioid therapy for noncancer pain. J Pain Symptom Manage 1998; 15: Galski T, Willimas JB, Ehle HT. Effects of opioids on driving ability. J Pain Symptom Manage 2000; 19: Moulin DE, Iezzi A, Amireh R,Sharpe WK, Boyd D. Merskey H. Randomised trial of oral morphine for chronic non-cancer pain. Lancet 1996; 347: Sjogren P, Thomsen AB, Olsen AK. Impaired neuropsychological performance in chronic nonmalignant pain patients receiving long-term oral opioid therapy. J Pain Symptom Manage 2000; 19: Wood MM, Ashby MA, Somogyi AA, Fleming G.B. Neuropsychological and pharmacokinetic assessment of hospice in patients receiving morphine. J Pain Symptom Manage 1998; 16: Sjogren P, Olsen AK, Thomsen AB, Dalberg J. Neuropsychological performance in cancer patients: The role of oral opioids, pain and performance status. Pain 2000; 86: Sjogren P, Thomsen AB, Olsen AK. Impaired neuropsychological performance in chronic nonmalignant pain patients receiving long-term oral opioid therapy. J Pain Symptom Manage 2000; 19: Rudy TE, Kerns RD, Turku DC. Chronic pain and depression: toward a cognitive-behavioral mode. Pain 1988; 35: Magni G. On the relationship between chronic pain and depression when there is no organic lesion. Pain 1987; 31: Brown GK. A casusal analysis of chronic pain and depression. J Abnorm Psychol 1990; 99: Turku DC, Rudy TE, Steig RL. Chronic pain and depression: I Tacts. Pain management 1987; 1: Kerns RD, Haythornthwaite JA. Depression among chronic pain patients: cognitive-behavioral analysis and effect on rehabilitation outcome. J Consult Clin Psychol 1998; 56: Cohen JM, Marx MC. Pain and depression In the nursing Home: corroborating results. J Gerontol 1993;48: Fishbains DA, Cutler R, Rosomoff HL, Rosomoff RS. Chronic pain-associated depression: antecedant or consequence of chronic pain? A review. Clin J Pain 1997; 13: Merskey H. Pain and psychological medicine. W: Wall PD, Melzack R (eds). Textbook of pain, 4th Edn. Churchill Livingstone, New York 1999: Jaracz J, Rybakowski J. Depresja a ból: nowe dane kliniczne, neurobiologiczne i psychofarmakologiczne. Psychiatr Pol 2005; 5: Porro CA, Cavazzuti M. Functional imaging of the pain system in man and animals. Prog Brain Res 1996; 110: Côté L, Crutcher MD. The basal Anglia. W: Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM (red.). Principles of Neural Science, 3rd edn. Elsevier, New York1991; Chudler EH, Sugiyama K, Dong WK. Nociceptive responses of neurons in the neostriatum and globus pallidus of the rat. J Neurophysiol 1993; 69: Sandyk R, Bamford CR, Iacono R. Pain and sensory symptoms in Parkinson s disease. Int J Neurosci 1988; 39: Price DD. Central neural mechanism that interrelate sensory and affective dimension of pain. Molecular Interv 2002; 2: Bushnell MC, Duncan GH, Hofbauer RK, Ha B, Chen J-L, Carrier B. Pain perception: is there a role for primary somatosensory cortex? Proc Natl Acad Sci USA 1999; 96:

13 Talbot JD, Marrett S, Evans AC, Meyer E, Bushnell MC, Duncan GH. Multiple representations of pain in human cerebral cortex. Science 1991; 251: Treede R-D, Kenshalo DR, Gracely RH, Jones AKP. The cortical representation of pain. Pain 1999; 79: Casey KL. Forebrain mechanisms of nociception and pain: analysis through imaging. Proc Natl Acad Sci USA 1999; 96: Coghill RC, Talbot JD, Evans AC, Meyer E, Gjedde A, Bushnell MC, Duncan GH. Distributed processing of pain and vibration by human brain. J Neurosci 1994; 14: George MS, Ketter TA, Parekh PI, Horwitz B, Herscovitch P, Post RM. Brain activity during transient sadness and happiness in healthy women. Am J Psychiatry 1995; 152: Mayberg HS, Liotti M, Brannan SK, McGinnis S, Mahurin RK, Jerabek PA, Silva JA, Tekell JL, Martin CC, Lancaster JL, Fox PT. Reciprocal limbic-cortical function and negative mood: converging PET findings in depression and normal sadness. Am J Psychiatry 1999; 156: Chapman CR. Limbie processes and the affective dimension of pain. Prog Brain Res 1996; 110: Dubner R. Ren K. Endogenous