Znaczenie homocysteiny

Transkrypt

1 Nr 1 (15) Kwiecieƒ 2007 ISSN Znaczenie homocysteiny jako czynnika ryzyka choroby wieƒcowej i wskaênika predykcyjnego incydentów sercowych Markery sercowe w stratyfikacji ryzyka w ostrych zespołach wieƒcowych

2 Pierwsza w pełni zautomatyzowana metoda oznaczania przeciwciał anty-ccp Wczesne rozpoznawanie Reumatoidalnego Zapalenia Stawów Wysoka swoistoêç diagnostyczna 94,5 % Wynik w czasie poni ej 20 minut Mo liwoêç oznaczania w 200 laboratoriach na terenie całego kraju na analizatorach AxSYM Abbott Laboratories Poland Sp. z o.o Warszawa, ul. Post pu 18 A tel , faks , Komitet Naukowy Dagna Bobilewicz Warszawa Jan Kulpa Kraków Wies aw Piechota Warszawa Redakcja Miros awa Nowacka Abbott Laboratories Poland Abbott Laboratories Poland Sp. z o.o. ul. Post pu 18 A, Warszawa tel. (0-22) , fax (0-22) (15)

3 ZNACZENIE HOMOCYSTEINY JAKO CZYNNIKA RYZYKA CHOROBY WIE COWEJ I WSKAèNIKA PREDYKCYJNEGO INCYDENTÓW SERCOWYCH Homocysteine as a risk factor for coronary heart disease and a predictor of cardiac events Wies aw Piechota, Zak ad Diagnostyki Laboratoryjnej Wiktor Piechota, Klinika Chorób Wewn trznych i Kardiologii Wojskowy Instytut Medyczny, ul. Szaserów 128, Warszawa wieslaw_piechota@onet.pl Streszczenie Nadmiar homocysteiny we krwi, hiperhomocysteinemia, zwiàzana jest ze zwi kszonym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych. Mo e byç ona spowodowana genetycznie uwarunkowanymi niedoborami lub brakiem enzymów bioràcych udział w metabolizmie metioniny lub/i niedoborami witamin grupy B (kofaktory tego metabolizmu). Mechanizmy patogennego działania homocysteiny mo na podzieliç na aterogenne i trombogenne. Nie ma jednak całkowitej pewnoêci, czy homocysteina jest czynnikiem, czy tylko markerem ryzyka sercowo-naczyniowego. W wielu badaniach wykazano, e umiarkowana hiperhomocysteinemia (>15 µmol/l) zwiàzana jest z co najmniej 2-krotnym wzrostem ryzyka choroby wieƒcowej i zawału serca. Badania prospektywne nad wpływem stosowania witamin z grupy B na zmniejszenie cz stoêci chorób sercowo-naczyniowych nie wykazały na razie korzystnych efektów. Dlatego nie zaleca si powszechnego stosowania tych witamin w prewencji pierwotnej i wtórnej o ile nie ma wyraênych niedoborów w diecie. Pomiary homocysteiny sà szczególnie wskazane u osób z rodzin z przedwczesnà chorobà wieƒcowà bez klasycznych czynników ryzyka tej choroby. Summary High level of homocysteine in blood, hyperhomocysteinemia, is associated with increased risk of 3

4 cardiovascular diseases. It may be caused by genetically determined deficiency or lack of enzymes participating in methionine metabolism or/and deficiency of group B vitamins (cofactors in this metabolism). Pathogenic mechanisms of homocysteine can be divided into atherogenic and thrombogenic. However, there is no certainty that homocysteine is a risk factor or only risk marker of cardiovascular diseases. Several studies demonstrated that moderate hyperhomocysteinemia (>15 mol/l) is associated with at least 2-fold increase of risk of coronary heart disease and heart infarction. Prospective studies on use of B group vitamins to reduce prevalence of cardiovascular diseases did not prove to have been effective so far. Therefore there are no recommendations for wide use of these vitamins in primary and secondary prevention unless deficiencies in diet are apparent. Homocysteine determinations are especially indicated in patients with family history of premature coronary heart disease without classical risk factors for the disease. S owa kluczowe: hiperhomocysteinemia, ryzyko chorób sercowo-naczyniowych Key words: hyperhomocysteinemia, risk of cardiovascular disease Wprowadzenie Po raz pierwszy zaproponowa uznanie homocysteiny jako mo liwego czynnika sprawczego mia d ycy McCulley w 1975 roku (1). Opar si on m.in. na wczeêniej przeprowadzonych (1969 r.) badaniach autopsyjnych dwojga dzieci zmar ych w wyniku powik aƒ homocystynurii, u których stwierdzi rozleg e zmiany zakrzepowe i mia d ycowe w t tnicach. (2) Pod koniec ubieg ego stulecia, a szczególnie w ostatniej jego dekadzie, pojawia y si liczne doniesienia o znaczeniu homocysteiny jako czynnika ryzyka lub nawet jednego z czynników patogenetycznych w rozwoju mia d ycy i choroby wieƒcowej. Zacz to nawet nazywaç homocystein cholesterolem XXI wieku. Jednak e ca y szereg badaƒ przekrojowych i prospektywnych da o niejednoznaczny obraz znaczenia homocysteiny w chorobach sercowo-naczyniowych. Wiele badaƒ potwierdza o fakt, i homocysteina jest niezale nym czynnikiem ryzyka chorób o pod o u mia d ycowym, jednak e relatywne jej znaczenie by o mniej wyraêne ni biochemicznych czynników lipidowych i zapalnych. W niniejszej publikacji postaramy si przedstawiç skrótowo zasadnicze ustalenia i wnioski z dotychczasowych badaƒ. Rycina 1. Przemiany metioniny i homocysteiny (uproszczony schemat) 4 1(15)

5 Homocysteina Homocysteina jest zawierajàcym siark aminokwasem powstajàcym wskutek wewnàtrzkomórkowego katabolizmu (demetylacji) metioniny. Uwalniana jest do osocza, gdzie krà y przewa nie w postaci utlenionej (tj. homocysteiny i dwusiarczku cysteina-homocysteina) w wi kszoêci zwiàzanej z białkami. Homocysteina ulega dalszemu rozpadowi enzymatycznemu do cysteiny lub przemieniana jest enzymatycznie z powrotem na metionin. W przemianie do cysteiny (transsulfurylacja) bierze udział witamina B6 jako kofaktor ß-syntazy cystationiny. W przemianie homocysteiny z powrotem do metioniny (remetylacja) bierze udział kwas foliowy, jako donor grup metylowych oraz witamina B12 jako kofaktor syntazy metioniny (Rycina 1). ObjaÊnienia: 1. Metionina, pochodzàca z trawienia bia ek pokarmowych, wnika do ustroju. 2. Metionina przemieniana jest do homocysteiny (demetylacja). 3. Homocysteina przemieniana jest do cysteiny w procesie transsulfuracji. Witamina B6 dzia a tu jako koenzym ß-syntazy cystationiny. 4. Homocysteina ulega przemianie z powrotem do metioniny w procesie remetylacji. Kwas foliowy i witamina B12 dzia ajà tu odpowiednio jako koenzymy. Reduktaza metylenotetrahydrofolianu (MTHFR) oraz syntaza metioniny sà enzymami istotnymi dla remetylacji. 5. Nadmiar homocysteiny gromadzi si we krwi w przypadku upoêledzenia metabolizmu. Zaburzenia wymienionych powy ej przemian prowadzà do hiperhomocysteinemii. Za wartoêci prawidłowe homocysteiny we krwi uwa a si na ogół st enia poni ej 16 µmol/l (3). Hiperhomocysteinemi w zakresie st eƒ µmol/l uwa a si za łagodnà, w zakresie µmol/l za umiarkowanà i powy ej 100 µmol/l za ci kà (4). Nale y zaznaczyç, e wartoêci prawidłowe (referencyjne) homocysteiny we krwi w du ej mierze zale à od metody jej oznaczania. W metodach chromatograficznych (HPLC) uzyskuje si wartoêci referencyjne 4 15 µmol/l. W ostatnich latach rozpowszechniły si immunochemiczne metody oznaczania homocysteiny. Przyczyny hiperhomocysteinemii mogà byç zwiàzane z: a. uwarunkowanymi genetycznie niedoborami lub brakiem enzymów bioràcych udzia w metabolizmie metioniny: reduktazy metylenotetrahydrofolianu lub ß-syntazy cystationiny; b. nabytymi niedoborami kwasu foliowego i witamin B6, B12 b dàcych koenzymami przemian homocysteiny; c. innymi chorobami (hiperhomocysteinemia wtórna, np. w niewydolnoêci nerek); d. jatrogennym dzia aniem leków i szkodliwym wp ywem u ywek. Ci ka hiperhomocysteinemia wyst puje w homocystynurii, rzadkim schorzeniu genetycznym (1: ) spowodowanym brakiem syntazy cystationiny (enzym zale ny od witaminy B6) lub rzadziej, reduktazy metylenotetrahydrofolianu albo syntazy metioniny. Znacznie cz stszà przyczynà umiarkowanej hiperhomocysteinemii jest genetycznie uwarunkowane wyst powanie termolabilnej formy reduktazy metylenotetrahydrofolianu (MTHFR). (5) Jeszcze innà przyczynà sà niedobory kwasu foliowego, witaminy B6 i B12 wynikajàce ze zmniejszonej poda y tych witamin w diecie lub upoêledzenia wch aniania. (6) Szacuje si, e prawie 2/3 przypadków umiarkowanej hipercysteinemii wynika z tych niedoborów. Hiperhomocysteinemia jest typowym zjawiskiem w przewlek ej niewydolnoêci nerek (7). St enie homocysteiny jest dodatnio skorelowane z poziomami kreatyniny. Mechanizmy patogennego dzia ania homocysteiny Mechanizmy patogennego dzia ania homocysteiny na uk ad krà enia nie sà ca kiem jasne. Uwa a si, e mo na je podzieliç na g ówne dwie grupy: aterogenny i trombogenny. Homocysteina ulega w osoczu autooksydacji, w wyniku której powstajà reaktywne rodniki tlenowe i nadtlenek wodoru bezpoêrednio uszkadzajàce komórki Êródb onka i utleniajàce lipoproteiny o niskiej g stoêci (LDL) (8). Homocysteina upoêledza czynnoêç Êródb onka na kilku ró nych poziomach, chocia dok adnie nie wiadomo w jaki sposób. Hiperhomocysteinemia ogranicza biologicznà dost pnoêç tlenku azotu dla komórek Êródb onka (9), a wi c hamuje efekty wazodilatacyjne (10). Dzia anie to mo e byç wywierane poêrednio równie przez nasilenie tworzenia nadtlenków lipidowych, które z kolei hamujà syntaz NO w Êródb onku (11). Inne mechanizmy niekorzystnego wp ywu hiperhomocysteinemii na Êródb onek polegajà na interakcji homocysteiny ze sk adnikami uk adu hemostazy. Homocysteina zmienia bowiem przeciwkrzepliwe w aêciwoêci Êródb onka przez nasilanie aktywnoêci czynników VII i V oraz obni anie aktywnoêci bia ka C. 5

