Lubienie i chcenie nagród pokarmowych: mózgowe substraty i role w zaburzeniach odżywiania

Transkrypt

1 tłumaczenie / translation 157 Lubienie i chcenie nagród pokarmowych: mózgowe substraty i role w zaburzeniach odżywiania Liking and wanting food rewards: Brain substrates and roles in eating disorders Kent C. Berridge Streszczenie Jakie mózgowe systemy nagrody wpływają na motywujące chcenie i hedoniczne lubienie pokarmu jako nagrody? I jaką rolę odgrywają te systemy w zaburzeniach odżywiania? Niniejsza praca jest przeglądem najnowszych odkryć dotyczących mózgowych mechanizmów hedonicznego lubienia, takich jak istnienie ośrodków przyjemności o wielkości milimetra sześciennego w jądrze półleżącym i gałce bladej brzusznej, wzmagających za pośrednictwem opioidów przyjemność zmysłową. Dotyczy ona także mózgowego chcenia czy głównych układów zachęt ważnych dla apetytu, takich jak mezolimbiczny układ dopaminowy i opioidowe obwody motywacyjne, wychodzące poza ośrodki przyjemności. Opisane są również niektóre potencjalnie drogi, poprzez które lubienie i chcenie mają wpływ na zaburzenia odżywiania. Słowa kluczowe: nagroda, jedzenie, zachowania jedzeniowe, przyjemność, jadłowstręt psychiczny (anoreksja), bulimia, zaburzenia odżywiania, jądro półleżące, gałka blada brzuszna, pień mózgu, jądro okołoramieniowe, dopamina, opioid(y), uzależnienie abstract What brain reward systemsmediatemotivational wanting and hedonic liking for food rewards? Andwhat roles do those systems play in eating disorders? This article surveys recent findings regarding brain mechanisms of hedonic liking, such as the existence of cubic-millimeter hedonic hotspots in nucleus accumbens and ventral pallidum for opioid amplification of sensory pleasure. It also considers brain wanting or incentive salience systems important to appetite, such asmesolimbic dopamine systems and opioidmotivation circuits that extend beyond the hedonic hotspots. Finally, it considers some potentialways inwhich wanting and liking might relate to eating disorders. Key words: reward, food, ingestive behavior, pleasure, Anorexia, Bulimia, eating disorders, nucleus accumbens, ventral pallidum, brainstem, parabrachial nucleus, dopamine, opioid, addiction Reprinted from Physiology & Behavior 97 (2009), Kent C. Berridge, Liking and wanting food rewards: Brain substrates and roles in eating disorders p , Copyright 2009 with permission from Elsevier Przedrukowano z Physiology & Behavior 97 (2009), Kent C. Berridge, Liking and wanting food rewards: Brain substrates and roles in eating disorders s , Copyright 2009 za zgodą Elsevier Department of Psychology, University of Michigan, Ann Arbor, United States Adres do korespondencji/ Address for correspondence: Department of Psychology, University of Michigan, Ann Arbor, United States address: berridge@umich.edu 1. Wprowadzenie Otyłość, bulimia, anoreksja i inne powiązane z nimi zaburzenia odżywiania w ciągu ostatnich dekad zdają się występować częściej, co doprowadziło do zwiększenia uwagi poświęcanej sposobom radzenia sobie z nimi. Czy poszerzona wiedza na temat systemów nagrody funkcjonujących w mózgu może rzucić nowe światło na zaburzenia odżywiania i doprowadzić do odkrycia lepszych sposobów leczenia? Podstawowe systemy mózgowe odpowiedzialne za interpretację jedzenia jako nagrody mają potencjalnie ogromne znaczenie dla zrozumienia prawidłowego jedzenia i zaburzeń odżywiania. Ważne jest, by na początku zaznaczyć, że mózgowe systemy nagrody są w procesie jedzenia aktywnymi uczestnikami, a nie tylko pasywnymi kanałami. Przyjemność pochodząca ze spożywania słodyczy pojawia się w mózgu, aktywnie generowana przez układ neuronów, które niejako przekształcają przyjemność w doznanie, aby stworzyć reakcję lubienia pewnego rodzaju przyjemnościowy blask. Możemy być przyzwyczajeni do pozytywnego myślenia o słodkich smakach, ale doznawana dzięki nim przyjemność zawiera się raczej w ich ewolucyjnej zdolności do działania na zasadzie kluczy, które umożliwiają aktywację mózgowych systemów lubienia [1 3]. Jest to tym bardziej widoczne, biorąc pod uwagę fakt, że jeśli umiejętność odblokowania hedonicznych systemów mózgowych zostaje utracona, słodki smak przestaje być przyjemny, chociaż sam w sobie pozostaje przecież równie słodki jak przedtem. Dla przykładu, słodki smak może zacząć być postrzegany bardziej jako obrzydliwy niż miły, gdy jednostka nauczy się awersji do tego smaku po skojarzeniu go z problemami trawiennymi (visceral illness) [3 6]. I odwrotnie, gorzki smak aktywuje systemy mózgowe odpowiedzialne za awersję i obrzydzenie, tak by był odrzucający, jednak smaki żurawiny, kawy, piwa, ginu czy opiatów mogą stać się przyjemne dla wielu osób, gdy poprzez doświadczenie staną się one kluczami do hedonicznych systemów w mózgu. Rozumienie mózgowych substratów przyjemności i awersji może otworzyć drogę do zrozumienia wpływu pokarmu jako nagrody na zachowania jedzeniowe. Przyjemność musi zostać przetłumaczona na motywację lub chcenie, aby nagroda jaką jest pokarm

2 158 tłumaczenie / translation mogła wpłynąć na aktualnie zachowanie jedzeniowe, tak jak motywacja do jedzenia angażuje własne mechanizmy mózgowe. Które systemy mózgowe oddają ten szczególny blask do doznań? I jakie systemy mózgowe przekształcają przyjemność w chęć jedzenia? Odpowiedzi na te pytania początkowo dostarczyły eksperymenty na zwierzętach, włączając manipulacje w obrębie mózgu oraz farmakologiczne, a następnie także przez eksperymenty z neuroobrazowaniem przeprowadzane z udziałem ludzi oraz powiązane z nimi badania na temat jedzenia. 2. Rozumienie mózgowych systemów nagrody chcenie versus lubienie jedzenia Znalezienie mózgowych mechanizmów dla chcenia oraz lubienia wymaga w pierwszej kolejności, aby psychologiczny komponent nagrody był rozpoznawalny w mierzalny sposób. Poniższa część tekstu poświęcona jest kwestiom odnoszącym się do systemów mózgowych, które pomagają w wytwarzaniu lubienia oraz chcenia nagród w postaci pokarmu. Lubienie jest w istocie reakcją hedoniczną na przyjemność dostarczaną przez nagrodę. To właśnie ludzie najczęściej mają na myśli mówiąc o nagrodzie. Z drugiej strony, chcenie nie jest przyjemnością, choć jest także komponentą nagrody, jednak znacznie mniej intuicyjną Czym jest chcenie, jeśli nie jest lubieniem? Chcenie jest skrótowym terminem, którego ja i moi koledzy używamy nazywając psychologiczny proces motywacyjny (zachęta, incentive salience) [7 10]. Wartość motywacyjna jest przypisywana nagrodom i pozwalającym je przewidzieć wskazówkom, co pomaga określić ich ostateczną wartość. Wskazówki te stają się następnie potencjalnymi wyzwalaczami (triggers) chcenia. W ten sposób pragnienie może zostać wzbudzone poprzez proste wyobrażenie widoku, zapachu lub smaku smacznych pokarmów [11]. Chcenie różni się od lubienia pod względem psychologicznym i nerwowym, nawet jeśli często występują one jednocześnie. Zgodnie z koncepcją zachęt, chcenie jest generowanym mezolimbicznie procesem, który oznacza/kategoryzuje (tag) pewne reprezentacje bodźców w mózgu, które mają Pawłowowskie powiązania z nagrodą. Zachęta przypisywana reprezentacji nagradzającego bodźca, sprawia, że staje się on aktywny, przykuwający uwagę, przez co cel i powiązana z nim nagroda nagle staje się silnie motywującym motorem działania. Ponieważ zachęty są często wyzwalane przez bodźce lub wskazówki dotyczące nagrody, których siła jest konsekwencją warunkowania Pawłowowskiego, często manifestuje się jako wyzwalane przez bodziec (cue-trigerred) chcenie nagrody. Gdy zachęta zostanie przypisana do specyficznego bodźca może być samokształtowana tak, że wydaje się podobna do jedzenia np. dla gołębia lub szczura, który ją spostrzega, powodując, że zwierzę spróbuje zjeść wskazówkę. W samokształtowaniu zwierzęta czasami kierują się behawioralnym poszukiwaniem i konsumpcyjnymi reakcjami na Pawłowowskie wskazówki, dosłownie starając się zjeść wzmacniany bodziec, jeśli jest on wskazówką dla nagrody w postaci pokarmu [12 15]. Jeśli zachęta zostanie przypisana zapachowi dobywającemu się z kuchni podczas gotowania może ona przykuć uwagę osoby i wywołać myśli o jedzeniu zapewne posiada ona tę zdolność w innych okolicznościach, nawet jeśli osoba rzadko wyobraża sobie pyszne jedzenie. Choć chcenie nie jest tym, co lubienie, to jedno i drugie konieczne jest dla prawidłowego zaistnienia nagrody. Chcenie bez lubienia jest zaledwie pozorem nagrody lub nagrodą częściową, pozbawioną zmysłowej przyjemności jakiegokolwiek rodzaju. Mimo to chcenie wciąż pozostaje ważną komponentą prawidłowej nagrody, zwłaszcza, gdy jest ono połączone z lubieniem. Nagroda w pełnym wymiarze nie może zaistnieć bez zachęty (incentive salience), nawet jeśli obecne jest hedoniczne lubienie. Hedoniczne lubienie samo w sobie jest po prostu wyzwalanym stanem afektywnym nie musi istnieć żaden obiekt pożądania czy wyraźny cel ani motywacja do uzyskiwania dalszych nagród. To proces atrybucji zachęt sprawia, że specyficzny powiązany bodziec lub działanie staje się obiektem pożądania, to on określa dane zachowanie jako nagradzaną reakcję, co pozwala prawidłowo odczuwanej przyjemności pobudzać pragnienie na więcej. Lubienie i chcenie potrzebne są razem, aby zaistniała w pełni odczuwana nagroda. Na szczęście, w ludzkim życiu zwykle mają one miejsce w tym samym czasie Cele poznawcze a zwyczajne chcenie Zanim zostawię kwestię chcenia wydaje się być przydatnym zwrócenie uwagi na to, jak znaczenie słowa chcenie (z cudzysłowem), w sensie powyżej omawianym różni się od tego, co większość ludzi uważa za potoczne znaczenie słowa chcenie (bez cudzysłowu). Subiektywne uczucie pożądania określane przez potoczne słowo chcenie implikuje coś zarówno poznawczego (angażującego wyraźny cel) i świadomego (angażującego subiektywne uczucie). Kiedy mówimy, że czegoś chcemy, zwykle mamy na myśli poznawcze oczekiwanie lub ideę czegoś czego chcemy: deklaratywną reprezentację naszego celu. Zwykle reprezentacja ta jest oparta na doświadczeniach. Albo, jeśli nigdy wcześniej nie doświadczyliśmy tej rzeczy, reprezentację, która oparta jest na wyobrażeniach, jakby to było tego doświadczyć. Innymi słowy w tych przypadkach wiemy lub wyobrażamy sobie czego chcemy, spodziewamy się to lubić a nawet możemy mieć pewien pomysł jak to zdobyć.

3 tłumaczenie / translation 159 nalewanie + konsumpcja + ocena napoju emocja podprogowa (16 msec) widoczna naturalna (400 msec gender ID) ocena nastroju + pobudzenie milimetry przyjemny (hedoniczny) nastrój zadowolony zły zadowolony zły zadowolony neutralny zły nalane skonsumowane Ryc. 1. Nieświadoma indukcja lubienia i chcenia wypicia słodkiego napoju. Osobom odczuwającym pragnienie pokazano podświadomie szybkie prezentacje wizualne szczęśliwych lub złych wyrazów twarzy, które były eksponowane zbyt krótko, by mogły zostać świadomie spostrzeżone, ale wciąż mogły aktywować mózgowe obwody mezolimbiczne. Następnie osoby wykonywały zadanie poznawcze, polegające na identyfikowaniu płci świadomie spostrzeganej osoby (aby zatrzeć każdy możliwy afektywny ślad pozostawiony przez twarze), zanim zostali poproszeni o ocenę stopnia hedoniczności nastroju lub o ocenę słodkiego cytrusowego napoju, którego mogli sobie nalać i wypić, jeśli chcieli. Nie odnotowano żadnych zmian w subiektywnie odczuwanym nastroju po podprogowej prezentacji twarzy, ale osoby nalewały sobie i wypijały ponad dwuktornie więcej napoju jeśli podprogowo zaprezentowano im szczęśliwą niż niż, gdy zaprezentowano im twarz złą. Zmodyfikowane z [18]. To wszystko to bardzo poznawcze formy chcenia, angażujące deklaratywne wspomnienia cenionego celu, wyraźne przewidywania na temat potencjalnej przyszłości oparte na tych wspomnieniach oraz poznawcze rozumienie związku przyczynowego, który istnieje pomiędzy naszymi potencjalnymi działaniami i osiągnięciem celu w przyszłości. Żadna z tych potrzeb poznawczych nie musi być jednak częścią chcenia wynikającego z zachęty. Badania pokazują, że atrybucja zachęty nie musi być świadoma i jest moderowana przez stosunkowo proste mechanizmy mózgowe [16, 17]. W rzeczywistości w specyficznych warunkach takich jak wywoływanie podprogowe (subliminal induction) zdrowe osoby mogą zostać skłonione do tego, by chcieć wypić więcej słodkiego napoju niż normalnie, bez uświadamiania sobie czy zaszła jakakolwiek zmiana w ich odczuciach czy w ogóle cokolwiek się wydarzyło [18] (ryc. 1). Chcenie związane z zachętą jest wywoływane przez pokarmy i powiązane z nimi wskazówki [11, 19, 20]. Chcenie wywoływane przez wskazówki nie wymaga zrozumienia związków przyczynowych na temat hedonicznego rezultatu. Procesy chcenia mogą zostać wywołane nawet nieświadomie [17]. Ważną różnicą między chceniem i poznawczymi potrzebami jest to, że nadmierna zachęta może w niektórych przypadkach prowadzić do irracjonalnego chcenia rzeczy, które poznawczo nie są chciane a nawet nie są lubiane czy lubiane potencjalnie [21, 22]. Eksperymenty neuronauki behawioralnej wskazują, że te formy chcenia mogą zależeć od rożnych struktur mózgu. Na przykład, chcenie powiązane z zachętą silnie zależy od podkorowej mezolimbicznej neurotransmisji dopaminowej, podczas gdy poznawcze formy chcenia zależą od korowych obszarów mózgu takich jak kora oczodołowo-czołowa, kora przedlimbiczna oraz kora wyspowa [16, 23]. Wniosek, że może istnieć wiele różnych psychologicznych rodzajów pragnień, mających u podłoża różne mózgowe substraty ma fascynujące implikacje dla zaburzeń pożądania, włączając w to prawdopodobieństwo irracjonalnych pragnień, w których jednostki silnie chcą nagrody, której poznawczo wcale nie chcą Mierzenie przyjemności lubienia Wracając do istoty nagrody i hedonicznego wpływu przyjemności, problemem praktycznym w znalezieniu nerwowych substratów dla przyjemności lubie-

