Przeszczepianie nerek immunologia, immunosupresja, akcja przeszczep, powikłania infekcyjne

Transkrypt

1 Przeszczepianie nerek immunologia, immunosupresja, akcja przeszczep, powikłania infekcyjne Dorota Kamińska Klinika Nefrologii i Medycyny Transplantacyjnej Uniwersytet Medyczny we Wrocławiu Kurs wstępny dla specjalizujących się w nefrologii

2 USTAWA z dnia 1 lipca 2005 r. o pobieraniu, przechowywaniu i przeszczepianiu komórek, tkanek i narządów (Dz. U. z dnia 6 września 2005 r.) + rozporządzenia wykonawcze oraz Ustawa o zmianie ustawy o pobieraniu, przechowywaniu i przeszczepianiu komórek, tkanek i narządów oraz o zmianie ustawy - Przepisy wprowadzające Kodeks karny z dnia 17 lipca 2009 (Dz.U. z 2009r. Nr 141, poz. 1149)

3 Zbiór rozporządzeń wykonawczych do ustawy. Obwieszczenie w sprawie orzekania śmierci mózgu Zarządzenie w sprawie statutu Centrum Poltransplant Kodeks Etyki Lekarskiej. Dyrektywa Parlamentu Europejskiego i Rady Europy 2004/23/WE z dn w sprawie ustalenia norm jakości i bezpiecznego oddawania, pobierania, testowania, przetwarzania, konserwowania, przechowywania i dystrybucji tkanek i komórek ludzkich (Dz.Urz. WE L 102 z ) WHO Pobieranie ludzkich narządów zasady przewodnie Zalecenia i wytyczne Krajowej Rady Transplantacyjnej i Krajowego Konsultanta w dziedzinie transplantologii klinicznej

4 Organizacja pobrania i przeszczepienia Szpital Dawcy Ośrodek Transplantacyjny w Regionie CRS OFERTA Ośrodek Koordynacji POLTRANSPLANT? Ośrodek Pobierający i Przeszczepiający Wybór biorcy Raport o wykorzystaniu narządów KARTA BIORCY Krajowa Lista Oczekujących JCzerwiński

5

6 Krajowa Rada Transplantacyjna W dniu 15 stycznia 2014 r. prof.dr hab. med. Marian Klinger został powołany przez Ministra Zdrowia na przewodniczącego Krajowej Rady Transplantacyjnej. Zastępcą przewodniczącego Rady wybrano prof. dr hab. med. Lech Cierpka ( konsultant krajowy ds. transplantologii).

7

8 Konsultanci wojewódzcy

9 Ośrodki mające pozwolenie Ministra Zdrowia na przeszczepianie nerek

10 POLTRANSPLANT Ustawowe rejestry transplantacyjne Krajowa Lista Osób Oczekujących na Przeszczepienie

11 Krajowa Lista Oczekujących na Przeszczepiene Osoby oczekujące na przeszczepienie zgłasza się do KLO (Art.17.ust1.) ust.4. Umieszczenie na liście jest warunkiem otrzymania przeszczepu ust.5. Wyboru biorcy dokonuje się na podstawie kryteriów medycznych określonych w przepisach (ust.8) ust.8.minister zdrowia określi sposób i tryb KLO, kryteria medyczne i sposób wyboru biorcy

12 rejestry.net/tx/rejestracja_077891

13

14

15 2013

16 1. Alokacja oznacza sprawiedliwy wybór, oparty na kryteriach medycznych i immunologicznych optymalnego biorcy dla narządu pobranego od osoby zmarłej. 2. Przy przeszczepianiu wszystkich narządów unaczynionych przestrzega się identyczności lub zgodności głównej grupy krwi AB0. 3. Nerkę i trzustkę można przeszczepić pod warunkiem ujemnego wyniku próby krzyżowej (cross-match).

17 3. Wyboru potencjalnego biorcy z listy dokonuje się w oparciu o następujące kryteria medyczne: 1) pilność przeszczepienia; 2) wykluczenie albo dopuszczenie niezgodności immunologicznej między potencjalnym dawcą a potencjalnym biorcą; 3) dobór anatomiczny potencjalnego dawcy i potencjalnego biorcy; 4) wiek potencjalnego dawcy i potencjalnego biorcy; 5) przewidywane efekty przeszczepienia; 6) czas oczekiwania na przeszczepienie; 7) aktualny stan zdrowia potencjalnego biorcy.

