rozrosty hematologiczne nowotwory płuc

Transkrypt

1 rozrosty hematologiczne nowotwory płuc

2 choroby układu krwiotwórczego

3 wprowadzenie klasyfikacja podłoże powstawania chorób wybrane jednostki

4 podział tradycyjny BIAŁACZKI heterogenna grupa chorób nowotworowych wywodzących się z transformacji komórek układu krwiotwórczego dzieli się ze względu na rodzaj komórki dającej początek nowotworowi (szpikowe lub chłonne) oraz ze względu na przebieg kliniczny (ostre lub przewlekłe) CHŁONIAKI rozrost powstający jako dyskretna masa, 66% ujawnia się jako zlokalizowane lub uogólnione powiększenie węzłów chłonnych w 33% rozwijają się w lokalziacji pozawęzłowej (skóra, żołądek, mózg) ok % wywodzi się z komórki B ok. 20% z komórki T rzadko z komórki NK lub histiocyta

5 klasyfikacja WHO przyczyna choroby: morfologia immunofenotyp zaburzenia genetyczne obraz kliniczny Diagnostyka praca zespołowa patomorfolog + klinicysta

6 klasyfikacja WHO podział: szpikowe (myeloid) lifmocytarne (lymphoid) histocytarne/komórki dendrytyczne

7 diagnostyka: morfologia cytochemia i immunohistochemia linia komórkowa stopień dojrzałości proliferacja komórkowa prawidłowa/dysplastyczna efektywna/nieefektywna

8 CML charakteryzuje się: znaczną splenomegalią nadmierną produkcją granulocytów (szczególnie objętnochłnnych) CML ma łagodny przebieg do czasu transformacji blastycznej nie wykryto specyficznego czynnika etiologicznego (choć stwierdzono zwiększoną zapadalność wśród osób które przeżyły wybuch bomby atomowej) CML może wystąpić w każdym wieku, zwykle pomiędzy 25 a 60 rokiem życia (szczyt w 3 i 4 dekadzie) nie ma zwiększonego występowania u jednej z płci typowe są wartości WBC powyżej 200,000/mm 3

9 CML Obraz kliniczny: początek jest podstępny i ujawnia się jako niedokrwistość lub jako objawy związane ze splenomegalią (utrata masy ciała, jadłowstręt) czasem występuje nagły początek i związany jest z bólem w lewym górnym kwadrancie spowodowanym zawałem śledziony.

10 CML Badania laboratoryjne obecność fuzji genów BCR-ABL całkowity brak alkalicznej fosfatazy leukocytów Cytogenetyka: 95% pacjentów z CML ma chrakterystyczny chromosom chromosom Philadelphia (Ph) czyli translokacja pomiędzy chromosomem 9 (obejmująca gen BCR) i chromosomem 22 (obejmująca gen ABL) powodująca fuzję genów BCR-ABL chociaż w CML dominuje proliferacja granulocytów, to także limfocyty B i T posiadają zmutowany chromosom Ph lub jego molekularne ekwiwalenty; 5% przypadków CML nie występuje chromosom Ph, a pacjenci są zwykle młodsi a przebieg kliniczny jest gwałtowny.

11 CML Rokowanie: jest to choroba z wolną progresją i nawet bez leczenia średnie przeżycia wynoszą ok. 3 lat faza przyspieszenia kryza blastyczna w 70% przypadków komórki mają morfologiczne i cytochemiczne wykładniki mieloblastów; w 30% są Tdt dodatnie i mają ekspresję antygenów typowych dla wczesnych limfocytów B (CD 10, CD 19) w rzadkich przypadkach blasty mają cechy limfocytów pre-t w przeszczepach allogenicznych szpiku kostnego wyleczenia spodziewane są w ok. 75%

12 choroby układu limfatycznego

13 klasyfikacja A. nowotwory z komórek B B. nowotwory z komórek T i NK C. ziarnica złośliwa