6 Ponadto hamuje ona ekspresj trombomoduliny i indukuje ekspresj czynnika tkankowego. Wszystkie te oddzia ywania stwarzajà Êrodowisko sprzyjajàce tworzeniu zakrzepów (12). Proliferacja komórek mi Êni g adkich t tnicy jest wyraênie nasilana w obecnoêci podwy szonych st eƒ homocysteiny (13). To wyraêne mitogenne dzia anie homocysteiny uwa ane jest za jeden z najwa niejszych mechanizmów mia d ycorodnego dzia ania homocysteiny. W blaszce mia d ycowej gromadzà si bia ka pozakomórkowe. Pod wp ywem homocysteiny dochodzi do zwi kszonej produkcji kolagenu w komórkach mi Êni g adkich t tnicy (14). Z przedstawionych danych wynika, e niekorzystne dzia anie homocysteiny na uk ad krà enia jest wielostronne. Nie jest jednak wykluczone, i jakiê jeden lub mo e dwa wspó istniejàce mechanizmy mogà byç pierwotne i decydujàce. Zwiàzek hiperhomocysteinemii z chorobami sercowo-naczyniowymi Po ponad 10 latach od wymienionej na wst pie pracy McCuleya zacz ły pojawiaç si prace potwierdzajàce zwiàzek homocysteiny z chorobami sercowo-naczyniowymi. W 1986 po raz pierwszy stwierdzono, e wyjêciowe poziomy endogennej homocysteiny podwy szone sà u chorych z niedokrwiennà chorobà serca. (15) Israelsson i współautorzy wykazali wysokà cz stoêç wyst powania hiperhomocysteinemii (24%) u m czyzn z zawałem przebytym przed 55 rokiem ycia (16). Równie badania prospektywne potwierdzajà zwiàzek homocysteiny z chorobami układu krà enia. Stampfer (17) i współpracownicy oznaczyli st enia homocysteiny u lekarzy (m czyzn), u których nie stwierdzono objawów mia d ycy i nast pnie obserwowali ich przez kolejne 5 lat. Okazało si, e osoby ze st eniami przekraczajàcymi o 12 procent górny zakres normy były około trzykrotnie bardziej zagro one zawałem w porównaniu z osobami z niskimi st eniami homocysteiny. W póêniejszych badaniach tak e potwierdza si rola homocysteiny jako czynnika ryzyka. W ramach zakrojonych na szerokà skal badaniach w Europie (European Concerted Action Project, badania w 19 oêrodkach w 9 krajach Europy) (18) u 750 pacjentów ze zdiagnozowanymi w ciàgu ostatnich 12 miesi cy chorobami układu krà enia: chorobà wieƒcowà, chorobami naczyƒ mózgowych i obwodowych, wykonano oznaczenia homocysteiny i porównano z grupà kontrolnà 800 zdrowych ludzi. Osobnicy z podwy szonymi st eniami homocysteiny (>80 percentyla wartoêci w zbiorowoêci kontrolnej) byli dwukrotnie bardziej zagro eni chorobami układu krà enia. Ponadto niski poziom kwasu foliowego (<10 percentyla) oraz witaminy B6 (<20 percentyla) tak e zwi kszały zagro enie mia d ycà. Badania prospektywne umieralnoêci pacjentów z angiograficznie potwierdzonà chorobà wieƒcowà (Nygard i wsp. (19) ) wykazały uderzajàcà zale noêç pomi dzy umieralnoêcià a poziomami homocysteiny. UmieralnoÊç w grupie pacjentów z poziomami homocysteiny 15 µmol/l wyniosła w ciàgu Êrednio 4 6 lat obserwacji 25% a w grupie z poziomami homocysteiny <9 µmol/l tylko 4% (patrz Rycina 2). Rycina 2. Prze ycie pacjentów w zale noêci od st enia homocysteiny (Nygard, 1997) 6 1(15)

7 Poziomy homocysteiny w osoczu majà wysokà si predykcyjnà umieralnoêci u chorych z angiograficznym rozpoznaniem choroby wieƒcowej. Potwierdzi o to ostatnie badanie Lee i wsp. (20), którzy wykazali, e homocysteina jest bardzo dobrym wskaênikiem predykcyjnym umieralnoêci wskutek choroby wieƒcowej w du ej zbiorowoêci pacjentów kierowanych na koronarografi (ryzyko 2,36; 1 wzgl dem 4 kwartyla). Fakt ten ma du e znaczenie dla wtórnej prewencji powik aƒ choroby wieƒcowej. Homocysteina okaza a si tak e dobrym predykatorem rozwoju niewydolnoêci serca u pacjentów bez uprzedniego zawa u serca. (21) Nale y pami taç, i bardzo prawdopodobnà przyczynà podwy szenia homocysteiny w ju zdiagnozowanej przewlek ej niewydolnoêci serca jest cz sto towarzyszàca ró nego stopnia dysfunkcja nerek. Podwy szone st enia homocysteiny zwiàzane sà równie ze zwi kszonà cz stoêcià wyst powania udarów mózgowych, demencji i choroby Alzheimera. (22) Homocysteina nabiera coraz wi kszego znaczenia w neurologii. Zwiàzek homocysteiny ze zwi kszonà cz stoêcià wyst powania chorób sercowo-naczyniowych i umieralnoêci wykaza o tak e du e badanie populacyjne przeprowadzone w Norwegii (Hordaland Homocysteine Study). (23) Hiperhomocysteinemia zwi ksza prawie dwukrotnie ryzyko zgonu u pacjentów z cukrzycà typu 2 (24), którà coraz cz Êciej traktuje si jako ekwiwalent choroby wieƒcowej. St enie homocysteiny jest doêç cz sto podwy szone w cukrzycy typu 2. (25) U cz Êci pacjentów mo e wynikaç to z upoêledzonej funkcji nerek. Podwy szone st enie homocysteiny mo e w cz Êci odpowiadaç za podwy szenie ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych nawet u osób z umiarkowanà tylko dysfunkcjà nerek. (26) Mimo licznych propozycji mechanizmów patogennego dzia ania homocysteiny nie ma pewnoêci, czy bierze ona udzia w aterogenezie, czy jest tylko markerem ryzyka. Korelacja nasilenia zmian w naczyniach wieƒcowych i st enia homocysteiny okaza a si s aba. (27) St enie homocysteiny jest natomiast wyraênie wy sze u pacjentów z chorobà wieƒcowà po przebytym zawale, ni pacjentów z tà samà chorobà bez zawa u. U pacjentów po przebytym zawale podwy szona homocysteina zwiàzana jest z wyraênie podwy szonym ryzykiem ponownego zawa u i nag ego zgonu, niezale nie od innych czynników ryzyka i nasilenia zmian w naczyniach wieƒcowych. (28) Wydaje si, e relacja homocysteiny z chorobà wieƒcowà jest podobna do zwiàzku fibrynogenu z tà chorobà jest on tak e bardzo s abo skorelowany z nasileniem zmian w t tnicach wieƒcowych i znacznie wy szy u osób z przebytym zawa em. Mo e to przemawiaç za prokoagulacyjnym mechanizmem dzia ania homocysteiny. Du e znaczenie dla potwierdzenia przyczynowej roli homocysteiny majà interwencyjne badania prospektywne z wykorzystaniem kwasu foliowego i innych witamin grupy B (B6, B12) w celu obni enia st enia homocysteiny i odnotowania oczekiwanej redukcji incydentów sercowych. Wyniki jednego z takich badaƒ Norvegian Vitamin (NORVIT) trial, obejmujàcego 3749 pacjentów z przebytym zawa em serca leczonych kwasem foliowym i ró nymi kombinacjami witamin B6 i B12 przez 40 miesi cy, wykaza y jednak, e mimo Êredniego obni enia homocysteiny o 27% liczba ponownych zawa ów, udarów mózgowych i zgonów sercowych nie zmala a w stosunku do grupy placebo. (29) Podobny brak efektu terapeutycznego, mimo obni enia homocysteiny, wykaza o badanie HOPE-2, w którym przez 5 lat leczono 5522 pacjentów z chorobami sercowo-naczyniowymi lub z cukrzycà. (30) Trwajà inne podobne du e badania prospektywne, nad efektywnoêcià obni ania homocysteiny w prewencji wtórnej incydentów sercowych (SEARCH) (31) i udarów mózgowych (32). W roku 1996 Food and Drug Administration (FDA) w USA wyda a nakaz suplementowania produktów zbo owych kwasem foliowym. U chorych z chorobà wieƒcowà spowodowa o to umiarkowanà, lecz istotnà redukcj st enia homocysteiny. (33) Towarzyszy temu niewielki spadek umieralnoêci, który trudno by o jednak przypisaç ca kowicie spadkowi st enia homocysteiny. Podsumowanie Hiperhomocysteinemia jest niewàtpliwie zwiàzana ze zwi kszonym ryzykiem choroby wieƒcowej, udarów mózgowych oraz chorób t tnic obwodowych. Jej rola przyczynowa w aterogenezie nie jest w pe ni udowodniona. Jednak e hiperhomocysteinemia wywiera niekorzystny wp yw na Êródb onek naczyƒ i jest czynnikiem prokoagulacyjnym. Ta ostatnia w aêciwoêç mo e sprzyjaç wyst powaniu ostrych zespo ów wieƒcowych u pacjentów z chorobà wieƒcowà. Dlatego pomiary homocysteiny zdajà si mieç wi ksze znaczenie w prewencji wtórnej, ni pierwotnej chorób sercowo-naczyniowych. America Heart Association stwierdza, e oznaczanie homocysteiny mo e byç u yteczne u pacjentów z chorobami naczyniowo-sercowymi lub obecnoêcià tych schorzeƒ u cz onków rodziny, szczególnie w nieobecnoêci innych czynników 7