mechanisms and neuropeptides in chronic pain. Pain (suppl 6): S Lovic TA. Interactions between descending pathways from the dorsal and ventrolateral periaqueductal gray matter in the rat. W: Depaulis A, Bandlier R, redaktorzy. The Midbrain Periaqueductal Gray Matter. Plennum Press, New York1991; Chudler EH, Dong WK. The role of basal ganglia in nociception and pain. Pain 1995; 64: Bandler R, Shipley MT. Columnar organization in the midbrain periaqueductal gray: modules for emotional expression? Trends Neurosci 1997; 17(9), Behbehani MM. Functional characteristics of the midbrain periaqueductal Gray. Prog Neurobiol 1995; 46: Bernard JF, Bandler R. Parallel circuits for emotional coping behaviour: New pieces in the puzzle. J Comp Neurol 1998; 401: Drevets WC, Videen TO, Price JL, Preskorn SH, Carmichael ST, Raichle ME. A functional anatomical study of unipolar depression. J Neurosc 1992; 12: Smythies J. Section V. Serotonin system. International Rev Neurobiol 2005; 64: Stahl SM. Does depression hurt? J Clin Psychiatry 2002; 63: Stahl SM. The psychopharmacology of painful physical symptoms in depression. J Clin Psychiatry 2002; 63: Stahl SM, Briley M. Understanding pain in depression. Exp Clin Psychopharmacol 2004; 19: Zubieta JK, Smith YR, Bueller JA, Xu Y, Kilbourn MR, Jewett DM, Meyer CR, Koeppe RA, Stohler CS. Regional mu opioid receptor regulation of sensory and affective dimensions of pain. Science 2001; 293 (5528): Kramer MS, Cutler N, Feighner J, Shrivastava R, Carman J, et al. Distinct mechanism for antidepressant activity by blockade of central substance P receptors. Science 1998; 11; 281(5383): Herpfer I, Lieb K. Substance P receptor antagonists in psychiatry: rationale for development and therapeutic potential. CNS Drugs 2005; 19(4): Yaksh T.L. Pharmacology and mechanisms od opioid analgesic activity. Acta Anaesthesiol Scand Supl 1997; 41; Zubieta JK, Smith YR, Bueller JA, Xu Y, Kilbourn MR, Jewett DM, Meyer CR, Koeppe RA, Stohler CS. Regional mu opioid receptor regulation of sensory and affective dimensions of pain. Science 2001; 293 (5528): Zubieta JK, Ketter TA, Bueller JA, Xu Y, Kilbourn MR, Young EA, Koeppe RA. Regulation of human affective responses by anterior cingulate and limbic mu-opioid neurotransmission. Arch Gen Psychiatry 2003; 60: Twycross R, Wilcock A. editors. Palliative Care Formulatory Third Edition, Nottingham: Palliativedrugs.com Ltd; Jensen MP, Karoly P, Braver S. The measurement of clinical pain intensity: a comparison of six methods. Pain 1986; 27: Zigmond AS, Snaith RP. The hospital anxiety and depression scale. Acta Psychiatr Scand 1983; 67: Karakuła H, Grzywa A, Spila B, Baszak J, Gieroba A, Kosikowski W et al. [Use of Hospital Anxiety and Depression Scale in psychosomatic disorders]. Psychiatr Pol 1996; 7 8, 30(4): Snaith RP. The Hospital Anxiety And Depression Scale. Health and QualLife Outcomes 2003; 1: Gorzelańczyk EJ, Jelonek J, Harat M, Lenart-Jankowska D, Olzak M. Objective test of tremors in patients with Parkinson s disease. Eur J Neurol 2003; 10 (Suppl 1), Reitan RM. Validity of the Trail Making test as an indicator of organic brain damage. Percept Mot Skills 1958; 8: Spreen O, Strauss E. A compendium of neurological tests. Administration, norms and commentary. Second Edition. Oxford: Oxford University Press, New York Borkowska A. Zaburzenia funkcji poznawczych w chorobach psychicznych. Polskie Towarzystwo Psychiatryczne, Kraków Stroop JR. Studies of interference in serial verbal reactions. J Exp Psychol 1935; 18: Wechsler D. WAIS-R manual: Wechsler Adult Intelligence Scale-Revised. The Psychological Corporation, New York Brzeziński J, Hornowska E. redaktorzy. Skala inteligencji Wechslera WAIS-R. Polska adaptacja, standaryzacja, normalizacja i wykorzystanie w diagnostyce psychologicznej. Wydawnictwo Naukowe PWN, Warszawa Benton A. Test pamięci wzrokowej Bentona. Podręcznik, wyd. V. Pracownia Testów Psychologicznych Polskiego Towarzystwa Psychologicznego, Warszawa 1996.