14 chłoniaki (2) wszystkie są rozrostami monoklonalnymi: restrykcja łańcuchów lekkich lub rearanżacja receptorów ( immunoglobuliny lub receptory komórek T) charakterystyczne zajęcie tkanek: chłoniak grudkowy [FL] strefa komórek B chłoniaki z komórek T strefa parakortykalna większość nowotworów zaawansowana w chwili rozpoznania, wymgają intesywnego leczenia; staging nie jest istotny (wyj. chłoniak Hodgkina)

15 chłoniaki (3) u dorosłych najczęsciej występują: follicular lymphoma, diffuse large B cell lymphoma (DLBCL), CLL/SLL, multiple myeloma u dzieci najczęstsze są: Burkitt or Burkitt-like, lymphoblastic leukemia/lymphoma, large B-cell lymphoma and anaplastic large cell lymphoma; U dzieci: FL oraz MZL są rzadkie (zwykle pozawęzłowe, o gwałtownym przebiegu, czesto białaczkowym, ale lepsze przeżycia niż u dorosłych)

16 chłoniaki (4) rzadziej niż chłoniak Hodgkina: z objawami B (20% vs 40% w HD) zajęcie śródpiersia (wyj. lymphoblastic oraz mediastinal large B cell lymphoma) złe czynniki prognostyczne: - wiek w chwili rozpoznania > 60 rż, - objawy B, - LDH, - zajęcie więcej niż 1 okolicy węzłów lub choroba pozawęzłowa, - choroba rozsiana vs. lokalna

17 chłoniaki (5) Z definicji, morfologia małe okrągłe komórki: CLL/SLL komórki małe/pośrednie z atypią: Mantle cell lymphoma (irregular), MALT lymphoma (monocytoid) komórki pośrednie: follicular lymphoma (cleaved), Burkitt lymphoma (non-cleaved, prominent nucleoli), lymphoblastic lymphoma (fine chromatin) duże komórki: diffuse large B cell lymphoma, mycosis fungoides or Sezary syndrome (cerebriform), anaplastic large cell lymphoma (pleomorphic)

18 chłoniaki dorośli (najczęstsze): follicular lymphoma, diffuse large B cell lymphoma (DLBCL), CLL/SLL, multiple myeloma dzieci (najczęstsze): Burkitt or Burkitt-like, lymphoblastic leukemia/lymphoma, large B-cell lymphoma and anaplastic large cell lymphoma;

19 chłoniaki grudkowe (follicular lymphomas) dawne nazwy: small-cleaved", "mixed smallcleaved and large cell" oraz "large-cell" małe komórki wyglądają jak prawidłowe limfocyty z wyjątkiem jednego lub więcej wcięcia błony jądrowej ("buttock cell", etc.) oraz brak heterochromatyny. duże komórki mogą być z wcięciami lub bez (są to "centrocyty" obecne w obrębie centrów rozrodczych)

20 Klinika (1a): chłoniaki grudkowe (follicular lymphomas) najczęstszy NHL w USA (45% wszystkich chłoniaków), rzadko u Azjatów i Afro-Amerykanów zwykle starsi dorośli (średni wiek rozpoznania 55 lat, rzadko przed 20rż) uogólniona limfadenopatia (czasem w wywiadzie pojawiająca się i zanikająca)

21 Klinika (1b): chłoniaki grudkowe (follicular lymphomas) zwykle (60-70%) zajęcie szpiku kostnego w chwili rozpoznania 10% pacjentów z limfocytozą obwodową przebieg powolny, ale nie poddaje się leczeniu (średni czas przeżycia 8lat; 5lat przeżywa 72%) ok % (50%) transformacja w rozlany chłoniak z komórek B zwykle obecna translokacja t(14;18), z bcl2

22 chłoniaki grudkowe (follicular lymphomas) morfologia: wg WHO: tzw. follicular (>75% follicular), follicular and diffuse (25-75% follicular) focally follicular (<25% follicular) u dzieci: jako zlokalizowana limfadenopatia (też migdałki) w obrębie głowy I szyi; całkowita odpowiedź na leczenie, doskonałe rokowanie [ujemna ekspresja bcl2 oraz bez t(14;18)]

23 klinika (2): chłoniaki grudkowe (follicular lymphomas) transformacja do DLBC (20-30%) [z. Richtera] przeżycie < 1 roku (rzadko transfoamcja blastic/blastoid) pierwotne miejsca zajęcia przez FL: A) skóra (głowa i szyja, tułów), średni wiek 64 lata B) dwunastnica (najczęstsza lokalizacja w przewodzie pokarmowym) C) jądra dzieci (poniżej 10 przypadków)

24 Diffuse large B cell lymphoma (DLBCL) Definicja: nowotwór z dużych komórek B (jądro minimum 2x wielkość prawidłowego limfocyta) Epidemiologia: częsty w krajach zachodnich (25-30% chłoniaków non-hodgkin u dorosłych) może wystapić w każdym wieku (zwykle osoby starsze, średnio 7 dekada)

25 Diffuse large B cell lymphoma (DLBCL) Etiologia: z komórek B-like centrów rozrodczych (bcl6+, CD10+, CD38+), aktywowane B-like (IRF4+, FLIP+, bcl2+) lub inne de novo (czesto) lub progresja/transformacja z mniej agresywnego chłoniaka non-hodgkin 1/3 powstaje na podłożu FL (germinal center-like), można potwierdzić rearanżacją bcl2 lub koekspresja bcl6/cd10 z silną (stałą) ekspresją bcl6

26 Diffuse large B cell lymphoma (DLBCL) klinika: 50% w chwili rozpoznania w stadium III/IV często jako pojedyncza, rosnąca szybko zmiana węzłowa 30%-40% w chwili rozpoznania są pozawęzłowe (skóra, przewód pokarmowy, moczowo-płciowy, OUN); także wątroba, śledziona

27 Diffuse large B cell lymphoma (DLBCL) Mikroskopowo: rozlane nacieki z dużych komórek (zwykle 5x prawidłowe limfocyty) przypominają immunoblasty (amfofilna cytoplzma, jądro mimośrodkowo z jednym jaderkiem) lub centroblasta (jasna lub zasadochłonna cytoplazma, pęchęrzykowa /marginacja chromatyny, 2-3 jąderka pod błoną), może występować różnicowanie plazmocytoidne lub ziarniaków nabłonkowatych

28 B-cell chronic lymphocytic leukemia (B-CLL)/prolymphocytic leukemia (B-PLL)/Small lymphocytic lymphoma (SLL)

29 CLL/SLL Charakterystyka kliniczna: w większości przypadków reakcja białaczkowa (wyjątek stanowi SLL z histologicznymi cechami przewlekłej białaczki B komórkowej, gdzie obraz białaczkowy nie jest charakterystyczny), występuje zwykle u osób dorosłych (śr. wieku 60 lat) w rzadkich przypadkach występuje paraproteinemia, B-CLL ma powolny przebieg (bez wpływu leczenia na przedłużenie przeżywalności) powikłania obejmują: transformację prolimfocytarną ( chłoniak z dużych komórek B, tzw. zespół Richtera) pogarsza rozpoznanie,

30 CLL/SLL Obraz histologiczny: w materiale z węzła chłonnego: małe limfocyty (o średnicy od 6 do 12 μm) lub prolimfocyty lub paraimmunoblasty (te dwie ostatnie populacje komórkowe tworzyć mogą grudki rzekome) w niektórych przypadkach utkanie tego nowotworu stanowią komórki o różnicowaniu w kierunku komórek plazmatycznych. Inne cechy: komórki nowotworu zwykle wykazuje ekspresję powierzchniowych Ig oraz silną ekspresję antygenów pan-b, w przypadkach B-CLL: często występuje trisomia 12 lub 13q, w B-PLL obserwuje się translokację t(11;14).

31 plasmocytoma/myeloma Charakterystyka kliniczna: większość przypadków rozwija się u dorosłych jako szpiczak z zajęciem wielu kości ( guz lokuje się w szpiku kostnym i prowadzi do zmian litycznych w kościach), ze względu na zajęcie kości towarzyszy mu najczęściej hiperkalcemia, choroba ma zmienny przebieg i prowadzić może do zgonu w ciągu 6 do 12 miesięcy od chwili postawienia rozpoznania, czasem występuje szpiczak izolowany (ang. plasmocytoma), który może zajmować zarówno kości, jak i tkanki pozakostne, a wśród nich najczęściej płuca, jamę ustna i gardło oraz zatoki oboczne nosa, w przypadku plasmocytoma rokowanie jest lepsze, choć istnieje niebezpieczeństwo transformacji w szpiczaka mnogiego

32 plasmocytoma/myeloma Charakterystyka histologiczna: z komórek plazmatycznych lub ich postaci blastycznej; Inne cechy: antygeny pan-b są ujemne, komórki guza produkują duże ilości interleukiny 6 (IL-6), ponadto produkowane są inne cytokiny: MIP1alfa, czy RANKL (aktywator receptora liganda NF-κB), często występują delecje 13q oraz translokacje obejmujące loci dla łańcuchów ciężkich immunoglobulin na chromosomie 14q32, translokacja t(11;14) występuje rzadko, często towarzyszą nawracające zakażenia bakteryjne ( Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus oraz Escherichia coli) przy braku upośledzenia odporności komórkowej, w osoczu oraz w moczu obecne są podwyższone poziomy immunoglobulin lub łańcuchów lekkich bądź ciężkich (białka Bence- Jones).

33 chłoniaki dorośli (najczęstsze): follicular lymphoma, diffuse large B cell lymphoma (DLBCL), CLL/SLL, multiple myeloma dzieci (najczęstsze): Burkitt or Burkitt-like, lymphoblastic leukemia/lymphoma, large B-cell lymphoma and anaplastic large cell lymphoma;

34 Burkitt s lymphoma Charakterystyka kliniczna: znacznie częstszy u dzieci i pacjentów z immunosupresją (głównie wywołaną AIDS), występuje endemicznie w Afryce, choć występują także przypadki tej choroby w innych regionach świata, w większości przypadków ujawnia się jako szybko rosnący guz, większość przypadków ma lokalizację pozawęzłową (zajęcie przewodu pokarmowego, nerek, gonad, gruczołu piersiowego, czy kości twarzy), jest nowotworem o wysokiej złośliwości, ale potencjalnie poddaje się leczeniu;

35 Burkitt s lymphoma Charakterystyka histologiczna: nacieki z komórek o śr. 10 a 25 μm, zasado- lub amfofilna cytoplazma, które zawierają okrągłe lub owalne jądra z licznymi jąderkami, cechą charakterystyczną jest wysoki indeks mitotyczny, wśród utkania nowotworowego występują liczne makrofagi (fagocytujące resztki komórkowe), które mają dużą i jasną cytoplazmę, co daje wrażenie opisywanie jako obraz rozgwieżdżonego nieba ; Immunofenotyp: - CD19 (+), CD20 (+), CD10 (+), BCL6 (+);

36 Burkitt s lymphoma Charakterystyka histologiczna (b): Inne cechy: obecne są powierzchniowe Ig (zwykle IgM), monotypowa ekspresja łańcuchów kappa lub lambda, we wszystkich postaciach endemicznych obecne są wykładniki zakażenia wirusem EBV, we wszystkich postaciach chłoniaka Burkita występują translokacje związane z genem c-myc na chromosomie 8, stąd obecne są translokacje: t(8;14), t(2;8), t(8;22)

37 MF/SS

38 Mycosis fungoides Sezary syndrome - skórny chłoniak z komórek T - MF i SS to różna prezentacja tego samego chłoniaka Charakterystyka kliniczna: choroba występuje głównie u osób dorosłych, choroba wykazuje wysoką tendencję do zajęcia skóry, które może mieć postać wieloogniskowo występujących plam lub grudek, a nawet uogólnionego rumienia (często mylona z łuszczycą), zajęcie węzłów chłonnych występuje w późniejszym okresie choroby, choroba ma przebieg powolny (średnie przeżycie 8 lat), choć może nastąpić transformacja w innego chłoniaka o bardziej agresywnym przebiegu;

39 Mycosis fungoides Charakterystyka histologiczna: mogą być obecne małe bądź duże limfocyty, które czasem mają charakterystyczne jądra (cerebriform), występują nacieki śródskórne z tropizmem do naskórka (ropnie Pautiera) Inne cechy: przyjmuje się że ten chłoniak zbudowany jest z pomocniczych limofocytów T CD4+, stąd immunofenotyp odpowiada następującemu obrazowi: dodatnie antygeny pan-t, ujemne reakcje na TdT, prawie zawsze komórki są CD4 (+) i CD8 (ujemne)

40 morfologia: Sezary syndrome - komórki Sezaryego - atypowe limfocyty, - jądra cerebriform - jąderka niewidoczne - CD2+, CD3+, CD4+, CD+ - CD8 ujemny - najczęściej szpik nie jest zajęty

41 Sezary syndrome klinika: - dorośli, zwykle mężczyźni - z łuszczącym się rumieniem - uogólniona limfadenopatia (70%) - komórki nowotworowe obecne we krwi obwodowej (komórki Sezaryego przypominają komórki w MF) - obecne towarzyszące inne nowtowory (raki, inne chłoniaki nieziarnicze) - monoklonalna gammapatia - rokowanie złe

42 ZIARNICA ZŁOŚLIWA, CHOROBA HODGKINA, HODGKIN S DISEASE

43 ziarnica złośliwa rozpoczyna się w jednym węźle lub jednym pakiecie węzłów chłonnych choroba rozwija się zajmując kolejne grupy węzłów chłonnych śledzionę wątrobę szpik kostny narządy pozawęzłowe charakterystyczne występowanie komórek Reed- Sternberg (RS) [stanowią poniżej 5% masy guza] lub ich wariantów (komórki lakunarne) w podścielisku obecne reaktywne limfocyty, eozynofile, granulocyty i histiocyty

44 ziarnica złośliwa 8,000 nowych przypadków/rok (w USA) częsty nowotwór młodych dorosłych (średni wiek 32 lata), ale także po 50rż wyleczenia do 75% w krajach rozwijających się: wcześniejszy szczyt zachorowań (poniżej 10 rż.może mieć związek z zakażeniem EBV) ryzyko rozwoju innego nowotworu: rak piersi, guzy tkanek miękkich, AML

45 objawy: ziarnica złośliwa niebolesne powiększenie węzłów chłonnych (bolesność po spożyciu alkoholu) tzw. B : gorączka, nocne poty, utrata masy ciała

46 ziarnica złośliwa patofizjologia: klonalny rozrost komórek RS pochodzą z komórek B (z centrów rozrodczych), zakażenie EBV (w ~ 30%) komórki RS wydzielają cytokiny IL-5 (napływ eozynofili produkują TGF-beta powodują włóknienie RS: duże komórki (15-45μm) z obfitą amfofilną cytoplazmą; dwujądrowe lub jądro dwupłatowe; jedno/kilka jąderek lub duże wtręty eozynofile sowie oczy (5-7μm) komórki L&H (lymphocytarne i histiocytarne): przypominają popkorn; (głownie w typie LP i LR jednojądrzasty wariant RS: jedno okrągłe lub wydłużone jądro z dużym jąderkiem (przypominającym wtręt) komórki RS: aneuploidalne, CD15+, CD30+