4 160 tłumaczenie / translation nia jest znalezienie sposobu pomiaru przyjemności. Na szczęście, przyjemność z lubienia jest faktycznym procesem psychologicznym z wyróżnionymi mechanizmami nerwowymi i ma obiektywne wskaźniki w mózgu oraz zachowaniu, a także subiektywnych odczuciach [1]. Obiektywne wskaźniki mogą być szczególnie przydatne dla badaczy układu nerwowego, aby poradzić sobie z przyjemnością, jak to zostanie opisane poniżej. W badaniach neuroobrazowych z udziałem ludzi, wiele obszarów mózgu jest aktywowanych poprzez przyjemność płynącą z pokarmu. Smaczne pokarmy aktywują obszary korowe z przodu mózgu, które są zaangażowane w regulację emocji, takie jak kora oczodołowo czołowa, przedni zakręt obręczy oraz kora wyspowa; podobnie jak podkorowe czołowe struktury limbiczne, jak ciało migdałowate, jądro półleżące czy gałka blada brzuszna; mezolimbiczne dopaminowe projekcje a nawet głębokie obszary pnia mózgu [8, 11, 24 37]. Wszystkie te struktury mogą kodować przyjemne pokarmy, w sensie bycia aktywowanym podczas widzenia, wąchania, smakowania czy jedzenia. Kora oczodołowo czołowa jest w szczególności wskazywana, jako kodująca przyjemność płynąca z bodźców pokarmowych u ludzi, zwłaszcza wzdłuż jej środkowej krawędzi oraz w obszarze środkowo przednim, których szlak zmienia się w doznawanie przyjemności z pokarmu podczas alliestezji (alliesthesia) głodu czy sytości [28, 34, 35, 38]. Zapytajmy jednak także: które z tych struktur mózgu naprawdę powodują lub generują przyjemność z jedzenia? Czy wszystkie aktywacje nerwowe generują przyjemność z lubienia czy tylko niektóre? Inne aktywacje mózgu mogą odzwierciedlać konsekwencje przyjemności powodowanej gdzieś indziej. Te aktywacje mogą następne przyczyniać się do powstania motywacji, uczenia się, poznania czy innych funkcji będących konsekwencjami nagrody, ale nie powodują one przyjemności per se. W jaki sposób przyczynowe systemy mózgowe mogą być identyfikowane? Zwykle jedynie po rezultatach badań z zastosowaniem manipulacji na mózgu; manipulacja na pewnym systemie mózgowym pozwoli na odkrycie przyczyny przyjemności, jeśli jest ona związana ze zwiększeniem lub zmniejszeniem reakcji lubienia na przyjemność z jedzenia (ryc. 2). Większość manipulacji na mózgu może być przeprowadzona jedynie na zwierzętach z uwagi na względy etyczne. Jednak obiekt badany nawet w przypadku zwierząt, musi także być w stanie zidentyfikować przyjemność z lubienia, gdy ono się pojawia, a to wymaga rzetelnego wskazania reakcji lubienia nawet w przypadku zwierząt. Użytecznymi reakcjami lubienia, które można wykorzystać do pomiaru przyjemności smaku w naszych badaniach były afektywne ekspresje mimiczne (affective facial expressions) wywoływane przez hedoniczny wpływ słodkich smaków. Oryginalnie zostały one opisane u dzieci oczodołowoczołowa przednia brzusznoprzyśrodkowa wyspa gałka brzuszna jądro półleżące mezolimbiczna dopamina VTA jądro okoloramieniowe wzgórze ośrodki przyjemności Ryc. 2. Ośrodki przyjemności i obwody hedoniczne. Ośrodki przyjemności są zaznaczone w jądrze półleżącym, gałce bladej brzusznej i jądrze okołoramioniowym pnia mózgu, gdzie synały opioidowe lub inne powodują nasilenie rdzeniowych reakcji lubienia na słodki smak. Przedruk za pozwoleniem [55], na podstawie [38,76, 80].

5 tłumaczenie / translation 161 Opioidowe sterfy lubienia i chcenia w skorupie jądra półleżącego Reakcje hedoniczne (słodycz) ośrodek przyjemności zwiększenie lubienia zmniejszenie nie lubienia Reakcje awersyjne (gorycz) ośrodek chcenia wzrost spożycia ośrodek zimny przyjemności zmniejszenie lubienia przekrój w płaszczyżnie strzałkowej Ryc. 3. Reakcje lubienia smaku i mapa kontrastowa ośrodków w jądrze półleżącym. Pozytywne reakcje lubienia na przyjemne smaki słodkie podzielają ludzkie noworodki, młode orangutany i dorosłe szczury (wysunięcie języka; na górze po lewej), a także reakcje awersyjne nielubienia na nieprzyjemne smaki gorzkie (otwarcie ust; po prawej). Opioidowe ośrodki aktywne (hotspots) i niekaktywne (coldspots) w jądrze półleżącym (obszar środkowej skorupy na rysunku poprzecznym; po prawej). Zielone: cała środkowa skorupa pośredniczy w stymulowanych opioidowo nasileniach chcenia nagrody pokarmowej. Czerwone: jedynie ośrodek przyjemności o wielkości jednego milimetra sześciennego powoduje zwiększenie reakcji lubienia w odpowiedzi na tę samą stymulację. Niebieskie: stymulacja opioidowa w niewielkim hedonicznym zimnym ośrodku (coldspot) tłumi reakcje lubienia na smak glukozy, podczas gdy większy obszar purpurowy tłumi reakcje nielubienia na chininę, wszystko podczas stymulowania przyjmowania pokarmu. Przedruk za zgodą [55], na podstawie [53]. przez Jacoba Steinera oraz u szczurów przez Harveya Grilla i Ralpha Norgrena, razem z Carlem Pfaffmannem [39 42]. Słodkie smaki wywołują pozytywne reakcje mimiczne lubienia (np. wysunięcie języka itp.), podczas gdy smaki gorzkie, zamiast tego wywołują reakcje mimiczne nielubienia (np. ziewanie, itp.) (ryc. 3 i 4). Na szczęście dla badań nad przyczynami przyjemności te reakcje mimiczne lubienia/nielubienia u ludzi i zwierząt są homologiczne, w tym sensie, że zostały rozwinięte z tych samych ewolucyjnych źródeł w przypadku ludzi, orangutanów, szympansów, małp, a nawet szczurów i myszy, a więc dzielą obwody nerwowe [42, 43] (ryc. 3). Najbardziej podobne reakcje lubienia wykazują gatunki pozostające w najbliższym filogenetycznym związku pewną liczbę reakcji, mających takie same głębokie cechy strukturalne wykazują ludzie, inne naczelne i gryzonie. Zaliczają się do nich zgodność z identycznymi allometrycznymi prawami koordynacji (allometric timing laws) zmierzonymi dla konkretnych rozmiarów gatunków (ryc. 4). Dla przykładu wyciągnięcie języka przez człowieka i goryla w odpowiedzi na słodycz lub grymas w reakcji na gorycz mogą wydawać się spokojne i powolne, podczas gdy ta sama reakcja przejawiana przez szczury czy myszy wydaje się zadziwiająco szybka, w rzeczywistości są one takie same w tzw. sensie allometrycznym; to oznacza, że każdy gatunek ma niejako ustalony czas proporcjonalnie do rozmiarów, do których ewoluował. Czas ten jest ustalony głęboko w mózgu, co jest widoczne nawet u młodych, które również stosują się do owego czasu ustalonego dla własnego gatunku. Takie uniwersalne reguły, dotyczące rożnych gatunków podkreślają powszechność obszarów mózgu związanych z reakcjami lubienia u szczurów, ludzi oraz wskazują na to, że to czego nauczyliśmy się o mechanizmach mózgów zwierzęcych może odnosić się do ludzkiego zoo Mózgowe systemy zaangażowane w odczuwanie przyjemności z jedzenia Wyznacza to etap w neuronaukowych badaniach nad zwierzęcym afektem, w którym zastosowano określenia afektywne, w celu zidentyfikowania mechanizmów mózgowych, które mają wpływ hedoniczny. W ostatnich latach dokonał się postęp w identyfikowaniu systemów mózgowych odpowiedzialnych za wywoływanie aury przyjemności, która sprawia, że smaczne pokarmy są lubiane [1, 2, 27, 28, 32, 44 50]. To co pojawiło się ostatnio to połączona sieć ośrodków (hotspots) w limbicznym przodomózgowiu, która używa neurotransmisji opioidowej w celu zwiększania lubienia i chcenia smaku, a tym samym nagradzającej mocy jednoczesnego jedzenia. Ośrodki te tworzą rozproszoną sieć wysp w mózgu, niczym archipelag, który łączy limbiczne przodomózgowie i pień mózgu [48,51 54]. Istnieją hedoniczne ośrodki (ośrodki przyjemności), które jak do tej pory zidentyfikowano w obszarze jądra półleżącego i brzusznej gałki bladej,

6 162 tłumaczenie / translation ludzie ludzkie cecha dziecko wypatrywanie amplituda TP potrząsanie głową TP góra-dół TP number plucie oblizywanie warg opuszczenie kącików ust uniesienie powieki zaciśnięcie ust mróżenie/zaciskanie powiek i zmarszczenie nosa mlaskanie uniesienie kącików ust (uśmiech) szympans małpy człekokształtne goryl orangutan mangaba szara małpy strego świata rokselana małpy wąskonose rezus (makak) aotus azarai małpy nowego świata marmozeta saguinus midas małpy szerokonose małpiatki tamaryna białoczuba lemur cemurowate gryzonie szczur rattus norregicus Długość ekspresji (długość cyklu mikrokomponentu w sek.) małpy nowego świata marmozeta tamaryna białoczuba małpy strego świata rezus (makak) mangaba szara saguinus lemur midas marmozeta szczur Masa ciała (kg) szympans małpy człekokształtne orangutan goryl nominidy (człekokształtne) Ryc. 4. Homologiczność afektywnych ekspresji mimicznych w reakcji na lubienie smaku. Po lewej: Drzewo taksonomiczne na podstawie wspólnych szczegółów afektywnych ekspresji mimicznych w reakcji na smak. Takosnomia reakcji behawioralnych przedstawia filogenetyczne związki między ludźmi, 11 innymi naczelnymi i szczurami. Gatunki, które są blisko ze sobą powiązane dzielą najwięcej komponentów (wskazują to linie horyzontalne). Wszystkie gatunki dzielą pewne uniwersalne komponenty, takie jak grymasy w reakcji na gorzki smak. Po prawej: Allometryczna głęboka struktura w czasie trwania pojedynczego wyciągnięcia języka. Choć cykle trwania u gryzoni są krótkie, a u małp i ludzi długie, to mają one identyczne reguły czasowe, które powodują szybkość reakcji proporcjonalną do rozmiarów ciała. Zmodyfikowano z [42, 43]. wiadomo, że istnieją one w głębokich obszarach pnia mózgu, takich jak jadro okołoramieniowe w moście; prawdopodobnie inne, jak na razie niepotwierdzone, mogą istnieć w ciele migdałowatym lub w rejonach korowych, jak kora oczodołowo czołowa [1, 55]. Te rozproszone obszary lubienia są połączone ze sobą tak, by mogły działać niczym jeden zintegrowany system lubienia, który operuje w większości zgodnie z zasadą hierarchiczności poprzez główne poziomy mózgu (ryc. 2) Budowanie afektu od pnia mózgu w górę Afekt, w pewnym sensie, ma swój początek w pniu mózgu. Podstawowe obwody pnia mózgu biorą udział w reakcjach lubienia, podobnie jak w przypadku bólu, są także częściowo autonomiczne, zdolne do funkcjonowania jako izolowane w pniu mózgu odruchy. Dla przykładu, podstawowe pozytywne lub negatywne reakcje mimiczne są wciąż widoczne u dzieci cierpiących na bezmózgowie (anencephaly), które rodzą się jedynie ze śródmózgowiem i móżdżkiem, ale bez kory, ciała migdałowatego czy typowego układu limbicznego, ze względu na wadę wrodzoną, która uniemożliwia rozwój ich przodomózgowia. Mimo to, słodkie smaki nadal wywołują u tych dzieci prawidłową pozytywną afektywną reakcję mimiczną, a smaki gorzkie negatywną [41]. Podobnie, pozbawiony kory szczur, który posiada izolowany pień mózgu z powodu postępowania chirurgicznego na powierzchni jego śródmózgowia, polegającego na oddzieleniu pnia mózgu od przodomózgowia nie zostaje pozbawiony zdolności do reagowania pozytywnie na smaki słodkie i negatywnie na smaki gorzkie, gdy zostaną one umieszczone w jego pyszczku [56, 57]. Dla niektórych może niejsne być, że jednostki pozbawione kory mają zdolność do generowania podstawowych reakcji afektywnych, może to być dla nich podstawa do odrzucenia ekspresji mimicznej, jako miary afektu. Odrzucenie to ma swoje korzenie w tradycyjnym podejściu, w myśl którego, pień mózgu odpowiada jedynie za odruchy. Może być trudne do zaakceptowania, że hedoniczne reakcje mimiczne na słodycz mogą być miarą lubienia, jeśli podobne reakcje wykazują pozbawione kory dzieci czy szczury. Zwolennikom tego poglądu trudno zaakceptować fakt, że jednostka pozbawiona kory lubi bodziec w jakikolwiek sposób. Istnieją tu tak naprawdę dwie kwestie: 1) czy pień mózgu uczestniczy w przekazywaniu afektu i 2) czy w przypadku zdrowej jednostki z pełnym mózgiem te same reakcje behawioralne są ekspresją procesów afektywnych, które są generowane w przodomózgowiu (raczej tylko odruchów pochodzących z pnia mózgu). Po pierwsze, czy pień mózgu w ogóle jest afektywny? Wydaje się ważne by zdać sobie sprawę, że afekt nie jest zlokalizowany tylko w jednym miejscu w mózgu. Żyjemy w erze lokalizacjonizmu, wzmacnianego dodatkowo przez osiągnięcia neuroobrazowania (spójne z odkryciami ośrodków przyjemności w przodomózgowiu). Ale pomysł, że przyjemność i motywacja rodzi się w przodomózgowiu może być posunięty zbyt daleko: zidentyfikowanie funkcji w jednym obszarze mózgu nie przesądza o tym, że ta sama funkcja nie jest pośredniczona przez inny obszar. Obwody afektywne są rozprzestrzenione w całym mózgu, nawet w pniu.