14 Morgane PJ, Galler JR, Mokler DJ. A review of systems and networks of the limbic forebrain/limbic midbrain. Prog Neurobiol 2005; 75: Groenewegen HJ. The basal ganglia and motor control. Neural Plast 2003; 10: Hikosaka O, Takikawa Y, Kawagoe R. Role of the basal ganglia in the control of purposive saccadic eye movements. Physiol Rev 2000; 80: Alexander GE. Parallel organization of functionally segregated circuits linking basal ganglia and cortex. Annu Rev Neurosci 1986; 9: Royall DR, Lauterbach EC, Cummings JL, Reeve A, Rummans TA, Kaufer DI, et al. Executive control function: a review of its promise and challenges for clinical research. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2002;14: Lorenz J, Beck H. Bromm B. Cognitive performance, mood and experimental pain before and during morphine-induced analgesia in patients with chronic non-malignant pain. Pain 1997; 73: Pincus T., Burton A.K., Vogel S., Field A.P.: A systematic review of psychological factors as predictors of chronicity/ disability in prospective cohorts of low back pain. Spine, 2002; 27: E109 E Rohling M.L., Binder L.M., Langhinrichsen-Rohling J.: Money matters: a meta-analytic review of the association between financial compensation and the experience and treatment of chronic pain. Health Psychol., 1995; 14: Martell B.: Systematic review: opioid treatment for chronic back pain: prevalence, efficacy, and association with addiction. Ann. Intern. Med., 2007; 146: Saper J.R., Lake A.E. 3rd, Hamel R.L. i wsp.: Daily scheduled opioids for intractable head pain: long-term observations of a treatment program. Neurology, 2004; 62: Passik S.D., Kirsh K.L., Whitcomb L. i wsp.: A new tool to assess and document pain outcomes in chronic pain patients receiving opioid therapy. Clin. Ther., 2004; 26: Fichna J, Gach K, Perlikowska R, Cravezic A, Bonnet JJ, do-rego JC, Janecka A, Storr MA., Novel endomorphin analogues with antagonist activity at the mu-opioid receptor in the gastrointestinal tract. Regul Pept; in press; dostępne on-line Jan Zenz M, Strumpf M, Tryba M. Long-term oral opioid therapy in patients with chronic nonmalignant pain. J Pain Symptom Manage 1992; 7: Maier C, Hildebrandt J, Klinger R. Henrich-Eberl C, Lindena G. Morphine responsiveness, efficacy and tolerability in patients with chronic nontumor associated pain results of a double-blind placebo-controlled trial (MONTAS). Pain 2002; 97: World Health Organization. Cancer pain relief. 2nd edition, with a guide to opioid availability. Geneva Ventafridda V et al.: A validation study of the WHO method for cancer pain relief. Cancer 1987; 59: Zech DF et al.: Validation of World Health Organization guidelines for cancer pain relief: A 10-year prospective study. Pain 1995; 63: Kalso E, Edwards JE, Moore RA, McQuay HJ. Opioids in chronic non-cancer pain: systematic review of efficacy and safety. Pain 2004;112(3): Mercadante S. Predictive factors and opioid responsiveness in cancer pain. Eur J Cancer 1998; 43(5): Portenoy RK et al.: The nature of opioid responsiveness and its implications for neuropathic pain: new hypotheses derived from studies of opioid infusions. Pain 43; 1990: Berkley KJ. Sex differences in pain. Behav Brain Sci 1997; 30: Unruh AM. Gender variations in clinical pain experience. Pain 1996; 65: LeResche L. Gender considerations. W: Crombie IK, Croft PR, Linton SJ, LeResche L, Von Korff M, redaktorzy. Epidemiology of Pain. IASP Press, Seattle Fillingim RB. Sex, Gender, and Pain: Women and Men Really Are Different. Curr Rev Pain 2000; 4: de Girolamo G. Epidemiology and social costs of low back pain and fibromyalgia. Clin J Pain ; (Suppl. 1):S1 S Taylor H, Curran NM. The Nuprin Pain Report.Louis Harris and Associates INC New York Schoen EJ, Fischell AA. Pain in neonatal circumcision. Pediatrics 1991; 30: Miaskowski C, Levine JD. Does opioid analgesia show a gender preference for females? Pain Forum 1999; 8: Smith YR, Stohler CS, Nichols TE, Bueller JA, Koeppe RA, Zubieta JK., Pronociceptive and antinociceptive effects of estradiol through endogenous opioid neurotransmission in women. J Neurosci 2006; 26(21): Fillingim RB, Ness TJ. Sex-related hormonal influences on pain and analgesic responses. Neurosci Biobehav Rev 2000; 24(4): Bohdanowicz-Pawlak A, Milewicz A. Endokrynologia okresu przekwitania i starzenia. Przew Lek 2002; 5(5): Zubieta JK, Dannals RF, Frost JJ. Gender