18 4. Wyboru z listy potencjalnego biorcy narządu, według kolejności wpisu na listę, dokonuje lekarz wyznaczony przez kierownika zakładu opieki zdrowotnej dokonującego przeszczepień narządów, w porozumieniu z Centrum. 5. Wyboru potencjalnego biorcy narządu, z pominięciem kolejności wpisu na listę, dokonuje lekarz, o którym mowa w ust. 4, po stwierdzeniu, że potencjalny biorca jest w stanie bezpośredniego zagrożenia życia.

19

20

21 Zmodyfikowany system alokacji nerek opublikowany w Biuletynie Poltransplantu 1(15) 2007

22

23 Protokół wyboru biorcy

24

25

26

27 Immunologia transplantacyjna

28 Mechanizmy immunologiczne ODRZUCANIA Związanie antygenów dawcy z receptorami komórek T uruchamia tzw. sygnał transdukcyjny co prowadzi do transkrypcji genów i wydzielania cytokin przez komórki Th Odrzucanie jest procesem zapalnym, kontrolowanym przez cytokiny, które są produkowane w odpowiedzi na prezentację antygenów dawcy limfocytom T (Th i Tc) Niszczenie przeszczepu przez aktywowane komórki efektorowe biorcy, przeciwciała i cytokiny

29 Aktywacja limfocytów T Sygnał 1 inicjacja Oddziaływanie pomiędzy kompleksem TCR/CD3 limfocytu a antygenem prezentowanym przez kompleks MHC APC

30 Aktywacja limfocytów T Sygnał 2 wzmocnienie Pozytywny niespecyficzny antygenowo sygnał pochodzący z oddziaływania powierzchniowych cząsteczek kostymulujących ekspresjonowanych na powierzchniach komórki T i APC Brak sygnału 2 prowadzi zwykle do anergii i/lub apoptozy wstępnie pobudzonej komórki T

31 POZYTYWNA Kostymulacja CD28 receptor powierzchniowy komórek T oraz B7-1, B7-2 ligandy znajdujące się na powierzchni tzw. profesjonalnych APC (komórki dendrytyczne, komórki B, monocyty i makrofagi)

32 Kostymulacja NEGATYWNA B7-1, B7-2» CTLA4 receptor powierzchniowy komórek T oraz

33

34 Limfocyty CD4 Kluczową rolę w odrzucaniu przeszczepu pełnią: Aktywowane limfocyty Th1 produkują IL2, IFNgamma, TNF-beta. Cytokiny te odpowiedzialne są za proliferację: limfocytów T, komórek NK, limfocytów B, za aktywację makrofagów i neutrofili. Aktywowane limfocyty Th2 produkują IL4, IL5, IL6, IL10, IL 13 odpowiadają za zamianę izotypów przeciwciał na IgE i wiązanie bez udziału dopełniacza nieopsonizowanych podklas IgG, hamują też aktywność makrofagów.

35 Limfocyty cytotoksyczne Rozpoznają Ag z MHC kl.i Układ perforyna/granzym odpowiedzialny za wytworzenie wewnątrzkomórkowych cytotoksycznych cząsteczek i porów w ścianie komórkowej aktywowane IL-2 limfocyty T CD8+ i NK Fas/Fas-ligand odpowiedzialny za cytotoksyczność subpopulacji limfocytów T CD4+

36 Kooperacja komórek w odpowiedzi Antygen jest prezentowany dziewiczym komórkom T przez APC. Także komórki B wychwytują antygen i prezentują go komórkom T otrzymując sygnał od komórek T do podziału i różnicowania się w komórki produkujące przeciwciała (AFC) i komórki B pamięci (Bm). typu humoralnego

37 Mechanizmy biorące udział we wstępnej fazie odrzucania: Cytotoksyczność komórkowa zależna od przeciwciał - celem działania jest przeciwciało dla antygenu HLA, na powierzchni przeszczepu, pozwala ono na ufiksowanie komórki K (przez receptor dla fragmentu Fc) Cytotoksvczność zależna od dopełniacza. Przyłączenie przeciwciał do antygenu HLA, posiadającego miejsce na przyjęcie dopełniacza, pobudza aktywnośc dopełniacza w sposób lawinowy. Cytotoksyczność za pośrednictwem limfocytów Antygen HLA klasy I zostaje rozpoznany bezpośrednio przez receptor Tc CD8+.

38 AR ADCC-zależna od przeciwciał cytotoksycznośc komórkowa Immunologia, red. Jakóbisiak

39 Immunosupresja zalecenia Polskiego Towarzystwa Transplantacyjnego

40 Immunosupresja obniżenie odporności zapobieganie i leczenie procesu odrzucania Wzrost ryzyka: nowotworów, infekcji efekt toksyczny różny od działania immunologicznego

41

42 Mechanizmy działania leków immunosupresyjnych Antigen-presenting cell MHC/peptides Interleukina-2 Sirolimus Everolimus Antigen MPA TCR/CD3 mtor Calcineurin NFAT CDK/cyclins Cell cycle Nucleotide synthesis Tacrolimus Ciclosporin Nucleus mrna Azathioprine TCR = T-cell receptor; mtor = molecular target of rapamycin NFAT = nuclear factor of activated T-cells; MHC = major histocompatibility complex; CDK = cyclin-dependent kinase Halloran P. N Engl J Med 2004;351:

43 Leki immunosupresyjne Glikokortykosteroidy Inhibitory kalcyneuryny: * cyklosporyna * takrolimus Inhibitory sygnału proliferacyjnego PSI (inhibitory mtor): * sirolimus * everolimus

44 Leki immunosupresyjne Inhibitory podziałów komórkowych inhibitory syntezy puryn: Leki uwalniające kwas mykofenolowy (inhibitory IMPDH) mykofenolan mofetylu (MMF) mykofenolan sodu (MPS) antymetabolity azatiopryna

45 Leki immunosupresyjne Przeciwciała poliklonalne ATG (królicze), Thymoglobulin Przeciwciała monoklonalne anty-cd3 -OKT3 (mysie) anty-cd25- przeciwko receptorowi dla IL-2 Daclizumab (humanizowane) Basiliksimab (chimera) anty-cd52-alemtuzumab anty-cd20 rituximab Białko fuzyjne- bloker kostymulacji - belatacept

46 Terapia immunosupresyjna Azatiopryna Cyklosporyna A Mykofenolan mofetilu (CellCept) Takrolimus (Prograf) Sirolimus (Rapamune) Everolimus (Certican) Mykofenolan sodu (Myfortic) Takrolimus o przedłużonym uwalnianiu (Advagraf)

47 Opelz G, Doehler B, Transplantation, 2009, 87:

48

49

50

51

52

53

54 Zasady immunosupresji Odrzucanie przeszczepionego narządu jest zawsze wynikiem zbyt niskiej immunosupresji Glikokortykosteroidy są lekiem z wyboru w leczeniu epizodów ostrego odrzucania. Globuliny antytymocytarne: ATG, Thymoglobuline stosuje się zarówno w leczeniu epizodów odrzucania opornych na GS jak i w indukcji immunosupresji Podanie indukcji przeciwciałami zmniejsza częstość epizodów ostrego odrzucania podczas stosowania każdej kombinacji leków

55

56 SKUTECZNOŚĆ LEKÓW IMMUNOSUPRESYJNYCH

57 Powikłania leczenia immunosupresyjnego Sercowo-naczyniowe Cukrzyca Nowotwory Infekcje Mielosupresja Osteoporoza Przewlekłe uszkodzenie przeszczepu

58

59 Powikłania infekcyjne po przeszczepie nerki

60 INFEKCJE U BIORCÓW PRZESZCZEPU ekspozycja na potencjalne patogeny + podatność chorego na zakażenie- stan immunosupresji Leki immunosupresyjne (dawka, czas stosowania) Integralność bariery skóra i błony śluzowe Martwe tkanki, zbiorniki płynu Neutropenia, limfopenia Współistnienie innych schorzeń Zaburzenia metaboliczne cukrzyca, mocznica, niedożywienie Zakażenie wirusami immunomodulującymi- CMV, EBV, HIV, HBV, HCV