8 ryzyka. Wydaje si jednak, e hiperhomocysteinemia jest nie tylko niezale nym czynnikiem ryzyka choroby wieƒcowej, ale poprzez interakcje z klasycznymi czynnikami, takimi jak palenie tytoniu, nadciênienie t tnicze, cukrzyca i hiperlipidemia, mo e pot gowaç ich szkodliwe dzia anie. Osoby z tymi czynnikami mogà zatem skorzystaç z oznaczania homocysteiny. Stwierdzenie u pacjenta hiperhomocysteinemii, obok innych czynników ryzyka, czyni go jeszcze bardziej zagro onym, co mo e sk aniaç lekarza do bardziej agresywnego leczenia. Mimo e kwas foliowy i inne witaminy z grupy B obni ajà st enie homocysteiny we krwi, nie zaleca si obecnie ich stosowania w tym celu, gdy dotychczasowe badania prospektywne nie wykaza y korzyêci w postaci zmniejszenia cz stoêci incydentów sercowych. Zalecana jest natomiast dieta bogata w warzywa i owoce, które zawierajà znaczne iloêci kwasu foliowego. Suplementacja kwasem foliowym i/lub innymi witaminami z grupy B jest tylko uzasadniona, jeêli dzienne spo ycie tych sk adników diety jest zbyt niskie. Mimo e homocysteina nie osiàgn a znaczenia porównywalnego z cholesterolem, nadal pozostaje istotnym markerem ryzyka sercowo-naczyniowego, który warto oznaczaç w celu ca kowitej oceny tego ryzyka. 8 1(15)

9 PiÊmiennictwo 1. Mcully K.S., Wilson R.B.: Homocysteine theory of atherosclerosis. Atherosclerosis, 1975, 22, McCully K.S.: Vascular patology of homocysteinemia: impilications for the pathogenesis of arteriosclerosis. Am. J. Pathol. 1969, 56, Malinow M.R., Kang S.S., Taylor L.M.i wsp.: Prevalence of hyperhomocyst(e)inemia in patients with peripheral arterial occlusive disease. Circulation, 1989, 79, Kang S.S., Wong P.W.K., Malinow M.R.: Hyperhomocyst(e)inemia as a risk factor for occlusive vascular disease. Ann. Rev. Nutr., 1992, 12, Kang S.S, Zhou J., Wong P.W.K. i wsp.: Intermediate homocysteinemia: a thermolabile variant of methylenetetrahydrofoliate reductase. Am. J. Hum. Genet., 1988, 43, Selhub J., Jacques P.F., Wilson P.W.i wsp.: Vitamin status and intake as primary determinants of homocysteinemia in an elderly population. JAMA, 1993, 270, Chauveau P., Chadefaux B., Coude M. i wsp.: Hyperhomocysteinemia, a risk factor for atherosclerosis in chronic uremic patients. Kidney Int., 1993, 43 (supp 41), S72-S Domaga a B., Sanak M., Czachór R., Szczeklik A.: Hiperhomocysteinemia i jej zwiàzek z mia d ycà t tnic. Pol. Arch. Med. Wew., 1997, 98, Upchurch G.R., Welch G.N., Fabian A.J. i wsp.: Homocyst(e)ine decreases bioavailable nitric oxide by a mechanism involving glutathione peroxidase. J.Biol. Chem., 1997, 272, Chambers J.C., McGregor A., Jean-Marie J., Kooer J.S.: Acute hyperhomocysteinemia and endothelial dysfunction. Lancet, 1998, 351, Liao J.K., Shin W.S., Lee W.Y., Clark S.L.: Oxidised low-density lipoproteins decreases the expression of endothelial nitric oxide synthase. J.Biol.Chem., 1995, 270, D Angelo A., Selhub J.: Homocysteine and thrombotic disease. Blood, 1997, 90, Tsai J-C., Perrella M.A., Yoshizumi M.i wsp.: Promotion of vascular smooth muscle growth by homocysteine: a link to atherosclerosis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994, 91, Majors A., Ehrhart L.A., Pezacka E.H.: Homocysteine as a risk factor for vascular disease-enhanced collagen production and accumulation by smooth muscle cells. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1997, 17, Kang S.S., Wong P.W.K., Cook H.N., Norusis M., Messer J.W.: Protein-bound homocyst(e)ine. A possible risk factor for coronary artery disease. J. Clin. Invest., 1986, 77, Israelsson B., Brattstorm L., Hultberg B.L.: Homocysteine and myocardial infarction. Atherosclerosis, 1988, 71, Stampfer M.J., Malinow M.R., Willet W.C. i wsp.: A prospective study of plasma homocyst(e)ine and risk of myocardial infarction in US physicians. JAMA, 1992, 268, Robinson K., Arheart K., Refsum H.: Low circulating folate and vitamin B6 concentrations: risk factors for stroke, peripheral vascular disease, and coronary artery disease. Circulation, 1998, 97, Nygard O.,Nordrehaug J.E.,Refsum H. i wsp.: Plasma homocysteine levels and mortality in patients with coronary artery disease New Eng. J. Med., 1997, 24, 337, Lee K.W. Hill J.S, Walley K.R. i wsp.: Relative value of multiple plasma biomarkers as risk factors for coronary artery disease and death in an angiography cohort. Can. Med. Assoc. J. 2006, 174, Vasan R.S., Beiser A., D Agostino R.B. i wsp.: Plasma homocysteine and risk for congestive heart failure in adults without prior myocardial infarction. JAMA, 2003, 289, Selhub J.: The Many Facets of Hyperhomocysteinemia: Studies from the Framingham Cohorts1,2. J. Nutr. 2006, 136, 6S,1726S-1730S. 23. Refsum H., Nurk E., Smith D. i wsp.: The Hordaland Homocysteine Study: A Community-Based Study of Homocysteine, Its determinants, and associations with disease. J. Nutr. 2006, 136, 6S, 1731S- 1740S. 24. Hoogeveen E.K., Kostense P.J., Jacobs C. i wsp.: Hyperhomocysteinemia increases risk of death, especially in type 2 diabetes: 5-year follow-up of the Hoorn Study. Circulation, , Piechota W.T., Piechota W.N, Potocka K. i wsp.: Homocysteine and CRP in type 2 diabetes. Clin. Chem. 2006, 52, A Foley R.N., Wang C., Collins A.J.: Cardiovascular Risk Factor Profiles and Kidney Function Stage in the US General Population: The NHANES Study. Mayo Clin. Proc. 2005, 80, Piechota W.N: Ocena korelacji biochemicznych czynników ryzyka mia d ycy i zmian w t tnicach wieƒcowych u m czyzn z objawami choroby niedokrwiennej serca. Praca doktorska. WIM, Warszawa, Matetzky S., Freimark D., Ben Ami S. i wsp.: Association of elevated homocysteine levels with a higher risk of recurrent coronary events and mortality in patients with acute myocardial infarction. Arch. Intern. Med., 2003, 163, Bonaa KH, Njolstad I, Ueland PM, et al. Homocysteine lowering and cardiovascular events after acute myocardial infarction. N Engl J Med 2006;354: The Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) 2 Investigators. Homocysteine lowering with folic acid and B vitamins in vascular disease. N Engl J Med 2006;354: MacMahon M., Kirkpatrick C., Cummings C.E. i wsp.: A pilot study with simvastatin and folic acid/vitamin B12 in preparation for the Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine (SEARCH). Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2000, 10, VITATOPS Trial Study Group. The VITATOPS (Vitamins to Prevent Stroke) Trial: rationale and design of an international, large, simple, randomised trial of homocysteine-lowering multivitamin therapy in patients with recent transient ischaemic attack or stroke. Cerebrovasc Dis. 2002,13, Anderson J.L., Jensen K.R., Carlquist J.F. i wsp.: Effect of folic acid fortification of food on homocysteine-related mortality. Am. J. Med. 2004, 116,

10 MARKERY SERCOWE W STRATYFIKACJI RYZYKA W OSTRYCH ZESPOŁACH WIE COWYCH Cardiac Markers in Risk Stratification in Acute Coronary Syndromes Bogdan Solnica Katedra Biochemii Klinicznej Collegium Medicum UJ, Kraków mbsolnic@cyf-kr.edu.pl Mirosława Nowacka Abbott Laboratories Poland Sp. z o.o. miroslawa.nowacka@abbott.com Streszczenie Ostry zespó wieƒcowy (OZW) jest ci kà postacià choroby niedokrwiennej serca obejmujàcà niestabilnà d awic piersiowà oraz zawa serca. Diagnostyka OZW jest oparta o ocen objawów klinicznych, badanie elektrokardiograficzne oraz oznaczanie markerów sercowych we krwi. Markery sercowe odzwierciedlajà poszczególne etapy patogenezy OZW oraz zaburzenia ogólnoustrojowe wp ywajàce na jego powstanie i przebieg. Kryterium diagnostycznym zawa u serca jest wzrost st enia troponiny sercowej lub CK-MB powy ej 99 percentyla rozk adu st eƒ w populacji referencyjnej. U chorych bez zawa u serca zalecana jest stratyfikacja ryzyka niekorzystnego przebiegu OZW (zawa serca, zgon) oparta o kryteria kliniczne, elektrokardiograficzne i biochemiczne. Do markerów sercowych stosowanych w tej stratyfikacji nale à troponiny sercowe, CK-MB mass, bia ko C-reaktywne, cià owe bia ko osocza A, wskaêniki trombogenezy i fibrynolizy, peptydy natriuretyczne, albumina modyfikowana niedotlenieniem oraz wskaêniki niewydolnoêci nerek i gospodarki w glowodanowej. Zgodnie z wielomarkerowà strategià stratyfikacji ryzyka w OZW mo na wykorzystywaç niezale nà wartoêç prognostycznà kilku jednoczeênie oznaczanych markerów sercowych. Summary Acute coronary syndrome (ACS) is a severe form of ischemic heart disease including unstable angina pectoris and myocardial infarction. Diagnostics of ACS is based on assessment of clinical signs and symptoms, electrocardiography and measurements of cardiac markers in blood. Cardiac markers reflect particular phases 10 1(15)

11 of ACS pathogenesis and systemic disturbances affecting its development and course. Diagnostic criterion for myocardial infarction is an increase in cardiac troponin or CK-MB concentration above 99 th percentile of results distribution in reference population. In patients without myocardial infarction the stratification of risk for adverse ACS course (myocardial infarction, death) based on clinical, electrocardiographic and biochemical criteria is recommended. The cardiac markers used in this risk stratification include cardiac troponins, CK-MB mass, C-reactive protein, pregnancy-associated plasma protein A, markers of thrombogenesis and fibrinolysis, natriuretic peptides, ischemia modified albumin, indices of renal failure and carbohydrates metabolism. According to the multimarker stratification strategy independent prognostic value of several simultaneously measured cardiac markers can be used. Słowa kluczowe: zawa serca, niestabilna d awica piersiowa, markery sercowe, troponiny sercowe, CK-MB mass, bia ko C-reaktywne, cià owe bia ko osocza A, peptydy natriuretyczne, albumina modyfikowana niedotlenieniem, strategia wielomarkerowa Key words: myocardial infarction, unstable angina pectoris, cardiac markers, cardiac troponins, CK-MB mass, C-reactive protein, pregnancy-associated plasma protein A, natriuretic peptides, ischemia modified albumin, multimarker strategy Choroby uk adu sercowo-naczyniowego, z chorobà niedokrwiennà serca (ch.n.s.) na czele sà dominujàcà przyczynà zgonów w Polsce. Ch.n.s. rozwija si w nast pstwie mia d ycy naczyƒ wieƒcowych, która doprowadza do zmniejszenia przep ywu krwi przez nie i zak ócenia równowagi pomi dzy zaopatrzeniem mi Ênia sercowego w tlen i sk adniki od ywcze, a jego potrzebami metabolicznymi. W zale noêci od stopnia i obszaru niedokrwienia mi Ênia sercowego ch.n.s. mo e przybieraç postaç stabilnej d awicy piersiowej, ostrego zespo u wieƒcowego lub Êmierci sercowej. Podstawowym objawem ch.n.s. jest ból w klatce piersiowej, mogàcy promieniowaç do koƒczyn górnych, uchwy i pleców, nazywany bólem wieƒcowym, d awicowym lub stenokardialnym. W przypadku stabilnej d awicy piersiowej ból pojawia si w stanach zwi kszonego zapotrzebowania mi Ênia sercowego na tlen i substraty energetyczne, jak wysi ek fizyczny, napi cie emocjonalne i in. Ból mo e ustàpiç samoistnie po odpoczynku lub po zastosowaniu leku z grupy nitratów (np. nitrogliceryny). Ostry zespó wieƒcowy (OZW) jest ci kà klinicznie postacià choroby niedokrwiennej serca, w której ból wieƒcowy mo e wystàpiç w spoczynku, utrzymuje si ponad 20 minut i nie zmniejsza si po nitratach. Niedokrwienie mi Ênia sercowego w OZW powoduje ró nego stopnia uszkodzenie kardiomiocytów, do ich martwicy w àcznie. Odpowiada temu spektrum zespo ów klinicznych obejmujàce niestabilnà d awic piersiowà oraz zawa serca podwsierdziowy i pe noêcienny. Zespo y te majà podobne objawy kliniczne, a ró nià si pod wzgl dem zmian elektrokardiograficznych, biochemicznych i morfologicznych. Ich rozpoznawanie i ró nicowanie w toku pilnej diagnostyki w izbie przyj ç mo e nastr czaç trudnoêci. Diagnostyka OZW jest oparta o ocen objawów klinicznych, badanie elektrokardiograficzne (EKG) oraz badania biochemiczne oznaczanie st enia we krwi tzw. markerów sercowych. Jej celem jest rozpoznawanie OZW, ró nicowanie jego klinicznych postaci, ocen ryzyka niekorzystnego przebiegu oraz krótkoi d ugoterminowe rokowanie. Na podstawie badania EKG OZW dzieli si na postaç bez uniesienia odcinka ST i z uniesieniem odcinka ST. Uniesienie odcinka ST w EKG odpowiadajàce tzw. pràdowi uszkodzenia Êwiadczy o g bokim niedotlenieniu myocardium. O ile OZW z uniesieniem odcinka ST zawsze odpowiada zawa owi serca, to bez uniesienia odcinka ST mo e przebiegaç zarówno niestabilna d awica piersiowa, jak i zawa serca. Druga charakterystyczna dla zawa u nieprawid owoêç EKG, za amek Q mo e towarzyszyç uniesieniu odcinka ST, jak i wyst powaç bez tego uniesienia. Wszystko to ogranicza mo liwoêci EKG w ró nicowaniu postaci OZW i szczególnie w przypadku OZW bez uniesienia odcinka ST, stwarza koniecznoêç stosowania markerów biochemicznych w diagnostyce i doborze leczenia. Przyjmuje si, e najcz stszym, aczkolwiek nie jedynym patomechanizmem OZW, jest przerwanie ciàg oêci pokrywy w óknistej niestabilnej blaszki mia d ycowej oraz lokalna aktywacja trombogenezy z wytworzeniem zakrzepu zw ajàcego lub zamykajàcego Êwiat o naczynia wieƒcowego i b dàcego êród em zatorów zamykajàcych obwodowe drobne odga zienia naczyƒ. PrzejÊcie stabilnej blaszki mia d ycowej w postaç niestabilnà i uszkodzenie jej pokrywy w óknistej jest powodowane przez proces zapalny. Markery sercowe w szerokim rozumieniu odzwierciedlajà poszczególne etapy patogenezy ostrego zespo u wieƒcowego oraz zaburzenia ogólnoustrojowe wp ywajàce na jego powstanie i przebieg. Umo liwiajà one biochemicznà ocen dynamiki procesów doprowadzajàcych do OZW oraz rozmiarów jego ostatecznej konsekwencji, czyli uszkodzenia i martwicy kardiomiocytów. Stanowià one licznà i niejednorodnà 11

12 grup substancji (Tabela). Nale y jednak podkreêliç, e w praktyce jako markery sercowe sà u ywane wskaêniki martwicy kardiomiocytów, peptydy natriuretyczne, bia ko C-reaktywne (CRP) i od niedawna, albumina modyfikowana niedotlenieniem (IMA). Zawa serca jest obecnie rozpoznawany w oparciu o biochemiczne wskaêniki martwicy kardiomiocytów. Zgodnie z wytycznymi European Society of Cardiology i American College of Cardiology z 2000 roku, wzrost st enia troponiny sercowej (ctn) lub CK-MB powy ej 99 percentyla rozk adu st eƒ w populacji referencyjnej jest kryterium diagnostycznym zawa u serca (1). Nale y podkreêliç, e oznaczenia st enia ctn na poziomie 99 percentyla rozk adu w populacji referencyjnej majà byç dokonywane z nieprecyzyjnoêcià poni ej 10%. JeÊli nie jest to mo liwe, zaleca si przyjmowanie jako wartoêci decyzyjnej progu czu oêci funkcjonalnej metody przy wspó czynniku zmiennoêci 10%. Rozpoznanie zawa u serca oparte o markery sercowe oraz objawy kliniczne, elektrokardiograficzne i stwierdzane w badaniach obrazowych (g ównie echokardiograficznym) stanowi podstaw dla zastosowania leczenia udra niajàcego zamkni te naczynie wieƒcowe. Rozpoznawanie zawa u serca mo na traktowaç jako przyk ad modelowego wykorzystania markerów biochemicznych, kiedy stanowià one podstaw decyzji terapeutycznej, co znajduje odzwierciedlenie w wytycznych towarzystw kardiologicznych (2). Nale y jednak podkreêliç, e przy jednoznacznych klinicznych i elektrokardiograficznych objawach zawa u serca z uniesieniem odcinka ST, leczenie powinno byç wdra ane bez oczekiwania na wynik oznaczenia np. troponiny, które jest wtedy wykonywane dla potwierdzenia rozpoznania, oceny rozleg oêci zawa u oraz stanowi wartoêç wyjêciowà do póêniejszego monitorowania przebiegu i leczenia. Chorzy z bólem stenokardialnym charakterystycznym dla OZW, u których nie wyst puje uniesienie odcinka ST, stanowià niejednorodnà grup o ró nym przebiegu klinicznym, sposobie leczenia i rokowaniu. Zgodnie z wytycznymi klinicznymi, chorzy o wysokim ryzyku niekorzystnego przebiegu OZW (zawa serca, zgon) wymagajà intensywnego leczenia przeciwp ytkowego, przeciwzakrzepowego i/lub plastyki naczyƒ wieƒcowych (3). W Êwietle tych rekomendacji szczególnego znaczenia nabiera stratyfikacja ryzyka w przebiegu OZW, oparta o kryteria kliniczne, elektrokardiograficzne (np. obni enie odcinka ST) oraz biochemiczne markery sercowe. NajwczeÊniej w stratyfikacji ryzyka zastosowano wskaêniki martwicy myocardium, sercowe troponiny. Stwierdzono np. e u chorych z bólem w klatce piersiowej i niediagnostycznym dla zawału serca EKG wyjêciowe st enie ctni 0,07 µg/l i 0,1 µg/l było zwiàzane z progresywnym wzrostem ryzyka Êmierci sercowej i ponownego zawału serca w 6-miesi cznej obserwacji (4). PrzydatnoÊç ctni jako czynnika prognostycznego wykazano u chorych z niestabilnà dławicà piersiowà o poêrednim ryzyku wg klasyfikacji zalecanej przez AHCPR (Agency for Health Care Policy and Research) w USA. W tej grupie chorych zawał serca lub Êmierç sercowa wystàpiła u 7,3% chorych ze st eniem ctni 0,004 0,02 µg/l i 42,2% ze st eniem ctn 0,02 µg/l (5). Z kolei Kontos i wsp. na podstawie obserwacji przebiegu choroby u 4123 pacjentów z OZW bez uniesienia odcinka ST stwierdzili, e zwi kszone t enie ctni jest zwiàzane z ryzykiem incydentów sercowych w 30-dniowej i zgonu sercowego w 6-miesi cznej obserwacji (6). Podobne wyniki uzyskiwano w pracach z wykorzystaniem oznaczeƒ ctnt. U pacjentów z objawami OZW i st eniami ctnt poni ej 0,03 µg/l incydenty sercowo-naczyniowe wyst powały najrzadziej, natomiast przy wi kszych st eniach ctnt ryzyko zgonu wzrastało stopniowo, przy stale 10-krotnie wy szym ryzyku wystàpienia zawału serca (7). W innym badaniu cz stoêç zawału serca i zgonu u chorych z objawami OZW wynosi a od 1,3% przy prawidłowym st eniu TnT (<0,03 µg/l) i zwi kszała si ze wzrostem st enia ctnt (8). Choç w tym badaniu OZW wyst pował u 6,8% chorych z prawidłowym st eniem ctnt, a u 11,7% chorych z OZW nie wykryto podwy szonej ctnt, obserwacje takie przemawiajà za wykorzystaniem st eƒ sercowych troponin poni ej wartoêci odci cia dla zawału serca w stratyfikacji ryzyka w przebiegu OZW. To wykorzystanie oznaczeƒ sercowych troponin napotyka jednak na ograniczenia analityczne wymagana czułoêç funkcjonalna (współczynnik zmiennoêci nieprecyzji do 10%) niektórych metod oznaczania ctn jest zbli ona do wartoêci odci cia dla zawału serca. Rozwój zapalnej teorii mia d ycy, jak równie wiedzy o roli zapalenia w patogenezie OZW spowodowa y, e zacz to poszukiwaç biochemicznych markerów stanu zapalnego o niewielkim nasileniu (low grade inflammation). Takim markerem, który znajduje coraz szersze zastosowanie jest bia ko C-reaktywne (CRP). Chocia wykazano takie prozapalne i aterogenne dzia ania CRP, jak wiàzanie oksydowanych LDL w blaszce mia d ycowej, aktywacja dope niacza czy indukcja ekspresji czàstek adhezyjnych, jest ono uwa ane za nieswoisty marker stanu zapalnego i nie ma danych wskazujàcych na jego bezpoêredni udzia w uszkadzaniu blaszki mia d ycowej (9). CRP okaza o si czynnikiem prognostycznym w chorobach uk adu sercowo-naczyniowego. St enia CRP oznaczane metodami o wysokiej czu oêci analitycznej (hscrp) wykazywa y zwiàzek z ryzykiem incydentów wieƒcowych u osób bez objawów choroby niedokrwiennej serca oraz z jej stabilnym przebiegiem. 12 1(15)

13 Wi ksze st enia CRP, ju typowe dla reakcji ostrej fazy, sà zwiàzane z ryzykiem niekorzystnego przebiegu OZW (10). Chocia nie znajduje to odzwierciedlenia w rekomendacjach klinicznych, oznaczanie CRP mo e byç stosowane w stratyfikacji krótko- i d ugoterminowego ryzyka wystàpienia zawa u serca, zgonu i ponownych incydentów sercowo-naczyniowych u chorych z OZW (11). Zwi kszone ryzyko jest zwiàzane ze st eniami powy ej 10 mg/l (12). Bodi i wsp. wykazali, e u chorych z OZW bez uniesienia ST podwy szone st enie CRP w trzeciej dobie hospitalizacji ma zwiàzek z klinicznymi, biochemicznymi i angiograficznymi cechami uszkodzenia myocardium. Obserwacja ta mo e wyjaêniaç znaczenie CRP w rokowaniu d ugoterminowym (13). Markerem majàcym odzwierciedlaç destrukcj blaszek mia d ycowych obj tych procesem zapalnym jest cià owe bia ko osocza A (pregnancy-associated plasma protein-a, PAPP-A). Jest to wielkoczàsteczkowa wià àca cynk metaloproteinaza wytwarzana przez komórki syncytiotrofoblastu. Jej oznaczanie u kobiet ci arnych jest testem przesiewowym w kierunku trisomii 21 chromosomu u p odu. PAPP-A obecne w blaszkach mia d ycowych jest wytwarzane przez fibroblasty, komórki mi Êni g adkich i pobudzone makrofagi. AktywnoÊç proteolityczna PAPP-A jest skierowana g ównie przeciwko bia kom wià àcym insulinopodobny czynnik wzrostowy 1 (IGF-1), u atwiajàc przez to jego dzia anie, które ma charakter zarówno proaterogenny, jak i ochronny (14, 15). Przypuszcza si równie, e wydzielane przez makrofagi PAPP-A mo e uczestniczyç w degradacji substancji mi dzykomórkowej blaszki mia d ycowej, powodujàc os abienie jej pokrywy w óknistej. Stwierdzono zwi kszonà ekspresj PAPP-A w p kni tych i uszkodzonych blaszkach mia d ycowych pacjentów, u których nastàpi a Êmierç sercowa (16). Wykazano równie, e bia ko to wyst puje w zwi kszonym st eniu we krwi chorych z OZW oraz jest niezale nym czynnikiem ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych u tych chorych (17). Markery trombogenezy i fibrynolizy, odzwierciedlajàc nast pny etap patogenezy OZW, majà podobne znaczenie prognostyczne jak CRP. Derhaschnig i wsp. wykazali, e rozpuszczalny w óknik (sf) jest testem pozwalajàcym na wykrywanie OZW z czu oêcià diagnostycznà 92%, znacznie wy szà ni dla dimeru D i fragmentu protrombiny 1+2 (F1+2) (18). Podwy szone st enie fibrynopeptydu A, F1+2 i dimeru D by o zwiàzane ze zwi kszonym ryzykiem zawa u serca i zgonu w przebiegu OZW (19, 20). WÊród markerów trombogenezy zwraca ostatnio uwag rozpuszczalny ligand CD40, marker aktywacji p ytek i potencjalnie bezpoêredni czynnik destabilizujàcy blaszk mia d ycowà (21). W ostatnich latach wiele uwagi poêwi ca si wykorzystaniu w diagnostyce OZW peptydów natiuretycznych jako markerów tzw. stresu hemodynamicznego, czyli przecià enia niedotlenionego myocardium. Podstawowym zastosowaniem diagnostycznym oznaczeƒ peptydu natriuretycznego typu B (BNP) i N-koƒcowego fragmentu jego prekursora (NT-proBNP) jest diagnostyka niewydolnoêci serca. Wykazano, e st enie BNP/ NT-proBNP zwi ksza si w przebiegu ostrych zespo ów wieƒcowych. Sà one wydzielane przez nieuszkodzone kardiomiocyty w reakcji na zwi kszenie napi cia Êcian przedsionków i komór serca, odzwierciedlajàc zakres i g bokoêç niedotlenienia myocardium i towarzyszàcego mu upoêledzenia kurczliwoêci. Podwy szone st enie peptydów natriuretycznych jest stwierdzane we wszystkich postaciach OZW i niezale nie zwiàzane z ryzykiem niewydolnoêci serca i zgonu (22). W badaniu TACTICS- TIMI-18 (Treat Angina with Aggrastat and Determine Cost of Therapy with an Invasive or Conservative Strategy- Thrombolysis In Myocardial Infarction-18) u chorych z OZW bez uniesienia odcinka ST wykazano zwiàzek podwy szonego st enia BNP z zaawansowaniem zmian koronarograicznych oraz obszarem i g bokoêcià niedotlenienia mi Ênia sercowego, co t umaczy prognostyczne znaczenie wzrostu st enia BNP (23). Podobne obserwacje dotyczà chorych na zawa serca z uniesieniem odcinka ST. W badaniu ENTIRE-TIMI-23 (Enoxaparin Tenecteplase-Tissue-Type Plasminogen Activator With or Without Glycoprotein IIb/IIIa Inhibitor as Reperfusion Strategy in ST-Segment Elevation Myocardial Infarction -Thrombolysis In Myocardial Infarction -23) wykazano, e w tej grupie chorych wyjêciowe st enie BNP >80 ng/l jest zwiàzane z upoêledzonà reperfuzjà po leczeniu fibrynolitycznym oraz wi kszà umieralnoêcià w obserwacji krótkoterminowej (24). Podobne wnioski przedstawiajà Grabowski i wsp., stwierdzajàc, e wyjêciowe st enie BNP u chorych na zawa serca z uniesieniem ST jest silnym predyktorem umieralnoêci krótkoterminowej i powodzenia przezskórnej interwencji wieƒcowej (PCI) (25). Nikolaou i wsp. wskazujà z kolei na mo liwoêç wykorzystania BNP jako wczesnego markera niedotlenienia myocardium. Wzrost jego st enia ciàgu pierwszych 6 godzin obserwacji chorych z bólem w klatce piersiowej bez cech zawa u serca, pozwala na wyodr bnienie wêród nich chorych z bólem stenokardialnym, potwierdzonym w dalszej diagnostyce (26). Yamamoto i wsp. zwracajà uwag, e BNP jest markerem zintegrowanym, odzwierciedlajàcym niedotlenienie myocardium, stopieƒ zaburzeƒ jego kurczliwoêci oraz upoêledzenie czynnoêci nerek, co ma wp yw na jego znacznie prognostyczne (27). NT-proBNP, wydzielany przez kardiomiocyty w iloêciach ekwimolarnych 13

14 z BNP równie jest parametrem aktywacji uk adu peptydów natriuretycznych. Wg Galvaniego i wsp. BNP i NT-proBNP majà podobnà wartoêç prognostycznà w rokowaniu krótko- i d ugoterminowym, przy oznaczaniu przy przyj ciu lub póêniej, w trakcie hospitalizacji oraz u chorych z OZW z uniesieniem ST oraz bez uniesienia ST (28). Istotnym czynnikiem wp ywajàcym na rokowanie w chorobach sercowo-naczyniowych, w tym w OZW, jest wydolnoêç nerek. Najdobitniej Êwiadczy o tym znany fakt zwi kszonego ryzyka sercowo-naczyniowego u chorych ze schy kowà niewydolnoêcià nerek. Ostatnio zwraca si uwag, e równie niewielkie upoêledzenie czynnoêci nerek, stan o du ej cz stoêci wyst powania, zwi ksza ryzyko chorób serca i naczyƒ (29). W badaniach TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction) 11A i B, TIMI 12, OPUS-TIMI 16 i TACTICS-TIMI 18 u chorych z OZW bez uniesienia ST wykazano zwiàzek mi dzy zmniejszonym przesàczaniem k buszkowym a umieralnoêcià w 30-dniowej i 6-miesi cznej obserwacji. Spadek przesàczania k buszkowego by równie czynnikiem ryzyka udaru, ponownego niedotlenienia serca i powik aƒ krwotocznych w ciàgu 30 dni (30). Przydatna dla stratyfikacji ryzyka w OZW okaza a si cystatyna C, niedawno wprowadzony do u ytku marker przesàczania k buszkowego. Jernberg i wsp. stwierdzili u chorych z OZW bez uniesienia ST i z podwy szonym st eniem cystatyny C wi ksze ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych w okresie 6-miesi cznej obserwacji, natomiast nie wykazali zwiàzku wzrostu jej st enia z ryzykiem zawa u serca (31). Warto te podkreêliç, e niewydolnoêç nerek, sama wp ywajàc na st enie peptydów natriuretycznych typu B czy sercowych troponin, stwarza inne warunki interpretacji i wykorzystania wyników tych oznaczeƒ w stratyfikacji ryzyka OZW. Cukrzyca i inne zaburzenia tolerancji w glowodanów sà uznanymi czynnikami ryzyka chorób uk adu sercowo-naczyniowego. W badaniu Atherosclerosis Risk in Communities wykazano zwiàzek HbA1c ze znanymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego oraz niezale ny udzia przewlekle utrzymujàcej si hiperglikemii w post pie mia d ycy u chorych na cukrzyc (32). Hiperglikemia ma równie niekorzystny wp yw na przebieg OZW. W badaniu DIGAMI (Diabetes and Insulin-Glucose infusion in Acute Myocardial Iinfarction) stwierdzono, e wdro enie insulinoterapii w ostrej fazie zawa u serca u chorych na cukrzyc typu 2 i nast pnie kontynuacja jej po leczeniu szpitalnym wywiera korzystny wp yw na rokowanie (33). W badaniu DIGAMI 2 obejmujàcym 1253 chorych porównano wp yw trzech sposobów leczenia hipoglikemizujàcego na rokowanie w zawale serca wik ajàcym cukrzyc typu 2 stwierdzono, e wdro ona w ostrej fazie choroby i kontynuowana potem insulinoterapia nie ma przewagi nad innymi metodami leczenia cukrzycy, o ile przy stosowaniu tych metod uzyskiwano porównywalne wartoêci glikemii (34). Uzyskane w tym badaniu dane epidemiologiczne potwierdzajà, e glikemia jest silnym niezale nym predyktorem d ugookresowej umieralnoêci u tych chorych. Wskazuje to na koniecznoêç wykrywania zaburzeƒ gospodarki w glowodanowej u chorych z OZW, tym bardziej, e cukrzyca typu 2 w znacznej cz Êci przypadków pozostaje nierozpoznana. Poniewa epizodyczny wzrost glikemii mo e wyst powaç u chorych z OZW wolnych od cukrzycy, oznaczenie HbA 1c jako retrospektywnego wskaênika glikemi u atwia rozpoznanie choroby i wdro enie leczenia hipoglikemizujàcego w tych przypadkach. Niedotlenienie wp ywa na w asnoêci bia ek tkanek i krwi, dzi ki czemu list dost pnych obecnie markerów sercowych uzupe nia albumina zmieniona w warunkach niedotlenienia (ischemia modified albumin, IMA). Jednà z cech IMA jest zmniejszenie zdolnoêci wiàzania metali przejêciowych, co wykorzystano w teêcie opartym o wiàzanie jonów kobaltu (Albumin Cobalt Binding, ACB). IMA jest uwa ana za czu y, ale nieswoisty marker niedotlenienia tkanek. Badania u chorych z OZW wykaza y jej przydatnoêç jako wczesnego wskaênika niedotlenienia myocardium, szczególnie przy niediagnostycznym EKG i ujemnych wynikach oznaczeƒ sercowych troponin (35, 36). Markery sercowe, odzwierciedlajàce ró ne etapy patogenezy OZW oraz konsekwencje niedotlenienia myocardium, jak martwica kardiomiocytów czy stres hemodynamiczny, powinny wnosiç niezale nà informacj w stratyfikacji ryzyka niekorzystnego przebiegu OZW. Bodi i wsp., oceniajàc wartoêç prognostycznà ctni, CRP, fibrynogenu i homocysteiny u 515 chorych z OZW bez uniesienia ST, stwierdzili, e jedynie wzrost st enia ctni i CRP by y niezale nie i addytywnie zwiàzane z wi kszym ryzykiem zawa u serca i zgonu (37). Podobne wnioski przedstawili Ottani i wsp. na podstawie wielooêrodkowego badania obejmujàcego 1773 chorych z OZW (38). W badaniu 631 chorych z OZW bez uniesienia ST, u których wykonywano oznaczenia ctni, CK-MB i BNP, stwierdzono, e ten ostatni jest niezale nym predyktorem wystàpienia zawa u serca, równie przy niediagnostycznych st eniach wskaêników martwicy myocardium (39). Znaczenie prognostyczne wskaêników zapalnych i dimeru D u chorych z objawami OZW i prawid owym st eniem ctni oceniano w badaniu PRE- DICT (Prediction of Recurrent Events by D-Dimer and Inflammatory Markers in Patients with Normal Cardiac Troponin I Study). Stwierdzono w nim, e zwi kszone 14 1(15)

15 st enie wskaêników zapalnych (selektyna P, hscrp, IL-6) i dimeru D jest u chorych z prawid owym st eniem ctni zwiàzane z wi kszà cz stoêcià zawa u serca i zgonu (40). Podobnie Sinikovic i wsp. stwierdzili u chorych z OZW bez uniesienia ST, u których jednoczeênie oznaczano ctnt i PAI-1, e zwi kszone st enie PAI-1 jest niezale nym czynnikiem ryzyka zgonu lub zawa u w 30-dniowej obserwacji. Jednoczesne zwi kszenie st enia ctnt i PAI-1 wiàza o si z wi kszym wzgl dnym ryzykiem (41). W badaniu PRISM (Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Management) stwierdzono, e podwy szone st enie NT-proBNP u chorych z OZW bez uniesienia ST, by o niezale nym czynnikiem ryzyka zgonu i zawa u serca w ciàgu 30 dni obserwacji. WÊród pacjentów z ujemnym wynikiem oznaczenia ctnt, podwy szone st enie NT-proBNP identyfikowa o grup o ryzyku zbli onym do chorych z podwy szonà ctnt (42). Szczególnie istotnym wnioskiem z tych i podobnych obserwacji jest fakt, e podwy szone st enie CRP i peptydów natriuretycznych identyfikuje chorych z OZW o wysokim ryzyku zawa u serca lub zgonu nawet przy prawid owych st eniach sercowych troponin. W przed u onym do Êrednio 37 miesi cy okresie obserwacji chorych z OZW, uczestniczàcych w badaniu FRISC (Fragmin During Instability in Coronary Artery Disease), stwierdzono, e podwy szone st enie ctnt i CRP sà silnie zwiàzane z d ugoterminowym ryzykiem zgonu z powodu chorób sercowo-naczyniowych. Markery te okaza y si niezale nymi czynnikami ryzyka i efekty wzrostu ich st enia sumowa y si ze sobà i z innymi klinicznymi wskaênikami ryzyka (43). Oceny ctnt i CRP w d ugoterminowym rokowaniu oraz przewidywaniu skutecznoêci leczenia inhibitorem p ytkowego receptora glikoproteiny IIb/IIIa dokonano w badaniu CAPTURE (Chimeric 7E3 AntiPlatelet Therapy in Unstable Refractory angina) u 1234 chorych z OZW poddanych przezskórnej interwencji wieƒcowej (PCI). Oba markery sercowe okaza y si niezale nymi czynnikami ryzyka zawa u serca i zgonu w 4-letniej obserwacji. Ponadto stwierdzono, e u chorych z podwy szonym st eniem CRP nie uzyskano trwa ego korzystnego efektu leczenia inhibitorem receptora glikoproteiny IIb/IIIa, wystàpi on natomiast u chorych z podwy szonym st eniem ctnt (44). Takie obserwacje sta y si podstawà koncepcji wielomarkerowej strategii stratyfikacji ryzyka w OZW, wykorzystujàcej niezale nà wartoêç prognostycznà jednoczeênie oznaczanych markerów sercowych (45). Sabatine i wsp. dokonali u ponad 2000 chorych z OZW bez uniesienia ST, uczestniczàcych w badaniach TACTICS-TIMI18 i OPUS-TIMI 16, analizy ryzyka zgonu, zawa u serca i niewydolnoêci serca w okresie 30-dniowej i 6-miesi cznej obserwacji, na podstawie oznaczeƒ st enia ctni, CRP i BNP. W badaniu TACTICS-TIMI 18 u pacjentów ze zwi kszonym st eniem jednego, dwóch lub trzech markerów, ryzyko zgonu, zawa u serca lub niewydolnoêci serca w ciàgu 6 miesi cy by o odpowiednio 2,1-, 3,1- i 3,7-krotnie zwi kszone. W badaniu OPUS- TIMI 16 ryzyko zgonu, zawa u serca i niewydolnoêci serca podwaja o si przy podwy szonym st eniu kolejnego markera (46). Wielomarkerowa stratyfikacja ryzyka znajduje te swoje uzasadnienie w wynikach badania GUSTO IV (Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries). W badaniu tym NT-proBNP, ctnt i CRP by y oznaczane Êrednio po 9,5 godz. od wystàpienia objawów OZW u 6809 chorych. Ze wzrostem st enia NT-proBNP zwi ksza a si cz stoêç zgonów w ciàgu roku od 1,6% w najni szym do 19,2% w najwy szym kwartylu st eƒ. Dla NT-proBNP stwierdzono najsilniejszy zwiàzek z umieralnoêcià ze wszystkich ocenianych markerów. St enie ctnt, klirens kreatyniny i obni enie odcinka ST w EKG by y zwiàzane z ryzykiem wystàpienia ponownego zawa u serca w przysz oêci. Po àczenie NT-proBNP i klirensu kreatyniny by o najlepszym predyktorem zgonu w ciàgu roku z ryzykiem 25,7% przy obu parametrach w najwy szym kwartylu i 0,3% przy obu w najni szym kwartylu. St enia ctnt i CRP by y niezale nie zwiàzane z umieralnoêcià w ciàgu 30 dni. Ka de wykrywalne st enie ctnt, ale nie CRP, by o zwiàzane z ryzykiem zawa u serca. W odniesieniu do umieralnoêci kombinacja obydwóch markerów zapewnia lepszà stratyfikacj ryzyka, ni ka dy osobno (47). Nale y podkreêliç, e stratyfikacja ryzyka w ostrych zespo ach wieƒcowych, przebiegajàcych bez uniesienia odcinka ST, nie jest celem samym w sobie. OkreÊlenie krótko- i d ugoterminowego rokowania powinno byç podstawà doboru leczenia doraênego i dalszego post powania z chorym. U pacjentów z du ym ryzykiem niekorzystnego przebiegu OZW wskazane i korzystne jest intensywne leczenie za pomocà plastyki naczyƒ wieƒcowych, antagonistów p ytkowego receptora glikoproteiny IIb/IIIa lub heparyny niskoczàsteczkowej. Pacjenci o niskim ryzyku mogà byç natomiast leczeni zachowawczo, bez istotnego wp ywu na ryzyko zgonu czy wystàpienia zawa u serca. Wobec rosnàcej liczby schematów leczenia OZW bez uniesienia ST, stratyfikacja ryzyka zyskuje na znaczeniu, umo liwiajàc okreêlenie wskazaƒ do leczenia u tych chorych, którzy osiàgnà z niego korzyêci (48, 49, 50). Podstawà koncepcji wielomarkerowej stratyfikacji ryzyka jest wczesne wykonywanie badaƒ biochemicznych, których wyniki odzwierciedlajà ogólnoustrojowe i lokalne procesy wp ywajàce na przebieg OZW (Tab., Rys.1). Warto podkreêliç, e niekorzystny przebieg OZW, 15

16 Tabela. Markery sercowe Wskaêniki martwicy kardiomiocytów Wskaêniki stanu zapalnego Wskaênik destrukcji blaszki mia d ycowej Wskaêniki aktywacji p ytek krwi Wskaêniki trombogenezy i fibrynolizy Wskaêniki przecià enia i niewydolnoêci serca sercowe troponiny (ctni, ctnt), CK-MB mass, mioglobina hscrp, interleukina 6 (IL-6) cià owe bia ko osocza A (PAPP-A) rozpuszczalny ligand CD40, selektyna P fragment protrombiny 1+2 (F 1+2 ), rozpuszczalny w óknik (sf), fibrynopeptyd A (FPA), dimer D peptydy natriuretyczne typu B (BNP, NT-proBNP) Wskaêniki wyrównania gospodarki w glowodanowej glikemia, hemoglobina glikowana (HbA 1c ) Wskaêniki wydolnoêci nerek Wskaênik niedotlenienia tkanek klirens kreatyniny, cystatyna C albumina modyfikowana niedotlenieniem (IMA) Rysunek 1. Markery sercowe odzwierciedlajàce ogólnoustrojowe i lokalne procesy wiodàce do ostrego zespo u wieƒcowego i wp ywajàce na jego przebieg myocardium sf, FPA, dimerd, F 1+2 z wi kszym ryzykiem zawa u serca, niewydolnoêci serca lub zgonu jest nast pstwem doprowadzenia przez te procesy do niedokrwiennego uszkodzenia kardiomiocytów bez ich martwicy. Stàd wielokrotnie wykazywana przydatnoêç w stratyfikacji ryzyka sercowych troponin i peptydów natriuretycznych, które ostatnio sà postrzegane równie jako markery wczesnego nast pstwa niedotlenienia myocardium stresu hemodynamicznego. Badania okreêlane mianem markerów sercowych sà obecnie dost pne w laboratoriach i mogà wraz z wielomarkerowà koncepcjà stratyfikacji ryzyka byç bez trudu w àczone do algorytmu biochemicznej diagnostyki chorych z objawami OZW (Rysunek 2). Wielomarkerowa strategia stratyfikacji ryzyka w OZW znajduje ostatnio wsparcie metodyczne w proteomice. Di Serio i wsp., prezentujà wst pne wyniki wykorzystania mikromacierzy (biochip array technology) do jednoczesnego oznaczania ctni, CK-MB, mioglobiny, anhydrazy w glanowej III i bia ka wià àcego wolne kwasy t uszczowe (FABP), w celu wczesnego rozpoznania zawa u serca u chorych z bólem w klatce piersiowej bez uniesienia odcinka ST w EKG. Metodyka ta, umo liwiajàc jednoczesne oznaczanie wielu ró norodnych markerów sercowych, jest interesujàcym podejêciem do biochemicznej diagnostyki OZW (51). 16 1(15)

17 Rysunek 2. Algorytm biochemicznej diagnostyki ostrego zespo u wieƒcowego ( ) ctni/ctnt (+) ctni/ctnt PiÊmiennictwo 1. Myocardial Infarction Redefined-A Consensus Document of The Joint European Society of Cardiology/American College of Cardiology Committee for the Redefinition of Myocardial Infarction. Clinical Chemistry 2001;47: ACC/AHA Guidelines for the Management of Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction A Report of the American College of Cardiology/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee to Revise the 1999 Guidelines for the Management of Patients With Acute Myocardial Infarction). American College of Cardiology Foundation and American Heart Association, Inc ACC/AHA 2002 Guideline Update for the Management of Patients With Unstable Angina and Non-ST-Segment Elevation Myocardial Infarction. A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on the Management of Patients With Unstable Angina). American College of Cardiology Foundation and American Heart Association, Inc Eggers KM, Oldgren J, Nordenskjold A, Lindahl B. Risk prediction in patients with chest pain: early assessment by the combination of troponin I results and electrocardiographic findings. Coron Artery Dis. 2005;16: Appelbaum E, Zafar MU, Glick HC, Stec S, Southern W, Sarkozi L, Wallenstein S, Chesebro JH, Farkouh ME. The incremental value of troponin-i testing in patients with intermediate risk unstable angina. Clin Cardiol. 2004;27: Kontos MC, Shah R, Fritz LM, Anderson FP, Tatum JL, Ornato JP, Jesse RL. Implication of different cardiac troponin I levels for clinical outcomes and prognosis of acute chest pain patients. J Am Coll Cardiol, 2004; 43: Solymoss BC, Bourassa MG, Cernacek P, Fortier A, Theroux P. Classification and risk stratification of patients with acute chest pain using a low discriminatory level of cardiac troponin T. Clin Cardiol. 2004;27: Zarich SW, Bradley K, Mayall ID, Bernstein LH. Minor elevations in troponin T values enhance risk assessment in emergency department patients with suspected myocardial ischemia: analysis of novel troponin T cut-off values. Clin Chim Acta. 2004;343: Pasceri V, Willerson JT, Yeh ET. Direct proinflammatory effect of C-reactive protein on human endothelial cells. Circulation 2000;102: Rifai N, Ridker PM. High-Sensitivity C-Reactive Protein: A Novel and Promising Marker of Coronary Heart Disease. Clinical Chemistry 2001;47: de Ferranti, Rifai N. C-reactive protein and cardiovascular disease: a review of risk prediction and interventions. Clinica Chimica Acta 2002;317: Pearson TA, Mensah GA, Alexander RW, Anderson JL, Cannon RO III, Criqui M, Fadl YY, Fortmann SP, Hong Y, Myers GL, Rifai N, Smith SC, Jr, Taubert K, Tracy RP, F Vinicor. Markers of Inflammation and Cardiovascular Disease Application to Clinical and Public Health Practice A Statement for Healthcare Professionals From the Centers for Disease Control and Prevention and the American Heart Association. Circulation. 2003;107: Bodi V, Nunez J, Sanchis J, Llacer A, Facila L, Chorro FJ. Why does C-reactive protein increase in non-st elevation acute coronary syndromes? Role of myocardial damage. Int J Cardiol. 2003;92: Bayes-Genis A, Conover CA, Schwartz RS. The insulin-like growth factor axis: a review of atherosclerosis and restenosis. Circ Res 2000;86: Conti E, Carrozza C, Capoluongo E, Volpe M, Crea F, Zuppi C, et al. Insulin-like growth factor-1 as a vascular protective factor. Circulation 2004;110: Bayes-Genis A, Conover CA, Overgaard MT, Bailey KR, Christiansen M, Holmes DR, Jr, et al. Pregnancy-associated plasma protein A as a marker of acute coronary syndromes. N Engl J Med 2001;345: Heeschen C, Dimmeler S, Hamm CW, Fichtlscherer S, Simoons ML, Zeiher AM; CAPTURE Study Investigators. Pregnancy-associated plasma protein-a levels in patients with acute coronary syndromes Comparison with markers of systemic inflammation, platelet activation, and myocardial necrosis. J Am Coll Cardiol. 2005;45: Derhaschnig U, Laggner AN, Roggla M, Hirschl MM, Kapiotis S, Marsik C, Jilma B. Evaluation of Coagulation Markers for Early Diagnosis of Acute Coronary Syndromes in the Emergency Room. Clinical Chemistry 2002;48:

18 19. Ottani F, Galvani M. Prognostic role of hemostatic markers in acute coronary syndromes patients. Clin Chim Acta. 2001;311: Bayes-Genis A, Mateo J, Santalo M, Oliver A, Guindo J, Badimon L, Martinez-Rubio A, Fontcuberta J, Schwartz RS, De Luna AB. D-Dimer is an early diagnostic marker of coronary ischemia in patients with chest pain. Am Heart J. 2000;140: Aukrust P, Muller F, Ueland T, Berget T, Aaser E, Brunsvig A, Solum NO, Forfang K, Froland SS, Gullestad L. Enhanced levels of soluble and membrane-bound CD40 ligand in patients with unstable angina. Possible reflection of T lymphocyte and platelet involvement in the pathogenesis of acute coronary syndromes. Circulation. 1999;100: Wiviotta SD, de Lemosb JA, Morrowa DA. Pathophysiology, prognostic significance and clinical utility of B-type natriuretic peptide in acute coronary syndromes. Clinica Chimica Acta 2004;346: Sadanandan S, Cannon CP, Chekuri K, Murphy SA, Dibattiste PM, Morrow DA, de Lemos JA, Braunwald E, Gibson CM. Association of elevated B-type natriuretic peptide levels with angiographic findings among patients with unstable angina and non-st-segment elevation myocardial infarction. J Am Coll Cardiol. 2004;44: Mega JL, Morrow DA, De Lemos JA, Sabatine MS, Murphy SA, Rifai N, Gibson CM, Antman EM, Braunwald E. B-type natriuretic peptide at presentation and prognosis in patients with ST-segment elevation myocardial infarction: an ENTIRE-TIMI-23 substudy. J Am Coll Cardiol. 2004;44: Grabowski M, Filipiak KJ, Karpinski G, Wretowski D, Rdzanek A, Huczek Z, Horszczaruk GJ, Kochman J, Rudowski R, Opolski G. Serum B-type natriuretic peptide levels on admission predict not only short-term death but also angiographic success of procedure in patients with acute ST-elevation myocardial infarction treated with primary angioplasty. Am Heart J. 2004;148: Nikolaou NI, Kyriakides ZS, Tsaglis EP, Antonatos DG, Kartsagoulis EC, Tsigas DL. Early brain natriuretic peptide increase reflects acute myocardial ischemia in patients with ongoing chest pain. Int J Cardiol. 2005;101: Yamamoto T, Naoki Sato, Masahiro Yasutake, Hiromichi Takagi, Norishige Morita, Koichi Akutsu, Masahiro Fujii, Nobuhiko Fujita, Keiji Tanaka, Teruo Takano. B-type natriuretic peptide as an integrated risk marker in non-st elevation acute coronary syndromes. Int J Cardiol Sep 23; [Epub ahead of print] 28. Galvani M, Ferrini D, Ottani F. Natriuretic peptides for risk stratification of patients with acute coronary syndromes. Eur J Heart Fail. 2004;6: Kalra V, Mahajan S, Agarwal SK, Tiwari SC. Cardiorenal disease: a clinical intersection. Int Urol Nephrol. 2005;37: Gibson CM, Dumaine RL, Gelfand EV, Murphy SA, Morrow DA, Wiviott SD, Giugliano RP, Cannon CP, Antman EM, Braunwald E; TIMI Study Group. Association of glomerular filtration rate on presentation with subsequent mortality in non-st-segment elevation acute coronary syndrome; observations in 13,307 patients in five TIMI trials. Eur Heart J. 2004;25: Jernberg T, Lindahl B, James S, Larsson A, Hansson LO, Wallentin L. Cystatin C: a novel predictor of outcome in suspected or confirmed non-stelevation acute coronary syndrome. Circulation. 2004;110: Selvin E, Coresh J, Golden SH, Boland LL, Brancati FL, Steffes MW. Glycemic Control, Atherosclerosis, and Risk Factors for Cardiovascular Disease in Individuals With Diabetes: The Atherosclerosis Risk in Communities study. Diabbetes Care 2005;28: Malmberg K. Role of insulin-glucose infusion in outcomes after acute myocardial infarction: the diabetes and insulin-glucose infusion in acute myocardial infarction (DIGAMI) study. Endocr Pract. 2004;10 Suppl 2: Malmberg K, Ryden L, Wedel H, Birkeland K, Bootsma A, Dickstein K, Efendic S, Fisher M, Hamsten A, Herlitz J, Hildebrandt P, MacLeod K, Laakso M, Torp-Pedersen C, Waldenstrom A; DIGAMI 2 Investigators. Intense metabolic control by means of insulin in patients with diabetes mellitus and acute myocardial infarction (DIGAMI 2): effects on mortality and morbidity. Eur Heart J. 2005;26: Sinha MK, Roy D, Gaze DC, Collinson PO, Kaski JC. Role of Ischemia modified albumin, a new biochemical marker of myocardial ischaemia, in the early diagnosis of acute coronary syndromes. Emerg Med J. 2004;21: Roy D, Quiles J, Aldama G, Sinha M, Avanzas P, Arroyo-Espliguero R, Gaze D, Collinson P, Carlos Kaski J. Ischemia Modified Albumin for the assessment of patients presenting to the emergency department with acute chest pain but normal or non-diagnostic 12-lead electrocardiograms and negative cardiac troponin T. Int J Cardiol. 2004;97: Bodi V, Sanchis J, Llacer A, Facila L, Nunez J, Bertomeu V, Pellicer M, Chorro FJ. Risk stratification in non-st elevation acute coronary syndromes: predictive power of troponin I, C-reactive protein, fibrinogen and homocysteine. Int J Cardiol. 2005;98: Ottani L, Ottani F, Galvani M; Italian Working Group on Atherosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology and the Associazione Nazionale Medici Cardiologi Ospedalieri (ANMCO). Clinical significance of a single measurement of troponin-i and C-reactive protein at admission in 1773 consecutive patients with acute coronary syndromes. Am Heart J. 2004;148: Bassan R, Potsch A, Maisel A, Tura B, Villacorta H, Nogueira MV, Campos A, Gamarski R, Masetto AC, Moutinho MA. B-type natriuretic peptide: a novel early blood marker of acute myocardial infarction in patients with chest pain and no ST-segment elevation. Eur Heart J. 2005;26: Menown IB, Mathew TP, Gracey HM, Nesbitt GS, Murray P, Young IS, Adgey AA. Prediction of Recurrent Events by D-Dimer and Inflammatory Markers in Patients with Normal Cardiac Troponin I (PREDICT) Study. Am Heart J. 2003;145: Sinkovic A, Pogacar V. Risk stratification in patients with unstable angina and/or non-st-elevation myocardial infarction by Troponin T and plasminogen-activator-inhibitor-1 (PAI-1). Thromb Res. 2004;114: Heeschen C, Hamm CW, Mitrovic V, Lantelme NH, White HD; Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Management (PRISM) Investigators. N-terminal pro-b-type natriuretic peptide levels for dynamic risk stratification of patients with acute coronary syndromes. Circulation. 2004;110: Lindahl B, Toss H, Siegbahm A, Venge P, Wallentin L. Markers of myocardial damage and inflammation in relation to long-term mortality in unstable coronary artery disease. N Engl J Med 2000;343: Lenderinka T, Boersmaa E, Heeschenb C, Vahaniand A, de Boere M-J, Umansf V, van den Branda MJBM, Hammc, CW, Simoonsa ML. Elevated troponin T and C-reactive protein predict impaired outcome for 4 years in patients with refractory unstable angina, and troponin T predicts benefit of treatment with abciximab in combination with PTCA. European Heart Journal 2003;24: Morrow DA, Braunwald E. Future of Biomarkers in Acute Coronary Syndromes Moving Toward a Multimarker Strategy. Circulation 2003;108: Sabatine MS, Morrow DA, de Lemos JA, Gibson M, Murphy SA, Rifai N, McCabe C, Antman EM, Cannon CP, Braunwald E. Multimarker Approach to Risk Stratification in Non-ST Elevation Acute Coronary Syndromes Simultaneous Assessment of Troponin I, C-Reactive Protein, and B- Type Natriuretic Peptide. Circulation. 2002;105: James SK, Armstrong P, Barnathan E, Califf R, Lindahl B, Siegbahn A, Simoons ML, Topol EJ, Venge P, Wallentin L; GUSTO-IV-ACS Investigators. Troponin and C-reactive protein have different relations to subsequent mortality and myocardial infarction after acute coronary syndrome: a GUSTO-IV substudy. J Am Coll Cardiol. 2003;41: Desai AS, Stone PH. Risk Stratification in Patients with Unstable Angina and Non-ST-elevation Myocardial Infarction. Curr Treat Options Cardiovasc Med. 2004;6: Mo VY, De Lemos JA. Individualizing therapy in acute coronary syndromes: using a multiple biomarker approach for diagnosis, risk stratification, and guidance of therapy. Curr Cardiol Rep. 2004;6: Brian Gibler W, Blomkalns AL, Collins SP. Evaluation of Chest Pain and Heart Failure in the Emergency Department: Impact of Multimarker Strategies and B-Type Natriuretic Peptide. Rev Cardiovasc Med. 2003;4(suppl 4):S47-S Di Serio F, Amodio G, Ruggieri E, De Sario R, Varraso L, Antonelli G, Pansini N. Proteomic approach to the diagnosis of acute coronary syndrome: preliminary results. Clin Chim Acta. 2005;357: (15)

19 Nowe testy na analizator AxSYM 3L85-20 AxSYM D-Dimer Reagent Pack 1 x 100 testów 3L85-01 AxSYM D-Dimer Calibrators 6 x 2,8 ml 3L85-10 AxSYm D-Dimer Controls 6 x 1,0 ml 3L91-20 AxSYM Anti-CCP Reagent Pack 1 x 100 testów 3L91-01 AxSYM Anti-CCP Calibrators 6 x 4,3 ml 3L91-10 AxSYM Anti-CCP Controls 2 x 7,0 ml 3L83-20 AxSYM HoloTC Reagent Pack 1 x 100 testów 3L83-01 AxSYM HoloTC Calibrators 6 x 4,3 ml 3L83-10 AxSYM HoloTC Controls 2 x 8,3 ml Nowe testy na analizator ARCHITECT 8D15-25 ARCHITECT Cortisol Reagent Kit 1 x 100 testów 8D15-35 ARCHITECT Cortisol Reagent Kit 1 x 500 testów 8D15-01 ARCHITECT Cortisol Calibrators 6 x 4,0 ml 8K25-20 ARCHITECT Intact PTH Reagent Kit 4 x 100 testów 8K25-25 ARCHITECT Intact PTH Reagent Kit 1 x 100 testów 8K25-01 ARCHITECT Intact PTH Calibrators 6 x 4,0 ml 8K25-10 ARCHITECT Intact PTH Controls 3 x 8,0 ml 6C17-25 ARCHITECT Rubella IgG Reagent Kit 1 x 100 testów 6C17-35 ARCHITECT Rubella IgG Reagent Kit 1 x 500 testów 6C17-01 ARCHITECT Rubella IgG Calibrators 6 x 4,0 ml 6C17-10 ARCHITECT Rubella IgG Controls 3 x 8,0 ml 6C18-25 ARCHITECT Rubella IgM Reagent Kit 1 x 100 testów 6C18-01 ARCHITECT Rubella IgM Calibrator 1 x 4,0 ml 6C18-10 ARCHITECT Rubella IgM Controls 4 x 4,0 ml 6C15-25 ARCHITECT CMV IgG Reagent Kit 1 x 100 testów 6C15-20 ARCHITECT CMV IgG Reagent Kit 1 x 400 testów 6C15-01 ARCHITECT CMV IgG Calibrators 6 x 4,0 ml 6C15-10 ARCHITECT CMV IgG Controls 3 x 8,0 ml 6C16-25 ARCHITECT CMV IgM Reagent Kit 1 x 100 testów 6C16-20 ARCHITECT CMV IgM Reagent Kit 1 x 400 testów 6C16-01 ARCHITECT CMV IgM Calibrator 1 x 4,0 ml 6C16-10 ARCHITECT CMV IgM Controls 2 x 4,0 ml 1L77-20 ARCHITECT Tacrolimus Reagent Kit 1 x 400 testów 1L77-25 ARCHITECT Tacrolimus Reagent Kit 1 x 100 testów 1L77-35 ARCHITECT Tacrolimus Reagent Kit 1 x 500 testów 1L77-01 ARCHITECT Tacrolimus Calibrators 1 x 9,0 ml (A) 5 x 4,5 ml (B-F) 1P05-10 Immunosuppressant MCC Controls 3 x 12,0 ml 1L76-25 ARCHITECT Sirolimus Reagent Kit 1 x 100 testów 1L76-01 ARCHITECT Sirolimus Calibrators 1 x 9,0 ml (A) 5 x 4,5 ml (B-F) 1P05-10 Immunosuppressant MCC Controls 3 x 12,0 ml

20 Austria Abbott Ges.m.b.H. Diagnostics Tel. (+43) Fax (+43) Germany Abbott GmbH & Co. KG Tel. (+49) Fax (+49) Poland Abbott Laboratories Poland Sp. z o.o. Tel. (+48) Fax (+48) Sweden Abbott Scandinavia AB Tel. (+46) Fax (+46) Belgium/Luxembourg Abbott S.A./N.V. Tel. (+32) Fax (+32) Greece Abbott Laboratories (Hellas) S.A. Tel. (+30) Fax (+30) Portugal Abbott Laboratòrios Lda. Diagnòsticos Tel. (+351) Fax (+351) Switzerland Abbott AG Diagnostics Tel. (+41) Fax (+41) Croatia Abbott Representative Office Tel. (+385) Fax (+385) Hungary Abbott Kft. Tel. (+36) Fax (+36) Romania Abbott Laboratories Representative Office Romania Tel. (+4021) Fax (+4021) Turkey Abbott Laboratuarlari Tel. (+90) Fax (+90) Czech Republic Abbott Laboratories s r.o. Tel. (+420) Fax (+420) Ireland Abbott Diagnostics Tel. (+353) Fax (+353) Russian Federation Abbott Laboratories S.A. Tel. (+7) Fax (+7) United Arab Emirates Abbott Laboratories S.A. Tel. (+971) Fax (+971) Denmark Abbott Laboratories A/S Diagnostics Tel. (+45) Fax (+45) Italy Abbott S.p.A. Abbott Diagnostici Tel. (+39) Fax (+39) Saudi Arabia Mediserv Tel. (+966) Fax (+966) United Kingdom Abbott Laboratories Ltd. Diagnostics Tel. (+44) Fax (+44) Egypt (MEN) ADD Egypt Tel. (+20) Fax (+20) Latvia Abbott Laboratories S.A. Latvian Representative Office Tel. (+371) Fax (+371) Slovak Republic Abbott Laboratories Slovakia s r.o. Tel. (+421) Fax (+421) Finland Abbott Oy/Diagnostics Tel. (+358) Fax (+358) Netherlands Abbott B.V. Tel. (+31) Fax (+31) South Africa Abbott Laboratories (Pty) Ltd. Tel. (+27) Fax (+27) France Abbott France S.A.S. Tel. (+33) Fax (+33) Norway Abbott Norge AS Tel. (+47) Fax (+47) Spain AbbottCientífica S.A. Tel. (+34) Fax (+34)