and Age Influences on Human Brain Mu-Opioid Receptor Binding Measured by PET Am J Psychiatry 1999; 156: World Health Organization. Cancer Pain Relief and Palliative Care. World Health Organization, Geneva Zalecenia European Association for Palliative Care: Zastosowanie morfiny i alternatywnych opioidow w leczeniu bolu nowotworowego. Med Prakt 2001; 12: Jarosz J, Hilgier M, Kaczmarek Z, de Walden Gałuszko K. Leczenie bólow nowotworowych. W: Zalecenia postępowania diagnostyczno-terapeutycznego w nowotworach złośliwych 2009 r. część I. Krzakowski M, Herman K, Jassem J, Jedrzejczak W, Kowalczyk JR, Podolak-Dawidziak M, Reinfuss M. Via Medica, Gdańsk 2009;

15 Calderone K. The influence of gender on the frequency of pain and sedative medication administered to postoperative patients. Sex Roles 1990; 23: Faherty BS, Grier MR. Analgesic medication for elderly people post-surgery. Nurs Res 1984; 33: Lack DZ. Women and pain: another feminist issue. Women Ther 1982; 1: McDonald DD. Gender and ethnic stereotyping and narcotic analgesic administration. Res Nurs Health 1994; 17: Cleeland C, Gonin R, Hatfield AK, Edmonson JH, Blum RH, Stewart JA, Pandy a KJ. Pain and its treatment in outpatients with metastatic cancer. N Engl J Med 1994; 330: Bond MR. Pain in hospital. The Lancet 1971; (7688): Bond MR, Pilowsky I. Subjective assessment of pain and its relationship to the administration of analgesics in patients with advanced cancer. J Psychosom Res 1966; 10: Pilowsky T, Manzep CHB, Bond MR. Pain and its management in malignant disease. Psychosom Med 1969 XXXI: Gross RT, Collins FL. On the relationship between anxiety and pain: a methodological confounding. Clin Psychol Rev 1981; 1: Ohayon MM, Schatzberg AF. Using chronic pain to predict depressive morbidity in the general population. Arch Gen Psychiatry 2003; 60: Currie SR, Wang J. Chronic back pain and major depression in the general Canadian population. Pain 2004; 107: Large RG, New F, Strong J, Unruth AM. Przewlekły ból i problemy psychiatryczne. W: Strong J, Unruth AM, Wright A, Baxter GD. Ból: Podręcznik dla Terapeutów. db publishing; Warszawa: 2008; Roche PA. Anagezja wywołana placebo przyjaciel a nie wróg. W: Strong J, Unruth AM, Wright A, Baxter GD. Ból: Podręcznik dla Terapeutów. db publishing; Warszawa 2008; Strömgren AS, Goldsmith D, Groenvold M, Petersen MA, Jensen PT, Pedersen L, Hoermann L, Helleberg C, Sjøgren P. Self-assessment in cancer patients referred to palliative care: A study of feasibility and symptom epidemiology. Cancer 2002; 94: Becker N. Thomsen AB, Olsen AK, Sjøgren P, Bech P, Eriksen J. Pain epidemiology and health related quality of life in chronic, non-malignant pain patients referred to a Danish multidisciplinary pain center. Pain 1997; 73: Lorenz J, Beck H, Bromm B. Cognitive performance, mood and experimental pain before and during morphine-induced analgesia in patients with chronic non-malignant pain. Pain 1997; 73: Clemons M, Regnard C, Appleton T. Alertness, cognition and morphine in patients with advanced cancer. Cancer Treat Rev 1996, 22, Haertzen CA, Hooks NT. Changes in personality and subjective experience associated with chronic administration and withdrawal of opioids. J Neuro Ment Disease 1969; 148: Derbyshire SWG, Wogt BA, Hones AKP. Pain and stroop interference tasks activate separate processing modules in anterior cingulated cortex. Exp Brain Res 1998; 118: Hart RP, Wade JB, Martelli MF. Cognitive impairment in patients with chronic pain: the significance of stress. Curr Pain Headache Rep 2003; 7: Devinsky O, Morrell MH, Wogt BA. Contributions of anterior cingulated cortex to behavior. Brain 1995; 118: Bush G, Luu P, Posner MI. Cognitive and emotional influences in anterior cingulated cortex. Trends Cognitive Sc 2000; 4: Peterson BS., Skudlarski P, Gatenby JC., Zhang H, Anderson AW, Gore JC. An fmri study of StroopWord-Color Interference: evidence for anterior cingulate subregions subserving multiple distributed attentional systems. Biol Psychiatry 1999; 45: Eccleston C. Chronic pain and attention a cognitive approach. Br J Clin Psychol 1994; 33: Eccleston C. Chronic pain and distraction: An experimental investigation into the role of sustained and shifting attention in the processing of chronic persistent pain. Behav Res Ther 1995; 33: Kenshalo DR, Gracely RH, Jones AKP. The cortical representation of pain. Pain 1999; 79: