Wprowadzenie do metodologii badań nieeksperymentalnych*

Transkrypt

1 Czas. Stomatol., 2009, 62, 7, Polish Dental Society Wprowadzenie do metodologii badań nieeksperymentalnych* Introduction to the methodology of non-experimental studies Tomasz Konopka Z Katedry Periodontologii Akademii Medycznej we Wrocławiu Kierownik: prof. dr hab. M. Ziętek Summary Introduction: Evidence-based medicine (EBM) is the practice of assessing medical literature to answer clinically important questions about, for example, the relationship between two pathologies. In nonexperimental studies there exists the traditional, hierarchical model of finding the connection between factors and the disease, which consists of case reports, case-control studies, cohort and intervention studies. Basing on the quality of these studies criteria for grading recommendations have been elaborated. Aim of the study: To evaluate different nonexperimental methods and their power of evidence to the independence and significance of some determinants as risk factor, the kind of recommendations according to given study methodology, and to discuss on a particular case the most frequent mistakes made in periodontal research. Conclusion: Such evidence should provide better information for the national health system and promote evidence-based health prevention. Streszczenie Wstęp: medycyna oparta na dowodach (EBM) jest sposobem oszacowania piśmiennictwa medycznego w celu odpowiedzi na ważne pytania klinicznie, na przykład o związek pomiędzy dwiema patologiami. W badaniach nieeksperymentalnych istnieje tradycyjny hierarchiczny model dowodzenia związku pomiędzy czynnikami a chorobą, obejmujący opisy przypadków, badania kliniczno-kontrolne, kohortowe i interwencyjne. Na podstawie oceny jakości tych badań opracowano odpowiednie kryteria rekomendacyjne. Cel pracy: ocena różnych badań i siły ich dowodu na niezależność i istotność danego uwarunkowania jako czynnika ryzyka, rodzaju rekomendacji wypływającej z różnej typologii badań oraz omówienie na konkretnym przykładzie najczęstszych błędów popełnianych przy wykonywaniu badań z zakresu periodontal medicine. Podsumowanie: zebrane dowody powinny przynosić lepszą informację dla narodowego systemu zdrowia i promować profilaktykę opartą na faktach. KEYWORDS: non-experimental studies, methodology, risk factor, periodontal medicine vs. systemic diseases HASŁA INDEKSOWE: badania nieeksperymentalne, metodologia, czynnik ryzyka, związki chorób przyzębia z chorobami ogólnoustrojowymi *Pracę wygłoszono na spotkaniu ekspertów, którego tematem był: związek chorób przyzębia z chorobami ogólnoustrojowymi ( r.). 597

2 T. Konopka Czas. Stomatol., Wstęp Offenbacher [11] w 1996 roku wprowadził pojęcie periodontal medicine jako obszar badań nad dwukierunkową interakcją pomiędzy chorobami przyzębia a chorobami układowymi. W ostatniej dekadzie wykonano wiele różnych typologicznie badań nieeksperymentalnych nad wpływem periodontopatii na chorobowość i zachorowalność na choroby sercowo-naczyniowe, mózgowo-naczyniowe, cukrzycę, przedwczesne porody noworodków z niską masą urodzeniową, zapalenia płuc i zaostrzenia przewlekłych i obturacyjnych chorób płuc. Badano także wpływ zapaleń przyzębia na umieralność z powodu zawałów serca, udarów mózgu i śmiertelność okołoporodową. Ciągle aktualne pozostają pytania, dla których z tych chorób periodontopatie są niezależnym i istotnym czynnikiem ryzyka ich powstania i dla których leczenie periodontologiczne będzie elementem profilaktyki pierwszo- i/lub drugorzędowej. Lekarz zmuszony jest codziennie do podejmowania wielu decyzji. Ciągłe innowacje w medycynie mogą stwarzać sytuacje, w których decyzje te jako zbyt rutynowe będą w niezgodzie z aktualnymi dowodami naukowymi. Medycyna oparta na dowodach (ang. Evidence Based Medicine-EBM) to system wyszukiwania, oceny