61 ZAKAŻENIA W TRANSPLANTOLOGII charakterystyka Zmniejszona odpowiedź zapalna Skąpoobjawowy przebieg kliniczny Szybka inwazja narządów i tkanek, zmiany rozsiane Szybkie uogólnienie się infekcji- posocznica Przejście zakażeń w stan przewlekły Występowanie nadakażeń lub nawrotów Często mieszana infekcja: grzyby, wirusy

62 Wczesne infekcje po transplantacji Pierwszy miesiąc po przeszczepieniu- powikłania techniczne i chirurgiczne Bakteryjne i grzybicze zakażenia rany Zapalenia płuc, zakażenia układu moczowego, posocznica Zakażenia drenów, cewników Zakażenia typowe dla oddziałów intensywnej opieki - C.difficile, Enterococcus (w tym VRE) Zakażenia przeszczepionego narządu Zakażenia obecne u biorcy przed przeszczepieniem Zakażenie HSV

63 Późne infekcje po transplantacji Od drugiego do 6 miesiąca po przeszczepieniu Zakażenia wirusowe CMV, HHV 6, EBV, HCV, HBV, HIV Zakażenia oportunistyczne spowodowane immunosupresją i zakażeniami wirusowymi: Pneumocystis, Candida, Listeria, Aspergilus, Nocardia, Toxoplasma gondii, Legionella Powyżej 6 miesięcy Mała immunosupresja podstawowa, infekcje takie jak w ogólnej populacji - zakażenia wirusowe dróg oddechowych, grypa, paragrypa, RSV, zum ( 80%) Ryzyko infekcji oportunistycznych: częste epizody ostrego odrzucania lub odrzucanie przewlekłe i zwiększona immunosupresja podstawowa (10%) Przewlekłe zakażenia wirusowe HBV, HCV, EBV, HPV uszkodzenie narządu, nowotwór (10%)

64 Zakażenia wirusowe u biorców przeszczepów narządowych Wirusy Herpes: HSV 1, 2, VZV, CMV, EBV, HHV 6, HHV 7, HHV 8 Wirusy zapalenia wątroby: A, B, C, D, E Enterowirusy: Coxackie, Adenowirusy, Rotawirusy Wirusy oddechowe: grypy, paragrypy, RSV Retrowirusy: HIV, HTLV 1, HTLV 2 Papovawirusy: brodawczaka ludzkiego HPV, Polyoma JC, BK Parvowirusy: B 19 Badanie dawcy w kierunku: HIV, HBV, HCV, CMV, EBV

65 ZAKAŻENIE CMV U 60-90% biorców nerki stwierdza się replikację CMV, u 8-32% rozwija się choroba CMV W formie latentnej CMV pozostaje w monocytach i makrofagach Zakażenie CMV: Obecność materiału genetycznego CMV, detekcja białek wirusa lub jego izolacja w płynach ustrojowych lub tkance pochodzących od chorego. Choroba CMV: Objawy kliniczne w postaci zespołu CMV lub zmian narządowych Późne zakażenie CMV: Choroba CMV pojawiająca się po zakończeniu profilaktyki (zazwyczaj 3-12 miesięcy od transplantacji) Piewotne zakażenie- zakażenie seronegatywnego biorcy wirusem dawcy

66 CMV zalecana profilaktyka D+/B nerka: walgancyklowir lub gancyklowir od 3 do 6 miesięcy Pacjenci otrzymujący indukcję przeciwciałami antylimfocytarnymi: walgancyklowir lub gancyklowir od 3 do 6 miesięcy B+ Bez względu na status serologiczny dawcy zaleca się 3 miesięczną profilaktykę: gancyklowir, walgancyklowir Pacjenci otrzymujący indukcję przeciwciałami antylimfocytarnymi: walgancyklowir lub gancyklowir od 3 do 6 miesięcy D-/B- W przypadku masywnych przetoczeń krwi można rozważyć profilaktykę przeciwwirusową.

67 CHOROBA CMV Choroba CMV- objawy kliniczne 1-4 miesiące po Tx (8-50% biorców): nerki 8%, Zespół CMV gorączka, bóle mięśni, stawów, leukopenia, trombocytopenia Inwazja narządowa: Zapalenie błony śluzowej p.pokarmowego, pęcherza moczowego, wątroby, trzustki Śródmiąższowe zapalenie płuc Zapalenie mięśnia sercowego Zapalenie mózgu Zapalenie siatkówki (>6m po Tx)

68 Diagnostyka CMV Do zalecanych metod diagnostyki wiremii CMV należy jakościowy lub ilościowy PCR z krwi pełnej i antygenemia pp65, wykrywają one aktywne zakażenie przed pojawieniem się objawów klinicznych, a czas wykonania badania nie przekracza 24 godzin. Metody serologiczne nie znajdują obecnie zastosowania w rozpoznawaniu i monitorowaniu infekcji CMV u biorcy.

69 Objawowa infekcja CMV (zespół CMV i choroba CMV) wymaga bezwzględnego leczenia. Lekiem z wyboru jest gancyklowir podawany iv. U dorosłych biorców z chorobą CMV o łagodnym przebiegu można stosować terapię dożylną gancyklowirem lub leczenie walgalcyklowirem. Należy monitorować wiremię CMV raz w tygodniu i leczyć do zahamowania replikacji (przynajmniej jeden ujemny wynik). W przypadku oporności na gancyklowir należy zastosować foskarnet lub cidofowir

70 Zakażenie wirusem EBV Pierwotne zakażenie w dzieciństwie, 90% dorosłych seropozytywnych Postać utajona- limfocyty B, monocyty, nabłonki Reaktywacja po Tx % biorców Pierwotna infekcja EBV 6 tygodni po Tx Diagnostyka: metody serologiczne Ab przeciw antygenom VCA, EA, EBNA, PCR EBV DNA Leczenie: acyklowir, gancyklowir Wysoki poziom replikacji EBV wyprzedza rozwój PTLD (1%Ktx) wybiórcze leczenie profilaktyczne (preemptive)- gancyklowir, acyklowir

71 ZAKAŻENIE HSV Reaktywacja w pierwszym miesiacu po Tx Zmiany na skórze, śluzówkach (owrzodzenia z wtórnym nadkażeniem bakterynym, grzybiczym) Zapalenie spojówek, rogówki Zapalenie przełyku Zapalenie płuc Zapalenie wątroby Zapalenie mózgu Postać uogólniona Leczenie i profilaktyka: acyklowir

72 ZAKAŻENIE VZV Infekcja pierwotna: ospa wietrzna Reaktywacja: półpasiec (5-13% w ciągu 6m po Tx) Zmiany narządowe Postać uogólniona Leczenie: acyklowir Pacjenci VZV-seronegatywni- szczepienie przed Tx Biorcy VZV-seronegatywni- Ig anty-vzv w ciągu 72h po ekspozycji

73 Polyomavirus hominis typ 1- BKV; typ 2- JCV /SV 40 - patogenny dla małp EPIDEMIOLOGIA BKV Pierwotne zakażenie we wczesnym dzieciństwie, bezobjawowe Forma utajona - BKV w nabłonkach dróg moczowych, cewek nerkowych, 80% dorosłych jest BKV- seropozytywnych Wtórne zakażenie-reaktywacja spontaniczna 5% zdrowych osobników - niska replikacja w stanach obniżonej odporności 10-60% - wysoka replikacja Bezobjawowa w nabłonkach dróg moczowych - decoy cells - komórki nabłonka dróg moczowych zakażone BKV WIREMIA - BKV DNA w surowicy

74 CHOROBY WYWOŁANE PRZEZ POLYOMA BK Nefropatia BK: śródmiąższowe zapalenie nerki przeszczepionej (BKN) Krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego u biorców szpiku kostnego Nieliczne przypadki nefropatii nerek własnych u biorców innych narządów Potencjalny udział w patogenezie chorób autoimmunologicznych i nowotworów???

75 POSTĘPOWANIE W BKN Redukcja immunosupresji zmniejszenie replikacji BKV W przypadku braku poprawy po redukcji immunosupresji Małe dawki cidofoviru (nefrotoksyczność): mg/kg iv co 2-3 tygodnie Ciprofloksacyna przez 3 mies 2 x 250 mg

76 ZAKAŻENIA GRZYBICZE U BIORCÓW PRZESZCZEPÓW Candida spp 50-80%., Aspergillus spp. 7-19%, Pneumocystis jiroveci, ale też zygomycetes i in Częstość występowania zakażeń grzybiczych 1-14% u biorców narządów unaczynionych nerki, Posiewy krwi-wynik niemiarodajny, tylko u 8-58% biorców fungemia Preparat bezpośredni!!! Krążące antygeny grzybicze- ELISA, RIA, czułość testów dla Candida 54-75%, dla Aspergillus %. Krążące przeciwciała- biorcy nie produkują przeciwciał w ostrych infekcjach Wykrycie DNA metodą PCR

77 Leki przeciwgrzybicze Polieny -działanie grzybobójcze NEFROTOKSYCZNE Amfoterycyna B (Fungison) konwencjonalna liposomalna AmBisome koloidalna- Amphocil kompleks lipidowy Abelcet Azole -interakcja z lekami immunosupresyjnymi Flukonazol, Itrakonazol, Worykonazol, Posaconazol, Ketokonazol Echinokandyny Caspofungin (Cancidas) Antymetabolity- flucytozyna (Ancotil)

78 ASPERGILLOZA A.fumigatus, A.flavus, A.niger, A.terreus Biorcy nerki, wątroby 1-5% Wrota zakażenia: układ oddechowy, p.pokarmowy Z płuc Aspergillus szerzy się na wszystkie narządy: wątroba, mózg, nerki, serce, osierdzie, p.pokarmowy, stawy, kości Uogólniona aspergilloza - wysoka śmiertelność do 100% Amfoterycyna B, itraconazol, voriconazol

79 PNEUMOCYSTYDOZA Pneumocystis jiroveci (carinii) u biorców nie otrzymujących profilaktyki w 10% wywołuje zapalenie płuc w ciągu 6 miesięcy po transplantacji Gorączka, duszność, suchy kaszel, zmiany śródmiąższowe w rtg płuc, hipoksemia nieadekwatna do badania przedmiotowego i obrazu rtg Leczenie: Biseptol mg/kg mc lub pentamidyna 4mg/kg mc przez dni Profilaktyka: Biseptol przez 6 miesięcy,

80 ZAKAŻENIA BAKTERYJNE Związane z zabiegiem operacyjnymi powikłaniami chirurgicznymi Zazwyczaj lokalizacja związana z przeszczepionym narządem, zakażenia rany Bakterie gram(-), Gram(+), beztlenowce Związane z przedłużającą się hospitalizacją Związane z immunosupresją (Listeria, Legionella, Nocardia) Późne zakażenia nabyte w otoczeniu Problemy: gronkowce oporne na meticillinę, paciorkowce oporne na vankomycynę

81 ZAKAŻENIE UKŁADU MOCZOWEGO Częstość 30-40%, posocznica 12% Czynniki ryzyka: niedokrwienne zmiany w przeszczepie, cewnik, reflux do nerki przeszczepionej, utrudnienie odpływu moczu Gram-ujemne, gronkowce, paciorkowce, Pseudomonas Częste ZUM sprzyjają przewlekłemu odrzucaniu Profilaktyka TMP/SMX 480/24h lub 960/48h przez 3-6 miesięcy

82 PROFILAKTYKA ZAKAŻEŃ U BIORCÓW PRZESZCZEPÓW HSV Acyklowir, gancyklowir, valacyklowir, famcyklowir VZV Acyklowir, Immunoglobulina anty VZV CMV Gancykowir, valacyklowir, acyklowir, immunoglobulina anty CMV P.carini TMP-SMX Grzyby Flukonazol, wyjaławianie p.pokarmowego Bakterie TMP-SMX T.gondii TM-SMX, pyrimetamina