7 tłumaczenie / translation 163 Z pewnością pozbawiony kory szczur czy dziecko nie mogą lubić słodkiego smaku w tym samym sensie, w jakim lubi go osoba zdrowa. Ale warto wziąć pod uwagę, że wciąż posiadają one pewien podstawowy komponent lubienia. Oczywiście, niekoniecznie jest to świadomie odczuwana przyjemność, ale tak czy owak jest to afektywny subkomponent procesu lubienia. Poza tym, prawie każde uczucie fizycznej przyjemności czy bólu odczuwane przez przodomózgowie niejako wspięło się przez pień mózgu. Wstępujące sygnały nie przechodzą przez pień mózgu tak po prostu: większość przetwarzania przytrafia się im właśnie po drodze. Istnieje niezaprzeczalny powód, pozwalający wierzyć, że afekt ma swój początek w pniu mózgu zarówno w odniesieniu do przyjemności, jak i bólu. W zdrowym mózgu, obszary jego pnia znacząco przyczyniają się do doświadczeń afektywnych, które w większości są generowane przez obwody w przodomózgowiu powyżej. Na przykład, lubienie i chcenie jedzenia jest wzmacniane przez iniekcje benzodiazepiny do jądra okołoramieniowego w moście [58 60], gdzie neurony kodują zmianę odczuwania smaku pokarmu poprzez zmianę w natężeniu wydzielania [61] i nawet jednostki pozbawione kory wykazują zwiększoną reakcję lubienia na smak glukozy po podaniu benzodiazepiny [62]. Nawet mózg pozbawiony kory może zawierać jądro reakcji lubienia, które słowo odruch nie do końca dobrze określa, tak jak pień mózgu zawiera połączenia istotne dla bólu i analgezji. Może to odzwierciedlać adaptacyjne funkcje reakcji afektywnych w trakcie ewolucji mózgu [63], a także może być istotne dla sposobu w jaki nieświadome reakcje lubienia pojawiają się u ludzi nawet dziś [18]. Po drugie, w zdrowym mózgu pień uczestniczy pełniej w lubieniu i chceniu, gdy jest połączony z przodomózgowiem i staje się hierarchicznym pośrednikiem w większych obwodach afektywnych. Tak hierarchiczną organizację mózgu opisywał ponad 100 lat temu pionier neurolog John Hughlings Jackson: One (struktury przodomózgowia) reprezentują raz jeszcze w bardziej złożonych kombinacjach części, których środkowe centra re-reprezentują, tak więc reprezentują one cały organizm; są re-re-reprezentatywne [64] (s. 42). Ta powtarzalna struktura oznacza, że przodomózgowie re-re-reprezentuje przyjemności, które są już w prostszy sposób reprezentowane w pniu mózgu. W zamian struktury przodomózgowia prawidłowo kontrolują obwody pnia mózgu, tak że prawidłowe reakcje lubienia u osoby z pełnym mózgiem są czymś więcej niż tylko odruchami. Dobrze posłuży tu porównanie między ekspresją mimiczną i wokalizacją: młode cierpiące na bezmózgowie (anencephalic infants) wokalizują, nawet pozbawiony kory szczur piszczy oraz specyficznie popiskuje w chwilach dystresu, np. gdy uszczypniemy go w ogon. Ale wokalizacje takie jak płacz zdrowego dziecka czy szczurka z pewnością nie są jedynie odruchami z pnia mózgu. W zdrowym mózgu układy pnia mózgu są pod hierarchiczną kontrolą układów przodomózgowia: układy pnia mózgu są często aktywowane na polecenia z przodomózgowia. Podobnie, jak opisano poniżej, ośrodki przyjemności w przodomózgowiu kontrolują aktywację przez lubienie reakcji mimicznych, mających swoje źródło w pniu mózgu. Oczywiście, ani wokalizacje ani wyrażanie afektu nie są jedynie odruchami z pnia mózgu, gdy powstają poprzez aktywację całego mózgu, łączą wszystkie poziomu poprzez hierarchiczną kontrolę. Hierarchiczna kontrola może zostać zademonstrowana empirycznie poprzez możliwość manipulacji w obrębie przodomózgowia w celu aktywacji reakcji afektywnej, jak wtedy, gdy mikroiniekcja lęku do limbicznego ośrodka przyjemności selektywnie podwaja liczbę mimicznych reakcji lubienia wywoływanych przez słodki smak. Gdy pień mózgu jest połączony z przodomózgowiem, cały system afektywny działa w hierarchiczny, elastyczny i złożony sposób, a końcowe behawioralne i afektywne reakcje odzwierciedlają procesy lubienia z przodomózgowia Powstawanie lubienia w przodomózgowiu: ośrodek przyjemności w jądrze półleżącym Afekt powstający w obwodach przodomózgowia w rzeczywistości kontroluje reakcje lubienia na smak słodki. Aby zilustrować ten fakt ostatnio podjęliśmy próbę dokładnego ustalenia położenia obwodów generujących afekt w przodomózgowiu i zidentyfikowaliśmy ośrodek przyjemności w jądrze półleżącym, który wykorzystuje sygnały opioidowe i endokanabinoidowe, aby wzmocnić lubienie smaku słodkiego. Uznaje się, że jadro półleżące składa się z głównych części, zwanych rdzeniem (core) i skorupą (shell), a ośrodek przyjemności leży w obrębie skorupy: jest to kawałek tkanki o wielkości 1 milimetra sześciennego w dziobowym kwadrancie środkowej części skorupy (rostrodorsal quadrant od the medial shell). Środkowa część skorupy jest wyodrębnioną całością o kształcie przypominającym cegłę, która leży na swoim dłuższym boku i biegnie wzdłuż i w głąb. Ośrodek przyjemności (hedonic hotspot) w środkowej części skorupy (medial shell) wzmacnia lubienie poprzez wykorzystywanie opioidowych i endokanabinoidowych sygnałów neurochemicznych, które uwalnia. Neuroprzekaźniki opioidowe, jak enkefalina czy endorfina są naśladowane przez opiaty wytwarzane z maku ogrodowego (np. heroina). Endokanabinoidowe neuroprzekaźniki, takie jak anandamid są naśladowane przez narkotyki takie jak marihuana. Niektóre badania przeprowadzone, w ciągu ostatnich lat sugerowały, że aktywacja receptorów endogennych opioidów czy endokanabinoidów stymuluje apetyt częściowo poprzez zwiększanie lubienia dla

8 164 tłumaczenie / translation odczuwanego smaku pokarmu [46, 48, 65 74]. Otrzymane przez nas rezultaty potwierdziły hipotezę, że czynniki te zwiększają lubienie pokarmu. W ośrodku przyjemności w jądrze półleżącym, aktywacja podtypu mu receptora opioidowego w szczególnych przypadkach powoduje zwiększenie nagradzającego lubienia (oraz chcenia ) pokarmu. Badania prowadzone przez Susanę Peciňę w naszym laboratorium wykazały, że w przypadku ośrodka przyjemności o wielkości jednego centymetra sześciennego w środkowej części skorupy, mikroiniekcje leku (DAMGO), aktywującego receptory opioidowe typu mu, wydają się być skuteczne w zwiększaniu uczucia przyjemności pojawiającego się w mózgu na skutek słodkiego smaku [53, 55, 75, 76]. Więcej niż podwojenie przeciętnej ilości pozytywnych reakcji lubienia wykazywały szczury na słodki smak po mikroiniekcjach DAMGO do ich ośrodków przyjemności. Reakcje nie-lubienia na chininę nie zostały zwiększone, ale raczej zostały wyciszone przez DAMGO w lub w pobliżu ośrodka przyjemności (ryc. 2). Podobnie dla endokanabinoidów, Stephen Mahler i Kyle Smith wykazali, że anatomicznie zachodzenie na siebie ośrodków wydaje się występować w środkowej części skorupy dla anandamidu, który najprawdopodobniej działa poprzez stymulację receptora kanabinoidowego typu CB1 [55, 77]. Wewnątrz ośrodka przyjemności w jądrze półleżącym mikroiniekcja anandamidu potencjalnie podwaja liczbę pozytywnych mimicznych reakcji lubienia, wykazywanych przez szczury po podaniu glukozy, podobnie jak stymulacja opioidowa, chociaż znów reakcje awersyjne na smak gorzki nie zostały podobnie zwiększone. Istnieje możliwość, że sygnały opioidowe i endokanabinoidowe w zachodzących na siebie ośrodkach reagują wzajemnie i współpracują w celu zwiększenia przyjemności zmysłowej. Sugerowano, że anandamid jest odwrotnym neuroprzekaźnikiem, który mógłby być uwalniany przez neuron docelowy w skorupie, aby przepływać do pobliskich zakończeń aksonów presynaptycznych i stymulować szczególnie receptory CB1. Przyszłe badania mogą rozstrzygnąć czy sygnały endokanabinoidowe zwiększają lubienie przez pobieranie presynaptycznego uwalniania opioidów, być może w ramach współpracującego mechanizmu sprzężeń zwrotnych. Aby pomóc we wskazywaniu mechanizmów lubienia wymyśliliśmy narzędzie o nazwie pióropusz fos ( fos plume), które mapuje granice ośrodków przyjemności. Pióropusz fos zawiera neurony zebrane wokół obszaru mikroiniekcji, które są stymulowane przez lęk, aby zapoczątkowały transkrypcję i translację genu c-fos w białko fos wewnątrz jądra, jako krok do aktywacji innych genów i zmiany biologii molekularnej neuronów, co w efekcie zmienia ich funkcję. W przypadku, gdy mikroiniekcja powoduje zwiększenie lubienia, neurony bezpośrednio stymulowane przez lek i najprawdopodobniej odpowiedzialne za zapoczątkowanie psychologicznie odczuwanego nasilenia, mogą zostać zwizualizowane poprzez fosforyzującą na zielono grupę przypominającą kształtem pióropusz otaczający obszar mikroiniekcji (gdy tkanka mózgu jest badana długo potem). Pióropusz ten pozwala na przypisanie przyczynowości odpowiednim obszarom mózgu, a wyznaczenie granic ośrodka wyłania się poprzez porównanie mapy pióropusza dla obszaru mikroiniekcji, która skutecznie zwiększyła lubienie z otaczającymi obszarami, w przypadku których ten efekt nie wystąpił (ryc. 3) Większe opioidowe morze chcenia w jądrze półleżącym Te same mikroiniekcje DAMGO lub anandamidu stymulują także chcenie lub spożywanie pokarmu. Jednak mechanizmy chcenia wykraczają daleko poza ośrodki przyjemności. Dla przykładu, opioidowe ośrodki przyjemności obejmują jedynie 10% całego jądra półleżącego, a tylko 30% środkowej części skorupy. Mimo to, mikroiniekcje DAMGO na 100% powierzchni środkowej skorupy znacząco zwiększyły chcenie, więcej niż podwójnie zwiększyły ilość spożywanego pokarmu. Peciňa odkryła, że DAM- GO zwiększyło chcenie równie efektywnie nawet w zimnym obszarze (coldspot), gdzie te same iniekcje stłumiły lubienie słodyczy. Szeroko rozprzestrzenione opioidowe mechanizmy chcenia w jądrze półleżącym są zgodne z wcześniejszymi odkryciami, w myśl których opioidy stymulują chcenie pokarmu wzdłuż całego jądra półleżącego, a nawet poza jego strukturami, włączając ciało migdałowate i neostriatum [48, 50, 52, 78, 79]. Choć strefa zwiększania apetytu jest znacznie większa niż ośrodek przyjemności to uważa się, że wielkie morze opioidowych układów chcenia wypełnia skorupę jądra półleżącego i zawiera mniejsze wyspy opioidowe, które mogą jednocześnie zwiększać lubienie tej samej nagrody [53]. Anatomiczna rozłączność lubienia (tylko ośrodek) od chcenia (całe jądro półleżące) oznacza, że mózgowa sieć przyjemności nie rozpościera się na cały opioidowy układ limbiczny, który rozciąga się przez większość przodomózgowia. Ta możliwość daje każdemu mózgowi naprawdę wielki, opioidowy hedoniczny układ przyczynowy (opoid hedonic causation system) dla generowania przyjemności. Zamiast tego, aktywacja opioidowa zwiększa przyjemność smaku tylko w niektórych obszarach limbicznych, gdzie stymuluje ona motywację do konsumowania smacznych pokarmów. Podobna sytuacja dla endokanabinoidów jest mniej jasna jak dotąd badanie mapujace ośrodek przyjemności w skorupie związany z anandamidem oznaczyło anatomiczne wzajemne powiększanie lubienia i chcenia i wiele jeszcze pozostaje do zbadania.

9 tłumaczenie / translation Gałka blada brzuszna: sedno sprawy lubienia i chcenia dla limbicznego układu nagrody związanej z pokarmem Gałka blada brzuszna jest stosunkowo nowym aktorem na scenie afektywnej neuronauki, ale istnieją pewne powody, dla których uważa się ją za główny cel jądra półleżącego, kluczowy zarówno dla prawidłowego jak i zwiększonego lubienia spowodowanego pewnymi warunkami neurochemicznymi. Kyle Smith w przeprowadzonych przez siebie badaniach zidentyfikował drugi opioidowy ośrodek przyjemności w gałce bladej brzusznej [54, 55, 76, 80]. Znajomość anatomii obszaru mózgu zawierającego gałkę bladą brzuszną wzrosła ostatnimi czasy [52, 55, 81 85]. Jeszcze około 10 lat temu gałka blada brzuszna była uważana za część istoty bezimiennej (substantia innominata), a wcześniej niż 20 lat temu często błędnie uważano ją za część pola bocznego podwzgórza (lateral hypothalamus). Dziś ma ona nazwę, a właściwie kilka nazw korespondujących z różnymi partiami tego interesującego fragmentu brzusznej części przodomózgowia. Głównymi stosowanymi nazwami są gałka blada brzuszna zawierająca część, o której wiadomo, że powoduje lubienie przyjemności zmysłowej, jądro podstawne (basal nucleus) dla bogatej w acetylocholinę strefy przedniej zaangażowanej w uwagę oraz podsoczewkowate szerokie ciało migdałowate (sublenticular extended amygdala) dla kawałka leżącego odrobinę dalej pomiędzy gałką bladą brzuszną a polem bocznym podwzgórza (szerokie ciało migdałowate zawiera także jądro łożyskowe prążka krańcowego (bed nucleus of the stria terminalis), które rozciąga się w tył do centralnej części ciała migdałowatego). Gdy sygnały limbiczne opuszczają jądro półleżące, dwie najsilniejsze projekcje mogą dotrzeć później do dwóch najbliższych sąsiadów, gałki bladej brzusznej i pola bocznego podwzgórza. Spośród tych dwóch struktur pole boczne podwzgórza długo znane było ze względu na swoją rolę w przyjmowaniu pokarmu jako nagrody. Jednak moi koledzy i ja uważamy, że gałka blada brzuszna jest może nawet bardziej znacząca w tej kwestii, przynajmniej jeśli chodzi o lubienie pokarmu jako nagród [54, 55, 76, 80, 86]. To, co wydaje się być zdumiewające to fakt, że gałka blada brzuszna i jej okolice zawierają jedyny znany dotąd region w mózgu, w którym śmierć neuronów znosi wszelkie lubienie i zastępuje je nie lubieniem nawet w przypadku słodyczy (na przynajmniej kilka tygodni) [87]. To twierdzenie może zdziwić czytelników, którzy pamiętają, jak uczyli się, że pole boczne podwzgórza jest obszarem, którego lezje powodują awersję (albo tych, którzy pamiętają, że jednostki pozbawione kory wykazują reakcje lubienia ), należy się więc tu pewne wyjaśnienie. Lezje pola bocznego podwzgórza przez długi okres były kojarzone z zakłóceniem zachowań związanych z jedzeniem i piciem, ograniczającym ich spożycie do zera [88, 89]. Po elektrolitycznych lezjach pola bocznego podwzgórza, szczury umierały z głodu, chyba że otrzymały intensywną opiekę i były karmione pozaustrojowo. Wcześniej uważano, że lezje pola bocznego podwzgórza znoszą nie tylko chcenie pokarmu, ale też jego lubienie. Donoszono, że nawet słodkie smaki wywoływały reakcje typowe dla smaków gorzkich [88, 90, 91]. Jednak wydaje się, że pole boczne podwzgórza było błędnie obwiniane z powodu nieprawidłowej identyfikacji efektów lezji, które w rzeczywistości rozciągały się poza nie, w kierunkach bocznym i przednim. Te rozległe lezje dokonywane w latach 60- tych i 70-tych zwykle uszkadzały także gałkę bladą brzuszną. Wczesne badanie nad awersją polegające na mapowaniu lezji przeprowadzili Schallert i Whishaw, próbując ustalić dokładną lokalizację dla awersji powodowanej lezją, jeszcze zanim gałkę bladą brzuszną rozpoznano, jako odrębną strukturę limbiczną opisali oni sytuację, w której lubienie glukozy zostało zastąpione przez nielubienie tylko jeśli lezja miała miejsce w przedniej strefie pola bocznego podwzgórza, natomiast nie miało to miejsca, gdy lezja dotyczyła tylnej części pola bocznego podwzgórza, gdzie przyczyniała się do braku przyjmowania jedzenia i picia, ale reakcje lubienia pozostawały prawidłowe [90]. Kolejne badanie mapujące przeprowadził w naszym laboratorium Howard Cromwell, używając precyzyjnej metody liczenia neuronów, aby ilościowo określić lezje ekscytotoksynami (excitotoxin lesions) i wykryć obecność gałki bladej brzusznej, tak więc jego celem było dokładne zidentyfikowanie granic, w których śmierć neuronów faktycznie powoduje awersję przez porównanie gałki bladej brzusznej z polem bocznym podwzgórza. Cromwell odkrył, że lezje nie lubienia w rzeczywistości musiały być tak daleko wysunięte do przodu i w bok, że nie mieściły się w granicach pola bocznego podwzgórza i leżały w strukturze wysuniętej do części przedniej lub bocznej, mianowicie w gałce bladej brzusznej [87]. Właśnie te lezje wydają się odhamowywać inne układy przodomózgowia generujące awersję, a to co pozostaje to nie lubienie wszystkiego. Gałka blada brzuszna może także wzmacniać naturalną przyjemność, gdy jest nietknięta, poprzez stymulację opioidową z jej własnego ośrodka przyjemności [54, 80]. Ośrodek przyjemności w gałce bladej brzusznej ma wielkość mniej więcej jednego milimetra sześciennego i jest zlokalizowany w jej tylnej części. Sama gałka blada brzuszna ma kształt przypominający cygaro. Jeśli wyciągnąłbyś ręce, tak jakbyś trzymał mały ster przed sobą na wysokości talii, twoje przedramiona byłyby w przybliżeniu w tej samej

10 166 tłumaczenie / translation pozycji w stosunku do tułowia, jak twoja lewa i prawa gałka blada brzuszna są położone w mózgu. Wydłużona struktura wskazująca w przód, lekko w dół i do środka, opioidowy ośrodek przyjemności jest w tylnej jednej trzeciej, co odpowiada dwóm lub trzem calom twojego przedramienia bliżej łokcia. Obszar łokcia jest tylną częścią gałki bladej brzusznej, która zawiera ośrodek przyjemności. Kyle Smith w swoich badaniach przeprowadzonych w naszym laboratorium zidentyfikował ośrodek w gałce bladej brzusznej i wykazał, że mikroiniekcje antagonisty opioidów DAMGO spowodowały, że glukoza wywoływała ponad dwukrotnie częstsze reakcje lubienia niż normalnie [54]. Wynik ten wydaje się być zgodny z odkryciami kilku innych laboratoriów, dotyczących istotności gałki bladej brzusznej dla nagród, takich jak pokarm, narkotyki czy inne [92 98]. Ostatnim powodem, dla którego można przypuszczać, że gałka blada brzuszna pośredniczy w hedonicznym wpływie lubianych doznań jest fakt, że aktywność neuronów w tylnym ośrodku przyjemność wydaje się kodować lubienie dla słodkich, słonych i innych pokarmów nagradzających [19, 44, 92, 93, ]. U szczurów elektrody nagrywające mogą być zaimplantowane na stałe w gałce bladej brzusznej, stąd wiadomo, że neurony działają szybciej, gdy szczury spożywają coś słodkiego. Aktywacja neuronów wywoływana przez glukozę wydaje się być odzwierciedleniem hedonicznego lubienia słodkiego smaku. Na przykład, te same neurony nie będą działać tak intensywnie na silnie słony roztwór, którego smak jest nieprzyjemny (trzykrotnie bardziej słony niż woda morska). Jednak neurony nagle zaczną działać nawet na smak potrójnie słonej wody morskiej jeśli w szczurach zostanie wzbudzony fizjologiczny stan apetytu na sól, przez podanie hormonów, które zwiększają zapotrzebowanie na sól w organizmie i które zwiększają spostrzegane lubienie intensywnie słonego smaku [101]. Tak więc neurony w gałce bladej brzusznej kodują smak przyjemny w sposób wrażliwy na potrzeby fizjologiczne w danej chwili. Gdy smak zaczyna być bardziej przyjemny podczas szczególnego głodu fizjologicznego, w czasie hedonicznej zmiany zwanej alliestezją (alliesthesia), neurony gałki bladej brzusznej kodują wzrost przyjemności związanej z odczuwaniem słonego smaku. Obserwacje, że te hedoniczne neurony są takie same w ośrodku przyjemności, gdzie aktywacja opioidowa powoduje zwiększone reakcje lubienia na dany smak, sugeruje że stopień ich aktywacji może być częścią przyczynowego mechanizmu, który nadaje smakowi aurę przyjemności. U ludzi na odwrót, widok obrzydliwego, zgniłego jedzenia szczególnie aktywuje przednią część gałki bladej brzusznej, gdzie u szczurów mikroiniekcje DAMGO stłumiłyby reakcje lubienia i spowodowały zmniejszenie zachowań jedzeniowych, bardziej niż w przypadku tylnego ośrodka [93]. 3. Chcenie bez lubienia Zupełnie inne od ośrodków powstawania lubienia było odkrycie, że niektóre hedoniczne mechanizmy mózgowe, o których sądzono, że nie do końca spełniają swoją rolę, okazały się pośredniczyć jedynie w motywacyjnym chceniu pokarmu, nie pośrednicząc wcale w hedonicznym lubieniu tego samego jedzenia. Jeden przykład został już opisany: morze opioidowe czystego chcenia w jądrze półleżącym poza ośrodkiem przyjemności. Jest wiele innych przykładów. Fenomen chcenia pozbawionego lubienia otwiera wiele fascynujących możliwości dla tego, co nazywamy irracjonalnymi pragnieniami, które mogą leżeć u podłoża niektórych patologii apatytu [21]. Moim zdaniem, być może najsłynniejsza jest dopamina, która kiedyś uważana była za neuroprzekaźnik przyjemności. Mezolimbiczne projekcje dopaminy rodzą się w neuronach brzusznej części nakrywki śródmózgowia (midbrain ventral tegmental area), które projektują w górę do jądra półleżącego w przodomózgowiu [102]. Uwalnianie dopaminy jest wyzwalane przez przyjemne pokarmy i inne przyjemne nagrody, a same neurony dopaminowe reagują aktywniej na przyjemne pokarmy (szczególnie gdy nagroda jest nagła i niespodziewana) i zapowiadające je przesłanki [33, ]. Poza współwystępującą aktywacją poprzez nagrody, przyczynowa istotność dopaminy w niektórych aspektach nagrody jest widoczna w dobrze znanej obserwacji, że narkotyki, które są nagradzające lub uzależniające zwykle powodują aktywację dopaminy albo bezpośrednio albo poprzez oddziaływanie na inne systemy neurochemiczne, które zwrotnie powodują aktywację dopaminy [8, 111]. Przeciwnie, zmniejszenie poziomu dopaminy zmniejsza stopień, w którym zwierzęta i ludzie wydają się chcieć nagradzających pokarmów lub nagród innego rodzaju [7, 49, 112]. Tak więc wszyscy zgadzają się, że dopamina powoduje pewien aspekt nagrody, ale spór dotyczy tego, w którym dokładnie aspekcie pośredniczy [ ]. Poniżej skupię się na hipotezie, że dopamina powoduje lubienie lub chcenie pokarmu jako nagrody i jedynie krótko poruszę kwestię trzeciej co do popularności hipotezy, że dopamina przyczynia się do uczenia się nagrody [33, 117, 118]. Ta ostatnia hipoteza jest przedmiotem zainteresowania neuronauki w zakresie przewidywania nagrody, ale nie miała ona wielkiego wpływu na wyjaśnianie zaburzeń apetytu i zaburzeń odżywiania. Hipoteza uczenia się nie będzie więc tu omawiana, choć została już omówiona w innych publikacjach [33, 104, 113, 114, 116, 119, 120]. Stłumienie nagradzającego chcenia przez blokadę lub ubytek dopaminy wcześniej dało podstawy do twierdzenia, że dopamina musi być także mediatorem lubienia [121]. Punkt widzenia większości badaczy

11 tłumaczenie / translation 167 następnie zmienił się, chociaż niektóre korelacyjne dowody, które zostały zebrane w ostatnich latach mogą być nadal uważane za zgodne z oryginalną hipotezą wiążącą przyjemność związaną z dopaminą z nagrodą. Na przykład, badania z wykorzystaniem neuroobrazowania PET sugerowały, że wiele otyłych osób ma mniej receptorów D2 wiążących dopaminę w prążkowiu (striatum) niż inni [122, 123]. Na pierwszy rzut oka, jeśli przypuszczamy, że dopamina powoduje przyjemność, wtedy obniżony poziom receptorów dopaminowych u osób otyłych może być interpretowany jako zmniejszający przyjemność, jaką czerpią oni z jedzenia. Zgodnie z tym poglądem sugerowano, że zmniejszone odczuwanie przyjemności sprawia, że osoby te jedzą więcej w poszukiwaniu normalnego poziomu przyjemności. Trudność powstaje w związku z tym, że wydaje się również, że im mniej ludzie lubią pokarm, tym większe jego ilości spożywają. Zamiast tego, zarówno ludzie, jak i szczury mają tendencję do spożywania mniejszych ilości niesmacznego jedzenia i większych ilości smakołyków. W przeciwnym razie ludzie zjadaliby brokuły i owsiankę o wiele chętniej niż lody, jeśli tylko kompensowaliby sobie w ten sposób swoiste rozcieńczenie przyjemności przez jedzenie większych ilości pokarmu sprawiającego mniejszą przyjemność. Generalnie, wiele dowodów z zakresu psychologii i neuronauk wskazuje, że zmniejszenie tego, jak bardzo pokarm jest lubiany zwykle zmniejsza też to, jak bardzo jest chciany, raczej niż nasila jego poszukiwanie i konsumpcję [48, 78, ]. Wciąż jednak można by ratować tę dopaminową anhedonię przypisując ją zanikowi sygnałów z D2, sugerując, że wtedy wszystkie przyjemności życia są nawet bardziej stłumione niż jedzenie przez zmniejszenie aktywności receptorów dopaminy, tak więc jedzenie pozostaje jedyną dostępną przyjemnością. Jednak od razu widać, że tak naprawdę zwiększenie konsumpcji poprzez zmniejszenie odczuwanej przyjemności ma bardziej wątłe podstawy niż mogłoby się wydawać. Tak więc alternatywy wydają się być równie interesujące. Odwrotna interpretacja zmniejszonego wiązania dopaminy przez D2 u ludzi otyłych występuje dlatego, że redukcja ta jest konsekwencją objadania się i otyłości, raczej niż ich przyczyną. Porównywalnym przykładem jest nadużywanie narkotyków jako nagród, co powoduje zwiększoną stymulację receptorów dopaminowych, która sprawia, że zmniejsza się ich liczba, nawet jeśli początkowo receptory były prawidłowe jest to mechanizm obniżenia progu fizjologicznego regulujący tolerancję na narkotyki i wycofanie [111]. Wydaje się to być przekonujące o tyle, że podtrzymywana nadmierna aktywacja układów dopaminowych przez objadanie się u osób otyłych może powodować podobną regulację w dół w przypadku ich receptorów dopaminowych. Podobnie, inne fizjologiczne aspekty poprzedzające stan otyłości mogą wysyłać nadmierne sygnały do systemów mózgowych wrażliwych na wagę ciała, które nie wprost przyczyniają się do redukcji receptorów D2, w konsekwencji negatywnego sprzężenia zwrotnego albo rodzaju długoterminowego sygnału sytości, który reguluje w dół układ motywacyjny. Te spekulacyjne alternatywy są wystarczające dla zilustrowania tego, że zmniejszone wiązanie receptorów dopaminowych może być raczej konsekwencją niż przyczyną podtrzymywania otyłości. Wreszcie, ostatnią komplikacją jest fakt, że receptory D2 mogą się przełączać między wysokimi i niskimi trybami sygnalizowania [127]. Stosowane obecnie leki wiążące D2 działają na receptory w obu trybach, ale tylko receptory działające w trybie wysokim mogą rzeczywiście przyczynić się do transmisji sygnałów dopaminowych. Czasami tryb wysoki i niski zmieniają się w odwrotnych kierunkach. To zwiększa prawdopodobieństwo, że niektóre jednostki dotąd uznawane za mające zmniejszone sygnalizowanie D2 związane z tłumieniem w całej populacji (w większości tryb niski) mogą w rzeczywistości mieć wyższą proporcję receptorów w trybie wysokim, a więc posiadać zwiększone funkcjonalne wysokoprzekaźnikowe sygnalizowanie dopaminy pomimo redukcji receptorów (być może pierwsze przyczynia się do drugiego) [127, 128]. Przyszłe badania muszą rozwiązać te fascynujące kwestie dotyczące receptorów D2 i sygnalizacji dopaminy. Jeśli spojrzymy na badania na zwierzętach, w których przyczynowa rola dopaminy była modyfikowana, wtedy przestaje się ona wydawać ważna dla lubienia hedonicznego wpływu nagród pokarmowych. Na przykład, myszy mutanty, które w ogóle nie mają w mózgu dopaminy okazują się rejestrować hedoniczny wpływ glukozy czy nagród pokarmowych, nadal więc istnieje u nich preferencja lub zdolność uczenia się o smacznych nagrodach [129, 130]. Podobnie, badania nad reagowaniem na smak wykazały, że stłumienie dopaminy lub całkowita lezja u szczurów nie zmniejsza reakcji mimicznych lubienia wywoływanych przez smak glukozy [7, 131]. Zamiast tego, hedoniczny wpływ słodyczy pozostaje żywy nawet w praktycznie wolnym od dopaminy przodomózgowiu (wciąż istnieje także zdolność do uczenia się wartości nagradzających dla słodkiego smaku, co wskazuje, że układy lubienia w przodomózgowiu kontrolują ekspresję lubienia nawet po utracie 99% dopaminy z jądra półleżącego i prążkowia (accumbens-striatal dopamine) [7]. Przeciwnie, zbyt dużo dopaminy w mózgu, niezależnie od tego czy w przypadku myszy mutanta, u której mutacja genu zwiększa poziom dopaminy w synapsach czy u zwykłej myszy, której do jądra półleżącego podano amfetaminę, powodującą uwalnianie dopaminy (albo która na uwrażliwione narkotykiem układy dopaminowe), wykazują zwiększone chcenie

12 168 tłumaczenie / translation słodkich nagród pokarmowych, ale nie zwiększenie reakcji mimicznych lubienia na ich smak [19, 20, 132]. Wszystkie te manipulacje na mózgu sprawiają, że zwierzęta chcą jeść więcej, nawet jeśli nie sprawiają one, że bardziej lubią pożywienie (a czasem nawet lubią je mniej). Ważne wydaje się, by zaznaczyć, że rola dopaminy w chceniu jedzenia nie oznacza, że układy związane z dopaminą muszą być wciąż aktywne u jednostki głodnej [133]. Ciągła nadaktywność jest odmienną formą nadreaktywności. Sugeruje ona jedynie, że wskazówki pokarmowe mogą wywoływać silniejszą reakcję w połączeniach związanych z dopaminą. Jednoczesna obecność wskazówek i stanu głodu (albo stanu po przyjęciu leku/narkotyku) może być konieczna dla odkrycia wzmocnienia lub zachęty w eksperymentach przeprowadzanych na układzie nerwowym i eksperymentach behawioralnych [20, 134], a także by odkryć zwiększony poziom dopaminy i powiązane z nim aktywacje limbiczne [35, 135, 136]. Pokazuje to, że natura zachęt jest raczej uwarunkowanym na bodziec procesem motywacyjnym, niż stałym napędem [ ]. Ważne potwierdzenie tego, że dopamina pośredniczy w chceniu, ale nie w lubieniu mogą wykazać badania neuroobrazowe z udziałem ludzi, szczególnie tych, w których dokonuje się manipulacji sygnalizowaniem dopaminowym za pomocą leków. Badania te donoszą, że uwalnianie dopaminy, gdy ludzie napotykają nagrodę w formie jedzenia lub narkotyku może lepiej korelować z ich subiektywną oceną pożądania nagrody niż z tym, jak bardzo ją lubią [136, 140]. Podobnie u ludzi, leki które blokują receptory dopaminowe mogą całkowicie zawieść w kwestii obniżania subiektywnej przyjemności, której odczuwanie ludzie jej przypisują, jak to się dzieje w przypadku amfetaminy [ ]. Choć pomysł, że dopamina jest neuroprzekaźnikiem przyjemności bardzo stracił na znaczeniu w literaturze poświęconej neuronauce, pozostało jeszcze kilka przyczółków (dopamina wydaje się być istotna dla chcenia nagród, nawet jeśli nie jest dla ich lubienia). Oddzielenie prawdziwych substratów lubienia od nieprawdziwych jest użytecznym krokiem w identyfikowaniu prawdziwych afektywnych połączeń nerwowych, dla procesów hedonicznych w mózgu. Dlaczego w mózgu rozwinęły się ewolucyjnie oddzielne mechanizmy chcenia i lubienia tej samej nagrody? Jedna spekulacyjna możliwość jest taka, że początkowo chcenie mogło wyewoluować pierwsze, jako elementarna forma ukierunkowania na cel, dla podążania za konkretnymi zachętami, przed pojawieniem się, w konsekwencji ich hedonicznych efektów. Potem, gdy rozwijały się mechanizmy hedoniczne i kojarzeniowe chcenie zostało zaprzężone do współpracy z nimi, poszerzając chcenie do wyuczonych bodźców powiązanych z lubianymi nagrodami [16, 33, 124, 139]. Inną ewolucyjną presją, która mogła promować odrębny mechanizm dla chcenia, jest potrzeba wspólnej nerwowej waluty zachęty wspólnej dla wszystkich nagród, które można porównywać i które pomagają dokonywać wyborów dla konkurujących ze sobą nagród takich jak jedzenie, seks i inne nieporównywalne typy przyjemności, z których każda może angażować odrębne obwody lubienia [11, 45]. Ważne jest to, że lubienie i chcenie zwykle występują razem, ale w szczególnych okolicznościach mogą zostać rozdzielone, zwykle w efekcie pewnych manipulacji na mózgu Łączenie w mózgowych nagród, stresu i systemów regulacyjnych Powiązanym fascynującym tematem, choć poza moimi aktualnymi zainteresowaniami, jest interakcja pomiędzy mózgowymi układami lubienia i chcenia nagrody z jednej strony, ze skupionymi w podwzgórzu regulacją głodu i wagi ciała z drugiej. W fenomenie alliestezji, hedoniczne lubienie nagród pokarmowych, tak samo jak motywacyjne chcenie jedzenia może zostać wzmocnione przez głód i usunięte przez sytość [38, 101, 110, ]. Innym ważnym zagadnieniem jest to, jak układ stresu oddziałuje z mózgowymi systemami nagrody [ ]. Chociaż poza obecnym zasięgiem, także interesujący jest fakt, że stymulacja CRF w jądrze półleżącym wzmacnia uwarunkowane na bodziec chcenia podobnie do stymulacji dopaminowej, sprawiając, że cukier staje się wskazówką silniej wyzwalającą u szczurów intensywne wyrażanie chcenia poprzez przyciskanie dźwigni [154]. Indukowane stresem nasilenie mechanizmu zachęt może przyczyniać się do epizodów objadania się, gdy przesłanki dla stresu i jedzenia występują jednocześnie [152]. W jaki sposób nagroda i regulacyjne systemy mózgowe łączą się i oddziałują na siebie wzajemnie? W ostatnich latach dokonał się znaczący postęp w rozumieniu tych nerwowych interakcji. Sygnały kontrolne biegną do tyłu i do przodu pomiędzy mezokortykolimbicznymi układami nagrody i układami regulacyjnymi w podwzgórzu [45, 126, 133, 147, ]. Na przykład, neurony oreksynowo-hypokretynowe (orexin-hypocretin neurons) w podwzgórzu wysyłają sygnały modulujące do jądra półleżącego, w sposób umożliwiający stanom głodu wzmacnianie nagród pokarmowych [165], a nawet interakcje z innymi nagrodami, takimi, jak narkotyki [160]. W zamian jądro półleżące wpływa na obwody podwzgórzowe. Na przykład, manipulacje w obrębie jądra półleżącego, które powodują zwiększone przyjmowanie pokarmu i modulują nagrodę, takie jak mikroiniekcje GABA do środkowej skorupy (medial shell), wysyłają sygna-

13 tłumaczenie / translation 169 ły zstępujące, które aktywują neurony oreksynowe w podwzgórzu [ ]. Naukowcy dopiero zaczynają rozumieć naturę i rolę interakcji pomiędzy mezolimbicznym układem nagrody i podwzgórzowym układem głodu, ale ostatnie postępy pokazują, że takie interakcje naprawdę istnieją i mają ogromne znaczenie. Niewątpliwie grają one główną rolę w alliestezji modulacji przyjemności i wartości zachęt nagród pokarmowych podczas odczuwania normalnego głodu wobec stanów sytości, prawdopodobnie także w połączeniu modulacji nagrody z długoterminowym podnoszeniem się wagi ciała i stanów diety, a wreszcie być może nawet w zezwalaniu przesłankom nagród pokarmowych na wpływanie na aktywację systemów deficytu/głodu. Te interakcje zapewniają także szlaki, przynajmniej teoretycznie, za pośrednictwem których zaburzenia odżywiania powodują nieprawidłowości w funkcjonowaniu układów nagrody, tak że ich działanie może zostać nasilone lub stłumione. Te interakcje są istotne dla zrozumienia tej kwestii w przyszłości. 4. Potencjalne role mózgowych układów nagrody w zaburzeniach odżywiania Jak więc chcenie i lubienie mają się do zaburzeń odżywiania u ludzi? Przynajmniej teoretycznie możemy tu naszkicować kilka alternatywnych możliwości tego, w jaki sposób mózgowe układy nagrody mogą funkcjonować w dowolnym zaburzeniu odżywiania. Porównanie tych alternatyw może pomóc w stworzeniu ramy dla omawianej kwestii. Idea uzależnienia od jedzenia nie zostanie tutaj wyczerpująco omówiona (a jedynie delikatnie poruszona w zakresie potencjalnych mechanizmów mózgowych). Badacze, którzy zajmują się zaburzeniami odżywiania są najbardziej uprawnieni do tego, żeby oceniać czy uzależnienie od jedzenia faktycznie istnieje i jakie są kryteria, które pozwalają na stosowanie tego terminu. Istotną kwestią jest czy uzależnienie od jedzenia istnieje jako porównywalne do uzależnienia od narkotyków czy też jest po prostu skrótem myślowym dla ekstremalnych wzorców spożywania pokarmu [ ]. Debata na ten temat skupia się głównie na tym, czy pewne procesy uzależnienia, takie jak wycofanie czy sensytyzacja, naprawdę mają miejsce w zaburzeniach odżywiania. Istotne może być również, by zastanowić się czy zaburzenia odżywiania dzielą cechy zachowań, pozwalających wyróżnić kompulsję, takie jak wytrwałość w obliczu przeciwności lub nasilenie intensywności schematów objadania się/wydalania (binge/ purge patterns) (choć ograniczenia, takie jak rozmiar żołądka ustanawiają bardziej rygorystyczne granice dla spożywania pokarmu, w porównaniu na przykład do przyjmowania narkotyków, które jest relatywnie nieograniczone). Idąc dalej, ważne jest by zaznaczyć, że czynniki inne niż tylko procesy powiązane z nagrodą, jak czynniki psychologiczne i kulturowe są zaangażowane w zaburzenia odżywiania. Pewne koncepcje, takie jak skupianie się na chudości (thinness) i powiązaniach z OCD mają moc wyjaśniającą dla niektórych przypadków anoreksji i innych zaburzeń odżywania. Mechanizmy mezolimbiczne zaangażowane w nagrody pokarmowe, włączając dopaminę, mogą się przyczyniać do powstawania obsesyjnych lęków, tak samo jak obsesyjnych potrzeb (być może takich, jak koncentracja na unikaniu przyrostu masy i pozostawanie szczupłym), a mezolimbiczne potrzeby i lęki mogą nawet koegzystować czy podtrzymywać się nawzajem [155, 172, 173]. Wciąż jednak, zaburzenia odżywiania angażują znacznie bardziej złożone procesy poznawcze, psychodynamiczne i kulturowe, które wymykają się niniejszemu opisowi. Mimo to mózgowe mechanizmy nagrody wciąż pozostają w obszarze zainteresowań dziedzin wyjaśniających zaburzenia odżywiania (ryc. 5). Użyteczne może tu być nakreślenie kilku alternatyw tego, jak mogą się one wiązać z poszczególnymi zaburzeniami. Kategorie główne Komponenty psychologiczne Zachowania mierzalne Zachęty poznawcze (chcenie) Plany ukierunkowane na cel Wyrażanie pragnienia Cele poznawcze Subiektywna ocena pożądania Chcenie (motywacja) Ukryte zachęty (chcenie) Siła motywacyjna bodźca warunkowego Chcenie wywołane przez bodziec Warunkowe zbliżanie się Samokształcenie Pawłowskie warunkowanie instrumentalne Objadanie się w reakcji na wskazówkę Spożycie Uczenie się (skojarzenia i przewidywanie) Poznawcze Oczekiwanie nagrody Rozumienie zależności przyczyna - skutek Racjonalne wnioskowanie Rozumienie werbalne Bodziec warunkowy - bodziec nie warunkowy Bodziec - reakcja Pawłowskie reakcje warunkowe Instrumentalne wzmocnienie reakcji Lubienie (przyjemności) Świadoma przyjemność (lubienie) Wyraźne odczucie przyjemności Świadome lubienie lub ocena przyjemności Źródłowy wpływ hedoniczny Obiektywne reakcje afektywne Afekt ukryty Afektywne reakcje mimiczne Nieświadome reakcje lubienia Ryc. 5. Komponenty lubienia, chcenia i uczenia się wewnętrznych nagród. Ta tabela preznetuje różne komponenty nagrody dyskutowane w niniejszej pracy oraz to, jak każdy z nich był mierzony w eksperymentach. Komponenty nagrody pojawiają się, równocześnie, ale mają oddzielne substraty nerwowe i inne cechy psychologiczne. Na przykład lubienie lub rdzeniowy wpływ hedoniczny powstaje w obwodach ośrodka przyjemności w jądrze półleżącym-gałce bladej brzusznej-pniu mózgu (accumbens-pallidal-brainstem); chcenie lub zachęta zależy silnie od mezolimbicznych projekcji dopaminy do jądra półleżącego-prążkowia (accumbens-striatum) i powiązanych obwodów korowych, poznawcze wartości smacznych nagród mogą angażować korę oczodołowo-czołową itd. Większość komponentów nagrody ma zarówno wyraźne (świadome), jak i ukryte (nieświadome) formy, które mogą być mierzone w różny sposób, i które mogą różnić się substratami mózgowymi (np. korowe vs. podkorowe obwody wagi). Zmodyfikowano z [199].

14 170 tłumaczenie / translation 4.1. Dysfunkcja nagrody jako przyczyna Po pierwsze, istnieje możliwość, że pewne aspekty funkcji nagradzającej mózgu mogą działać nieprawidłowo i w rzeczywistości powodować zaburzenie odżywiania. Pokarmy mogą stać się hedonicznie lubiane za bardzo albo zbyt mało z powodu dysfunkcji nagrody. Na przykład, patologiczna nadaktywacja opioidowych lub endokanabinoidowych ośrodków przyjemności w jądrze półleżącym i gałce bladej brzusznej mogą spowodować u niektórych jednostek zintensyfikowaną reakcję lubienia na przyjemny smak. Endogenowo produkowany wzrost tonu opioidowego może teoretycznie nasilać hedoniczny wpływ pokarmów, sprawiając, że osoba lubi jedzenie bardziej niż inni ludzie i chce jeść więcej. Przeciwnie, supresyjna forma dysfunkcji ośrodka może zmniejszyć lubienie, a nawet stworzyć sytuację nielubienia smacznych pokarmów. Względnie, zachęta chcenia spożywania pokarmu może oddzielić się od zwykłych bliskich związków z hedonicznym lubieniem, prowadząc do zmian w motywowanej konsumpcji jedzenia, które nie są już napędzane hedonicznie. Aktywacja mezolimbicznych mechanizmów dopaminowych zachęt czy nawet opioidowe obwody chcenia poza ośrodkami przyjemności, mogą powodować chcenie pozbawione lubienia podobnie, jak w badaniach na zwierzętach opisanych powyżej. Być może zaburzenia odżywiania angażują patologię specyficznie w chceniu związanym z zachętami, takich, że jednostka mogłaby chcieć pokarmu, którego poznawczo jeść nie chce lub bez wzmocnienia lubieniem. W takich przypadkach widok, zapach lub żywe wyobrażenie pokarmu mogłoby wyzwalać kompulsywną potrzebę jedzenia, nawet jeśli osoba nie spodziewałaby się, że będzie to bardzo przyjemne ani w rzeczywistości nie okaże się potem bardzo przyjemne. Sensytyzacja nerwowa (neural sensitization) systemów zachęt, jeśli faktycznie ma miejsce w jakimkolwiek zaburzeniu odżywiania, może być jedynym sposobem w jaki nadmierne chcenie jedzenia może powodować nadmierne przyjmowanie pokarmu. Jednak znów tłumienie pozytywnych hedonicznych systemów nagrody albo aktywacja układów dysforycznego stresu może skłaniać do wytrwałych prób samoleczenia przez spożywanie smacznego jedzenia. Wszystkie te możliwości były już wcześniej sugerowane. Każda z nich zasługuje na rozważenie, ponieważ różne odpowiedzi mogą odnosić się do różnych zaburzeń Pasywnie zaburzona funkcja nagrody, jako konsekwencja Drugą kategorią możliwości jest sytuacja, gdy mózgowe układy nagrody pozostają same w sobie prawidłowe i nie prezentują patologii w przebiegu zaburzeń odżywiania, ale nadal pozostają zakłócone w kwestii funkcji, co jest pasywną drugoplanową konsekwencją zaburzonego przyjmowania pokarmu. W takim przypadku mózgowe systemy lubienia i chcenia mogą z sukcesem próbować funkcjonować normalnie. Nieprawidłowe sprzężenia zwrotne z sygnałów fizjologicznych, zmienionych przez napady jedzenia lub okresy anoreksji mogą indukować dysfunkcję nagrody, jako konsekwencję nieprawidłowych zachowań, które wyrastają z innych przyczyn. To potencjalnie dawałoby badaczom swoisty wytrych dla określania przyczyn zaburzeń odżywiania, bo nieprawidłowości w obszarze mózgu mogą występować jako nerwowe markery dla danego zburzenia, ale mogą też być mylnie uznane za przyczyny, podczas gdy w rzeczywistości są one konsekwencjami. Może to wciąż stwarzać możliwość dla terapii farmakologicznych, skierowanych na zachowania jedzeniowe częściowo poprzez przywracanie prawidłowej funkcji nagrody Prawidłowa odporność (resilience) nagrody mózgowej Po trzecie, istnieje możliwość, że większość aspektów nagrody mózgowej będzie funkcjonować nawet bardziej prawidłowo niż sugerowano w opisanym powyżej modelu pasywnej konsekwencji. Wiele kompensujących zmian może mieć miejsce w odpowiedzi na zmiany fizjologiczne, by przeciwstawić się im przez homeostatyczne czy negatywne korekcyjne sprzężenia zwrotne. Ostateczną konsekwencją tych kompensacji może być przywrócenie prawidłowych mózgowych funkcji nagrody. W takich przypadkach, przyczyny zaburzeń odżywiania mogą występować poza mózgowymi funkcjami nagrody. Rzeczywiście, mózgowe funkcje nagrody pozostaną w większej części prawidłowe i mogą nawet służyć jako pomoc, by ewentualnie spontanicznie pomagać w normalizacji zachowań jedzeniowych nawet bez leczenia. Odpowiedź na pytanie, która z przedstawionych alternatyw jest najlepsza może się różnić zależnie od przypadku. Różne zaburzenia odżywiania mogą wymagać różnych odpowiedzi. Być może nawet różne osoby z tym samym zaburzeniem będą wymagały różnych odpowiedzi, przynajmniej jeśli istnieją odmienne podtypy w obrębie głównych typów zaburzeń odżywiania Praktyczne konsekwencje możliwości teoretycznych Ważne jest, by podążać w kierunku odkrycia, które odpowiedzi są najbardziej prawidłowe dla poszczególnych zaburzeń lub ich podtypów, ponieważ niosą one ze sobą implikacje na temat tego, które strategie leczenia mogą być najlepsze. Na przykład, czy powinno się próbować przywrócić prawidłowe przyjmowanie pokarmu przez odwracanie dysfunkcji w obrębie mózgowej nagrody przy pomocy leków, by naprawić

15 tłumaczenie / translation 171 leżący u podłoża problem? To byłoby właściwe, jeśli przyczyną jest dysfunkcja nagrody. Czy powinno się stosować prawdziwe leki zamiast jedynie kompensujących, a nie prowadzących do wyleczenia, medykamentów? Takie leczenie może mieć na celu podniesienie pewnych aspektów mózgowych funkcji nagrody i w ten sposób poprawić przyjmowanie pokarmu, nawet jeśli nie byłoby to oddziaływanie nakierowane na faktyczną przyczynę. Na przykład, aspiryna często pomaga w leczeniu bólu, nawet jeśli jego przyczyną nie jest niedobór endogennej aspiryny, tak więc lek, który zmieniałby układy nagrody mógłby być skuteczny, niezależnie od prawdziwych przyczyn leżących u podłoża zmienionego przyjmowania pokarmu, nawet jeśli nie wpływa on na czynniki przyczynowe. Wreszcie może zamiast tego leczenie powinno być skupione całkowicie na osobnych mózgowych lub peryferycznych celach, które nie są powiązane z nagrodą pokarmową? To może być najlepszy wybór, jeśli mózgowe układy nagrody działają prawidłowo we wszystkich przypadkach zaburzeń odżywiania, a zatem może w rzeczywistości być nieistotne dla ekspresji patologicznych zachowań jedzeniowych. Umieszczenie tych alternatyw obok siebie pomaga zilustrować, że istnieją implikacje terapeutyczne, które wyrosną z lepszego rozumienia mózgowych układów nagrody. Jeśli tylko dowiemy się w jaki sposób nagrody pokarmowe są przetwarzane w mózgu prawidłowo, będziemy w stanie rozpoznać patologię w mózgowych funkcjach nagrody. Jeśli będziemy potrafili rozpoznać patologię w zakresie nagrody, gdy ona się pojawi, będziemy mogli ocenić, które z możliwości przedstawionych powyżej najlepiej odnoszą się do poszczególnych zaburzeń odżywiania Uzależnienia i sensytyzacja zachęt Być może więcej powinno zostać powiedziane o możliwości nadmiernego chcenia bez współmiernego lubienia. Czy nadaktywacja mechanizmów chcenia u pewnych jednostek może prowadzić do rzeczywistego uzależnienia od jedzenia i przejadania się, podobnego do kompulsywnego poszukiwania narkotyków w uzależnieniu od narkotyków? Dla niektórych osób, uzależnionych od narkotyków, prawdziwe chcenie pozbawione lubienia może pojawiać się w konsekwencji długotrwałej sensytyzacji ich mózgowych układów mezolimbicznych, wywołanej powtarzaniem przyjmowania heroiny, kokainy lub podobnych narkotyków. Uzależnieni czasem przyjmują narkotyki kompulsywnie, nawet jeśli nie dostarczają one zbytniej przyjemności [8, 128]. Na przykład, nikotyna u wielu osób nie powoduje znaczną zmysłową przyjemność, a mimo to w wielu przypadkach potrafi być uzależniająca. We wczesnych latach 90-tych, Terry Robinson i ja zaproponowaliśmy teorię sensytyzacji zachęt w uzależnieniach (incentive-sensitization theory of addiction), aby wyjaśnić takie kompulsywne chcenie poprzez połączenie koncepcji zachęt i nerwowej sensytyzacji [9, 22]. Teoria ta nie zaprzecza, że przyjemność z zażywania narkotyków, wycofanie czy nawyki są czasem powodami, dla których ludzie zażywają narkotyki, ale sugeruje, że coś innego sensytyzacja chcenia może być konieczna dla zrozumienia dlaczego uzależnienie staje się tak motywacyjnie kompulsywne i długotrwałe. Wiele uzależniających narkotyków powoduje sensytyzację nerwową w mózgowych systemach mezolimbicznych (np. kokaina, heroina, amfetamina, alkohol, nikotyna). Sensytyzacja oznacza, że układ mózgowy może być wywołany do wysokiego poziomu aktywności przez narkotyki lub powiązane bodźce. Sensytyzacja jest prawie przeciwstawna tolerancji na narkotyk. Różne procesy w tych samych układach mózgowych mogą równocześnie wytwarzać zarówno sensytyzację (np. poprzez zwiększenie uwalniania dopaminy) i tolerancję (np. przez obniżenie w receptorach dopaminowych) [9, 22, 111, 174]. Jednak mechanizmy tolerancji zwykle wracają do normy w ciągu dni lub tygodni od rezygnacji z narkotyków, podczas gdy sensytyzacja może trwać latami. Jeśli teoria sensytyzacji zachęt jest prawdziwa dla uzależnienia od narkotyków, pomoże wyjaśnić dlaczego uzależnieni czasami mogą chcieć wziąć narkotyk, którego właściwie nie lubią. Długotrwała natura sensytyzacji nerwowej może także pomóc wyjaśnić dlaczego ozdrowiali uzależnieni, którzy od miesięcy lub lat nie zażywali narkotyków i byli wolni od wycofania, wciąż są podatni na powrót do nałogu, nawet jeśli nie spodziewają się w jego wyniku uzyskać przyjemności. Sensytyzacja zachęt nie oznacza, że uzależnieni mają tendencję do chcenia bardziej wszystkich nagród. Chcenia wzrastają, chyba że występują bardzo specyficzne dla poszczególnych nagród i poszczególnych momentów, często powiązanych z napotykaniem na przesłanki dla chcianej nagrody [19, 175]. Ta kierunkowa specyficzność może być powiązana z tym, dlaczego osoba uzależniona od narkotyków w szczególności chce narkotyku, podczas gdy ktoś cierpiący na zaburzenia odżywiania może chcieć jedzenia, zwłaszcza, gdy napotyka na wskazówki dla najbardziej przez nią pożądanej nagrody Czy sensytyzacja nerwowa odgrywa jakąś rolę w uzależnieniach od jedzenia? Czy sensytyzacja zachęt odnosi się również do uzależnień od jedzenia? Kilku badaczy sugerowało, że podobne do sensytyzacji zmiany w systemach mózgowych są w rzeczywistości produkowane przez ekspozycję na pewne reżimy dotyczące jedzenia i jego ograniczenie, które ukazują oscylację między odchudzaniem a objadaniem się smacznymi pokarmami

16 172 tłumaczenie / translation [ ]. Przedstawianym przez nich dowodem jest fakt, że u szczurów, którym daje się kilka szans na spożycie glukozy (objadanie się glukozą), można czasem zaobserwować akumulację zmian podobnych do sensytyzacji, szczególnie, gdy epizody objadania się są oddzielone okresami ograniczenia dostępu pokarmu: zwiększenie skłonności do nadmiarowego spożywania, gdy jest to dozwolone, przedłużające się nasilenie odpowiedzi nerwowej na prezentowanie nagrody pokarmowej i wskazówek, a także nadreaktywność na psychostymulujące efekty narkotyków, takich jak amfetamina (typowy behawioralny marker spowodowanej narkotykami sensytyzacji nerwowej, który sugeruje wspólny mechanizm leżący u ich podłoża). Przeciwnie, powodowana przez narkotyki sensytyzacja mózgowych układów mezolimbicznch tworzy nadreaktywność na wskazówki dla nagród w postaci cukru w chceniu na poziomie behawioralnym (wywoływane przez bodziec szczytowe nasilenie przyciskania dźwigni powodującej otrzymanie cukru) i nerwowe sygnały przenoszące zachęty [19, 184] a mezolimbiczna sensytyzacja może powodować wzrost spożycia pokarmu [175, 185]. Jeśli mózgowa mezolimbiczna sensytyzacja spowodowana objadaniem się naprawdę istnieje, to sprawia, że możliwość istnienia uzależnienia od jedzenia jest bardziej realna. Warto jednak wykazać pewną ostrożność, zanim stwierdzimy, że objadanie się powoduje limbiczną sensytyzację chcenia, podobną do uzależnienia od narkotyków. Istnieje kilka alternatywnych wyjaśnień dla niektórych przedstawionych w tym zakresie dowodów, które mogą współoddziaływać z sensytyzacją lub nawet w niektórych warunkach wyglądać niczym sensytyzacja limbiczna. Na przykład, powtarzane objadanie się smacznym jedzeniem może powodować silne warunkowanie Pawłowowskie, tworząc silne warunkowanie bodźców zachęt. Głód sam w sobie także pobudza aktywację mezolimbiczną w odpowiedzi na nagrodę w podobnych warunkach [103, ]. Podczas badania normalnego głodu glukoza smakuje przyjemniej niż w stanie sytości (alliestezja) [191], a wszelkiego rodzaju pokarmy są znacznie silniejszymi zachętami. Osoby, które się objadają, gdy są głodne powinny mieć określone silniejsze wskazówki chcenia, nawet bez sensytyzacji. Wreszcie, psychologowie ewolucyjni mogą zasugerować, że mózg jest po prostu dobrze przystosowany, naturalny wzrost skłonności do objadania się, gdy jest to możliwe w sytuacji ograniczonych zapasów, sytuacja ta jest naśladowana przez sporadyczną deprywację. Te czynniki mogą przyczyniać się do powstania efektu kuli śniegowej i zwiększać spożycie, co może dawać obraz podobny do sensytyzacji, nie będąc nią. Nie dyskwalifikuje to możliwości, że prawdziwa sensytyzacja może nadal pojawiać się w powodowanych przez cykle odchudzania się/objadania czy podobnych ograniczeniach, nie znaczy też, że przywołane badania nie mogą być przykładami sensytyzacji zachęt pokarmowych. Stany podobne do sensytyzacji w rzeczywistości mogą być powodowane przez pewne typy stanów fizjologicznej deprywacji [192, 193]. To oznacza jedynie, że postęp wymaga ostrożności. W przeciwnym razie możemy dać się zwieść myśląc, że sensytyzacja pojawia się wtedy, gdy jej nie ma i nazywać ją uzależnieniem od jedzenia, gdy nie jest to konieczne Co naprawdę dzieje się w zaburzeniach odżywiania u ludzi Pytanie czy rzeczywista otyłość lub inne zaburzenia odżywiania, takie jak jadłowstręt psychiczny czy objadanie się w bulimii wiążą się z nieprawidłowym lubieniem lub chceniem jest pytaniem empirycznym, na które odpowiedzi powinni dostarczyć naukowcy badający te przypadłości. Pytanie to powoli zdobywa należną mu uwagę [157, 161, 163, 194]. Obecnie dane są wciąż niejednoznaczne, a czasem nawet sprzeczne. Najważniejsze jednak, że trwa debata na temat faktycznego istnienia uzależnień od jedzenia [ ]. Zaburzenia nagrody mogą przyczyniać się do niektórych zaburzeń odżywiania. Teoretycznie lubienie może być u tych osób zmienione. W przypadku osób otyłych czasem zdarza się, że przypisują one niektórym smacznym potrawom wyższy poziom smakowitości niż inni ludzie [195, 196]. Jednak, w przypadku gdy ludzie ledwie spróbują potraw i natychmiast je wyplują, jak to miało miejsce w przeprowadzonym ostatnio badaniu z fałszywym karmieniem, nie zanotowano żadnej różnicy w ocenach chcenia lub lubienia pomiędzy osobami otyłymi i grupą kontrolną [197]. W innym wypadku, chcenie mogłoby różnicować przez oddzielne zmiany. Lubienie i chcenie jedzenia może się rozdzielać nawet w normalnych warunkach, ale zaburzenia jedzenia mogą to zjawisko nasilać. Na przykład, osoby które spożywają czekoladę kawałek po kawałku aż do nasycenia zgłaszają większy spadek chcenia ostatniej cząstki niż w skali jej lubienia [35] (i większą plastyczność chcenia niż lubienia, co wydaje się być zgodne z wynikami badań nad alliestezją na zwierzętach). [198]. 5. Wnioski U większości osób wzorce jedzeniowe i waga ciała pozostają w normie. Być może to utrzymywanie przez większość ludzi normalnej masy ciała powinno być znacznie bardziej zaskakujące we współczesnych społeczeństwach, gdzie smacznego jedzenia jest pod dostatkiem. Jak się często podkreśla, mózgowe mechanizmy nagrody powiązanej z pokarmem i apetytem ewoluowały w trudnych warunkach i ich zadaniem jest chronić nas przed głodem i niedostatkiem pożywienia. W rezultacie, objadanie się w obliczu

17 tłumaczenie / translation 173 obecnej obfitości może być rozumiane jako rozregulowanie odziedziczone z naszej ewolucyjnej przeszłości. W rzeczywistości, spoglądając na dzisiejsze pokusy, to naprawdę zdumiewające, jak wiele osób utrzymuje w dzisiejszych czasach prawidłową wagę. Gdy wiele wzorców jedzeniowych i waga ciała różnią się od normy, powstają pytania dotyczące zaangażowania w ten stan układów nagrody w mózgu. Wszystkie wzorce jedzeniowe są subtelnie kontrolowane przez mechanizmy mózgowe nagrody pokarmowej, niezależnie czy działają one w sposób prawidłowy czy też nie. Najważniejszym drogowskazem, który powinien wyznaczać drogę przyszłego myślenia jest wiedza czy jakiekolwiek patologiczne wzorce jedzeniowe mogą zostać skorygowane przez leki, które zmieniają mózgowe mechanizmy nagrody, oraz czy przyczyny zaburzeń odżywiania są zasadniczo niezależne od mózgowych układów nagrody. Są to pytania, które powinny wyznaczać kierunek przyszłych badań nad tym, jak mózgowe substraty nagrody pokarmowej są powiązane z zaburzeniami odżywiania. Uwagi Dziękuję Ericowi Jacksonowi i anonimowym recenzentom za pomocne komentarze do wcześniejszych wersji manuskryptu. Niniejsza praca jest oparta na wykładzie Mars (Mars Lecture) wygłoszonym na Konferencji Towarzystwa na Recz Badań nad Zachowaniami Pokarmowymi (Society for the Study of Ingestive Behavior Conference) w Paryżu w lipcu 2008 i niektóre fragmenty zostały zaadaptowane z poprzedniego rozdziału. Jestem wdzięczny organizatorom SSIB i wydawcom tego numeru za zaproszenie. Badania z mojego laboratorium opisane tutaj były finansowane z grantów Narodowego Instytutu Zdrowia (NIH) (DA i MH63649). Dodatkowe dane Dodatkowe dane związane z tym artykułem można znaleźć w wersji opublikowanej online doi: /j. physbeh Piśmiennictwo 1. Berridge KC, Kringelbach ML. Affective neuroscience of pleasure: reward in humans and animals. Psychopharmacology (Berl) 2008: 199; James W. What is an emotion. Mind 1884: 9; M.L. Kringelbach, K.C. Berridge, editors. Pleasures of the brain. Oxford: Oxford University Press, in press. 4. Garcia J, Lasiter PS, Bermudez-Rattoni F, Deems DA. A general theory of aversion learning. Ann N Y Acad Sci 1985: 443; Reilly S, Schachtman TR, editors. Conditioned taste aversion: behavioral and neural processes. New York: Oxford University Press; Rozin P. Disgust. In: Lewis M, Haviland-Jones JM, editors. Handbook of emotions. New York: Guilford; p Berridge KC, Robinson TE. What is the role of dopamine in reward: hedonic impact, reward learning, or incentive salience? Brain Res Rev 1998: 28; Everitt BJ, Robbins TW. Neural systems of reinforcement for drug addiction: from actions to habits to compulsion. Nat Neurosci 2005: 8; Robinson TE, Berridge KC. Addiction. Annu Rev Psychol 2003: 54; Salamone JD, Correa M. Motivational views of reinforcement: implications for understanding the behavioral functions of nucleus accumbens dopamine. Behav Brain Res 2002: 137; Pelchat ML, Johnson A, Chan R, Valdez J, Ragland JD. Images of desire: foodcraving activation during fmri. Neuroimage 2004: 23; Flagel SB, Akil H, Robinson TE. Individual differences in the attribution of incentive salience to reward-related cues: implications for addiction. Neuropharmacology Jenkins HM, Moore BR. The form of the auto-shaped response with food or water reinforcers. J Exp Anal Behav 1973: 20; Mahler SV, Berridge KC. Which cue to want? Central amygdala opioid activation enhances and focuses incentive salience on a prepotent reward cue. Soc Neurosci Abstr TomieA. Locating reward cue at responsemanipulandum(cam) induces symptoms of drug abuse. Neurosci Biobehav Rev 1996: 20; Berridge KC. Reward learning: reinforcement, incentives, and expectations. In: Medin DL, editor. The psychology of learning and motivation. N.Y.: Academic Press; p Berridge KC, Winkielman P. What is an unconscious emotion? (The case for unconscious liking ). Cogn Emot 2003: 17; Winkielman P, Berridge KC, Wilbarger JL. Unconscious affective reactions to masked happy versus angry faces influence consumption behavior and judgments of value. Pers Soc Psychol Bull 2005: 31; Tindell AJ, Berridge KC, Zhang J, Peciña S, Aldridge JW. Ventral pallidal neurons code incentivemotivation: amplification bymesolimbic sensitization and amphetamine. Eur J Neurosci 2005: 22; Wyvell CL, Berridge KC. Intra-accumbens amphetamine increases the conditioned incentive salience of sucrose reward: enhancement of reward wanting without enhanced liking or response reinforcement. J Neurosci 2000: 20; Berridge KC, Aldridge JW. Decision utility, the brain and pursuit of hedonic goals. Soc Cogn 2008: 26; Robinson TE, Berridge KC. The neural basis of drug craving: an incentivesensitization theory of addiction. Brain Res Rev 1993: 18; Dickinson, A, Balleine, B. Hedonics: The cognitive-motivational interface. In: M.L. Kringelbach, K.C. Berridge, edi-