i wdrażania współczesnych wyników badań naukowych do procesu podejmowania decyzji klinicznych [3, 25]. EBM daje zatem każdemu lekarzowi, a w szczególności stomatologowi, szanse weryfikacji tradycyjnego sposobu myślenia i wypełniania paradygmatu pomocy pacjentom według najlepszej wiedzy. Głównym sposobem weryfikacji hipotez użytecznych klinicznie pozostaje wykonanie poprawnych metodologicznie randomizowanych badań z odpowiednią grupą (grupami) odniesienia. Każde działanie realizowane zgodnie z wytycznymi EBM powinno składać się z czterech etapów [2]: 1) sformułowania jednoznacznego pytania klinicznego (np. czy pacjenci z zapaleniem przyzębia mają większe prawdopodobieństwo rozwoju chorób będących powikłaniami miażdżycy naczyń lub czy leczenie periodontologiczne zapaleń przyzębia u mężczyzn poniżej 50 roku życia w istotny sposób redukuje umieralność na zawały mięśnia sercowego)? 2) wyszukanie odpowiedniego piśmiennictwa z baz bibliograficznych, 3) krytyczną ocenę dowodów z uwzględnieniem najczęstszych błędów w planowaniu i prowadzeniu badań nieeksperymentalnych, 4) rekomendacje dotyczące zastosowań przydatnych wyników w praktyce klinicznej (np. wdrożenia u każdego pacjenta z przebytym zawałem serca lub udarem mózgu niechirurgicznego leczenia periodontologicznego jako elementu profilaktyki drugorzędowej). Cel pracy Celem tej pracy było zarysowanie hierarchiczności badań nad siłą dowodu na niezależność i istotność danego uwarunkowania jako czynnika ryzyka, rodzaju rekomendacji wypływającej z różnej typologii badań oraz wskazanie na konkretnym przykładzie najczęstszych błędów popełnianych przy wykonaniu badań z zakresu periodontal medicine. Hierarchia dowodów z badań na określenie czynnika ryzyka Tradycyjne spojrzenie na badania określające potencjalnie etiologiczne czynniki ryzyka danej choroby zakłada hierarchiczny model dowodzenia, w którym zróżnicowana zdolność dowodzenia zależy bezpośrednio od typologii badania. I tak na podstawie opisu przypadków można jedynie wysunąć sugestię związ- 598

3 2009, 62, 7 Metodologia badań nieeksperymentalnych ku. Wyższy szczebel dowodzenia to badania kliniczno-kontrolne i przekrojowe, po wykonaniu których i obliczeniu istotnego skorygowanego ilorazu szans można już mówić o tzw. wskaźniku ryzyka choroby [5]. Dopiero istotny wynik badań kohortowych (długotrwałych), w których oddziaływanie potencjalnego czynnika poprzedza skutek zdrowotny, jest dowodem na oszacowanie takiego związku jako znamiennego i określenia prawdziwego czynnika ryzyka. Najsilniejszym dowodem istotności takiej zależności jest wykonanie badań interwencyjnych i wykazanie, że poprzez modulowanie czynnika ryzyka dochodzi do znamiennych zmian w zapadalności na badaną chorobę [5]. To najprostsze widzenie tego zagadnienia zakłada zatem trzy szczeble dowodzenia: sugestia związku, wskaźnik ryzyka i czynnik ryzyka. Bardziej szczegółową hierarchię pięciu poziomów dowodzenia zależności między potencjalnym czynnikiem a chorobą przedstawia skala oksfordzka z 2001 roku [cyt. wg 18] (tab. 1). W skali tej uwzględniono możliwość oceny pod względem jakościowym i ilościowym każdego z rodzaju podstawowych badań nieeksperymentalnych. Największą zaletą takiego wartościowania badań jest konieczność ich pogrupowania w zależności od typologii oraz oceny metodologicznej. Analiza wg skali oksfordzkiej pozwoli odpowiedzieć na przynajmniej cztery zagadnienia z zakresu periodontal medicine: czy były wykonywane któreś z badań nieekspermentalnych dla oszacowania wpływu periodontopatii na ocenianą chorobę? Jeżeli tak poziom przynajmniej 4, czy może istnieć zależność pomiędzy periodontopatią a ocenianą chorobą? Jeżeli tak poziom 3a, 2c i 2b, czy periodontopatia jest istotnym czynnikiem ryzyka ocenianej choroby? Jeżeli tak poziom 2a, 1c i 1b, czy leczenie periodontologiczne redukuje ryzyko zachorowalności na ocenianą chorobę? Jeżeli tak poziom 1a. Wyrazem zapotrzebowania na syntetyczne opracowanie takiego zagadnienia jest metaanaliza, będąca doskonałym uzupełnieniem wyników pojedynczych badań. Chodzi tutaj o T a b e l a 1. Poziomy dowodzenia zależności między czynnikiem a chorobą w skali oksfordzkiej Dowód Poziom 1a Pełnowartościowe (wolne od oddziaływania modyfikowalnych zmiennych zakłócających) badania interwencyjne Poziom 1b Niereprezentatywne badania interwencyjne Poziom 1c Poziom 2a Badania przeżycia Pełnowartościowe badania kohortowe Poziom 2b Niereprezentatywne badania kohortowe Poziom 2c Poziom 3a Badania ekologiczne Opis Pełnowartościowe badania kliniczno-kontrolne Poziom 3b Niereprezentatywne badania kliniczno-kontrolne Poziom 4 Poziom 5 Opis przypadków i złej jakości badania kliniczno-kontrolne lub kohortowe Spekulacja opinia eksperta bez próby oszacowania siły związku 599

4 T. Konopka Czas. Stomatol., obliczenie skumulowanego i skorygowanego ilorazu szans na podstawie wszystkich badań z danego tematu, spełniających kryterium włączenia do metaanalizy. Alternatywnym podejściem do modelu hierarchicznego jest tzw. model kolisty [25]. Zakłada on komplementarność metod w rzeczywistej ocenie zakresu zależności oraz skutku, skuteczności i bezpieczeństwa interwencji. U podłoża tego założenia leży spostrzeżenie, że każda typologia badań ma swoje zalety i słabości, które trudno wyeliminować poprzez największy nawet rygor metodologiczny. Stąd trudno rekomendować jedną optymalną metodę badania nieeksperymentalnego. Chodzi raczej o dobór najbardziej optymalnej metody dla odpowiedzi na specyficzne pytanie. Należy także zwrócić uwagę na nowe typologie badań np. retrospektywne badania auditowe, prospektywne opisy przypadków, prognostyczne lub quasi-eksperymentalne [25]. Rodzaje rekomendacji Taktyka EBM powinna prowadzić do jasnych rekomendacji klinicznych dotyczących, np. oceny oddziaływania potencjalnych czynników ryzyka na daną chorobę czy zaleceń wdrożenia nowych rozwiązań w profilaktyce. W tabeli 2 zestawiono oksfordzkie kryteria rekomendacyjne [18], zaś w tabeli 3 kryteria zdefiniowane przez United States Preventive Services Task Force (USPSTF) [23, 24]. Oksfordzkie kryteria rekomendacyjne odnoszą się do hierarchicznej skali oksfordzkiej i służą między innymi do odpowiedzi na cztery pytania z zakresu periodontal medicine sformułowane powyżej. W takim ujęciu typologia badania ściśle determinuje charakter rekomendacji. Bardzo ważne są rekomendacje USPSTF dotyczące wdrażania działań profilaktycznych do praktyki klinicznej. Dla precyzyjnego zdefiniowania charakteru dowodu wyróżniono w tym zakresie trzy stopnie: zły dowody nie są wystarczające dla określenia skutku zdrowotnego z powodu małej liczby badań, istotnych błędów w planowaniu i prowadzeniu badań, sprzecznych wyników lub braku informacji o istotnych skutkach zdrowotnych, dostateczny dowody są wystarczające dla określenia skutku zdrowotnego, lecz ich wartość jest ograniczona z powodu liczby, jakości i zgodności poszczególnych badań, dobry dowody pochodzą z dobrze zaplanowanych i kontrolowanych badań, reprezentatywnych dla całej populacji, umożliwiających bezpośrednie oszacowanie skutków zdrowotnych [24]. Takie sformalizowanie kryteriów rekomendacyjnych eliminuje dowolność interpretacji, uwzględnia ekonomikę zdrowia, skraca czas wypracowywania konstruktywnych klinicznie wniosków oraz zachęca do rzetelnej oceny tradycyjnie uznanych hipotez np. teorii odogni- T a b e l a 2. Kryteria rekomendacyjne w skali oksfordzkiej Dowód Opis Poziom A Rekomendacja na podstawie zgodnych badań z poziomu 1 Poziom B Rekomendacja na podstawie zgodnych badań z poziomu 2 lub 3 lub ekstrapolacja* badań z poziomu 1 Poziom C Rekomendacja na podstawie poziomu 4 lub ekstrapolacje* badań z poziomu 2 lub 3 Poziom D Rekomendacja na podstawie poziomu 5 lub badania z wyższych poziomów wątpliwe, sprzeczne lub pozbawione wniosków * ekstrapolacja wnioskowanie na podstawie zróżnicowanych klinicznie badań. 600

5 2009, 62, 7 Metodologia badań nieeksperymentalnych T a b e l a 3. Kryteria rekomendacyjne zdefiniowane przez United States Preventive Services Task Force (USPSTF) Dowód Poziom A Poziom B Poziom C Poziom D Poziom E Opis Istnieją mocne dowody, że działania redukują zapadalność i korzyści znacząco przeważają nad stratami. Rekomenduje się wdrożenie działań do praktyki klinicznej u wybranych pacjentów Istnieją dowody, że działania redukują zapadalność i korzyści przeważają nad stratami. Rekomenduje się wdrożenie działań do praktyki klinicznej u wybranych pacjentów Istnieją dowody, że działania mogą zredukować zapadalność na chorobę, jednak nie można wnioskować, że korzyści przeważają nad stratami. Nie ma rekomendacji za lub przeciw wdrożeniu do praktyki klinicznej Istnieją dowody, że działania są nieefektywne lub straty przeważają nad korzyściami. Nie rekomenduje się tych działań w profilaktyce pierwotnej Nie ma podstaw do rekomendowania wdrażania działań do praktyki klinicznej. Dowodów na to brak, są sprzeczne, złej jakości, efektywność działania profilaktycznego nie może być określona skowej. Dobrą praktyką przy wypracowywaniu tych rekomendacji jest współpraca zespołu lekarskiego (np. periodontologów z kardiologami). Najczęstsze błędy w badaniach nieeksperymentalnych W badaniach nieeksperymentalnych można popełnić wiele błędów wpływających z reguły na przeszacowanie zależności między potencjalnym czynnikiem etiologicznym a chorobą. Wśród najczęściej popełnianych błędów wymienia się: brak reprezentatywności badanych grup, wadliwy wybór badanych grup, błędny sposób zbierania informacji, zróżnicowany sposób definiowania badanych patologii i włączania do badań, występowanie zmiennych zakłócających, błędy w uogólnianiu, duży ubytek przypadków na końcu obserwacji, bardzo rozbieżne protokoły postępowania w grupach objętych badaniem interwencyjnym oraz tzw. paradoks efektywności [2, 3, 19]. Szczególnej uwagi wymagają błędy związane z doborem badanych grup i oddziaływanie zmiennych zakłócających (ang. confounding variables). W badaniach kliniczno-kontrolnych grupa kontrolna dostarczająca informacji na temat populacyjnego rozkładu narażenia na badany czynnik musi być identyczna z grupą badaną pod względem zmiennych mających znaczenie dla prowadzonej obserwacji. Z kolei w badaniach kohortowych grupa kontrolna powinna być jak najbardziej zbliżona w zakresie występowania ważnych czynników prognostycznych ocenianej choroby. W każdych badaniach wyjaśniających związek między patologiami o wielu usankcjonowanych czynnikach ryzyka, spośród których część się dodatkowo pokrywa, zawsze istnieje niebezpieczeństwo przeszacowania związku na skutek działania zmiennych zakłócających. Są to wspólne czynniki ryzyka badanych chorób, związane z badanym narażeniem populacji będącej źródłem ocenianych przypadków i nie są ogniwem pośrednim w łańcuchu zależności między narażeniem a chorobą. Zmienna zakłócająca wcale nie musi mieć związku przyczynowego z badanymi patologiami, ale wystarczy tylko związek statystyczny. 601

6 T. Konopka Czas. Stomatol., Zabezpieczeniem przed błędami związanymi ze zmiennymi zakłócającymi są: zastosowanie procedury statystycznej korygowania (ang. adjustment), randomizacja, dobór wąskich grup badanych i parowanie. Dla praktycznego pokazania błędów w badaniach nieeksperymentalnych warto prześledzić metodologię dotychczasowych prac nad związkiem pomiędzy zapaleniem przyzębia a przedwczesnym porodem noworodka o niskiej masie ciała (PLBW). Wiele niedoskonałości metodologicznych było bowiem powodem znaczącej dyskrepancji wyników tych badań pomiędzy 1996 a 2006 rokiem. W pierwszym badaniu kliniczno-kontrolnym Offenbacher i wsp. [13] wykazali, że pierworódki z zapaleniem przyzębia mają prawie ośmiokrotnie wyższe prawdopodobieństwo przedwczesnego porodu noworodka o masie ciała poniżej 2500 g. Dziesięć lat później Michalowicz i wsp. [10] nie stwierdzili praktycznie żadnego wpływu leczenia periodontologicznego na częstość występowania wcześniactwa lub obniżonej masy urodzeniowej noworodka (mniej rygorystyczne kryteria niż PLBW), średni czas porodu i średnią masę urodzeniową oraz wynik skali Apgar. W tabeli 4 zebrano wiele błędów metodologicznych popełnionych w trakcie badań nad związkiem pomiędzy chorobami przyzębia a wcześniactwem [1, 4, 6, 9, 12, 17, 20, 21]. Tym zapewne należy tłumaczyć bezkrytyczne potwierdzanie tego związku przez wcześniejsze badania, a duży sceptycyzm w tym względzie wyrażany w lepszych metodologicznie badaniach późniejszych. Zestawienie to upewnia o bardzo istotnym wpływie zmiennych zakłócających na zależność między patologiami o wspólnych czynnikach ryzyka i o konieczności ich korygowania. Podsumowanie Przy rozważaniach o możliwych etiologicznych związkach pomiędzy chorobami przyzę- T a b e l a 4. Rodzaje błędów w badaniach nieeksperymentanych i przykład z badań nad związkami periodontopatii z przedwczesnymi porodami noworodków z niską masą urodzeniową (PLBW) Rodzaj błędu Brak reprezentaty wności badań Zły wybór grupy kontrolnej Odmienny sposób definiowania patologii Przykład Offenbacher i wsp. [14] liczebność grup w badaniach interwencyjnych 40 i 34 osób. Tarannum i Faizuddin [22] średnia częstość PLBW w Indiach 40% Marakoglu i wsp. [9] liczebność grupy kontrolnej 28 osób Siqueria i wsp. [20] istotnie lepsza opieka prenatalna w grupie kontrolnej Kryteria neonatologiczne: PLBW [9, 13, 16, 17]; wcześniactwo [1, 6, 12, 14, 20]; osobno wcześniactwo i niska masa [7, 8], poronienie [4]. Kryteria periodontologiczne: rozległość zapalenia przyzębia 3:60 [13], ciążowe zapalenie dziąseł [7], minimalna liczba zębów 20 [1] Błędy w zbieraniu danych Oddziaływanie zmiennych zakłócających Pitiphat i wsp. [15] brak badania klinicznego stanu przyzębia, badanie ankietowe oraz ocena rentgenogramów Brak korygowania nikotynizmu [1, 6, 9, 13, 16, 20], brak korygowania różnic w statusie społeczno-ekonomicznym [1, 6-9, 13, 16, 20], antybiotykoterapia [1, 9 13], cukrzyca [20] Błędy w uogólnianiu Brak zastosowania analizy wieloczynnikowej [6, 9] 602

7 2009, 62, 7 Metodologia badań nieeksperymentalnych bia a chorobami ogólnymi, w których ważna jest rola czynnika zapalnego, należy pamiętać o wypełnieniu kryteriów sformułowanych przez Slotsa [21]: 1) chorobowość u osób z zapaleniem przyzębia musi być znacząco wyższa niż u osób z klinicznie zdrowym przyzębiem (dane z badań kliniczno-kontrolnych), 2) narażenie na zapalenie przyzębia musi poprzedzać wystąpienie choroby ogólnej (badania kohortowe), 3) leczenie zapalenia przyzębia powinno zmniejszać zachorowalność na chorobę ogólną (badania interwencyjne), 4) mikroorganizmy identyfikowane w zapalnej chorobie ogólnej powinny mieć ten sam biotyp, serotyp i genotyp jak periodontopatogeny (badania mikrobiologiczne swoistych czynników etiologicznych), 5) możliwość eksperymentalnego wywołania choroby periodontopatogenami (badania doświadczalne u zwierząt), 6) postulowany związek pomiędzy zapaleniem przyzębia a chorobą ogólną powinien być wytłumaczalny biologicznie (badania nad mechanizmem etiopatologicznym). Piśmiennictwo 1. Bošnjak A, Relja T, Vucicević-Boras V, Plasaj H, Plančak D: Preterm delivery and periodontal disease: a case-control study from Croatia. J Clin Periodontol 2006,33: Brzeziński Z, Szamotulska K: Badania nieeksperymentalne. W: Epidemiologia kliniczna. Wydawnictwo Lekarskie, PZWL, Warszawa 1997: Cardarelli R, Virgilio R, Taylor L: Evidencebased medicine. Part 2. An introduction to critical appraisal of articles on therapy. J Am Osteopath Assoc 2007, 107: Farrell S, Ide M, Wilson R F: The relationship between maternal periodontitis, adverse pregnancy outcome and miscarriage in never smokers. J Clin Periodontol 2006, 33: Genco R: Current view of risk factors for periodontal diseases. J Periodontol 1996, 67: Jeffcoat M K, Geurs N C, Reddy M S, Cliver S P, Goldenberg R L, Hauth J C: Periodontal infection and preterm birth. Results of a prospective study. JADA 2001, 132: Lopez N J, Da Silva I, Ipinza J, Gutierrez J: Periodontal therapy reduces the rate of preterm low birth weight in women with pregnancy-associated gingivitis. J Periodontol 2005, 76: Lopez N J, Smith P C, Gutierrez J: Periodontal therapy may reduce the risk of preterm low birth weight in women with periodontal disease: a randomized controlled trial. J Periodontol 2002, 73: Marakoglu I, Gursoy U K, Marakoglu K, Cakmak H, Ataoglu T: Periodontitis as a risk factor for preterm low birth weight. Yonsei Med J 2008, 49,2: Michalowicz B S, Hodges J S, DiAngelis A, Lupo V R, Novak J, Ferguson J E, Buchanan W, Bofill J, Papapanou P N, Mitchell D A, Matseoane S, Tschida P A: Treatment of periodontal disease and the risk of preterm birth. N Engl J Med 2006, 355, 18: Offenbacher S: Periodontal diseases: pathogenesis. Ann Periodontol 1996, 1: Offenbacher S, Boggess K A, Murtha A P, Jared H L, Lieff S, McKaig R G, Mauriello S M, Moss K L, Beck J D: Progressive periodontal disease and risk of very preterm delivery. Obstet Gynecol 2006, 107, 1: Offenbacher S, Katz V, Fertik, Collins J, Boyd D, Maynor G, McKaig R, Beck J: Periodontal disease as a possible risk factor for preterm low birth weight. J Periodontol 1996, 67, 10: Offenbacher S, Lin D, Strauss R, McKaig R, Irving J, Barros S, Moss K, Barrow D, Hefti A, Beck J D: Effects of periodontal therapy 603

8 T. Konopka Czas. Stomatol., during pregnancy on periodontal status, biologic parameters, and pregnancy outcomes: a pilot study. J Periodontol 2006, 77: Pitiphat W, Joshipura K J, Gillman M W, Williams P L, Douglass C W, Rich-Edwards J W: Maternal periodontitis and adverse pregnancy outcomes. Commun Dent Oral Epidemiol 2008, 36: Radnai M, Gorzo I, Urban E, Eller J, Novak T, Pal A: Possible association between mother s periodontal status and preterm delivery. J Clin Periodontol 2006, 33: Rajapakse P S, Nagarathne M, Chandrasekra K B, Dasanayake A P: Periodontal disease and prematurity among non-smoking Sri Lankan women. J Dent Res 2005, 84: Report of the Independent Panel of Experts of the Scottsdate Project. Grand Rounds Supplement, 2007, September. 19. Sanderlin B W, AbdulRahim N: Evidencebased medicine. Part 6. An introduction to critical appraisal of clinical practice guidelines. J Am Osteopath Assoc 2007, 107: Siqueira F M, Cota L O M, Costa J E, Haddad J P A, Lana A M Q, Costa F O: Intrauterine growth restriction, low birth weight, and preterm birth: adverse pregnancy outcomes and their association with maternal periodontitis. J Periodontol 2007,78,12: Slots J: Casual or causal relationship between periodontal infection and non-oral disease? J Dent Res 1998, 77: Tarannum F, Faizuddin M: Effect of periodontal therapy on pregnancy outcome on women affected by periodontitis. J Periodontol 2007, 78: Unitetd States Preventive Services Task Force (USPSTF): Screening for obesity in adults. Recommendations and rationale. Ann Intern Med 2003, 139: Unitetd States Preventive Services Task Force (USPSTF): Screening for coronary heart disease: recommendation statement. Ann Intern Med 2004, 140: Walach H, Falkenberg T, Fønneba V, Lewith G, Jonas W B: Circular instead of hierarchical: methodological principles for the evaluation of complex interventions. BMC Med Res Meth 2006, 6: Otrzymano: dnia 2.VI.2009 r. Adres autora: Wrocław, ul. Krakowska 26 Tel.: tkonopka@stom.am.wroc.pl 604