18 174 tłumaczenie / translation tors. Pleasures of the brain. Oxford, U.K.: Oxford University Press, in press. 24. Berns GS, McClure SM, Pagnoni G, Montague PR. Predictability modulates human brain response to reward. J Neurosci 2001: 21; Cardinal RN, Parkinson JA, Hall J, Everitt BJ. Emotion and motivation: the role of the amygdala, ventral striatum, and prefrontal cortex. Neurosci Biobehav Rev 2002: 26; Craig AD. Howdo you feel? Interoception: the sense of the physiological condition of the body. Nat Rev Neurosci 2002: 3; Kringelbach ML. Food for thought: hedonic experience beyond homeostasis in the human brain. Neuroscience 2004: 126; Kringelbach, ML. The hedonic brain: a functional neuroanatomy of human pleasure. In: M.L. Kringelbach, K.C. Berridge, editors. Pleasures of the brain. Oxford, U.K.: Oxford University Press, in press. 29. Kringelbach ML, de Araujo IE, Rolls ET. Taste-related activity in the human dorsolateral prefrontal cortex. Neuroimage 2004: 21; Levine AS, Kotz CM, Gosnell BA. Sugars: hedonic aspects, neuroregulation, and energy balance. Am J Clin Nutr 2003: 78; 834S 42S. 31. O Doherty JP, Deichmann R, Critchley HD, Dolan RJ. Neural responses during anticipation of a primary taste reward. Neuron 2002: 33; Rolls ET. Emotion explained. Oxford, New York: Oxford University Press; Schultz W. Behavioral theories and the neurophysiology of reward. Annu Rev Psychol Small, D, Veldhuizen, M. Human crossmodal studies of taste and smell. In: M.L. Kringelbach, K.C. Berridge, editors. Pleasures of the brain. Oxford, U.K.: Oxford University Press, in press. 35. SmallDM, Zatorre RJ, Dagher A, EvansAC, Jones-Gotman M. Changes in brain activity related to eating chocolate from pleasure to aversion. Brain 2001: 124; VolkowND,WangGJ, Fowler JS, LoganJ, JayneM, FranceschiD, et al. Nonhedonic food motivation in humans involves dopamine in the dorsal striatumandmethylphenidate amplifies this effect. Synapse 2002: 44; Wang GJ, Volkow ND, Telang F, Jayne M, Ma J, Rao M, et al. Exposure to appetitive food stimuli markedly activates the human brain. Neuroimage 2004: 21; Kringelbach ML. The human orbitofrontal cortex: linking reward to hedonic experience. Nat Rev Neurosci 2005: 6; Grill HJ, Norgren R. The taste reactivity test. I. Mimetic responses to gustatory stimuli in neurologically normal rats. Brain Res 1978: 143; Pfaffmann C, Norgren R, Grill HJ. Sensory affect and motivation. Ann N Y Acad Sci 1977: 290; Steiner JE. The gustofacial response: observation on normal and anencephalic newborn infants. Symp Oral Sens Percept 1973: 4; Steiner JE, Glaser D, Hawilo ME, Berridge KC. Comparative expression of hedonic impact: affective reactions to taste by human infants and other primates. Neurosci Biobehav Rev 2001: 25; Berridge KC. Measuring hedonic impact in animals and infants: microstructure of affective taste reactivity patterns. Neurosci Biobehav Rev 2000: 24; Aldridge, JW, Berridge, KC. Neural coding of pleasure: rose-tinted glasses of the ventral pallidum. In: M.L. Kringelbach, K.C. Berridge, editors. Pleasures of the brain. Oxford: Oxford University Press, in press. 45. Baldo BA, Kelley AE. Discrete neurochemical coding of distinguishable motivational processes: insights from nucleus accumbens control of feeding. Psychopharmacology (Berl) 2007: 191; Higgs S, Williams CM, Kirkham TC. Cannabinoid influences on palatability: microstructural analysis of sucrosedrinking afterdelta(9)-tetrahydrocannabinol, anandamide, 2-arachidonoyl glycerol and SR Psychopharmacology (Berl) 2003: 165; Leknes, S, Tracey, I. Pleasure and pain:masters ofmankind. In:M.L. Kringelbach, K.C. Berridge, editors. Pleasures of thebrain.oxford,u.k.:oxforduniversity Press, in press. 48. Levine AS, Billington CJ. Opioids as agents of rewardrelated feeding: a consideration of the evidence. Physiol Behav 2004: 82; Wise RA. Drive, incentive, and reinforcement: the antecedents and consequences of motivation. Nebr Symp Motiv 2004: 50; Yeomans MR, Gray RW. Opioid peptides and the control of human ingestive behaviour. Neurosci Biobehav Rev 2002: 26; Berridge KC. Pleasures of the brain. Brain Cogn 2003: 52; Kelley AE, Baldo BA, Pratt WE. A proposed hypothalamic thalamic striatal axis for the integration of energy balance, arousal, and food reward. J CompNeurol 2005: 493; Peciña S, Berridge KC. Hedonic hot spot in nucleus accumbens shell: where do mu-opioids cause increased hedonic impact of sweetness? J Neurosci 2005: 25; Smith KS, Berridge KC. The ventral pallidum and hedonic reward: neurochemical maps of sucrose liking and food intake. J Neurosci 2005: 25; Smith KS, Tindell AJ, Aldridge JW, Berridge KC. Ventral pallidum roles in reward and motivation. Behav Brain Res 2009: 196; Grill HJ, Kaplan JM. The neuroanatomical axis for control of energy balance. Front Neuroendocrinol 2002: 23; GrillHJ,Norgren R. The taste reactivity test. II.Mimetic responses to gustatory stimuli in chronic thalamic and chronic decerebrate rats. Brain Res 1978: 143; Higgs S, Cooper SJ. Microinjection of the benzodiazepine agonist midazolaminto the parabrachial nucleus of the rat results in a hyperphagia. Appetite 1994: 23;

19 tłumaczenie / translation Pecina S, Berridge KC. Brainstem mediates diazepam enhancement of palatability and feeding: microinjections into fourth ventricle versus lateral ventricle. Brain Res 1996: 727; SoderpalmAH, Berridge KC. The hedonic impact and intake of food are increased by midazolammicroinjection in the parabrachial nucleus. Brain Res 2000: 877; Baird JP, ChungYN. Benzodiazepine modulation of gustatorycoding in the parabrachial nucleus. Appetite 2008: 51; Berridge KC. Brainstem systems mediate the enhancement of palatability by chlordiazepoxide. Brain Res 1988: 447; Cabanac M, Cabanac AJ, Parent A. The emergence of consciousness in phylogeny. Behav Brain Res 2009: 198; Hughlings Jackson J, editor. Selected writings of John Hughlings Jackson. London: Staples Press; Barbano MF, Cador M. Opioids for hedonic experience and dopamine to get ready for it. Psychopharmacology (Berl) 2007: 191; Cooper SJ. Endocannabinoids and food consumption: comparisons with benzodiazepine and opioid palatabilitydependent appetite. Eur J Pharmacol 2004: 500; Dallman MF. Fast glucocorticoid feedback favors the munchies. Trends Endocrinol Metab 2003: 14; Jarrett MM, Limebeer CL, Parker LA. Effect of Delta9-tetrahydrocannabinol on sucrose palatability asmeasured by the taste reactivity test. Physiol Behav 2005: 86; Kelley AE, Bakshi VP, Haber SN, Steininger TL,WillMJ, ZhangM. Opioidmodulation of taste hedonics within the ventral striatum. Physiol Behav 2002: 76; Kirkham TC. Endocannabinoids in the regulation of appetite and body weight. Behav Pharmacol 2005: 16; Kirkham TC, Williams CM. Endogenous cannabinoids and appetite. Nutr Res Rev 2001: 14; Le Magnen J, Marfaing-Jallat P, Miceli D, Devos M. Pain modulating and reward systems: a single brain mechanism? Pharmacol Biochem Behav 1980: 12; Panksepp J. The neurochemistry of behavior. Annu Rev Psychol 1986: 37; Sharkey KA, Pittman QJ. Central and peripheral signaling mechanisms involved in endocannabinoid regulation of feeding: a perspective on the munchies. Sci STKE 2005: 2005; pe Pecina S. Opioid reward liking and wanting in the nucleus accumbens. Physiol Behav 2008: 94; Peciña S, Smith KS, Berridge KC. Hedonic hot spots in the brain. Neuroscientist 2006: 12; Mahler SV, Smith KS, Berridge KC. Endocannabinoid hedonic hotspot for sensory pleasure: anandamide in nucleus accumbens shell enhances liking of a sweet reward. Neuropsychopharmacology 2007: 32; Cooper SJ, Higgs S. Neuropharmacology of appetite and taste preferences. In: Legg CR, Booth DA, editors. Appetite: neural and behavioural bases. New York: Oxford University Press; p Kelley AE. Ventral striatal control of appetitive motivation: role in ingestive behavior and reward-related learning. Neurosci Biobehav Rev 2004: 27; Smith KS, Berridge KC.Opioidlimbic circuit for reward: interaction between hedonic hotspots of nucleus accumbens and ventral pallidum. JNeurosci 2007: 27; Heimer L, Van HoesenGW. The limbic lobe and its output channels: implications for emotional functions and adaptive behavior.neurosci Biobehav Rev 2006: 30; Morgane PJ, Mokler DJ. The limbic brain: continuing resolution. Neurosci Biobehav Rev 2006: 30; Sarter M, Parikh V. Choline transporters, cholinergic transmission and cognition. Nat Rev Neurosci 2005: 6; Swanson LW. Anatomy of the soul as reflected in the cerebral hemispheres: neural circuits underlying voluntary control of basic motivated behaviors. J Comp Neurol 2005: 493; Zahm DS. The evolving theory of basal forebrain functional anatomical macrosystems. Neurosci Biobehav Rev 2006: 30; Smith, KS, Mahler, SV, Pecina, S, Berridge, KC. Hedonic hotspots: generating sensory pleasure in the brain. In: M. Kringelbach, K.C. Berridge, editors. Pleasures of the brain. Oxford, U.K.: Oxford University Press, in press. 87. Cromwell HC, Berridge KC. Where does damage lead to enhanced food aversion: the ventral pallidum/substantia innominata or lateral hypothalamus? Brain Res 1993: 624; Teitelbaum P, Epstein AN. The lateral hypothalamic syndrome: recovery of feeding and drinking after lateral hypothalamic lesions. Psychol Rev 1962: 69; Winn P. The lateral hypothalamus and motivated behavior: an old syndrome reassessed and a new perspective gained. Curr Dir Psychol 1995: 4; Schallert T, Whishaw IQ. Two types of aphagia and two types of sensorimotor impairment after lateral hypothalamic lesions: observations in normal weight, dieted, and fattened rats. J Comp Physiol Psychol 1978: 92; Stellar JR, Brooks FH, Mills LE. Approach and withdrawal analysis of the effects of hypothalamic stimulation andlesions in rats. J Comp Physiol Psychol 1979: 93; Beaver JD, Lawrence AD, van Ditzhuijzen J, Davis MH, Woods A, Calder AJ. Individual differences in reward drive predict neural responses to images of food. J Neurosci 2006: 26; Calder AJ, Beaver JD, Davis MH, van Ditzhuijzen J, Keane J, Lawrence AD. Disgust sensitivity predicts the insula and pallidal response to pictures of disgusting foods. Eur J Neurosci 2007: 25; Johnson PI, Stellar JR, PaulAD.Regional reward differenceswithin the ventralpallidum are revealed bymicroinjections of amu opiate receptor agonist. Neuropharmacology 1993: 32; Johnson PI, ParenteMA, Stellar JR. NMDA-induced lesions of the nucleus accumbens or the ventral pallidum increase the rewarding efficacy of food to deprived rats. Brain Res 1996: 722;

20 176 tłumaczenie / translation 96. McFarland K, Davidge SB, Lapish CC, Kalivas PW. Limbic and motor circuitry underlying footshock-induced reinstatement of cocaine-seeking behavior. J Neurosci 2004: 24; Shimura T, Imaoka H, Yamamoto T. Neurochemical modulation of ingestive behavior in the ventral pallidum. Eur J Neurosci 2006: 23; Zubieta JK, Ketter TA, Bueller JA, Xu YJ, Kilbourn MR, Young EA, et al. Regulation of human affective responses by anterior cingulate and limbic mu-opioid neurotransmission. Arch Gen Psychiatry 2003:60; Aldridge JW, Berridge KC, Herman M, Zimmer L. Neuronal coding of serial order: syntax of grooming in the neostriatum. Psychol Sci 1993: 4; Tindell AJ, Berridge KC, Aldridge JW. Ventral pallidal representation of Pavlovian cues and reward: population and rate codes. J Neurosci 2004: 24; Tindell AJ, Smith KS, Pecina S, BerridgeKC, AldridgeJW. Ventral pallidumfiring codes hedonic reward: when a bad taste turns good. J Neurophysiol 2006: 96; Ikemoto S. Dopamine reward circuitry: two projection systems from the ventral midbrain to the nucleus accumbensolfactory tubercle complex. Brain Res Rev 2007: 56; Ahn S, Phillips AG. Dopaminergic correlates of sensoryspecific satiety in themedial prefrontal cortex and nucleus accumbens of the rat. J Neurosci 1999: 19; B Di Chiara G. Nucleus accumbens shell and core dopamine: differential role in behavior and addiction. Behav Brain Res 2002: 137; Hajnal A, Norgren R. Taste pathways that mediate accumbens dopamine release by sapid sucrose. Physiol Behav 2005: 84; Montague PR,Hyman SE, Cohen JD. Computational roles fordopamine inbehavioural control. Nature 2004: 431; Norgren R,Hajnal A,Mungarndee SS. Gustatory reward and the nucleus accumbens. Physiol Behav 2006: 89; Roitman MF, Stuber GD, Phillips PEM, Wightman RM, Carelli RM. Dopamine operates as a subsecond modulator of food seeking. J Neurosci 2004: 24; Roitman MF, Wheeler RA, Wightman RM, Carelli RM. Real-time chemical responses in the nucleus accumbens differentiate rewarding and aversive stimuli. Nat Neurosci 2008: 11; Small DM, Jones-GotmanM, Dagher A. Feeding-induced dopamine release in dorsal striatum correlates with meal pleasantness ratings in healthy human volunteers. Neuroimage 2003: 19; Koob GF, Le Moal M. Neurobiology of addiction. New York: Academic Press; Dickinson A, Smith J, Mirenowicz J. Dissociation of Pavlovian and instrumental incentive learning under dopamine antagonists. Behav Neurosci 2000: 114; Berridge KC. The debate over dopamine s role in reward: the case for incentive salience. Psychopharmacology (Berl) 2007: 191; Niv Y, DawND, Joel D, Dayan P. Tonic dopamine: opportunity costs and the control of response vigor. Psychopharmacology (Berl) 2007: 191; Robbins TW, Everitt BJ. A role for mesencephalic dopamine in activation: commentary on Berridge (2006). Psychopharmacology (Berl) 2007:191; Salamone JD. Functions of mesolimbic dopamine: changing concepts and shifting paradigms. Psychopharmacology (Berl) 2007: 191; Daw ND, Niv Y, Dayan P. Uncertainty-based competition between prefrontal and dorsolateral striatal systems for behavioral control. Nat Neurosci 2005: 8; Niv Y, Joel D, Dayan P. A normative perspective on motivation. Trends Cogn Sci 2006: 10; Everitt BJ, Belin D, Economidou D, Pelloux Y, Dalley JW, Robbins TW. Review. Neural mechanisms underlying the vulnerability to develop compulsive drug-seeking habits and addiction. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2008: 363; Wise RA. Role of brain dopamine in food reward and reinforcement. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2006: 361; Wise RA. The anhedonia hypothesis: Mark III. Behav Brain Sci 1985: 8; Wang GJ, Volkow ND, Logan J, Pappas NR,Wong CT, ZhuW, et al. Brain dopamine and obesity. Lancet 2001: 357; Wang GJ, Volkow ND, Thanos PK, Fowler JS. Similarity between obesity and drug addiction as assessed by neurofunctional imaging: a concept review. J Addict Dis 2004: 23; Dickinson A, Balleine B. The role of learning in the operation of motivational systems. In: Gallistel CR, editor. Stevens handbook of experimental psychology: learning, motivation, and emotion. New York: Wiley and Sons; p Grigson PS. Like drugs for chocolate: separate rewards modulated by common mechanisms? Physiol Behav 2002: 76; Kelley AE, Baldo BA, Pratt WE, Will MJ. Corticostriatalhypothalamic circuitry and food motivation: integration of energy, action and reward. Physiol Behav 2005: 86; Seeman P,Weinshenker D, Quirion R, Srivastava LK, Bhardwaj SK, Grandy DK, et al. Dopamine supersensitivity correlates with D2High states, implying many paths to psychosis. Proc Natl Acad Sci U S A 2005: 102; Robinson TE, Berridge KC. Review. The incentive sensitization theory of addiction: some current issues. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2008: 363; Cannon CM, Palmiter RD. Rewardwithout dopamine. J Neurosci 2003: 23; Robinson S, Sandstrom SM, Denenberg VH, Palmiter RD. Distinguishing whether dopamine regulates liking,wanting, and/or learning about rewards. BehavNeurosci 2005: 119; 5 15.